CA1132537A

CA1132537A - Process for the preparation of novel oxime derivatives of 3-thiadiazolyl-thiomethyl 7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid

Info

Publication number: CA1132537A
Application number: CA297,248A
Authority: CA
Inventors: Rene Heymes; Andre Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-02-17
Publication date: 1982-09-28
Also published as: ES467090A1; FI69468B; DK68978A; PT67673B; IE46651B1; YU41583B; ZA78847B; IE780364L; AT355722B; SE434268B; SE7800790L; AU3337578A; FI780444A; CH633016A5; JPS53108996A; NL7801834A; HU181961B; YU33678A; PT67673A; AU516076B2

Abstract

: La présente invention a pour objet de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique de formule générale I : (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métel alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn. L'invention concerne également leur procédé de préparation. Les produits ainsi obtenus possèdent une très bonne activité antibiotique.: The present invention relates to new oximes derived from 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanic acid of general formula I: (I) in which R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a saturated alkyl radical or unsaturated having from 1 to 4 carbon atoms, R3 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to carbon atoms, A represents a hydrogen atom, an equivalent of alkali metal, alkaline - earthy, magnesium, of an amino organic base, the wavy line means that the group OR2 is in the syn position. The invention also relates to their preparation process. The products thus obtained have very good antibiotic activity.

Description

1~32S37 La pr~sente inven-tion a pour objet un procédé
de préparation des nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-thiadiazolyl thiométhyl 7-amino thia~olyl ace-tamido céphalos-poranique de formule generale I :

NH Rl S~

O ~ ~ C~12-5 ~ N

dans laquelle Rl represente un atome d'hydroyène, R2 represente un radical alkyle sature ou insature ayant de 1 à ~ atomes de carbone, R3 represente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A represente un atome d'hydrogène, un equivalen-t de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'une base organique aminee, le trait ondule signifie que le groupe OR2 se -trouve dans la position syn.

Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radi-caux méthyle, éthyle, propylet isopropyle, bu-tyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propenyle, butényle, ethynyle ou propargyle.

Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnesium; parmi les bases organiques qui peuvent être representees par A, on peut citer la trimethylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylam.ine, l.a N,N-diméthyl éthanol amine ou le -tris (hydroxyméthyl) ~mino méthane.

Parmi les valeurs de R3, on peut ci~er les radi-caux méthyle, éthyle, propyle, iso~ropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, bu-tyloxy, sec-butyloxy et tert-butyloxy.

L'invention a specialement pour objet un procédé
pour preparer - les produits de formule I dans laquelle le ~roupement OR2 est dans la position s~n.

- les produi-ts de formul.e L dans laquelle Rl represente un atome d'hydrogene, R2 represen-te un radical methy-le, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydrogene ou un atome de sodium.

Parmi les produits de formule génerale I, on peut citer notamment les produits decrits ci-apres dans les exemples et particulièrement:
l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acétamido~
3- ~3-méthyl 1 r 2,4--thiadiazol 5-yl) -thiomethy ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn, et ses sels avec les metaux alca-lins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminees, l'acide 7- ~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido~ 3- ~3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy~
ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium ou les bases organiques aminees.

Il est entendu que les produits de formule I
précedemment cités peuvent exis-ter :
- soit sous la forme indiquee par ladite formule I;

- soit sous la forme de produi-ts de formule Iz :

,~ . . .

~2537 R
N
J~ O

NH

o /~ \ CH2 S _~5 ~ Iz dans laquelle Rl, R2, R3 et A ont la signification précitée.

Le procede de prenaration des composes de Eormule I, telle que deflnie precedemment est caracterise, en ce que l'on traite un produit de ~ormule II :

CO 2A ' dans laquelle R3 a la signification indiquee prece~emment et A' représente un atome d'hydrogene ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse par un acide de formule III :

Nll R' ~ 1 S N

\ ~CO2H
~ III

ou par un dérivé fonctionnel de cet aclde, formule III dans laquelle R'l revresente un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical ~. .-, ".,i~; 1 ~ 32S37 The present invention relates to a process for the preparation of new oximes derived from acid 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-amino thia ~ olyl ace-tamido cephalos-poranic of general formula I:

NH Rl S ~

O ~ ~ C ~ 12-5 ~ N

in which R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to ~ atoms of carbon, R3 represents an alkyl radical having from 1 to 4 atoms carbon or an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, Represents a hydrogen atom, a metal equivalent alkaline, alkaline earth, magnesium, organic base amine, the wavy line means that the OR2 group is found in the syn position.

Among the R2 values, we can cite the radi-methyl, ethyl, propylet isopropyl, bu-tyle, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, butenyl, ethynyl or propargyl.

Among the values of A, there may be mentioned in particular an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium; among the organic bases that can be represented by A, mention may be made of trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylam.ine, N, N-dimethyl ethanol amine or -tris (hydroxymethyl) ~ mino methane.

Among the values of R3, we can ci ~ er the radi-cals methyl, ethyl, propyl, iso ~ ropyle, butyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, bu-tyloxy, sec-butyloxy and tert-butyloxy.

The invention particularly relates to a process to prepare - the products of formula I in which the ~ row OR2 is in position s ~ n.

- the products of formula L in which Rl represents a hydrogen atom, R2 represents a methy- radical le, R3 represents a methyl or methoxy radical and A represents a hydrogen atom or a sodium atom.

Among the products of general formula I, one can cite in particular the products described below in the examples and particularly:
7- ~ 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido acid ~
3- ~ 3-methyl 1 r 2,4 - thiadiazol 5-yl) -thiomethy ~ ceph-3-th 4-carboxylic, syn-isomer, and its salts with alkali metals lin, alkaline earth, magnesium or organic bases amines, 7- ~ 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acid acetamido ~ 3- ~ 3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy ~
ceph-3-eme 4-carboxylic, syn-isomer, and its salts with alkali, alkaline earth metals, magnesium or bases organic amines.

It is understood that the products of formula I
previously cited may exist:
- either in the form indicated by said formula I;

- either in the form of products of formula Iz:

, ~. . .

~ 2537 R
NOT
J ~ O

NH

o / ~ \ CH2 S _ ~ 5 ~ Iz in which R1, R2, R3 and A have the above meaning.

The method of prenaration of the compounds of Eormule I, as defined above, is characterized in that we treat a product of ~ ormule II:

CO 2A ' in which R3 has the meaning indicated above and A 'represents a hydrogen atom or a group easily eliminable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis by a acid of formula III:

Nll R ' ~ 1 SN

~ III

or by a functional derivative of this aclde, formula III in which R'l represents an easily eliminable grouping by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a radical ~. .-, "., i ~;

2~

chloroacetyle et R2 a la signification donnee précédemment, pour obtenir un produit de formule I' :

Nl R' S N

H

2 0 ~ 2 CO 2A ' isomère syn produit de formule I' que l'on traite, le cas échéant, par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse, par la thiourée ou par deux des agents précites, selon les valeurs de R'l et A', pour obtenir un produit de formule I" :

S N

~ ~ ~ NH

~ ~ ~ R
C02H S ~ I"

isomère ~y~

correspondant à un produit de formule I dans laquelle A re~re-sente un atome d'hydrogene et R2 et R3 ont la si.gnification indiquee precedemment, produit de formule I'' e-t I' dans la-quelle A' represente un atome d'hydrogene, que l'on saliEie, le cas echeant, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A représente un equivalent de metal alcalin, alcali-no-terreux, de magnesium ou d'une base oryanique aminee.

Comme groupemen-t facilement eliminable par ~3~:537 hydrolyse acide ou par hydrogenolyse que peut représenter R'l, on peut citer les groupements tert-butox~y, carbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, -formyle, trichloroéthoxy carbonyle ou 2-tetrahydropyrannyle.

