CA1132537A - Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporaniqueInfo
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Abstract
: La présente invention a pour objet de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique de formule générale I : (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métel alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn. L'invention concerne également leur procédé de préparation. Les produits ainsi obtenus possèdent une très bonne activité antibiotique.
Description
1~32S37 La pr~sente inven-tion a pour objet un procédé
de préparation des nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thia~olyl ace-tamido céphalos-poranique de formule generale I :
NH Rl S~
O ~ ~ C~12-5 ~ N
dans laquelle Rl represente un atome d'hydroyène, R2 represente un radical alkyle sature ou insature ayant de 1 à ~ atomes de carbone, R3 represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A represente un atome d'hydrogène, un equivalen-t de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'une base organique aminee, le trait ondule signifie que le groupe OR2 se -trouve dans la position syn.
Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radi-caux méthyle, éthyle, propylet isopropyle, bu-tyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propenyle, butényle, ethynyle ou propargyle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnesium; parmi les bases organiques qui peuvent être representees par A, on peut citer la trimethylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylam.ine, l.a N,N-diméthyl éthanol amine ou le -tris (hydroxyméthyl) ~mino méthane.
Parmi les valeurs de R3, on peut ci~er les radi-caux méthyle, éthyle, propyle, iso~ropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, bu-tyloxy, sec-butyloxy et tert-butyloxy.
L'invention a specialement pour objet un procédé
pour preparer - les produits de formule I dans laquelle le ~roupement OR2 est dans la position s~n.
- les produi-ts de formul.e L dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, R2 represen-te un radical methy-le, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogene ou un atome de sodium.
Parmi les produits de formule génerale I, on peut citer notamment les produits decrits ci-apres dans les exemples et particulièrement:
l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamido~
3- ~3-méthyl 1 r 2,4--thiadiazol 5-yl) -thiomethy ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn, et ses sels avec les metaux alca-lins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminees, l'acide 7- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido~ 3- ~3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy~
ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminees.
Il est entendu que les produits de formule I
précedemment cités peuvent exis-ter :
- soit sous la forme indiquee par ladite formule I;
- soit sous la forme de produi-ts de formule Iz :
,~ . . .
~2537 R
N
J~ O
NH
o /~ \ CH2 S _~5 ~ Iz dans laquelle Rl, R2, R3 et A ont la signification précitée.
Le procede de prenaration des composes de Eormule I, telle que deflnie precedemment est caracterise, en ce que l'on traite un produit de ~ormule II :
CO 2A ' dans laquelle R3 a la signification indiquee prece~emment et A' représente un atome d'hydrogene ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse par un acide de formule III :
Nll R' ~ 1 S N
\ ~CO2H
~ III
ou par un dérivé fonctionnel de cet aclde, formule III dans laquelle R'l revresente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical ~. .-, ".,i~;
de préparation des nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thia~olyl ace-tamido céphalos-poranique de formule generale I :
NH Rl S~
O ~ ~ C~12-5 ~ N
dans laquelle Rl represente un atome d'hydroyène, R2 represente un radical alkyle sature ou insature ayant de 1 à ~ atomes de carbone, R3 represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A represente un atome d'hydrogène, un equivalen-t de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'une base organique aminee, le trait ondule signifie que le groupe OR2 se -trouve dans la position syn.
Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radi-caux méthyle, éthyle, propylet isopropyle, bu-tyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propenyle, butényle, ethynyle ou propargyle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnesium; parmi les bases organiques qui peuvent être representees par A, on peut citer la trimethylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylam.ine, l.a N,N-diméthyl éthanol amine ou le -tris (hydroxyméthyl) ~mino méthane.
Parmi les valeurs de R3, on peut ci~er les radi-caux méthyle, éthyle, propyle, iso~ropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, bu-tyloxy, sec-butyloxy et tert-butyloxy.
L'invention a specialement pour objet un procédé
pour preparer - les produits de formule I dans laquelle le ~roupement OR2 est dans la position s~n.
- les produi-ts de formul.e L dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, R2 represen-te un radical methy-le, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogene ou un atome de sodium.
Parmi les produits de formule génerale I, on peut citer notamment les produits decrits ci-apres dans les exemples et particulièrement:
l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamido~
3- ~3-méthyl 1 r 2,4--thiadiazol 5-yl) -thiomethy ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn, et ses sels avec les metaux alca-lins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminees, l'acide 7- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido~ 3- ~3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy~
ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminees.
Il est entendu que les produits de formule I
précedemment cités peuvent exis-ter :
- soit sous la forme indiquee par ladite formule I;
- soit sous la forme de produi-ts de formule Iz :
,~ . . .
~2537 R
N
J~ O
NH
o /~ \ CH2 S _~5 ~ Iz dans laquelle Rl, R2, R3 et A ont la signification précitée.
Le procede de prenaration des composes de Eormule I, telle que deflnie precedemment est caracterise, en ce que l'on traite un produit de ~ormule II :
CO 2A ' dans laquelle R3 a la signification indiquee prece~emment et A' représente un atome d'hydrogene ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse par un acide de formule III :
Nll R' ~ 1 S N
\ ~CO2H
~ III
ou par un dérivé fonctionnel de cet aclde, formule III dans laquelle R'l revresente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical ~. .-, ".,i~;
2~
chloroacetyle et R2 a la signification donnee précédemment, pour obtenir un produit de formule I' :
Nl R' S N
H
2 0 ~ 2 CO 2A ' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, le cas échéant, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précites, selon les valeurs de R'l et A', pour obtenir un produit de formule I" :
S N
~ ~ ~ NH
~ ~ ~ R
C02H S ~ I"
isomère ~y~
correspondant à un produit de formule I dans laquelle A re~re-sente un atome d'hydrogene et R2 et R3 ont la si.gnification indiquee precedemment, produit de formule I'' e-t I' dans la-quelle A' represente un atome d'hydrogene, que l'on saliEie, le cas echeant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un equivalent de metal alcalin, alcali-no-terreux, de magnesium ou d'une base oryanique aminee.
Comme groupemen-t facilement eliminable par ~3~:537 hydrolyse acide ou par hydrogenolyse que peut représenter R'l, on peut citer les groupements tert-butox~y, carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, -formyle, trichloroéthoxy carbonyle ou 2-tetrahydropyrannyle.
