CH617204A5 - - Google Patents

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CH617204A5
CH617204A5 CH46877A CH46877A CH617204A5 CH 617204 A5 CH617204 A5 CH 617204A5 CH 46877 A CH46877 A CH 46877A CH 46877 A CH46877 A CH 46877A CH 617204 A5 CH617204 A5 CH 617204A5
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Rene Heymes
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Roussel Uclaf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 7-aminothiazolylacétamidocéphalo-sporanique de formule I:
T1
s n
(I)
ch,-c-nh\ /s \
1 KX
^CH2S-f>Rl
C02A
3
617 204
dans laquelle Ri représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un hétérocycle à 5 maillons comportant, le cas échéant, un groupement cétonique, A représente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, soit un équivalent de base organique aminée.
Parmi les valeurs de Rj, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, furyle, thiazolyle, oxothiazolinyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou la tris(hydroxy-méthyl)méthylamine.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle Ri représente un radical méthyle, éthyle, furyle ou 2-oxo (3 H) thiazolin-4-yle et A représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-(acétylthio-méthyl)ceph-3-ème 4-carboxylique.
Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I,
- soit sous la forme de produits de formule Iz:
ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule:
hh-r»
X
s n 10 \ /
(Iz)
:H2S~fi-Rl
40
dans laquelle R! et A ont la signification précitée.
Le procédé de préparation des produits de formule I est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
h2n
Vs
(la)
ch2~co-nh ch0-s-c-r,
2 <5 1
que l'on hydrolise en milieu acide ou hydrogénolyse, pour obtenir un 20 produit de formule:
nh„
X
25 S XN
ch2-co-nh
(Ib)
co2h
(II)
V^^ch2-s-C-Ri to2h
dans laquelle Rt a la signification donnée ci-dessus, par un acide de formule:
nh-r»
A
s n
A
s \
c:
(III)
co2h
Si désiré, on salifie par une base minérale ou organique les produits de formule Ib selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits correspondants de formule I, dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, ou de base organique aminée.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III.
Ce dérivé fonctionnel peut être le chlorure ou l'anhydride d'acide, ce dernier pouvant être formé in situ par action du chloro-formiate d'isobutyle sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un dicycloalcoylcarbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodi-imide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'acide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide formé, par exemple, avec l'hydroxysuccinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 dinitrophénol. Dans le cas où l'on traite le produit de formule II par un halogénure de l'acide de formule générale III ou par un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la méthylmorpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triéthylamine.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas échéant, les produits de formule la, on peut citer l'acide trifluoro-acétique, l'acide formique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. Comme agent d'hydrogénolyse, on peut citer notamment le système zinc/acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique
617 204
4
aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxycarbonyle ou trityle.
On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique, pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique, pour éliminer les groupes benzyles, dibenzyles et carbobenzyloxy.
Les produits de formule Ib peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, Fhydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'une base organique comme la triéthylamine.
Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone.
On connaissait déjà, notamment par le brevet français N° 2255077, des dérivés de 7-[2-(4-thiazolin-4-yl)-acétamido]-céphalosporine dont le cycle thiazolinique est substitué en position 2 par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou alkylimino; ces composés sont caractérisés par un groupe acétoxy-méthyle ou (N-hétérocycle)-S—CH2— en position 3. Ils exercent une action antimicrobienne.
Les composés de formule I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries Gram positives, telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillinorésistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram négatives, notamment sur les bactéries coliformes, les Proteus et les Klebsiellae.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes; anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus et à Klebsiella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries Gram négatives.
Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables, et notamment ceux décrits dans les exemples.
Les produits de formule I, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré.
Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/j, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, avec le produit décrit à ce même exemple.