Dans un mode preferentiel d'execution du procede, on traite le produit de formule II par un dérive fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être :Eorme in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicycl.ohexycarbodiimide sur l'acide. On ~eut ~galemen-t utiliser d'au-tres halogenures ou encore d'autres anhydrides formes in slt~ par ac-tion d'au-tres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloa].coyle carbodiimide. On peut eqalement utiliser d'au-trcs derives d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide activé d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas ou la réaction s'effectue avec un produit de formule II et un halogénure de l'acide de formule genérale III ou avec un anhydride formé avec du chlo-roformiate d'isobutyle, on procede, de préference, en présence d'un agent basique.

Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de mé-tal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoyl-amine, telle que la triethylamine.

La réac-tion est condui-te dans un solvant ou un IllCl<ln(JC (IC !;OIV~ S l).lrm; 1CS(1~IC1S 011 ~ lt CiICI- I(! CIllOrllrC
de methylene, le chloroforme, le tctrahydrofuranrle, l'acetone ou lc cl ioxanllc .

La transformation éventuelle des produits de for-mule I' en produits de formule I" a pour but de remplacer le . ~; . , ~31L1~2~37 substituant R'l par un atome d~hydrogene, et, lorsque A' est different d'un atome d'hydrogène, de remplacer A' par un atome d'hydrogene.
Pour ce faire, on traite le produit de formule I' par un agent d'hydrolyse acide lorsque R'l représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par hydrolyse acide.

On traite le produit de formule I' par un agent 10 d'hydrogenolyse lorsque R' 1 renrésente un groupement facile-ment eliminable par hydrogenolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement eliminable par hydrogénolyse.
On -traite le produit de formule I' par un agent d'hydrolyse acide et par un agent d'hydrogenolyse, lorsque l'un des substituants ~'1 ou A' represente un groupement faci-lement eliminable par hydrolyse acide et l'autre substituant represente un groupement facilement eliminable par hydrogeno-lyse.
On traite le produit de formule I' ~ar la thiou-ree, lorsque R'l represen-te un radical chloroacétyle et que A' represente un atome d'hydrogene, Lorsque R'l représen-te un radical chloroacetyle e-t que A' represente un groupement faci-lement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse~
on traite les produi-ts de formule I par la thiouree et par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogenolyse selon la valeur de A'.
Le type de réaction util.isan-t la thiouree est decrit par Masaki /JACS, 90, 4508 (1968) /.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas echéant, les produits de formule I', on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acé-tique.

. - ~, .

` ~ ~ 3Z S 3~

Ces acides peuvent e-tre employés anhydres Oll en solution aqueu-se. On peu-t egalement utiliser le sys-tène zinc-acide ac~qUe.

On utilise, de preference, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides .Eormique ou acetique aqueux, pour éliminer les grou~ements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peu-t représen-ter le ra-dical R'l ou les g.roupements benzhydryle, -tert-butyle ou para-methoxy benzyle que peut re~résen-ter A'.
On u-tilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupemen-t trichloroé-thyle que peuvent représenter R'l et A'.
On utilise, de préférence, un agen-t d'hydrogeno-lyse, tel que l'hydrogène en presence d'un catalyseur, pour eliminer les groupernents dibenzyle e-t carbobenzyloxy que peut representer R'l et benzyle que peuvent representer R'l et A'.
Les produits de formule I' ou I" peuvent être salifies selon les méthodes usuelles. I,a salification peu-t, par exemple, ê-tre obtenue par action sur ces acides d'une base minérale r telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou l'acéta-te de sodium, ou d'une base organique comme la trié-thylamine.
Cet-te salification est réalisée, de préEerence, dans un solvant ou un mélange de solvan-ts, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels peuvent être obtenus sous forme amorphe ou cristallisée.
L'invention a plus spécialement pour objet un procéde de preparation tel que décrit ci-dessus r~our la prepa-ration des produits de formule I dans lesquels le qroupement OR2 est dans la posi-tion syn dans les produits de :Eormule III, I' et I".
Ce procede est mis en oeuvre en uti.lisant un j ~

113~ii37 produit de formule III dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I', puis I" obtenus dans la suite du procede possedent egalement la configuration syn.
L'invention a egalement pour objet un ~rocede de préparation des produits de formule IA

7H Rl S N O

~ O ~ . ~ `CH2-3 ~ ~ S ~N

isomere syn __ dans laquelle A'l représente un atome d'hydrogène ou un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée, correspondant aux produits de formule I dans laquelle A a la signification de A'l~ caracté-risé en ce que llon traite un Produi.t de formule IV

NH R

c ~ N
~ ~ L_ S

OR2 N ~ CH2OC CH3 isomere syn dans laquelle Rl et R2 on-t la signific~tion indiquee ci-dessus par un produit de formule V

~S ~ SH V

gb`" ' ~13;Z~37 dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir les produits de formule I'A :

NH Rl NH~/~ R3 N 2 ~N

isomère syn que l'on salifie, le cas echeant, pour obtenir les produits de formule IA dans laquelle A'l represente un equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium ou d'une base organique aminée.

L'action du produit de Eormule V sur le produi~
de formule IV est realisee, de preference, dans un melange eau-acetone, mais on peut eyalement utiliser un autre solvant aqueux, tel qu'un melange eau-dioxanne, eau-tetrahydrofuranne ou eau-alcool ethylique.

La reaction est, de preference, condui-te en pre-sence d'un tampon main-tenan-t dans le milieu un p~l legerement acide, tel qu'un melange phospha-te acide de sodium - bicarbona-te de sodium, mais on ~eut egalement operer sans tampon.

La sali~ication des produits de ~ormule I'A
peut être réalisee selon les methodes usuelles decri-tes ci-dessus.

L'invention a plus specialement pour objet un procede de preparation tel que decrit ci-dessus pour la prépa-ration~

_ g _ ~2537 des produits de formule IA dans lesquels le groupement OR2 est dans la configuration syn dans les produits de formules IV, IA et I'A.
Ce procédé est mis en oeuvre en utilisant un produit de formule IV dans lequel le groupement OR2 est dans la position syn. Les produits I'A et IA obtenus ensuite possèden-t égale-men-t la configuration syn.
Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les Salmonella e-t les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médica-ments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, plegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent également ê-tre utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Pro-teus, à I~lebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
A titre de medicaments et notamment de médicaments antibiotiques, on retient de préférence les produits de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino--terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

1132~3~

Parmi l'ensemble des médicaments définis ci-dessus, on retient de préférence les produits de formule I dans la~uelle le groupement OR2 es-t dans la posi~ion syn.
Parmi ces medicaments, on re-tient not~mment les produits de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy et A représente un atome d'hydro-gène et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, e-t plus par particulièrement ceux de formule I dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, le groupement OR2 est dans la position ~y~, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient plus par-ticulièrement les produits décrits dans les exemples et notamment l'acide 7/-2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~ 3-/(3~
méthyl 1,2,4-thladiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquemen-t acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, et l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J 3-/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
Les nouvelles oximes de formule I peuvent ainsi être utilisées pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à ti-tre de principe actif, l'une au moins desdites oximes.
Ces compositions peuvent être adminis-trées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau e-t les muqueuses.