Dans un mode preferentiel d'execution du procede, on traite le produit de formule II par un dérive fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être :Eorme in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicycl.ohexycarbodiimide sur l'acide. On ~eut ~galemen-t utiliser d'au-tres halogenures ou encore d'autres anhydrides formes in slt~ par ac-tion d'au-tres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloa].coyle carbodiimide. On peut eqalement utiliser d'au-trcs derives d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide activé d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la réaction s'effectue avec un produit de formule II et un halogénure de l'acide de formule genérale III ou avec un anhydride formé avec du chlo-roformiate d'isobutyle, on procede, de préference, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de mé-tal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoyl-amine, telle que la triethylamine.
La réac-tion est condui-te dans un solvant ou un IllCl<ln(JC (IC !;OIV~ S l).lrm; 1CS(1~IC1S 011 ~ lt CiICI- I(! CIllOrllrC
de methylene, le chloroforme, le tctrahydrofuranrle, l'acetone ou lc cl ioxanllc .
La transformation éventuelle des produits de for-mule I' en produits de formule I" a pour but de remplacer le . ~; . , ~31L1~2~37 substituant R'l par un atome d~hydrogene, et, lorsque A' est different d'un atome d'hydrogène, de remplacer A' par un atome d'hydrogene.
Pour ce faire, on traite le produit de formule I' par un agent d'hydrolyse acide lorsque R'l représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide.
On traite le produit de formule I' par un agent 10 d'hydrogenolyse lorsque R' 1 renrésente un groupement facile-ment eliminable par hydrogenolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par hydrogénolyse.
On -traite le produit de formule I' par un agent d'hydrolyse acide et par un agent d'hydrogenolyse, lorsque l'un des substituants ~'1 ou A' represente un groupement faci-lement eliminable par hydrolyse acide et l'autre substituant represente un groupement facilement eliminable par hydrogeno-lyse.
On traite le produit de formule I' ~ar la thiou-ree, lorsque R'l represen-te un radical chloroacétyle et que A' represente un atome d'hydrogene, Lorsque R'l représen-te un radical chloroacetyle e-t que A' represente un groupement faci-lement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse~
on traite les produi-ts de formule I par la thiouree et par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogenolyse selon la valeur de A'.
Le type de réaction util.isan-t la thiouree est decrit par Masaki /JACS, 90, 4508 (1968) /.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas echéant, les produits de formule I', on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acé-tique.
. - ~, .
` ~ ~ 3Z S 3~
Ces acides peuvent e-tre employés anhydres Oll en solution aqueu-se. On peu-t egalement utiliser le sys-tène zinc-acide ac~qUe.
On utilise, de preference, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides .Eormique ou acetique aqueux, pour éliminer les grou~ements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peu-t représen-ter le ra-dical R'l ou les g.roupements benzhydryle, -tert-butyle ou para-methoxy benzyle que peut re~résen-ter A'.
On u-tilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupemen-t trichloroé-thyle que peuvent représenter R'l et A'.
On utilise, de préférence, un agen-t d'hydrogeno-lyse, tel que l'hydrogène en presence d'un catalyseur, pour eliminer les groupernents dibenzyle e-t carbobenzyloxy que peut representer R'l et benzyle que peuvent representer R'l et A'.
Les produits de formule I' ou I" peuvent être salifies selon les méthodes usuelles. I,a salification peu-t, par exemple, ê-tre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale r telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'acéta-te de sodium, ou d'une base organique comme la trié-thylamine.
Cet-te salification est réalisée, de préEerence, dans un solvant ou un mélange de solvan-ts, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels peuvent être obtenus sous forme amorphe ou cristallisée.
L'invention a plus spécialement pour objet un procéde de preparation tel que décrit ci-dessus r~our la prepa-ration des produits de formule I dans lesquels le qroupement OR2 est dans la posi-tion syn dans les produits de :Eormule III, I' et I".
Ce procede est mis en oeuvre en uti.lisant un j ~
113~ii37 produit de formule III dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I', puis I" obtenus dans la suite du procede possedent egalement la configuration syn.
L'invention a egalement pour objet un ~rocede de préparation des produits de formule IA
7H Rl S N O
~ O ~ . ~ `CH2-3 ~ ~ S ~N
isomere syn __ dans laquelle A'l représente un atome d'hydrogène ou un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I dans laquelle A a la signification de A'l~ caracté-risé en ce que llon traite un Produi.t de formule IV
NH R
c ~ N
~ ~ L_ S
OR2 N ~ CH2OC CH3 isomere syn dans laquelle Rl et R2 on-t la signific~tion indiquee ci-dessus par un produit de formule V
~S ~ SH V
gb`" ' ~13;Z~37 dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir les produits de formule I'A :
NH Rl NH~/~ R3 N 2 ~N
isomère syn que l'on salifie, le cas echeant, pour obtenir les produits de formule IA dans laquelle A'l represente un equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée.
L'action du produit de Eormule V sur le produi~
de formule IV est realisee, de preference, dans un melange eau-acetone, mais on peut eyalement utiliser un autre solvant aqueux, tel qu'un melange eau-dioxanne, eau-tetrahydrofuranne ou eau-alcool ethylique.
La reaction est, de preference, condui-te en pre-sence d'un tampon main-tenan-t dans le milieu un p~l legerement acide, tel qu'un melange phospha-te acide de sodium - bicarbona-te de sodium, mais on ~eut egalement operer sans tampon.
La sali~ication des produits de ~ormule I'A
peut être réalisee selon les methodes usuelles decri-tes ci-dessus.
L'invention a plus specialement pour objet un procede de preparation tel que decrit ci-dessus pour la prépa-ration~
_ g _ ~2537 des produits de formule IA dans lesquels le groupement OR2 est dans la configuration syn dans les produits de formules IV, IA et I'A.
Ce procédé est mis en oeuvre en utilisant un produit de formule IV dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I'A et IA obtenus ensuite possèden-t égale-men-t la configuration syn.
Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les Salmonella e-t les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médica-ments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, plegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent également ê-tre utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Pro-teus, à I~lebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
A titre de medicaments et notamment de médicaments antibiotiques, on retient de préférence les produits de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino--terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
1132~3~
Parmi l'ensemble des médicaments définis ci-dessus, on retient de préférence les produits de formule I dans la~uelle le groupement OR2 es-t dans la posi~ion syn.
Parmi ces medicaments, on re-tient not~mment les produits de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydro-gène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, e-t plus par particulièrement ceux de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, le groupement OR2 est dans la position ~y~, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient plus par-ticulièrement les produits décrits dans les exemples et notamment l'acide 7/-2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~ 3-/(3~
méthyl 1,2,4-thladiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquemen-t acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, et l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J 3-/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
Les nouvelles oximes de formule I peuvent ainsi être utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à ti-tre de principe actif, l'une au moins desdites oximes.
Ces compositions peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau e-t les muqueuses.