Les composés de formule II peuvent être préparés par action d'un composé de formule:
O
dans laquelle Rt a la signification indiquée ci-dessus, sur l'acide 7-aminocéphalosporanique. Un exemple d'une telle préparation est donné dans la partie expérimentale.
Les composés de formule V qui ne sont pas connus peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium sur le chlorure d'acide correspondant RjCOCl selon la méthode décrite dans «J. Antibiotics», 27.8.577 (1974).
Les composés de formule III peuvent être préparés par les réactions classiques de protection de la fonction amine appliquées à l'acide 2-amino 4-thiazolylacétique ou à un de ses esters.
Exemple:
Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyï)acétamido] 3-acétylthiométhyl-ceph-3-ème 4-carboxylique a) Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyï)acétamido] 3-acéthylthio-méthylceph-3-ème 4-carboxylique
On place sous gaz inerte 9,9 g d'acide 2-tritylamino 4-thiazolylacétique, 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 2,7 cm3 de N-méthyl-morpholine. On agite 'Ah à température ambiante, on refroidit à
— 15°C et on ajoute 3,15 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. On agite 5 mn entre —10 et —15° C.
On ajoute en 2 mn 6,5 g d'acide 7-amino 3-acétylthiométhyl-ceph-3-ème 4-carboxylique, 65 cm3 d'eau et 3,15 cm3 de triéthylamine. On agite l'A h en revenant à température ambiante, puis on chasse le tétrahydrofuranne, acidifie, extrait au chlorure de méthylène et essore l'insoluble. On lave la phase organique, concentre, triture la poudre obtenue à l'éther, sèche et obtient 15,2 g de produit brut.
On purifie 6,7 g de produit brut en le dissolvant dans le chlorure de méthylène. On ajoute de l'acétate d'éthyle, sépare les parties insolubles, traite la solution au noir de carbone, essore, rince, sèche et obtient 5,1 g de produit attendu.
b) Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétylthiométhyl-ceph-3-ème 4-carboxylique
On porte 15 mn à 60°C le produit obtenu à l'exemple 1, dans l'acide formique aqueux à 50%, chasse l'acide formique, reprend à l'acétone, essore, obtient 325 mg de produit que l'on purifie en le dissolvant dans 2,6 cm3 d'acétone à 20% d'eau et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore, ajoute 3 gouttes de pyridine et 1 cm3 d'acétone. On obtient 0,228 mg de produit purifié.
Analyse pour C15H1605N4S3 :
Calculé: C 42,04 H 3,76 N 13,07 S 22,44%
Trouvé: C 41,7 H 3,9 N 12,8 S 20,9 %.
L'acide 7-amino 3-acétylthiométhylceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ a été préparé comme suit:
On place 5,44 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 50 cm3 d'eau à ll°/00 d'hydroquinone sous gaz inerte. On agite et ajoute 1,7 g de bicarbonate de sodium, puis ajoute, après dissolution, 3 g de thioacétate de potassium. On agite 3 h à 60° C, refroidit et acidifie à l'acide acétique. On agite à température ambiante, essore, lave, sèche et obtient 4,9 g de produit attendu.
On peut préparer de façon semblable:
- l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-[((2-oxo (3H) thiazolin 4-yl)carbonyl)thiométhyl]ceph-3-ème carboxylique, spectre ultraviolet dans l'éthanol à 10% d'acide chlorhydrique. max 258 nm e= 16350;
max. 307 nm e= 10350.
infrarouge: (nujol).
1772 cm-1 (ß lactame);
1682-1638 cm-1 (C=Ó amide secondaire),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
617
l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-[((2-furyl)-carbonyl)thiométhyl]ceph-3-ème 4-carboxylique,
Analyse pour C18H1606N4S3:
Calculé: C45,0 H 3,4 N 11,7 S 20,0%
Trouvé: C44,5 H 3,5 N 12,2 S 20,0% et l'acide 7-[(2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido 3-propionyl-thiométhyl]ceph-3-ème 4-carboxylique.
Analyse pour C16H1805N4S3:
Calculé: C 43,42 H 4,1 N 12,66 S 21,73%
Trouvé: C 43,3 H 4,3 N 12,2 S 20,8 %.

Claims (3)

617 204 REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 7-aminothiazolylacétamidocéphalosporanique de formule:
nh0
X
w
CH^-CO-NH^- X" S
dans laquelle Rt représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un hétérocycle à 5 maillons comportant, le cas échéant, un groupement cétonique, ainsi que de leurs sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou de magnésium, ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
(Ib)
C^S-C-Rj^
dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus, par un acide de formule:
nh-r'
(III)
A
m
\=
cH2-S-C-r1
ch;
.co2h dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydro-3o lyse acide ou par hydrogénolyse, ou par un dérivé fonctionnel de cet acide pour obtenir un composé de formule:
nh-r»
A
s n ch2-co-nh que l'on hydrolyse en milieu acide ou hydrogénolyse.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus, par action d'une base alcaline, alcalino-terreuse ou de magnésium ou une base organique aminée, en sels correspondants.
(la)
ch2-s-c-r]l
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule Ib dans laquelle Rt représente un radical méthyle, éthyle, furyle ou 2-oxo (3H) thiazolin 4-yle.
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