~7f~2~
JLlL~d~9~ 5 Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma~eutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les prépara-tions injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituelle-ment employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0.250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou 4, ou encore comprise entre 0.500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire.
L'invention permet de préparer les produits indus-triels nouveaux de formule générale II :
H~N

~ `CH2- S N II
CO 2A ' dans laquelle R3 représente un radical alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupe-ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse. Les produits de formule II peuven-t être préparés par réaction d'échange en faisant agir sur l'acide 7-amino Z53~

céphalosporanique un produit de formule V

N ...~
V
" \S "

dans laquelle R3 a la signification précitée, selon des méthodes connues en elles-mêmes.
L'invention permet egalemen-t de préparer les produits industriels nouveaux de formule générale V :

jl~'' \~ (V) HS "S~

dans Laquelle R3 représente un radical al]cyle ayan-t de 2 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule V peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium ou de la thiourée en présence de potasse sur un produit de formule :

l~ N
Cl- \ S~' Des exemples de préparation de produits de formules V et II sont donnés plus loin dans la partie expérimentale~
I,es produits de formule III peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet belge 850 662, procédé
qui consiste à faire agir la thiouree sur un produit de formule B :

ClCH -C - C-C0 al.c 2 ~ 2 (B) O N~ OP~2 dans laquelle R2 a la signification préci-tée e-t alc représente ~Z537 un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produi-t de formule :
NH

N
,,,CO2alc N

que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produi-t de formule :

NH-RIl "~
S N
\,=~ /C02alc C

dans laquelle R'l, R2 et alc ont la significa-tion indiquée précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir les produi-ts de formule III cherchés.
Un exemple d'une telle preparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule B sont préparés par action du diazométhane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur le ~-chloro ~-oxyimino acétyl ac~.:tate d'éthyle décrit dans J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9), 978.
On obtient les produits de formule III ayant la configuration syn en effectuant la réaction de la thiouree sur le produit de formule B soit dans un solvant aqueux, soit en opérant à température ambiante, en présence d'urle quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et en conduisant la réaction dans un temps limité à quelques heures, soit en réunissant tou-tes les conditions énoncées ci-dessus.

~ ~2S3'7 Les produits de formule IV sont préparés par action d'un acide de formule :
7H~R' ,~' ~\
S N
~ C2H
`~- C-'~
~2 dans laquelle R'l et R2 ont la signification indiquée ci-dessus sur l'acide 7-amino céphalosporanique, réaction suivie, le cas échéant, d'une hydrolyse acide ou d'une hydrogénolyse~ Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
F.xemple l = Acide 7/2 -(2-tritvlamino 4-thiazolyl) 2- méthoxy-imino acétamido / 3-/(3- méthoxv 1,2,4-thiadiazol 5- yl) thio-mé-thyl 7 ceph - 3 - ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 3.36 ~ de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 ~ méthoxyimino acétique, isomère syn 60 cm3 de chlorure de méthylène e-t 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec. On obtient ainsi l'acide libreO
On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 950 mg de dicyclohexyl-carbodiimide. On agite une heure puis essore le précipité
obtenu (750 mg de dicyclohexylurée). On refroidit le filtrat à -10 C et ajoute en une seule fois, une solution de 1.3 g d'acide 7-amino 3-/( 3-mé-thoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiome-thy~/
ceph - 3-ème 4 - carboxyli~ue dans 13 crn3 de chloroforme e-t 1.3 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambian-te, lave à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau, sèche, filtre, amène à sec et obtient 4.~ g de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur 500 g de silice en éluant ~3;~53~

avec un mélange acétone - eau (90 - 10)~ On isole 1.6g de produit purifi~é Rf = 0.45. On purifie le produi-t par une seconde chromatographie sur 160g de silice. On obtlent finalement l.lg de produit pur.
~ e sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiaæolyl) 2-métho~y imino acétique, isomère Syn, utilisé au départ de l'exemple 1, est décrit dans le brevet belge 850 662 Il a été préparé comme suit:
Stade A : Y-chloro ~-methoxy imino acetyl acetate d'éthyle :
On mélange 22.5g de Y~chloro ~-oximino acé-tylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit au bain de glace e-t ajoute lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21.6 g/l) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène~ On obtient 11.93 g de produit attendu.
Stade B : 2-(amino 4-thiazolyl) 2-mé-thoxy imino acétate d'éthyle :
_______ _ ______________ _ ___________ _______________._.__ __ On mélange 1 g de ~-chloro ~-méthoxy imino acétyl acQtate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0.42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ.
On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 685 mg de chlorh~drate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F = 161C.
Le produit a la configura-tion ~y~.
RMN (CPC13,60 M~Iz) ppm : 4 (NOCH3), 6.7 (proton du cycle thia-zolique).
- Stade C : 2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acé-tate _______ _ _______ ________~__..____ _____ _____ ______________ d'ethyle, isomère Sxn :

4.6 g de produi-t préparé selon le sta~e précé~ent sont dissous à 30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à - 10C, ajoute 2.9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à - 35C, ajoute en 15 minutes, 6.1 g de chlorure de trit~le, laisse revenir ~ température ambiante, soit en tout deux heures trente. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhy-drique 0.5 N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6.15 g de produit attendu. F = 120C.
Stade D : Sel de sodium_de l'ac_de 2-(2-tritylamino_4-thiazol~l) 2-methoxy imino_aceti~ueL_isomère_~y~:
7.01 g d'ester obtenu au stade C sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110C au bain d'huile et ajoute en 5 minutes, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 minutes au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier jet de 5.767g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1.017 g, soit en tout 6.784 g de sel de sodiumO
L'acide 7-amino 3/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique a é-té prépare comme suit :
Stade A 3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole.
______ ___ ____ _~_____ ____________________ On refroidit une suspension de 6.16 g de sulfhydrate de sodium broyé dans 300 cm3 d'éthanol à 0C et ajoute goutte à goutte 15 g de 3-méthoxy 5-chloro 1,2,4-thiadlazole. On agite 3 heures à 0C puis maintient une nuit en glacière.
On filtre, lave au chlorure de méthylène et obtien-t 13.6 g d'un mélange cristallisé. On chromatographie sur silice avec un éluant constitué par du chloroforme-méthanol (95-5). On obtient 3 g de produit cherché (Rf - 0.35). Ces 3 g obtenus sont dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène à chaud~

~Z537 On ~iltre et concentre ~USqu'~ début de cristallisation.
On laisse une nuit en glacière. On essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient en tout 2.6 g de produit attendu. F = 146C.
Stade B : Aclde 7-amino 3-~(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy ~ _ceph - 3eme 4-carboxylicIue On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-amino céphalos-poranique, 27 cm3 d'eau distillée, 840 mg de bicarbonate de sodium, et 1.48 g de 3-méthoxy 5-mercap-to 1,2,4-thiadiazole.
1~ On agite 5 heures à 60C, on rajoute 0.74 g de 2 ~

chloroacetyle and R2 has the meaning given above, to obtain a product of formula I ':

Nl R ' SN

H

2 0 ~ 2 CO 2A ' syn isomer product of formula I 'which is treated, if necessary, with a acid hydrolysis agent, by a hydrogenolysis agent, with thiourea or by two of the above agents, depending on the values of R'l and A ', to obtain a product of formula I ":

SN

~ ~ ~ NH

~ ~ ~ R
C02H S ~ I "

isomer ~ y ~

corresponding to a product of formula I in which A re ~ re-feels a hydrogen atom and R2 and R3 have the si.gnification indicated above, product of formula I '' and I 'in the-which A 'represents a hydrogen atom, which is soiled, if necessary, to obtain a product of formula I in which A represents an equivalent of alkali metal, alkali-no-earthy, of magnesium or of an oryanic amine base.

As grouping easily eliminable by ~ 3 ~: 537 acid hydrolysis or by hydrogenolysis which can represent R'l, mention may be made of tert-butox ~ y, carbonyl, trityl groups, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, -formyl, trichloroethoxy carbonyl or 2-tetrahydropyrannyl.

In a preferential mode of execution of the process, the product of formula II is treated with a functional derivative acid of formula III, such as anhydride or chloride acid, the anhydride can be: Eorm in situ per action isobutyl chloroformate or dicycl.ohexycarbodiimide on the acid. We ~ had ~ galemen-t use other halides or other anhydrides forms in slt ~ by ac-tion of-very alkyl chloroformates, a dialkoylcarbodiimide or another dicycloa] .cylle carbodiimide. We can also use other acid derivatives, such as acid azide, the activated acid amide or an activated acid ester formed, by example, with hydroxy succinimide, paranitrophenol or 2-4 di-nitrophenol. In case the reaction takes place with a product of formula II and a halide of the acid of general formula III or with an anhydride formed with chloro isobutyl roformate, we proceed, preferably, in the presence of a basic agent.