~7f~2~
JLlL~d~9~ 5 Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma~eutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les prépara-tions injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituelle-ment employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0.250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou 4, ou encore comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
L'invention permet de préparer les produits indus-triels nouveaux de formule générale II :
H~N
~ `CH2- S N II
CO 2A ' dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupe-ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. Les produits de formule II peuven-t être préparés par réaction d'échange en faisant agir sur l'acide 7-amino Z53~
céphalosporanique un produit de formule V
N ...~
V
" \S "
dans laquelle R3 a la signification précitée, selon des méthodes connues en elles-mêmes.
L'invention permet egalemen-t de préparer les produits industriels nouveaux de formule générale V :
jl~'' \~ (V) HS "S~
dans Laquelle R3 représente un radical al]cyle ayan-t de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule V peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium ou de la thiourée en présence de potasse sur un produit de formule :
l~ N
Cl- \ S~' Des exemples de préparation de produits de formules V et II sont donnés plus loin dans la partie expérimentale~
I,es produits de formule III peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge 850 662, procédé
qui consiste à faire agir la thiouree sur un produit de formule B :
ClCH -C - C-C0 al.c 2 ~ 2 (B) O N~ OP~2 dans laquelle R2 a la signification préci-tée e-t alc représente ~Z537 un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produi-t de formule :
NH
N
,,,CO2alc N
que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produi-t de formule :
NH-RIl "~
S N
\,=~ /C02alc C
dans laquelle R'l, R2 et alc ont la significa-tion indiquée précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir les produi-ts de formule III cherchés.
Un exemple d'une telle preparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule B sont préparés par action du diazométhane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur le ~-chloro ~-oxyimino acétyl ac~.:tate d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9), 978.
On obtient les produits de formule III ayant la configuration syn en effectuant la réaction de la thiouree sur le produit de formule B soit dans un solvant aqueux, soit en opérant à température ambiante, en présence d'urle quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit en réunissant tou-tes les conditions énoncées ci-dessus.
~ ~2S3'7 Les produits de formule IV sont préparés par action d'un acide de formule :
7H~R' ,~' ~\
S N
~ C2H
`~- C-'~
~2 dans laquelle R'l et R2 ont la signification indiquée ci-dessus sur l'acide 7-amino céphalosporanique, réaction suivie, le cas échéant, d'une hydrolyse acide ou d'une hydrogénolyse~ Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
F.xemple l = Acide 7/2 -(2-tritvlamino 4-thiazolyl) 2- méthoxy-imino acétamido / 3-/(3- méthoxv 1,2,4-thiadiazol 5- yl) thio-mé-thyl 7 ceph - 3 - ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 3.36 ~ de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 ~ méthoxyimino acétique, isomère syn 60 cm3 de chlorure de méthylène e-t 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On obtient ainsi l'acide libreO
On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 950 mg de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite une heure puis essore le précipité
obtenu (750 mg de dicyclohexylurée). On refroidit le filtrat à -10 C et ajoute en une seule fois, une solution de 1.3 g d'acide 7-amino 3-/( 3-mé-thoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiome-thy~/
ceph - 3-ème 4 - carboxyli~ue dans 13 crn3 de chloroforme e-t 1.3 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambian-te, lave à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau, sèche, filtre, amène à sec et obtient 4.~ g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur 500 g de silice en éluant ~3;~53~
avec un mélange acétone - eau (90 - 10)~ On isole 1.6g de produit purifi~é Rf = 0.45. On purifie le produi-t par une seconde chromatographie sur 160g de silice. On obtlent finalement l.lg de produit pur.
~ e sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiaæolyl) 2-métho~y imino acétique, isomère Syn, utilisé au départ de l'exemple 1, est décrit dans le brevet belge 850 662 Il a été préparé comme suit:
Stade A : Y-chloro ~-methoxy imino acetyl acetate d'éthyle :
On mélange 22.5g de Y~chloro ~-oximino acé-tylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit au bain de glace e-t ajoute lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21.6 g/l) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène~ On obtient 11.93 g de produit attendu.
Stade B : 2-(amino 4-thiazolyl) 2-mé-thoxy imino acétate d'éthyle :
_______ _ ______________ _ ___________ _______________._.__ __ On mélange 1 g de ~-chloro ~-méthoxy imino acétyl acQtate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0.42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ.
On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 685 mg de chlorh~drate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F = 161C.
Le produit a la configura-tion ~y~.
RMN (CPC13,60 M~Iz) ppm : 4 (NOCH3), 6.7 (proton du cycle thia-zolique).
- Stade C : 2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acé-tate _______ _ _______ ________~__..____ _____ _____ ______________ d'ethyle, isomère Sxn :
4.6 g de produi-t préparé selon le sta~e précé~ent sont dissous à 30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à - 10C, ajoute 2.9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à - 35C, ajoute en 15 minutes, 6.1 g de chlorure de trit~le, laisse revenir ~ température ambiante, soit en tout deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhy-drique 0.5 N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6.15 g de produit attendu. F = 120C.
Stade D : Sel de sodium_de l'ac_de 2-(2-tritylamino_4-thiazol~l) 2-methoxy imino_aceti~ueL_isomère_~y~:
7.01 g d'ester obtenu au stade C sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110C au bain d'huile et ajoute en 5 minutes, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 minutes au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier jet de 5.767g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1.017 g, soit en tout 6.784 g de sel de sodiumO
L'acide 7-amino 3/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique a é-té prépare comme suit :
Stade A 3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole.
______ ___ ____ _~_____ ____________________ On refroidit une suspension de 6.16 g de sulfhydrate de sodium broyé dans 300 cm3 d'éthanol à 0C et ajoute goutte à goutte 15 g de 3-méthoxy 5-chloro 1,2,4-thiadlazole. On agite 3 heures à 0C puis maintient une nuit en glacière.
On filtre, lave au chlorure de méthylène et obtien-t 13.6 g d'un mélange cristallisé. On chromatographie sur silice avec un éluant constitué par du chloroforme-méthanol (95-5). On obtient 3 g de produit cherché (Rf - 0.35). Ces 3 g obtenus sont dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à chaud~
~Z537 On ~iltre et concentre ~USqu'~ début de cristallisation.
On laisse une nuit en glacière. On essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient en tout 2.6 g de produit attendu. F = 146C.
Stade B : Aclde 7-amino 3-~(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy ~ _ceph - 3eme 4-carboxylicIue On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-amino céphalos-poranique, 27 cm3 d'eau distillée, 840 mg de bicarbonate de sodium, et 1.48 g de 3-méthoxy 5-mercap-to 1,2,4-thiadiazole.
