FR2464954A2 - Nouveaux derives de la thiazolidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

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Jean-Dominique Bourzat
Daniel Farge
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Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE LA THIAZOLIDINE DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE EN POSITION -4, -5 OU -6 ET R REPRESENTE ALCOYLSULFONYLMETHYLE, BIS(ALCOYLTHIO)METHYLE OU HETEROCYCLYLE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT. LES PRODUITS DE FORMULE GENERALE I SONT PARTICULIEREMENT UTILES COMME ANTHELMINTHIQUES: (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

Dans 1 brevet pri'nìpil la première, la deuxième et la
Lrul,j("C addition ont t "t décrits des dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale
Figure img00010001

dans laquelle
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6, et 1 - R représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué en position autre que -1 {par mi radical amino, alcoylamino, dialcoylamino (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote secondaire ou tertiaire), corbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former, avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote secondaire ou tertiaire), ou cyano}, dialcoyloxyméthyle, phénylttliométhyle, phényl-l cyclopropyle, méthyl-l cyclohexyle, phényle substitué (par un radical amino en position -2 ou par deux radicaux identiques choisis parmi hydroxy, méthyle ou méthoxy), naphtyle-l, pyridyle-4, alcoyle ou benzoyle, et les symboles R représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien 2 - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant
I à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitue (par I à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy,alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy , alcoyloxycarbonylalcoyltbio, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy ou alcanoyluxyalcoylthjo), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, on radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoytoxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle, l'un des symboles R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec H un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et alcanoyles cités cidessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone.
Ces produits peuvent se présenter sous l'une des formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en équilibre de ces deux formes, en fonction de paramètres internes (notamment radicaux R1 et R2) ou externes (notamment présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazolidinethiones-2 est bien connue et a fait l'objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J. Het. Chem., 4, 349 (1967).
Généralement la formule (IA) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels a) R2 est défini comme précédemment,
R représente un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué selon la définition donnée précédemment en 1", un radical dialcoyloxyméthyle, phénylthiométhyle, phényle substitué (par deux radicaux identiques choisis parmi méthyle et méthoxy), alcanoyle ou benzoyle, et les symboles R1 représentent chacun un atome d'hydrogène,ou bien
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou n.butyle (ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy > alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy, alcanoyloxyalcoylthio), un radical alcoyle contenant 5 à 8 atomes de carbone droit ou ramifié en position autre que 1 ou 2, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbonyle, un radical cyclo hexényle, un radical nitro-3 ou nitro-4 phényle ou un radical alcoyloxycarbonyle et l'un des symboles R1 a les significations données précédemment à l'exception de former avec R un radical alcoylène dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique et
I'autre reprbtntc un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle b) R2 représente un atome d'hydrogène et
R représente un radical amino-2 phényle ou pyridyle-4 et l.-s symboles R1 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien
R représente un radical phényle (éventuellement substitué eli position -2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position -2 ou -3 par un radical alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy en position -3 par un radical alcoyle) l'un des symboles R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, c) R2 représente un atome d'halogène,
R représente un radical phényle tel que défini ci-dessus en b) l'un des symboles R1 représente un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, et l'autre représente un radical alcoyle.
Généralement la formule générale (IB) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels a) R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
R représente un radical phényle cyclopropyle, méthyl-l cyclohexyle, dihydroxyphényle ou naplltyle-l et les symboles R1 représentent un atome d'hydrogène ou bien
R représente un radical alcoyle contenant 4 à 8 atomes de carbone ramifié en position -1 ou -2, un radical butyle ramifié substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, aîcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbony lalcoyloxy, alcoyl oxycarbonylalcoylth io, alcanoyloxy, alcanoyloxyalcoyloxy, alcanoyloxy alcoyltbio), un radical phényle substitué (en position -2 par un radical hydroxy, alcoyle ou nitro, ou en position -4 par un radical alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2, l'un des symboles R1 a les significations données precedémment dans la définition générale à l'exception de former avec R un radical alcoyle associé ou non à un cycle benzénique et l'autre représente un 'itome d'hydrogène ou un radical alcoyle,
b) R2 représente un atome d'halogène , l'un des symboles R1 représente un atome d'hydrogene,
R représente un radical amino-2 phényle ou'pyridyle-4 et l'autre symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou bien
R est un radical phényle (éventuellement substitué en position -2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position -2 ou -3 par un radical alcoyl oxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy ou en position -3 par un radical alcoyle), et l'autre symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, alcanoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R un radical alcoylene contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique.
Selon le brevet principal,la première, la deuxième et la troisième additions, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un composé (qui peut être préparé in situ) de formule générale
Figure img00040001

dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou de chlore (éventuellement sous forme de sel lorsque R est un radical carboxyalcoyle), sur un dithiocarbamate de formule générale
Figure img00040002

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et les symboles R3 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile), dans l'eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau-diméthylformamide ou eauacétonitrile) à une température comprise entre -10 et +50"C.
Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent être obtenus, selon la méthode décrite par E.B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956), par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale
Figure img00050001

dans laquelle R2 est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exemples.
Les produits selon le brevet principal et les première,deuxième et troisième additions, et éventuellement leurs sels, sont particulièrement actifs comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.
La présente addition concerne de nouveaux dérivés de la thiazolidine de formule générale
Figure img00050002

leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Dans la formule générale (il), R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6, et R représente un radical alcoylsulfonylméthyle, bis(alcoylthio)méthyle, ou hétérocyclyle choisi parmi dithiolanne-l,3 yl-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2,thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -3. Les portions alcoyle citées ci-dessus sont droites ou ramifiées et contiennent I à 4 atomes de carbone.
Les produits selon la présente addition peuvent se présenter sous l'une des formes (I'A) ou (I'B) ou comme un mélange en équilibre de ces 2 formes en fonction de paramètres internes (radicaux R et R2) ou externes (en particulier en présence d'un solvant).
Généralement la formule (l'A) correspond à la forme prépondérante à l'état cristallisé des produits pour lesquels - R2 représente un atome d'hydrogène et R représente un radical alcoyl sulionylméthyle, dithiolanne-l,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2, ou bien K2 représente un atome d'halogène en position -4, -5 ou -6 et R représente un radical alcoylsul fonylméthyle.
Généralement la formule (I'B) correspond à la forme prépondérante à l'état cristallisé des produits pour lesquels - R2 est défini comme précédemment et R représente un radical bis(alcoyl thio)méthyle, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2 ou pyridyle-3, ou bien - R2 représente un atome d'halogène en position -4, -5 ou -6 et R représente un radical dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2.
Selon la présente addition les nouveaux produits de formule générale (I') peuvent être obtenus selon la méthode et dans les conditions décrites dans le brevet principal et ses additions pour l'obtention de produits de formule générale (I), c'est-à-dire par action d'un composé de formule générale
R - COCH2 - X (il') dans laquelle R est défini selon la présente addition et X est défini selon le brevet principal, sur un dithiocarbamate de formule générale (III).
Les nouveaux produits selon la présente addition peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon la présente addition sont particulièrement actifs comme anthelminthiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activité a pu être mise en évidence notamment chez la souris sur Nematospiroides dubius à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg par voie orale.
De plus certains produits selon la présente addition se sont montrés actifs sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 50 mg/kg par jour par voie orale au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs.
La toxicité des produits selon la présente addiction, exprimée par leur dose létale 50 Z (DL50), est comprise entre 400 mg/kg et une valeur supérieure à 1000 mg/kg par voie orale chez la souris.
Les exemples suivants,donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Lxemple 1
A une buspcusion de 38,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylam > ionium dans 260 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, entre
O et 5 C, une solution de 38 g de bromo-l méthylsulfonyl-3 propanone-2 (à 80 %) dans 120 cm3 d'acétonitrile anhydre. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 2"C. L'acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50"C maximum. L'huile résiduelle est dissoute dans 400 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée 4 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, traitée par du noir décolorant, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu (40 g) est dissous dans 400 cm3 de chloroforme.La solution est chromatographiée sur 400-g de silice MERCI (0,2 - 0,5 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec 4,2 litres de chloroforme qu'on élimine, puis avec 1,2 litre de chloroforme qu'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. Le produit obtenu (20,0 g ; F. voisin de 130 C) est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 7,6 g d'hydroxy-4 méthylsulfonylméthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148oC.
La bromo-l méthylsulfonyl-3 propanone-2 peut être préparée de la fanon suivante - préparation de l'acide méthylsulfonylacétique (F. = 1140C) selon la méthode décrite par J.M. CARPENTER et coll., J. Chem. Soc. 2016-22 (1970).
- préparation de 36,9 g de chlorure de méthylsulfonylacétyle (huileux) par action de 130 cm3 de chlorure de sulfinyle sur 32,6 g d'acide méthylsulfonylacétique vers 60"C en présence de 0,3 cm3 de diméthylformamide - préparation de 38,4 g de bromo-l méthylsulfonyl-3 propanone-2 (pâteux; pureté voisine de 80 r par action d'une solution de 24,2 g de diazométhane dans 600 cm3 d'éther anhydre sur une solution de 36,9 cm3 de chlorure de méthylsulfonylacétyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène vers -10 C, puis par action de 45 cm3 de solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 Z (d : 1,49) sur la diazo-l méthylsulfonyl-3 propanone-2 formée in situ entre 0 et 20"C.
Exemple 2
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 40,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28 g de chloro-l bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20'C. La raction st poursuivie pendant 16 heures à 20bu.