As a basic agent, one can choose, for example, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base, such as N-methyl morpholine, pyridine or a trialkyl-amine, such as triethylamine.

The reaction is carried out in a solvent or a IllCl <ln (JC (IC!; OIV ~ S l) .lrm; 1CS (1 ~ IC1S 011 ~ lt CiICI- I (! CIllOrllrC
methylene, chloroform, tctrahydrofuranrle, acetone or lc cl ioxanllc.

The possible transformation of forest products mule I 'into products of formula I "aims to replace the . ~; . , ~ 31L1 ~ 2 ~ 37 substituting R'l with a hydrogen atom, and, when A 'is different from a hydrogen atom, replace A 'with an atom of hydrogen.
To do this, the product of formula I 'is treated by an acid hydrolysis agent when R'l represents a group easily removable by acid hydrolysis and that A 'represents a hydrogen atom or a group easily eliminable by acid hydrolysis.

The product of formula I 'is treated with an agent 10 of hydrogenolysis when R '1 represents an easy grouping ment eliminable by hydrogenolysis and that A 'represents a hydrogen atom or a group easily removable by hydrogenolysis.
The product of formula I ′ is treated with an agent acid hydrolysis and by a hydrogenolysis agent, when one of the substituents ~ '1 or A' represents a faci-slightly eliminable by acid hydrolysis and the other substituent represents a group easily removable by hydrogeno-lysis.
We treat the product of formula I 'ar thiou-ree, when R'l represents a chloroacetyl radical and A ' represents a hydrogen atom, When R'l represents a chloroacetyl radical and that A 'represents a faci-can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis ~
the products of formula I are treated with thiourea and with a acid hydrolysis or hydrogenolysis agent depending on the value from A '.
The type of reaction util.isan-t the thiouree is described by Masaki / JACS, 90, 4508 (1968) /.
As the acid hydrolysis agent to which we subject, where appropriate, the products of formula I ', we can cite formic acid, trifluoroacetic acid or acetic acid.

. - ~,.

`~ ~ 3Z S 3 ~

These acids can be used anhydrous Oll in aqueous solution.
se. We can also use the zinc-acid sys-tene ac ~ qUe.

Preferably, a hydrolysis agent is used acid, such as anhydrous trifluoroacetic acid or acids .Eormic or aqueous acetate, to eliminate grou ~ ements tert-butoxy carbonyl or trityl that can not represent the ra-dical R'l or g.roupements benzhydryl, -tert-butyl or para-methoxy benzyle that can re ~ resen-ter A '.
We prefer to use the zinc-acid system acetic, to eliminate the trichloro-thyle group that can represent R'l and A '.
Preferably, a hydrogen-lysis, such as hydrogen in the presence of a catalyst, to eliminate the dibenzyl and carbobenzyloxy groups which can represent R'l and benzyl which R'l and A 'can represent.
The products of formula I 'or I "can be salified according to the usual methods. I, has salification little, for example, to be obtained by action on these acids of a mineral base r such as, for example, sodium hydroxide or potassium, sodium bicarbonate or acetate sodium, or an organic base such as tri-thylamine.
This salification is carried out, preEerence, in a solvent or a mixture of solvan-ts, such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone. The salts can be obtained in amorphous or crystallized form.
The subject of the invention is more particularly a preparation process as described above r ~ our prepa-ration of products of formula I in which the group OR2 is in the syn position in the products of: Eormule III, I 'and I ".
This process is implemented by using a i ~

113 ~ ii37 product of formula III in which the group OR2 is in the syn position. The products I ', then I "obtained in the following the process also have the syn configuration.
The invention also relates to a process of preparation of products of formula IA

7H Rl SNO

~ O ~. ~ `CH2-3 ~ ~ S ~ N

isomer syn __ in which A'l represents a hydrogen atom or an equi-are of alkali, alkaline earth metal, magnesium or of an amino organic base, corresponding to the products of formula I in which A has the meaning of A'l ~ character-laughed at that llon treats a Produi.t of formula IV

NH R

c ~ N
~ ~ L_ S

OR2 N ~ CH2OC CH3 isomer syn in which Rl and R2 have the significance indicated above with a product of formula V

~ S ~ SH V

gb` "' ~ 13; Z ~ 37 in which R3 has the meaning indicated above, for obtain the products of formula I'A:

NH Rl NH ~ / ~ R3 N 2 ~ N

syn isomer which we salify, if necessary, to obtain the products of formula IA in which A'l represents an equivalent of alkali, alkaline earth, magnesium or base metal organic amino.

The action of the product of Eormule V on the product ~
of formula IV is preferably carried out in a mixture water-acetone, but you can also use another solvent aqueous, such as a water-dioxane, water-tetrahydrofuran mixture or water-ethyl alcohol.

The reaction is preferably carried out in pre-sence of a hand-tenan-t pad in the middle a bit l acid, such as a mixture of phospha-te sodium acid - bicarbona-te of sodium, but we also had to operate without a buffer.

The salification of the products of A
can be carried out according to the usual methods described above.

The invention more specifically relates to a preparation process as described above for the preparation ration ~

_ g _ ~ 2537 products of formula IA in which the group OR2 is in the syn configuration in the products of formulas IV, IA and I'A.
This process is carried out using a product of formula IV in which the group OR2 is in the position syn. The products I'A and IA obtained afterwards also have does the syn configuration.
The products of general formula I have a very good antibiotic activity, on the one hand on bacteria gram (+), such as staphylococci, streptococci and in particular on penicillin-resistant staphylococci and on the other hand, on gram (-) bacteria especially on coliform bacteria, klebsiella, Salmonella and Proteus.
These properties make said products suitable pharmaceutically acceptable to be used as a medicine in the treatment of conditions with sensitive germs and especially in that of staphylococcal diseases, such as septicemia with staphylococci, malignant staphylococcal disease of the face or skin, pyoderma, septic or suppurative wounds, carbuncles, plegmon, erysipelas, primary acute staphylococcal or post-influenza, bronchopneumonia, pulmonary suppurations.
These products can also be used as drugs to treat colibacillosis and infections associated in Pro-teus, I ~ lebsiella and Salmonella and other conditions caused by gram (-) bacteria.
As medicaments and in particular medicaments antibiotics, the products of formula I, in which A represents a hydrogen atom, an equivalent of alkali, alkaline earth metal, magnesium or an amino organic base.

1132 ~ 3 ~

Among all the drugs defined above, the products of formula I are preferably retained in the ~ uelle OR2 group are in the posi ~ syn ion.
Among these drugs, we re-hold not ~ mment products of formula I in which Rl represents an atom of hydrogen, R2 represents a methyl radical, R3 represents a methyl or methoxy radical and A represents a hydro-gene and their pharmaceutically acceptable salts, and more by particularly those of formula I in which Rl represents a hydrogen atom, R2 represents a methyl radical, R3 represents a methyl or methoxy radical, A represents an atom of hydrogen, the group OR2 is in the position ~ y ~, and their pharmaceutically acceptable salts.
Among these, we retain more particularly the products described in the examples and in particular the acid 7 / -2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamid ~ 3 - / (3 ~
methyl 1,2,4-thladiazol 5-yl) thiomethy ~ J ceph-3-th 4-carboxylic, syn-isomer, and its pharmaceutical salts acceptable with alkali, alkaline earth metals, magnesium or amino organic bases, and acid 7- / 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamid ~ J 3 - / (3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ J ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer, and its pharmaceutically acceptable salts with alkali, alkaline earth metals, magnesium or amino organic bases.
The new oximes of formula I can thus be used to prepare pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one of said oximes.
These compositions can be administered by route buccal, rectal, parenteral, intramuscular or via local topical application on the skin and mucous membranes.