1~ On agite 5 heures à 60C, on rajoute 0.74 g de
chloroacetyle et R2 a la signification donnee précédemment, pour obtenir un produit de formule I' :
Nl R' S N
H
2 0 ~ 2 CO 2A ' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, le cas échéant, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précites, selon les valeurs de R'l et A', pour obtenir un produit de formule I" :
S N
~ ~ ~ NH
~ ~ ~ R
C02H S ~ I"
isomère ~y~
correspondant à un produit de formule I dans laquelle A re~re-sente un atome d'hydrogene et R2 et R3 ont la si.gnification indiquee precedemment, produit de formule I'' e-t I' dans la-quelle A' represente un atome d'hydrogene, que l'on saliEie, le cas echeant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un equivalent de metal alcalin, alcali-no-terreux, de magnesium ou d'une base oryanique aminee.
Comme groupemen-t facilement eliminable par ~3~:537 hydrolyse acide ou par hydrogenolyse que peut représenter R'l, on peut citer les groupements tert-butox~y, carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, -formyle, trichloroéthoxy carbonyle ou 2-tetrahydropyrannyle.
Dans un mode preferentiel d'execution du procede, on traite le produit de formule II par un dérive fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être :Eorme in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicycl.ohexycarbodiimide sur l'acide. On ~eut ~galemen-t utiliser d'au-tres halogenures ou encore d'autres anhydrides formes in slt~ par ac-tion d'au-tres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloa].coyle carbodiimide. On peut eqalement utiliser d'au-trcs derives d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide activé d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la réaction s'effectue avec un produit de formule II et un halogénure de l'acide de formule genérale III ou avec un anhydride formé avec du chlo-roformiate d'isobutyle, on procede, de préference, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de mé-tal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoyl-amine, telle que la triethylamine.
La réac-tion est condui-te dans un solvant ou un IllCl<ln(JC (IC !;OIV~ S l).lrm; 1CS(1~IC1S 011 ~ lt CiICI- I(! CIllOrllrC
de methylene, le chloroforme, le tctrahydrofuranrle, l'acetone ou lc cl ioxanllc .
La transformation éventuelle des produits de for-mule I' en produits de formule I" a pour but de remplacer le . ~; . , ~31L1~2~37 substituant R'l par un atome d~hydrogene, et, lorsque A' est different d'un atome d'hydrogène, de remplacer A' par un atome d'hydrogene.
Pour ce faire, on traite le produit de formule I' par un agent d'hydrolyse acide lorsque R'l représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide.
On traite le produit de formule I' par un agent 10 d'hydrogenolyse lorsque R' 1 renrésente un groupement facile-ment eliminable par hydrogenolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par hydrogénolyse.
On -traite le produit de formule I' par un agent d'hydrolyse acide et par un agent d'hydrogenolyse, lorsque l'un des substituants ~'1 ou A' represente un groupement faci-lement eliminable par hydrolyse acide et l'autre substituant represente un groupement facilement eliminable par hydrogeno-lyse.
On traite le produit de formule I' ~ar la thiou-ree, lorsque R'l represen-te un radical chloroacétyle et que A' represente un atome d'hydrogene, Lorsque R'l représen-te un radical chloroacetyle e-t que A' represente un groupement faci-lement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse~
on traite les produi-ts de formule I par la thiouree et par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogenolyse selon la valeur de A'.
Le type de réaction util.isan-t la thiouree est decrit par Masaki /JACS, 90, 4508 (1968) /.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas echéant, les produits de formule I', on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acé-tique.
. - ~, .
` ~ ~ 3Z S 3~
Ces acides peuvent e-tre employés anhydres Oll en solution aqueu-se. On peu-t egalement utiliser le sys-tène zinc-acide ac~qUe.
On utilise, de preference, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides .Eormique ou acetique aqueux, pour éliminer les grou~ements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peu-t représen-ter le ra-dical R'l ou les g.roupements benzhydryle, -tert-butyle ou para-methoxy benzyle que peut re~résen-ter A'.
On u-tilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupemen-t trichloroé-thyle que peuvent représenter R'l et A'.
On utilise, de préférence, un agen-t d'hydrogeno-lyse, tel que l'hydrogène en presence d'un catalyseur, pour eliminer les groupernents dibenzyle e-t carbobenzyloxy que peut representer R'l et benzyle que peuvent representer R'l et A'.
Les produits de formule I' ou I" peuvent être salifies selon les méthodes usuelles. I,a salification peu-t, par exemple, ê-tre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale r telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'acéta-te de sodium, ou d'une base organique comme la trié-thylamine.
Cet-te salification est réalisée, de préEerence, dans un solvant ou un mélange de solvan-ts, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels peuvent être obtenus sous forme amorphe ou cristallisée.
L'invention a plus spécialement pour objet un procéde de preparation tel que décrit ci-dessus r~our la prepa-ration des produits de formule I dans lesquels le qroupement OR2 est dans la posi-tion syn dans les produits de :Eormule III, I' et I".
Ce procede est mis en oeuvre en uti.lisant un j ~
113~ii37 produit de formule III dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I', puis I" obtenus dans la suite du procede possedent egalement la configuration syn.
L'invention a egalement pour objet un ~rocede de préparation des produits de formule IA
7H Rl S N O
~ O ~ . ~ `CH2-3 ~ ~ S ~N
isomere syn __ dans laquelle A'l représente un atome d'hydrogène ou un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I dans laquelle A a la signification de A'l~ caracté-risé en ce que llon traite un Produi.t de formule IV
NH R
c ~ N
~ ~ L_ S
OR2 N ~ CH2OC CH3 isomere syn dans laquelle Rl et R2 on-t la signific~tion indiquee ci-dessus par un produit de formule V
~S ~ SH V
gb`" ' ~13;Z~37 dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir les produits de formule I'A :
NH Rl NH~/~ R3 N 2 ~N
isomère syn que l'on salifie, le cas echeant, pour obtenir les produits de formule IA dans laquelle A'l represente un equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée.
L'action du produit de Eormule V sur le produi~
de formule IV est realisee, de preference, dans un melange eau-acetone, mais on peut eyalement utiliser un autre solvant aqueux, tel qu'un melange eau-dioxanne, eau-tetrahydrofuranne ou eau-alcool ethylique.
La reaction est, de preference, condui-te en pre-sence d'un tampon main-tenan-t dans le milieu un p~l legerement acide, tel qu'un melange phospha-te acide de sodium - bicarbona-te de sodium, mais on ~eut egalement operer sans tampon.