l.e produit obtenu (75 g) est dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est lavée 2 fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, traitée par du noir décolorant, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le produit obtenu (o0 g) est dissous dans un mélange de 300 cm3 de cyclohexane et LOO cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur 600 g de silice MERCK (0,2 - 0,5 mm) contenue dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec un mélange de 900 cm3 de cyclohexane et 600 cm3 d'acétate d'éthyle en éliminant l'éluat correspondant, puis avec un mélange de 600 cm3 de cyclohexane et 400 cm3 d'acétate méthyle. On évapore le second éluat sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C.Le produit obtenu (30 g) est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle bouillant. On obtient ainsi ll g de pyridyl-2 dithiocarbamate de bis(méthylthio)-3,3 oxo-2 propyle fondant à 127oC.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 90 % d'hydroxy-4 bis(méthylthio)méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (très nette diminution d'intensité de
-l la bande carbonyle à 1705 cm ). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-l bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 peut être préparée de la façon suivante - préparation de l'acide bis(méthylthio)-2,2 acétique (F. = 77"C) selon la méthode décrite par A. TANANGER,Arkiv. Kemi, Mineral.Ceol., 24 A, 10-18 (1947) - préparation de 28,4 g de chlorure de bisméthylthio)acétyle (Eb20 = 105 C) par action d'une solution de 30,4 g d'acide bis(méthylthio)2,2 acétique dans 350 cm3 d'éther diéthylique anhydre sur une solution de 19 cm3 de chlorure d'oxalyle dans 100 cm3 dtéther diéthylique anhydre en présence de ] cm3 de diméthylformamide vers 00C - préparation de 28 g de chloro-l bis(méthylthio)-3,3 propanone-2 (huile orange non distillable) par action d'une solution de 17,2 g de diazométhane dans 480 cm3 d'éther diéthylique anhydre sur une solution de 28,4 g de chlorure de bis (méthylthio)acétyle dans 50 cm3 d'éther diéthylique anhydre vers -30 C puis par action de 35 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N sur la diazo-l bis(méthylthio)3,3 propanone-2 forme in situ entre 0 et 200C.
Exemple 3
A une solution de 18,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3 d'eau distillée on ajoute, entre 18 et 220C, une solution de 19,0 g de bromhydrate de bromo-2 (pyridyl-3)-l éthanone dans 350 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20-22"C. Le produit brut est séparé par filtration, lavé 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée puis par 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché à l'air. Le produit obtenu Cl (13,0 g ; FF 18SOC) est dissous dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant. Après filtration de la solution bouillante puis 4 heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 3 fois par 30 cm3 au total d'acétate d'éthyle glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 40"C.
On obtient ainsi 10,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 (pyridyl-3)-2 éthyle fondant à 190"C.
Le pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé selon la méthode décrite par E.B. KNOTT,J. Chem. Soc., 1644-9 (1956).
Le bromhydrate de bromo-2 (pyridyl-3)-l éthanone est préparé selon la méthode décrite par A. DORNOW, H. MACHENS et K. BRUNCKEN,
Chem. Ber., 84, 147-50 (1951).
Exemple 4
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 25,6 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 17,2 g de bromo-l (thiényl-3)-3 propanone-2 dans 150 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 200C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 200C.
Le produit obtenu (25,0 g ; F. = 145 C) est purifié par recristallisation dans 280 cm3 d'acétonitrile. On obtient 21,7 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (thénoyl-3) méthyle fondant à 1480C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe en majorité la (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 (thiényl-3)-4 thiazolidinethione-2 (diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1680 cm
La bromo-l (thiényl-3)-3 propanone-2 (F. = 550C) est préparée selon la méthode décrite par D.W.H. Mac DOWELLet T.D.GREENWOOD, J. Het.
Chem. 2, 46 (1965).
La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (I') en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables et éventuellement avec d'autres produits compatibles et physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres, des gélules ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autre que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, -on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle.
Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Leur stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Dans ces diverses compositions la matière active, lorsqu'elle n est pas dissoute, est avantageusement sous forme micronisée.
Les compositions selon l'invention sont utiles comme compo Si t ions anthe lminti iques
En médecine vétérinaire, les produits selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases à nématodes des bovins, ovins, équins et caprins à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids corporel de llanimal en doses filées, ainsi que pour l'élimination des strongles gastro-intestinaux du mouton et des nématodes intestinaux du chien.
En médecine humaine, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour éliminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements durant de 1 à 3 jours.
Les compositions selon l'invention peuvent être également particulièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prévention des filarioses humaines : filarioses cutanéo-dermiques (onchocercose, base, dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie intramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.
D'une façon générale, le médecin ou le vétérinaire déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention.
Exemple A
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante - hydroxy-4 méthylsulfonylméthyl-4 (pyridyl-2)-3
thiazolidinethione-2 ... 25 mg - amidon de blé ... 125 mg - silice colloldale ... 45 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg exemple B -
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 uig ayant la composition suivante - pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 (pyriyl-3)-2 éthyle ... 25 mg - amidon de blé ... 125 mg - silice colloïdale ... 45 mg - stéarate de magnésium ... 5 mg