~ 7f ~ 2 ~
JLlL ~ d ~ 9 ~ 5 They can be solid or liquid and present in pharmaceutical forms commonly used in medicine human like, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, preparations injectables, ointments, creams, gels, they are prepared according to the usual methods. The principle (s) active ingredients can be incorporated into usual excipients-ment employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, stearate magnesium, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, derivatives paraffinics, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
The dose administered is variable depending on the condition treated, subject, route of administration and product considered. It can be, for example, between 0.250 g and 4 g per day, orally in humans with product described in example 2 or 4, or even between 0.500 g and 1 g, three times a day, intramuscularly.
The invention makes it possible to prepare industrial products.
new trials of general formula II:
H ~ N

~ `CH2- SN II
CO 2A ' in which R3 represents an alkyl radical having from 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to 4 atoms of carbon and A 'represents a hydrogen atom or a group-easily esterable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis. The products of formula II can be prepared by exchange reaction by acting on 7-amino acid Z53 ~

cephalosporanic a product of formula V

N ... ~
V
"\ S"

in which R3 has the abovementioned meaning, according to methods known in themselves.
The invention also makes it possible to prepare the products new manufacturers of general formula V:

jl ~ '' \ ~ (V) HS "S ~

in which R3 represents an al] cyle ayan-t radical from 2 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to 4 atoms of carbon.
Formula V products can be prepared by the action of sodium sulfhydrate or thiourea in presence of potash on a product of formula:

l ~ N
Cl- \ S ~ ' Examples of preparation of formula products V and II are given later in the experimental part ~
I, the products of formula III can be prepared according to the process described in Belgian patent 850 662, process which consists in making act the thiouree on a product of formula B:

ClCH -C - C-C0 al.c 2 ~ 2 (B) ON ~ OP ~ 2 in which R2 has the abovementioned meaning and alc represents ~ Z537 an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, for obtain after treatment with a base, a product of formula:
NH

NOT
,,, CO2alc NOT

that we treat with a functional derivative of a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, to obtain a product of formula:

NH-RIl "~
SN
\, = ~ / C02alc VS

in which R'l, R2 and alc have the indicated significance previously, product that is treated by a base, then by an acid, to obtain the desired products of formula III.
An example of such a preparation is given later in the Experimental part.
Formula B products are prepared by action diazomethane or halides or alkyl sulfates correspondents on the ~ -chloro ~ -oxyimino acetyl ac ~.: tate ethyl described in J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9), 978.
The products of formula III having the syn configuration by performing the thiouree reaction on the product of formula B either in an aqueous solvent, either by operating at room temperature, in the presence of url substantially stoichiometric amount of thiourea and in conducting the reaction in a time limited to a few hours, either by meeting all the conditions set out above.

~ ~ 2S3'7 The products of formula IV are prepared by action an acid of formula:
7H ~ R ' , ~ '~ \
SN
~ C2H
`~ - C-'~
~ 2 in which R'l and R2 have the meaning indicated above on 7-amino cephalosporanic acid, reaction followed, if applicable if necessary, acid hydrolysis or hydrogenolysis ~ A
example of such preparation is given later in the experimental part ~
The following examples illustrate the invention without however, give it no limiting character.
F. example l = Acid 7/2 - (2-tritvlamino 4-thiazolyl) 2- methoxy-imino acetamido / 3 - / (3-methoxv 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thio-methyl 7 ceph - 3 - th 4-carboxylic, Syn isomer.
3.36 ~ sodium salt of the acid is added 2- (2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 ~ methoxyimino acetic, syn isomer 60 cm3 of methylene chloride and 10 cm3 of acid hydrochloric 2N. Decant, wash with water, dry and bring dried up. This gives free acidO
The residue obtained above is dissolved in 30 cm3 methylene chloride and add 950 mg of dicyclohexyl-carbodiimide. Shake for one hour and then wring out the precipitate obtained (750 mg of dicyclohexylurea). We cool the filtrate at -10 C and add in a single step, a solution of 1.3 g 7-amino acid 3 - / (3-me-thoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiome-thy ~ /
ceph - 3-th 4 - carboxyli ~ ue in 13 crn3 of chloroform and 1.3 cm3 of triethylamine. We let it come back to room temperature, washes with 2N hydrochloric acid then with water, dries, filters, brings to dryness and obtains 4. ~ g of crude product. This product is purified by chromatography on 500 g of silica, eluting ~ 3; ~ 53 ~

with an acetone - water mixture (90 - 10) ~ We isolate 1.6g of purified product Rf = 0.45. We purify the product by a second chromatography on 160g of silica. We get finally l.lg of pure product.
~ e sodium salt of acid 2- (2-tritylamino 4-thiaæolyl) 2-metho ~ y imino acetic, isomer Syn, used in starting from example 1, is described in Belgian patent 850,662 It was prepared as follows:
Stage A: Y-chloro ~ -methoxy imino acetyl ethyl acetate:
22.5 g of Y ~ chloro ~ -oximino acé-tylacetate are mixed ethyl in 100 cm3 of methylene chloride.
Cool in an ice bath and add slowly with stirring a fresh solution of diazomethane (at 21.6 g / l) or 275 cm3. We leave five minutes in contact and destroyed excess diazomethane with a little alumina. We concentrate, then purifies by elution on silica with methylene chloride ~ On 11.93 g of expected product is obtained.
Stage B: 2- (amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino ethyl acetate:
_______ _ ______________ _ ___________ _______________._.__ __ 1 g of ~ -chloro ~ -methoxy imino acetyl is mixed ethyl acetate, 3 cm3 of absolute ethanol and 0.42 g of thiourea crushed. The mixture is stirred at ambient temperature for approximately two hours.
Diluted with 60 cm3 of ether, the hydrochloride obtained crystallizes, stirred, wrung, washed with ether, dried and obtained 685 mg of chlorh ~ drate. They are dissolved in 4 cm3 of water at 50C, add potassium acetate up to pH 6, the amine released crystallizes. Cool, spin, wash with water, dry and obtains 270 mg of expected product. F = 161C.
The product has the configuration ~ y ~.
NMR (CPC13.60 M ~ Iz) ppm: 4 (NOCH3), 6.7 (proton of the thia- cycle zolic).
- Stage C: 2- (2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acé-tate _______ _ _______ ________ ~ __..____ _____ _____ ______________ of ethyl, Sxn isomer:

4.6 g of product prepared according to the sta ~ e previous ~ ent are dissolved at 30C in 92 cm3 of methylene chloride. We cools to - 10C, adds 2.9 cm3 of triethylamine, cools still up to - 35C, add in 15 minutes, 6.1 g of chloride of trit ~ le, let it return to room temperature, or in all half past two. Wash with water, then with chlorhy-0.5 N and with sodium acetate in water. We dry, concentrate, resume with ether, concentrate again, dissolve in methanol, add water and ether, leave crystallize, spin dry, wash with ether and obtain 6.15 g of expected product. F = 120C.
Stage D: Sodium salt of acid 2- (2-tritylamino_4-thiazol ~ l) 2-methoxy imino_aceti ~ ueL_isomère_ ~ y ~:
7.01 g of ester obtained in stage C are dissolved in 35 cm3 of dioxane. It is brought to 110C in an oil bath and added in 5 minutes, 9 cm3 of 2 N sodium hydroxide, leaves for 30 minutes at reflux under agitation. The sodium salt crystallizes. We cool, wring, washed with dioxane, then with ether and obtained a first 5.767g salt spray. Concentrate the mother solution and obtain a second spray of 1.017 g, i.e. a total of 6.784 g of sodium salt 7-amino 3 / (3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) acid thiométhy ~ / ceph-3-th 4-carboxylic was prepared as follows:
Stage A 3-methoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole.
______ ___ ____ _ ~ _____ ____________________ A suspension of 6.16 g of sulfhydrate is cooled of ground sodium in 300 cm3 of ethanol at 0C and added drop 15 g of 3-methoxy 5-chloro 1,2,4-thiadlazole. We stirred for 3 hours at 0C then maintained overnight in a cooler.
Filter, wash with methylene chloride and obtain 13.6 g of a crystallized mixture. Chromatography on silica with an eluent consisting of chloroform-methanol (95-5). We obtains 3 g of sought product (Rf - 0.35). These 3 g obtained are dissolved in 150 cm3 of hot methylene chloride ~