La sali~ication des produits de ~ormule I'A
peut être réalisee selon les methodes usuelles decri-tes ci-dessus.
L'invention a plus specialement pour objet un procede de preparation tel que decrit ci-dessus pour la prépa-ration~
_ g _ ~2537 des produits de formule IA dans lesquels le groupement OR2 est dans la configuration syn dans les produits de formules IV, IA et I'A.
Ce procédé est mis en oeuvre en utilisant un produit de formule IV dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I'A et IA obtenus ensuite possèden-t égale-men-t la configuration syn.
Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les Salmonella e-t les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médica-ments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, plegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent également ê-tre utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Pro-teus, à I~lebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
A titre de medicaments et notamment de médicaments antibiotiques, on retient de préférence les produits de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino--terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
1132~3~
Parmi l'ensemble des médicaments définis ci-dessus, on retient de préférence les produits de formule I dans la~uelle le groupement OR2 es-t dans la posi~ion syn.
Parmi ces medicaments, on re-tient not~mment les produits de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydro-gène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, e-t plus par particulièrement ceux de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, le groupement OR2 est dans la position ~y~, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient plus par-ticulièrement les produits décrits dans les exemples et notamment l'acide 7/-2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~ 3-/(3~
méthyl 1,2,4-thladiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquemen-t acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, et l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J 3-/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
Les nouvelles oximes de formule I peuvent ainsi être utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à ti-tre de principe actif, l'une au moins desdites oximes.
Ces compositions peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau e-t les muqueuses.
~7f~2~
JLlL~d~9~ 5 Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma~eutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les prépara-tions injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituelle-ment employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0.250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou 4, ou encore comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
L'invention permet de préparer les produits indus-triels nouveaux de formule générale II :
H~N
~ `CH2- S N II
CO 2A ' dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupe-ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. Les produits de formule II peuven-t être préparés par réaction d'échange en faisant agir sur l'acide 7-amino Z53~
céphalosporanique un produit de formule V
N ...~
V
" \S "
dans laquelle R3 a la signification précitée, selon des méthodes connues en elles-mêmes.
L'invention permet egalemen-t de préparer les produits industriels nouveaux de formule générale V :
jl~'' \~ (V) HS "S~
dans Laquelle R3 représente un radical al]cyle ayan-t de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule V peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium ou de la thiourée en présence de potasse sur un produit de formule :
l~ N
Cl- \ S~' Des exemples de préparation de produits de formules V et II sont donnés plus loin dans la partie expérimentale~
I,es produits de formule III peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge 850 662, procédé
qui consiste à faire agir la thiouree sur un produit de formule B :
ClCH -C - C-C0 al.c 2 ~ 2 (B) O N~ OP~2 dans laquelle R2 a la signification préci-tée e-t alc représente ~Z537 un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produi-t de formule :
NH
N
,,,CO2alc N
que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produi-t de formule :
NH-RIl "~
S N
\,=~ /C02alc C
dans laquelle R'l, R2 et alc ont la significa-tion indiquée précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir les produi-ts de formule III cherchés.
Un exemple d'une telle preparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule B sont préparés par action du diazométhane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur le ~-chloro ~-oxyimino acétyl ac~.:tate d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9), 978.
On obtient les produits de formule III ayant la configuration syn en effectuant la réaction de la thiouree sur le produit de formule B soit dans un solvant aqueux, soit en opérant à température ambiante, en présence d'urle quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit en réunissant tou-tes les conditions énoncées ci-dessus.
~ ~2S3'7 Les produits de formule IV sont préparés par action d'un acide de formule :
7H~R' ,~' ~\
S N
~ C2H
`~- C-'~
~2 dans laquelle R'l et R2 ont la signification indiquée ci-dessus sur l'acide 7-amino céphalosporanique, réaction suivie, le cas échéant, d'une hydrolyse acide ou d'une hydrogénolyse~ Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
F.xemple l = Acide 7/2 -(2-tritvlamino 4-thiazolyl) 2- méthoxy-imino acétamido / 3-/(3- méthoxv 1,2,4-thiadiazol 5- yl) thio-mé-thyl 7 ceph - 3 - ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 3.36 ~ de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 ~ méthoxyimino acétique, isomère syn 60 cm3 de chlorure de méthylène e-t 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On obtient ainsi l'acide libreO
On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 950 mg de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite une heure puis essore le précipité
obtenu (750 mg de dicyclohexylurée). On refroidit le filtrat à -10 C et ajoute en une seule fois, une solution de 1.3 g d'acide 7-amino 3-/( 3-mé-thoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiome-thy~/
ceph - 3-ème 4 - carboxyli~ue dans 13 crn3 de chloroforme e-t 1.3 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambian-te, lave à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau, sèche, filtre, amène à sec et obtient 4.~ g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur 500 g de silice en éluant ~3;~53~
avec un mélange acétone - eau (90 - 10)~ On isole 1.6g de produit purifi~é Rf = 0.45. On purifie le produi-t par une seconde chromatographie sur 160g de silice. On obtlent finalement l.lg de produit pur.
~ e sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiaæolyl) 2-métho~y imino acétique, isomère Syn, utilisé au départ de l'exemple 1, est décrit dans le brevet belge 850 662 Il a été préparé comme suit:
Stade A : Y-chloro ~-methoxy imino acetyl acetate d'éthyle :
On mélange 22.5g de Y~chloro ~-oximino acé-tylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit au bain de glace e-t ajoute lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21.6 g/l) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène~ On obtient 11.93 g de produit attendu.
Stade B : 2-(amino 4-thiazolyl) 2-mé-thoxy imino acétate d'éthyle :
_______ _ ______________ _ ___________ _______________._.__ __ On mélange 1 g de ~-chloro ~-méthoxy imino acétyl acQtate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0.42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ.
On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 685 mg de chlorh~drate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F = 161C.
Le produit a la configura-tion ~y~.
RMN (CPC13,60 M~Iz) ppm : 4 (NOCH3), 6.7 (proton du cycle thia-zolique).
- Stade C : 2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acé-tate _______ _ _______ ________~__..____ _____ _____ ______________ d'ethyle, isomère Sxn :
4.6 g de produi-t préparé selon le sta~e précé~ent sont dissous à 30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à - 10C, ajoute 2.9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à - 35C, ajoute en 15 minutes, 6.1 g de chlorure de trit~le, laisse revenir ~ température ambiante, soit en tout deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhy-drique 0.5 N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6.15 g de produit attendu. F = 120C.