Claims (5)

  1. dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6 et R représente un radical alcoylsulfonylméthyle, bis(alcoylthio)méthyle ou hétérocyclyle choisi parmi dithiolanne-1,3 yl-2, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2 ou -3.
    Figure img00130001
    REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 caractérisé en ce qui répond à la formule générale
  2. 2 - Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond à la formule générale (A) dans laquelle
    R2 représente l'hydrogène et R représente un radical alcoylsulfonylméthyle, dithiolanne-1,3 yl-2,thiényle-3 ou pyridyle-2, ou bien
    R2 représente un atome d'halogène en position -4, -5 ou -6 et R représente un radical alcoylsulfonylméthyle.
  3. 3 -Dérivé de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2 selon la revendication 1, caractérisé en ce que sa forme prépondérante à l'état cristallisé répond a la formule générale (B) dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et R représente un radical bis(alcoylthio)méthyle, dihydro-5,6 dithiinne-1,4 yl-2 ou pyridyle-3, ou bien R2 représente un atome d'halogène en position -4, -5 ou -6 et R représente un radical dithiolanne-1,3 yl-2, thiényle-3 ou pyridyle-2.
  4. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé de formule générale
    R - CO CH2 X dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale
    Figure img00140001
    dans laquelle R2 est défini selon la revendication 1 et les symboles R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
  5. 5 - Médicament constitué par au moins un produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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