~ Z537 We ~ iltre and concentrate ~ USqu '~ beginning of crystallization.
We leave overnight in a cooler. We spin, wash in methylene chloride, dries and obtains a total of 2.6 g of product expected. F = 146C.
Stage B: Aclde 7-amino 3- ~ (3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethy ~ _ceph - 3rd 4-carboxylicIue 2.72 g of 7-amino cephalos acid are mixed under nitrogen.
poranic, 27 cm3 of distilled water, 840 mg of bicarbonate sodium, and 1.48 g of 3-methoxy 5-mercap-to 1,2,4-thiadiazole.
1 ~ Stir for 5 hours at 60C, add 0.74 g of

3-méthoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole, agite 2 heures à 60C, acidifie à pH 4 par de l'acide acétique, essore, lave à l'eau puis à l'acétone, séche et obtient 2.2 g de produit brut.
Le produit est purifié en le dissolvant dans une solution de carbonate acide de sodium, on traite au noir et filtre. On acidi~ie le fil-trat à l'acide acétique, essore, iave à l'eau et à l'acétone, sèche et obtient 1.3 g de produit attendu.
Exemple 2 : Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino a amido7 3 - /(3-méthoxy 1,2,4--thiadiazol 5-yl) thiométhyl7 _ph - 3-ème 4-carboxylic~ue, isomère Syn.
On chauffe à 55C, cm3 d'acide formique aqueux à 50%.
On ajoute l.lc~ de produit obtenu à l'exemple 1, chauffe 2~ minu-tes à 55-60C. On essore le précipité de triphénylcarbinol, soit 390mg.
On amène le filtrat ~ sec, empâte dans l'éthanol, essore lave ~ l'éthanol, sèche et obtient 470 mg. Ce produi-t est de nouveau empâté à l'eau, puis essoré et scche. On ob-tient 330 mg de produit attendu.
MicroanalYse : C17H17~7 6 S4 Calculé: C/O 37,56 ~/0 3.15 Trouvé : 37.4 3.2 Spectre ultra~violet (dans Ethanol-acide chlorhy~rique N/10) inflexion = 240 nm El = 310 ~ = 17000 max : 270 nm El = ~23 = 23000 inflexion 280 nm El = 403 Exemple 3 : Acide 7-/2-(2-tritylamino 4- thiazolyl) 2-méthoxy-imLno a _tamido/_3 - /(3 - _ thyl 1~4~thiadiazol 5 -yl) thiométhyl7 ceph -3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On ajoute à 2.7 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétique, isomère Sy~, 60 cm3 de chlorure de méthylène et 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On décante, lave à l'eau, sèche et amène à sec.
On dissou-t le résidu huileux dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 690 mg de dicyclohexyl carbodiimide. On agite une heure à température ambian-te puis essore le précipité
de dicyclohexylurée formé soit 570 mg.
On refroidit à - 10C et ajoute en une fois 1 g d'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomé-thy~/
ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir a température ambiante en une heure trente minu-tes. On lave à l'acide chlorhydrique normal puis à l'eau, sèche, filtre, amène a sec.
On reprend le résidu dans 10 cm3 de dioxanne et 1 cm3 d'eau et ajoute à cette solution 3 cm3 de bicarbonate de sodium en solution saturée. On laisse 30 minutes sous agitation, une partie du sel de sodium de l'acide de départ précipité. On essore et sèche et on obtient 580 mg. On amène le filtrat à sec, reprend par 20 cm3 de chlorure de m thylène, lave à
l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 1.95 g de produi-t a-t-tendu. Ce produi-t est empaté dans l'éther, on essore, sèche et obtient 1.7 g de produit purifié. Le produit est chromatographié sur 450 g de silice à

l'aide d'un éluant constitué d'acétone à 10% d'eau. On obtient 1.2 g de produit attendu que l'on dissout dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit est précipité par addi-tion de quelques centimètres cubes d'éther. On obtient finalement 940 mg de produit pur.
L'acide 7-amino 3-/(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~ ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3 a été préparé comme suit :
On mélange sous azote 2.72 g d'acide 7-aminocéphalos-poranique, 27 cm3 d'eau distillée et 0.84 g de carbonate acide de sodium. On obtient une dissolution partielle, on ajoute 1.45 g de 3-méthyl 5-mercapto 1,2,4-thiaciazole. On agite 3-methoxy 5-mercapto 1,2,4-thiadiazole, stirred for 2 hours at 60C, acidifies to pH 4 with acetic acid, wring, washing with water then with acetone, dry and obtain 2.2 g of crude product.
The product is purified by dissolving it in a sodium bicarbonate solution, treated with black and filtered. We acidi ~ ie the wire-trat with acetic acid, wring, Ive with water and acetone, dries and obtains 1.3 g of product expected.
Example 2: 7- / 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acid a amido7 3 - / (3-methoxy 1,2,4 - thiadiazol 5-yl) thiomethyl7 _ph - 3-th 4-carboxylic ~ eu, Syn isomer.
Heated to 55C, cm3 of 50% aqueous formic acid.
L.lc ~ of product obtained in Example 1 is added, heating 2 ~ minu-your at 55-60C. The triphenylcarbinol precipitate is drained, or 390mg.
We bring the filtrate ~ dry, paste in ethanol, wring out wash ~ ethanol, dry and obtain 470 mg. This product is again mashed with water, then wrung and dried. We obtain 330 mg of expected product.
MicroanalYse: C17H17 ~ 7 6 S4 Calculated: C / O 37.56 ~ / 0 3.15 Found: 37.4 3.2 Ultra-violet spectrum (in Ethanol-chloric acid N / 10) inflection = 240 nm El = 310 ~ = 17000 max: 270 nm El = ~ 23 = 23000 inflection 280 nm El = 403 Example 3: 7- / 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxy- acid imLno a _tamido / _3 - / (3 - _ thyl 1 ~ 4 ~ thiadiazol 5 -yl) thiomethyl7 ceph -3-th 4-carboxylic, Syn isomer.
2.7 g of sodium salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetic, isomer Sy ~, 60 cm3 of methylene chloride and 6 cm3 of hydrochloric acid 2 N. Decant, wash with water, dry and bring to dry.
The oily residue is dissolved in 30 cm3 of chloride of methylene and added 690 mg of dicyclohexyl carbodiimide. We stir for one hour at room temperature and then wring out the precipitate of dicyclohexylurea formed, ie 570 mg.
Cool to -10C and add 1 g at once 7-amino acid 3 - / (3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomé-thy ~ /
ceph-3-th 4-carboxylic acid in 10 cm3 of methylene chloride and 1 cm3 of triethylamine. Let cool room in one hour and thirty minutes. Wash with acid normal hydrochloric then with water, dry, filter, bring to dry.
The residue is taken up in 10 cm3 of dioxane and 1 cm3 of water and add to this solution 3 cm3 of sodium bicarbonate in saturated solution. Leave to stir for 30 minutes, one part of the sodium salt of the precipitated starting acid. We wring and dry and 580 mg is obtained. We bring the filtrate dry, taken up in 20 cm 3 of methylene chloride, washed with water, with normal hydrochloric acid, dries, filters and brings dried up. 1.95 g of product are obtained. This product is empaté in ether, drain, dry and obtain 1.7 g of product purified. The product is chromatographed on 450 g of silica at using an eluent consisting of acetone at 10% water. We obtain 1.2 g of expected product which is dissolved in 4 cm3 of acetate ethyl. The product is precipitated by adding a few cubic centimeters of ether. Finally, 940 mg of pure product.
7-amino 3 - / (3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) acid thiométhy ~ ceph-3-th 4-carboxylic used from Example 3 was prepared as follows:
2.72 g of 7-aminocephalos acid are mixed under nitrogen.