Stade D : Sel de sodium_de l'ac_de 2-(2-tritylamino_4-thiazol~l) 2-methoxy imino_aceti~ueL_isomère_~y~:
7.01 g d'ester obtenu au stade C sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110C au bain d'huile et ajoute en 5 minutes, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 minutes au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier jet de 5.767g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1.017 g, soit en tout 6.784 g de sel de sodiumO
L'acide 7-amino 3/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique a é-té prépare comme suit :
Stade A 3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole.
______ ___ ____ _~_____ ____________________ On refroidit une suspension de 6.16 g de sulfhydrate de sodium broyé dans 300 cm3 d'éthanol à 0C et ajoute goutte à goutte 15 g de 3-méthoxy 5-chloro 1,2,4-thiadlazole. On agite 3 heures à 0C puis maintient une nuit en glacière.
On filtre, lave au chlorure de méthylène et obtien-t 13.6 g d'un mélange cristallisé. On chromatographie sur silice avec un éluant constitué par du chloroforme-méthanol (95-5). On obtient 3 g de produit cherché (Rf - 0.35). Ces 3 g obtenus sont dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à chaud~
~Z537 On ~iltre et concentre ~USqu'~ début de cristallisation.
On laisse une nuit en glacière. On essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient en tout 2.6 g de produit attendu. F = 146C.
Stade B : Aclde 7-amino 3-~(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy ~ _ceph - 3eme 4-carboxylicIue On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-amino céphalos-poranique, 27 cm3 d'eau distillée, 840 mg de bicarbonate de sodium, et 1.48 g de 3-méthoxy 5-mercap-to 1,2,4-thiadiazole.
1~ On agite 5 heures à 60C, on rajoute 0.74 g de
3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole, agite 2 heures à 60C, acidifie à pH 4 par de l'acide acétique, essore, lave à l'eau puis à l'acétone, séche et obtient 2.2 g de produit brut.
Le produit est purifié en le dissolvant dans une solution de carbonate acide de sodium, on traite au noir et filtre. On acidi~ie le fil-trat à l'acide acétique, essore, iave à l'eau et à l'acétone, sèche et obtient 1.3 g de produit attendu.
Exemple 2 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino a amido7 3 - /(3-méthoxy 1,2,4--thiadiazol 5-yl) thiométhyl7 _ph - 3-ème 4-carboxylic~ue, isomère Syn.
On chauffe à 55C, cm3 d'acide formique aqueux à 50%.
On ajoute l.lc~ de produit obtenu à l'exemple 1, chauffe 2~ minu-tes à 55-60C. On essore le précipité de triphénylcarbinol, soit 390mg.
On amène le filtrat ~ sec, empâte dans l'éthanol, essore lave ~ l'éthanol, sèche et obtient 470 mg. Ce produi-t est de nouveau empâté à l'eau, puis essoré et scche. On ob-tient 330 mg de produit attendu.
MicroanalYse : C17H17~7 6 S4 Calculé: C/O 37,56 ~/0 3.15 Trouvé : 37.4 3.2 Spectre ultra~violet (dans Ethanol-acide chlorhy~rique N/10) inflexion = 240 nm El = 310 ~ = 17000 max : 270 nm El = ~23 = 23000 inflexion 280 nm El = 403 Exemple 3 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4- thiazolyl) 2-méthoxy-imLno a _tamido/_3 - /(3 - _ thyl 1~4~thiadiazol 5 -yl) thiométhyl7 ceph -3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 2.7 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère Sy~, 60 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec.
On dissou-t le résidu huileux dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 690 mg de dicyclohexyl carbodiimide. On agite une heure à température ambian-te puis essore le précipité
de dicyclohexylurée formé soit 570 mg.
On refroidit à - 10C et ajoute en une fois 1 g d'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomé-thy~/
ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir a température ambiante en une heure trente minu-tes. On lave à l'acide chlorhydrique normal puis à l'eau, sèche, filtre, amène a sec.
On reprend le résidu dans 10 cm3 de dioxanne et 1 cm3 d'eau et ajoute à cette solution 3 cm3 de bicarbonate de sodium en solution saturée. On laisse 30 minutes sous agitation, une partie du sel de sodium de l'acide de départ précipité. On essore et sèche et on obtient 580 mg. On amène le filtrat à sec, reprend par 20 cm3 de chlorure de m thylène, lave à
l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 1.95 g de produi-t a-t-tendu. Ce produi-t est empaté dans l'éther, on essore, sèche et obtient 1.7 g de produit purifié. Le produit est chromatographié sur 450 g de silice à
l'aide d'un éluant constitué d'acétone à 10% d'eau. On obtient 1.2 g de produit attendu que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit est précipité par addi-tion de quelques centimètres cubes d'éther. On obtient finalement 940 mg de produit pur.
L'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~ ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit :
On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-aminocéphalos-poranique, 27 cm3 d'eau distillée et 0.84 g de carbonate acide de sodium. On obtient une dissolution partielle, on ajoute 1.45 g de 3-méthyl 5-mercapto 1,2,4-thiaciazole. On agite
Le produit est purifié en le dissolvant dans une solution de carbonate acide de sodium, on traite au noir et filtre. On acidi~ie le fil-trat à l'acide acétique, essore, iave à l'eau et à l'acétone, sèche et obtient 1.3 g de produit attendu.
Exemple 2 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino a amido7 3 - /(3-méthoxy 1,2,4--thiadiazol 5-yl) thiométhyl7 _ph - 3-ème 4-carboxylic~ue, isomère Syn.
On chauffe à 55C, cm3 d'acide formique aqueux à 50%.
On ajoute l.lc~ de produit obtenu à l'exemple 1, chauffe 2~ minu-tes à 55-60C. On essore le précipité de triphénylcarbinol, soit 390mg.
On amène le filtrat ~ sec, empâte dans l'éthanol, essore lave ~ l'éthanol, sèche et obtient 470 mg. Ce produi-t est de nouveau empâté à l'eau, puis essoré et scche. On ob-tient 330 mg de produit attendu.
MicroanalYse : C17H17~7 6 S4 Calculé: C/O 37,56 ~/0 3.15 Trouvé : 37.4 3.2 Spectre ultra~violet (dans Ethanol-acide chlorhy~rique N/10) inflexion = 240 nm El = 310 ~ = 17000 max : 270 nm El = ~23 = 23000 inflexion 280 nm El = 403 Exemple 3 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4- thiazolyl) 2-méthoxy-imLno a _tamido/_3 - /(3 - _ thyl 1~4~thiadiazol 5 -yl) thiométhyl7 ceph -3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 2.7 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère Sy~, 60 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec.