poranic, 27 cm3 of distilled water and 0.84 g of acid carbonate sodium. We obtain a partial dissolution, we add 1.45 g of 3-methyl 5-mercapto 1,2,4-thiaciazole. We shake

4 heures 30 minutes à une température de 60 - 70C. On acidifie par de l'acide acétique jusqu'à pll4 . On essore, lave à l'eau, à l'acétone puis à l'éther. On sèche puis obtient 2~4 g de produit attendu.
Exemple 4 = Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/ 3-/(3-méthyl 1j2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy~J
ceph~3-ème 4-carboxylique, isomère Syn.
On chauffe à 55C 4 cm3 d'acide formique aqueux à
50%. On ajoute les 940 mg de produit obtenu à l'exemple 3.
On agite 20 minutes à 55C essore le triphényl carbinol, lavé
à l'eau et on obtient 340 mg. F = 158C.
On amène le filtrat à sec - le produi-t précipite, on délite dans 3 cm3 d'éthanol. On essore, lave à l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 415 mg de produit attendu.
Spectre ultra-violet dans éthanol-acide chlorhydrique N/10.
Inflexion = 234 nm El = 325 ~ = 17000 Maximum = 269--270 nm EL = 525 = 27500 Inflexion = 280 nm El = 488 R~emple 5 On a réalisé une préparation pour injection de formule:

Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J
3/(3-méthoxy 1,2,~-thiadiaæol 5-yl) thiomé-thy ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn................................. 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. ............................ 5 cm3 Exemple 6 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~/3-~(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) -thiométhy~/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn ............................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p. . D ~ . 5 cm3 Exemple 7 On a réalisé des gélules répondant à la formule :
Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétamid~J3--/(3-méthoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère Syn ................... ~...... 250 mg Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à .......... 400 mg Etude pharmacolo~i~ue des ~roduits de l'invention -______ _________ _ _______. ______________________ Activite in vitro _. _ _ _ _ _ _ _ .
Méthode des dilutions en milieu li~
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne~
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de dé-terminer les concentrations mirlimales inhibitrices (C. M. 1. ) exprimees en ~g/cm3.
Les résul-tats suivants ont éte ob-tenus :

Produit de l'exempl.e 2 CMI en ug/ml SOUCHES _ ' 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638 Pen-sensible , 1 Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-résistant _ 2 Staphylococcus aureus Exp. N 54146 1 _ Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~0.02 .
Strep-tococcus faecalis 5432 2 5 Streptococcus faecalis 99F74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.4 ... _ _ Escherichia coli sensible tétracycline 5 5 ATCC 9637 _ _ E~qcherichia coli Résistan-t té-tracycline 0.2 0.2 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.4 0.4 Escherichia coli Résistant Gentamicine 0.6 0.6 Tobramycine R55 123D
.
Klebsiella pneumoniae Exp~ 52145 0.2 0.2 Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 5 5 gentamicine . __ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.2 0.2 Salmonella typhimurium 420 1 _ Providencia Du 48 5 5 ._ Serrat.ia Résistant Gentamicine 2532 5 5 _ _ _ Produit de l'exemple 4 CMI en~ug/ml SOUCHES
24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638-Pen 1 sensible Staphylococcus aureus UC 1128 Pen- 1 2 resistant .
Staphylococcus aureus Exp. N. 54146 Streptococcus pyogènes A 561 ~ 0.02 ~ 0.02 Streptococcus faecalis 5432 1 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 _ _ Bacillus subtilis ATCC 6633 0~2 __ _ _ _ _ _ _. I
Escherichia coli sensible tetracycline 5 5 _ . . _ Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11303 0.1 0.1 . . _ Escherichia coli Exp. T026 B6 0.2 0.2 Escherichia coli Résistant Gentamicine . 0 4 0 4 Tobramycine R 55 123 D .
_ Klebsiella pneumoniae Exp 52145 0.1 0.1 _ Klebsiella pneumoniae 2536 Résistant 2 2 Gentamycine _ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.1 0.1 Salmonella typhimurium 420 0.6 0.6 _ .. .
Providencia Du 48 5 5 _ _ _ _~
Serratia Résistant Gentamicine 2S32 _ 2 _ _¦ 4 hours 30 minutes at a temperature of 60 - 70C. We acidify with acetic acid up to pll4. We spin, wash with water, with acetone and then with ether. We dry and then obtain 2 ~ 4 g of expected product.
Example 4 = 7- ~ 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acid acetamid ~ / 3 - / (3-methyl 1j2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ J
ceph ~ 3-th 4-carboxylic, isomer Syn.
4 cm3 of aqueous formic acid are heated to 55C to 50%. The 940 mg of product obtained in Example 3 is added.
Stir 20 minutes at 55C spin the triphenyl carbinol, washed with water and 340 mg are obtained. F = 158C.
The filtrate is brought to dryness - the product precipitates, it disintegrates in 3 cm3 of ethanol. We spin, wash with ethanol then with ether, dry and obtain 415 mg of the expected product.
Ultraviolet spectrum in ethanol-hydrochloric acid N / 10.
Inflection = 234 nm El = 325 ~ = 17000 Maximum = 269--270 nm EL = 525 = 27,500 Inflection = 280 nm El = 488 Example 5 We prepared a preparation for injection of formula:

Acid 7- ~ 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamid ~ J
3 / (3-methoxy 1,2, ~ -thiadiaæol 5-yl) thiomé-thy ~ ceph-3-th 4-carboxylic, Syn-isomer ................................. 500 mg Sterile aqueous excipient qs ............................ 5 cm3 Example 6 We prepared a preparation for injection of formula:
7- / 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamid acid ~ / 3-~ (3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) -thiométhy ~ / ceph-3-th 4-carboxylic, Syn-isomer ............................... 500 mg Sterile aqueous excipient qs. D ~. 5 cm3 Example 7 We made capsules corresponding to the formula:
7- / 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamid acid ~ J3--/ (3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiométhy ~ ceph-3-th 4-carboxylic, Syn-isomer ................... ~ ...... 250 mg Excipient qs for a capsule terminated at .......... 400 mg Pharmacolo ~ i ~ ue study of ~ roducts of the invention -______ _________ _ _______. ______________________ In vitro activity _. _ _ _ _ _ _ _.
Dilution method in li ~
We prepare a series of tubes in which we distributes the same amount of sterile nutrient medium. We distributes increasing quantities of the product in each tube to study, then each tube is seeded with a strain bacterial ~
After incubating twenty-four or forty-eight hours in an oven at 37C, growth inhibition is appreciated by transillumination which allows to determine the inhibitory minimum concentrations (CM 1.) expressed in ~ g / cm3.
The following results were obtained:

Product of example 2 MIC in ug / ml STRAINS _ ' 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638 Pen-sensitive, 1 Staphylococcus aureus UC 1128 Pen-resistant _ 2 Staphylococcus aureus Exp. N 54146 1 _ Pyogenic Streptococcus A 561 ~ 0.02 ~ 0.02 .
Strep-tococcus faecalis 5432 2 5 Streptococcus faecalis 99F74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.4 ... _ _ Escherichia coli sensitive tetracycline 5 5 ATCC 9637 _ _ E ~ qcherichia coli Résistan-t t-tracycline 0.2 0.2 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.4 0.4 Escherichia coli Resistant Gentamicin 0.6 0.6 Tobramycin R55 123D
.
Klebsiella pneumoniae Exp ~ 52 145 0.2 0.2 Klebsiella pneumoniae 2536 Resistant 5 5 gentamicin . __ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.2 0.2 Salmonella typhimurium 420 1 _ Providencia Du 48 5 5 ._ Serrat.ia Resistant Gentamicin 2532 5 5 _ _ _ Product of Example 4 MIC in ~ ug / ml STRAINS
24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638-Pen 1 sensitive Staphylococcus aureus UC 1128 Pen- 1 2 resistant .
Staphylococcus aureus Exp. N. 54146 Pyogenic Streptococcus A 561 ~ 0.02 ~ 0.02 Streptococcus faecalis 5432 1 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 _ _ Bacillus subtilis ATCC 6633 0 ~ 2 __ _ _ _ _ _ _. I
Escherichia coli sensitive tetracycline 5 5 _. . _ Escherichia coli Tetracycline Resistant ATCC 11303 0.1 0.1 . . _ Escherichia coli Exp. T026 B6 0.2 0.2 Escherichia coli Gentamicin resistant. 0 4 0 4 Tobramycin R 55 123 D.
_ Klebsiella pneumoniae Exp 52 145 0.1 0.1 _ Klebsiella pneumoniae 2536 Resistant 2 2 Gentamycin _ Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.1 0.1 Salmonella typhimurium 420 0.6 0.6 _ ...
Providencia Du 48 5 5 _ _ _ _ ~
Serratia Resistant Gentamicin 2S32 _ 2 _ _¦

Claims

The embodiments of the invention, concerning the-what an exclusive property right or lien is claimed, are defined as follows:

1. Process for the preparation of new oximes of general formula I:

I

in which R1 represents a hydrogen atom, R2 represents te a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, R3 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to 4 atoms of carbon, A represents a hydrogen atom, an equivalent alkali, alkaline earth metal, magnesium, base organic amino, the wavy line means that the group OR2 is in the syn position, characterized in that one processes a product of formula II:

II

in which R3 has the meaning given above and A ' represents a hydrogen atom or a group easily eliminable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis with a acid of formula III:

III

syn isomer or by a functional derivative of this acid, formula III in which R'1 represents an easily removable group by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a radical chloroacetyl and R2 has the meaning given above, to obtain a product of formula I ':

I ' syn isomer product of formula I 'which is treated with a hydrolysis agent acid, by a hydrogenolysis agent, by thiourea or by two of the aforementioned agents, according to the values of R'1 and A ', for obtain a product of formula I ":

I "
syn isomer corresponding to a product of formula I in which A represents te a hydrogen atom and R2 and R3 have the indicated meaning above, products of formulas I "and I 'in which A' represents smells of a hydrogen atom, which is salified, if necessary, to obtain a product of formula I in which A represents an equivalent of alkali, alkaline earth metal, magnesium or an amino organic base, or to prepare products of formula IA:

IA

syn isomer in which A'1 represents a hydrogen atom or an equivalent slow alkali metal, alkaline earth, magnesium or a amino organic base, corresponding to the products of formula I
in which A has the meaning of A'1, said method being characterized in that a product of formula IV is treated:

IV
syn isomer in which R1 and R2 have the meanings indicated above, with a product of formula V:
V
in which R3 has the meaning indicated above, for obtain the products of formula I'A:
I'A
syn isomer salified, if necessary, to obtain the products of formula IA, in which A'1 represents an equivalent of alkali metal flax, alkaline earth, magnesium or an amino organic base.

2. Process for the preparation of new oximes of general formula I:

I

in which R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, R3 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms, A represents te a hydrogen atom, an equivalent of alkali metal, alkaline-earthy, magnesium, with an amino organic base, the wavy line lé means that the group OR2 is in the syn position, characterized in that a product of formula II is treated:

II

in which R3 has the meaning given above and A 'represents smells of a hydrogen atom or an easily removable group by acid hydrolysis or by hydrogenolysis with an acid of formula III:

III

syn isomer or by a functional derivative of this acid, formula III in which R'1 represents a group which can be easily eliminated by hydrolysis acid or by hydrogenolysis or a chloroacetyl radical and R2 has the meaning given above, to obtain a product of formula I ':

I ' syn isomer product of formula I ′ which is treated with an acid hydrolysis agent, by a hydrogenolysis agent, by thiourea or by two of the agents mentioned above, according to the values of R'1 and A ', to obtain a product of formula I ":

I "
syn isomer corresponding to a product of formula I in which A represents feels a hydrogen atom and R2 and R3 have the meaning indicated above, products of formulas I "and I 'in which A 'represents a hydrogen atom, which is salified, the case if necessary, to obtain a product of formula I in which A represents an equivalent of alkali, alkaline-earth metal, magnesium or an amino organic base.

3. Process for the preparation of formula IA:

IA

syn isomer in which A'1 represents a hydrogen atom or an equi-are of alkali, alkaline earth metal, magnesium or amino organic base, corresponding to the products of formula I in which A has the meaning of A'1, characterized in that a product of formula IV is treated:

IV
syn isomer in which R1 represents a hydrogen atom and R2 represents te a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, by a product of formula V:

V

in which R3 represents an alkyl radical having from 1 to 4 ato-carbon or an alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms bone, to obtain the products of formula I'A:

I'A

syn isomer salified, if necessary, to obtain the products of formula IA, in which A'1 represents a metal equivalent alkaline, alkaline earth, magnesium or an organic base amine.

4. Method according to claim 1, character-se in that products of formula I are prepared, in which R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a radical methyl, R3 represents a methyl or methoxy radical and A
represents a hydrogen atom or a sodium atom.

5. Method according to claim 1, character-laughed at by treating the sodium salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetic, isomer syn with 7-amino acid 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic in the presence of dicyclo-hexylcarbodiimide to obtain 7 [2- (2-tritylamino acid) 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido] 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thia-diazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer then submits the latter to the action of formic acid to obtain hold acid 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino aceta-mido] 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5 yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer, then salifies the latter if necessary if necessary.

6. Method according to claim 2, charac-terized in that the sodium salt of the acid 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetic, syn isomer with 7-amino 3 - [(3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiome-thyl] ceph-3-th 4-carboxylic acid in the presence of dicyclohexylcar-bodiimide to obtain 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) acid 2-methoxyimino acetamido] 3 - [(3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer then submits the latter to the action of formic acid to obtain the acid 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido] 3 - [(3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic acid, isomer syn then salifies if necessary the latter.

7. The method of claim 2, charac-terized by subjecting 7- [2- (2-tritylamino) acid 4-thiazolyl) 2-methoxyimino acetamido] 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thia-diazol 5-yl) thiométhy)] ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer to the action of formic acid to form 7- [2- (2-amino acid 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acetamido] 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic, isomer syn.

3. The products of formula I, as defined to claim 1, each time they are obtained by a process according to claim 1 or its chemical equivalents manifestos.

9. The products of formula I, as defined to claim 2, each time they are obtained by a process according to claim 2 or its chemical equivalents manifestos.

10. The products of formula I, as defined to claim 3, each time they are obtained by a process according to claim 3 or its chemical equivalents manifestos.

11. The products of formula I, as defined to claim 4, each time they are obtained by a process according to claim 4 or its chemical equivalents manifestos.

12. 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- acid methoxy imino acetamido] 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5 yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic, syn-isomer, and its salts of pharmaceutically acceptable addition, whenever they are obtained by a process according to claim 5 or its manifest chemical equivalents.

13. 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- acid methoxyimino acetamido] 3 - [(3-methyl 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4-carboxylic, syn-isomer and its salts of pharmaceutically acceptable addition, whenever they are obtained by a process according to claim 6 or its manifest chemical equivalents.

14. 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- acid methoxyimino acetamido] 3 - [(3-methoxy 1,2,4-thiadiazol 5-yl) thiomethyl] ceph-3-th 4 carboxylic, syn isomer each time that it is obtained by a process according to claim 7 or its manifest chemical equivalents.