On dissou-t le résidu huileux dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 690 mg de dicyclohexyl carbodiimide. On agite une heure à température ambian-te puis essore le précipité
de dicyclohexylurée formé soit 570 mg.
On refroidit à - 10C et ajoute en une fois 1 g d'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomé-thy~/
ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir a température ambiante en une heure trente minu-tes. On lave à l'acide chlorhydrique normal puis à l'eau, sèche, filtre, amène a sec.
On reprend le résidu dans 10 cm3 de dioxanne et 1 cm3 d'eau et ajoute à cette solution 3 cm3 de bicarbonate de sodium en solution saturée. On laisse 30 minutes sous agitation, une partie du sel de sodium de l'acide de départ précipité. On essore et sèche et on obtient 580 mg. On amène le filtrat à sec, reprend par 20 cm3 de chlorure de m thylène, lave à
l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 1.95 g de produi-t a-t-tendu. Ce produi-t est empaté dans l'éther, on essore, sèche et obtient 1.7 g de produit purifié. Le produit est chromatographié sur 450 g de silice à
l'aide d'un éluant constitué d'acétone à 10% d'eau. On obtient 1.2 g de produit attendu que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit est précipité par addi-tion de quelques centimètres cubes d'éther. On obtient finalement 940 mg de produit pur.
L'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~ ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit :
On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-aminocéphalos-poranique, 27 cm3 d'eau distillée et 0.84 g de carbonate acide de sodium. On obtient une dissolution partielle, on ajoute 1.45 g de 3-méthyl 5-mercapto 1,2,4-thiaciazole. On agite
4 heures 30 minutes à une température de 60 - 70C. On acidifie par de l'acide acétique jusqu'à pll4 . On essore, lave à l'eau, à l'acétone puis à l'éther. On sèche puis obtient 2~4 g de produit attendu.
Exemple 4 = Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/ 3-/(3-méthyl 1j2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J
ceph~3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On chauffe à 55C 4 cm3 d'acide formique aqueux à
50%. On ajoute les 940 mg de produit obtenu à l'exemple 3.
On agite 20 minutes à 55C essore le triphényl carbinol, lavé
à l'eau et on obtient 340 mg. F = 158C.
On amène le filtrat à sec - le produi-t précipite, on délite dans 3 cm3 d'éthanol. On essore, lave à l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 415 mg de produit attendu.
Spectre ultra-violet dans éthanol-acide chlorhydrique N/10.
Inflexion = 234 nm El = 325 ~ = 17000 Maximum = 269--270 nm EL = 525 = 27500 Inflexion = 280 nm El = 488 R~emple 5 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J
3/(3-méthoxy 1,2,~-thiadiaæol 5-yl) thiomé-thy ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn................................. 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. ............................ 5 cm3 Exemple 6 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/3-~(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) -thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn ............................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. . D ~ . 5 cm3 Exemple 7 On a réalisé des gélules répondant à la formule :
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J3--/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn ................... ~...... 250 mg Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à .......... 400 mg Etude pharmacolo~i~ue des ~roduits de l'invention -______ _________ _ _______. ______________________ Activite in vitro _. _ _ _ _ _ _ _ .
Méthode des dilutions en milieu li~
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne~
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de dé-terminer les concentrations mirlimales inhibitrices (C. M. 1. ) exprimees en ~g/cm3.
Les résul-tats suivants ont éte ob-tenus :
Produit de l'exempl.e 2 CMI en ug/ml SOUCHES _ ' 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638 Pen-sensible , 1 Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-résistant _ 2 Staphylococcus aureus Exp. N 54146 1 _ Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~0.02 .
Strep-tococcus faecalis 5432 2 5 Streptococcus faecalis 99F74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.4 ... _ _ Escherichia coli sensible tétracycline 5 5 ATCC 9637 _ _ E~qcherichia coli Résistan-t té-tracycline 0.2 0.2 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.4 0.4 Escherichia coli Résistant Gentamicine 0.6 0.6 Tobramycine R55 123D
.
Klebsiella pneumoniae Exp~ 52145 0.2 0.2 Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 5 5 gentamicine . __ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.2 0.2 Salmonella typhimurium 420 1 _ Providencia Du 48 5 5 ._ Serrat.ia Résistant Gentamicine 2532 5 5 _ _ _ Produit de l'exemple 4 CMI en~ug/ml SOUCHES
24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638-Pen 1 sensible Staphylococcus aureus UC 1128 Pen- 1 2 resistant .
Staphylococcus aureus Exp. N. 54146 Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~ 0.02 Streptococcus faecalis 5432 1 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 _ _ Bacillus subtilis ATCC 6633 0~2 __ _ _ _ _ _ _. I
Escherichia coli sensible tetracycline 5 5 _ . . _ Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11303 0.1 0.1 . . _ Escherichia coli Exp. T026 B6 0.2 0.2 Escherichia coli Résistant Gentamicine . 0 4 0 4 Tobramycine R 55 123 D .
_ Klebsiella pneumoniae Exp 52145 0.1 0.1 _ Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 2 2 Gentamycine _ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.1 0.1 Salmonella typhimurium 420 0.6 0.6 _ .. .
Providencia Du 48 5 5 _ _ _ _~
Serratia Résistant Gentamicine 2S32 _ 2 _ _¦
Exemple 4 = Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/ 3-/(3-méthyl 1j2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J
ceph~3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On chauffe à 55C 4 cm3 d'acide formique aqueux à
50%. On ajoute les 940 mg de produit obtenu à l'exemple 3.
On agite 20 minutes à 55C essore le triphényl carbinol, lavé
à l'eau et on obtient 340 mg. F = 158C.
On amène le filtrat à sec - le produi-t précipite, on délite dans 3 cm3 d'éthanol. On essore, lave à l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 415 mg de produit attendu.
Spectre ultra-violet dans éthanol-acide chlorhydrique N/10.
Inflexion = 234 nm El = 325 ~ = 17000 Maximum = 269--270 nm EL = 525 = 27500 Inflexion = 280 nm El = 488 R~emple 5 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J
3/(3-méthoxy 1,2,~-thiadiaæol 5-yl) thiomé-thy ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn................................. 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. ............................ 5 cm3 Exemple 6 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/3-~(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) -thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn ............................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. . D ~ . 5 cm3 Exemple 7 On a réalisé des gélules répondant à la formule :
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J3--/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn ................... ~...... 250 mg Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à .......... 400 mg Etude pharmacolo~i~ue des ~roduits de l'invention -______ _________ _ _______. ______________________ Activite in vitro _. _ _ _ _ _ _ _ .
Méthode des dilutions en milieu li~
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne~
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de dé-terminer les concentrations mirlimales inhibitrices (C. M. 1. ) exprimees en ~g/cm3.
Les résul-tats suivants ont éte ob-tenus :
Produit de l'exempl.e 2 CMI en ug/ml SOUCHES _ ' 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638 Pen-sensible , 1 Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-résistant _ 2 Staphylococcus aureus Exp. N 54146 1 _ Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~0.02 .
Strep-tococcus faecalis 5432 2 5 Streptococcus faecalis 99F74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.4 ... _ _ Escherichia coli sensible tétracycline 5 5 ATCC 9637 _ _ E~qcherichia coli Résistan-t té-tracycline 0.2 0.2 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.4 0.4 Escherichia coli Résistant Gentamicine 0.6 0.6 Tobramycine R55 123D
.
Klebsiella pneumoniae Exp~ 52145 0.2 0.2 Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 5 5 gentamicine . __ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.2 0.2 Salmonella typhimurium 420 1 _ Providencia Du 48 5 5 ._ Serrat.ia Résistant Gentamicine 2532 5 5 _ _ _ Produit de l'exemple 4 CMI en~ug/ml SOUCHES
24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638-Pen 1 sensible Staphylococcus aureus UC 1128 Pen- 1 2 resistant .
Staphylococcus aureus Exp. N. 54146 Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~ 0.02 Streptococcus faecalis 5432 1 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 _ _ Bacillus subtilis ATCC 6633 0~2 __ _ _ _ _ _ _. I
Escherichia coli sensible tetracycline 5 5 _ . . _ Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11303 0.1 0.1 . . _ Escherichia coli Exp. T026 B6 0.2 0.2 Escherichia coli Résistant Gentamicine . 0 4 0 4 Tobramycine R 55 123 D .
_ Klebsiella pneumoniae Exp 52145 0.1 0.1 _ Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 2 2 Gentamycine _ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.1 0.1 Salmonella typhimurium 420 0.6 0.6 _ .. .
Providencia Du 48 5 5 _ _ _ _~
Serratia Résistant Gentamicine 2S32 _ 2 _ _¦
Claims (14)
1. Procédé de préparation de nouvelles oximes de formule générale I :
I
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représen-te un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :
II
dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule III :
III
isomère syn ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et R2 a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I':
I' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précités, selon les valeurs de R'1 et A', pour obtenir un produit de formule I" :
I"
isomère syn correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représen-te un atome d'hydrogène et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, produits de formules I" et I' dans laquelle A' repré-sente un atome d'hydrogène, que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, ou bien pour préparer des produits de formule IA:
IA
isomère syn dans laquelle A'1 représente un atome d'hydrogène ou un équiva-lent de métal alcalin, alcalino-terreaux, de magnésium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I
dans laquelle A a la signification de A'1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV:
IV
isomère syn dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, par un produit de formule V:
V
dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir les produits de formule I'A:
I'A
isomère syn que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule IA, dans laquelle A'1 représente un équivalent de métal alca-lin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
I
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représen-te un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II :
II
dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule III :
III
isomère syn ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et R2 a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I':
I' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précités, selon les valeurs de R'1 et A', pour obtenir un produit de formule I" :
I"
isomère syn correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représen-te un atome d'hydrogène et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, produits de formules I" et I' dans laquelle A' repré-sente un atome d'hydrogène, que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, ou bien pour préparer des produits de formule IA:
IA
isomère syn dans laquelle A'1 représente un atome d'hydrogène ou un équiva-lent de métal alcalin, alcalino-terreaux, de magnésium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I
dans laquelle A a la signification de A'1, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV:
IV
isomère syn dans laquelle R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, par un produit de formule V:
V
dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir les produits de formule I'A:
I'A
isomère syn que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule IA, dans laquelle A'1 représente un équivalent de métal alca-lin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
2. Procédé de préparation de nouvelles oximes de formule générale I:
I
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représen-te un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'une base organique aminée, le trait ondu-lé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:
II
dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus et A' repré-sente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule III:
III
isomère syn ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et R2 a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I':
I' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précités, selon les valeurs de R'1 et A', pour obtenir un produit de formule I":
I"
isomère syn correspondant à un produit de formule I dans laquelle A repré-sente un atome d'hydrogène et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, produits de formules I" et I' dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène, que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
I
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représen-te un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'une base organique aminée, le trait ondu-lé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:
II
dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus et A' repré-sente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par un acide de formule III:
III
isomère syn ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et R2 a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I':
I' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précités, selon les valeurs de R'1 et A', pour obtenir un produit de formule I":
I"
isomère syn correspondant à un produit de formule I dans laquelle A repré-sente un atome d'hydrogène et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, produits de formules I" et I' dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène, que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
3. Procédé de préparation des produits de formule IA :
IA
isomère syn dans laquelle A'1 représente un atome d'hydrogène ou un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I dans laquelle A a la signification de A'1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV :
IV
isomère syn dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représen-te un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule V:
V
dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 ato-mes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de car-bone, pour obtenir les produits de formule I'A:
I'A
isomère syn que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule IA, dans laquelle A'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
IA
isomère syn dans laquelle A'1 représente un atome d'hydrogène ou un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I dans laquelle A a la signification de A'1, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV :
IV
isomère syn dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représen-te un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par un produit de formule V:
V
dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 ato-mes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de car-bone, pour obtenir les produits de formule I'A:
I'A
isomère syn que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule IA, dans laquelle A'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
4. Procédé selon la revendication 1, caractéri-sé en ce que l'on prépare des produits de formule I, dans laquel-le R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A
représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium.
représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium.
5. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on traite le sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn par l'acide 7-amino 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique en présence de dicyclo-hexylcarbodiimide pour obtenir l'acide 7[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thia-diazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn puis soumet ce dernier à l'action de l'acide formique pour ob-tenir l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acéta-mido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5 yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, puis salifie celui-ci le cas échéant.
6. Procédé selon la revendication 2, carac-térisé en ce que l'on traite le sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn par l'acide 7-amino 3-[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomé-thyl]ceph-3-ème 4-carboxylique en présence de dicyclohexylcar-bodiimide pour obtenir l'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn puis soumet ce dernier à l'action de l'acide formique pour obtenir l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn puis salifie le cas échéant ce dernier.
7. Procédé selon la revendication 2, carac-térisé en ce que l'on soumet l'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thia-diazol 5-yl) thiométhy)]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn à l'action de l'acide formique pour former l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
3. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. L'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétamido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5 yl) thiométhyl]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. L'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acetamido] 3-[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn et ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. L'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamido] 3-[(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl] ceph-3-ème 4 carboxylique, isomère syn chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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