CA1123824A - Oximes derivatives of the 7-amino-thiazolyl-acetamido- cephalosporanic acid, preparation process and use as a drug - Google Patents
Oximes derivatives of the 7-amino-thiazolyl-acetamido- cephalosporanic acid, preparation process and use as a drugInfo
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Abstract
La présente demande a pour objet un procédé de préparation des produits de formule I5 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée. Les produits ainsi obtenus possèdent une très bonne activité antibiotique.The present application relates to a process for the preparation of products of formula I5 in which R3 represents a hydrogen atom or a trityl radical and A represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal, alkaline earth metal of magnesium or d 'an organic amino base. The products thus obtained have very good antibiotic activity.
Description
Dans sa demande de brevet canadienne déposée le 21 Janvier 1977 sous le numéro 270,375, la Société demanderesse décrit et revendique de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
Cette demande de brevet principal décrit les produits de formule I:
NH-R
~ I / ~ \ 3H ~ (I) OR' O ~ CH2-0-C-CH3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A
représente, soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles syn ou anti, étant entendu que, lorsque R' représente un groupe-ment facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et, lorsque R' représente un atome d'hydrogène, R représente également un atome d'hydrogène.
Il est entendu que les produits de formule I, précé-demment cités, peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule Iz:
.
~ H (Iz) i~
CH2 0 ~ CH
. OR' 02A
dans laquelle R, Rl et A ont la signification précitée.
~ La présente demande décrit de nouveaux produits entrant dans la formule générale I de la demande de brevet No. 27p.,375.
Elle concerne les produits dont les noms suivent:
- L'acide 3 -acétoxyméthyl 7 - ~2-(2-tritylamino 4 -- -thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido~céph 3ème 4 - carboxyli-que isomère syn~
- Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7,-~2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido~
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn~
8 - L'acide 3 - acétoxyméthyl 7 - ~2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2 vinyloxyimino acétamido~ céph 3ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées~
et plus particulièrement:
- L'acide 3 - acétoxymét~yl 7-~2-(2-amino 4- thiazolyl) In his Canadian patent application filed on 21 January 1977 under number 270,375, the applicant company describes and claims new acid-derived oximes 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanic, their process preparation and their application as medicaments.
This main patent application describes the products of formula I:
NH-R
~ I / ~ \ 3H ~ (I) OR 'O ~ CH2-0-C-CH3 in which R represents a hydrogen atom or a group easily removable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, R 'represents a hydrogen atom, a group easily eliminable by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or a radical saturated or unsaturated alkyl, having 1 to 4 carbon atoms, A
represents either a hydrogen atom or an equivalent of alkali, alkaline earth, magnesium or base metal organic amino, the wavy line means that the group OR ' can be in either of two possible positions syn or anti, it being understood that when R 'represents a group-easily removable by acid hydrolysis or by hydro-genolysis, R represents a group that can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis and, when R 'represents a hydrogen atom, R also represents a hydrogen atom.
It is understood that the products of formula I, previously as mentioned, may exist:
- either in the form indicated by said formula I, - either in the form of products of formula Iz:
.
~ H (Iz) i ~
CH2 0 ~ CH
. OR '02A
in which R, R1 and A have the abovementioned meaning.
~ This application describes new incoming products in general formula I of patent application No. 27p., 375.
It concerns the products whose names follow:
- Acid 3 -acetoxymethyl 7 - ~ 2- (2-tritylamino 4 -- -thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acetamido ~ ceph 3rd 4 - carboxyli-that syn isomer ~
- The sodium salt of acid 3 - acetoxymethyl 7, -~ 2- (2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acetamido ~
ceph 3rd 4-carboxylic isomer syn ~
8 - Acid 3 - acetoxymethyl 7 - ~ 2- (2-amino 4-thiazo-lyl) 2 vinyloxyimino acetamido ~ ceph 3rd 4-carboxylic isomer syn and its salts with alkali and alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases ~
and more particularly:
- Acid 3 - acetoxymet ~ yl 7- ~ 2- (2-amino 4-thiazolyl)
2 yinyloxyimino acétamido~ céph 3ème 4-carboxylique isomère syn, et`
- Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4- thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4 - carboxylique isomère syn.
.. .. = _ . . . . . _ . .. . _ , .
~123824 La présente demande concerne également un :
procédé de préparation des produits de formule I5 ~N 0 --~ /
~NH S~
CH = CH2 ~--CH2-0-~C-CH3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7 - amino céphalosporanique de formule H2N-~
o~7 \~~ CH2 -0-S-CH3 Co2H b avec un acide de formule II5 NH C ( 6 5 ) 3 SJ~N
0 -CH = CH2 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule I ' 5 NH-C (C6H5)3 ~N
NH ~S I ~ 5 0-CH=CH2 0~ ~ CH2-0-~CI-cH3 ~1238Z4 acide de formule I'5 que l'on traite éventuellement, selon les méthodes usuelles, pour obtenir le sel de métal alcalin, alcalinoterreux de magnésium ou d'une base organique aminée correspondant, acide de formule I'5 ou sel de cet acide que l'on traite, le cas ~ch~ant, par un acide pour obtenir le produit de formule I"s ~H2 0 I"5 H ~ S~
C o 2 H
que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir le sel correspondant de l'acide I"5.
Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule IIs est préférentiellement l'anhydride formé in situ par action de la di-cyclohexyl carbodiimide. La salification des produits de formule I'5 ou I"5 est réalisée de préférence par action sur ces acides d'une base minérale, préférentiellement le carbonate acide de sodium.
L'acide avec lequel on traite préférentiellement l'acide de formule I'5 ou un sel de cet acide est l'acide formique.
La présente demande a également pour objet un procédé
caractérisé en ce que le produit de formule II5 NH--C (C6H5)3 0 - CH~ CH2 est préparé en faisant agir en présence d'une base un produit dè formule X-CH2-CH2-X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un produit de formule:
:
~lZ38Z~
NH-C (C6H5)3 \~= <~ ~ C02alc 1~ .
OH
dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule -~H-C (C6H5)3 ~
~ / CO2alc IV5 Il . ` '' , .
~ - CH -CH X
produit que l'on traite par une ~ase forte pour obtenir un ;
produit de formule NH-C (C6H5)3 \==(~C02alc V -':
o -CH = CH2 produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule II5 attendu. Parmi les produits de formule XCH2 - CH2X, le produit préféré est celui dans lequel X représente un atome de brome.
La base en présence de laquelle on fait agir le produit XCH2 - C~2X sur le produit III5 est de préférence le carbonate de potassium dans le diméthyl formamide.
On peut utiliser également le tert-butylate de potas-sium dans le diméthyl formamide ou le tétrahydrofuranne. On peut de même utiliser la triéthylamine.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule IV5 pour obtenir le produit de formule V5 est préféren-, ~ ~23824 tiellement le tert-butylate de potassium dans le diméthyl sulfoxyde à température ambiante.
La base en présence de laquelle on opère la trans-formation des produits de formule V5 en produits de formule II5 est préférentiellement le potasse dans un mélange dioxane-éthanol. On peut également utiliser d'autres bases telles que la soude ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II5 est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.
La présente invention a également pour objet les procédés décrits ci-dessus de préparation des produits de formule II5 et I5 caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté
par l'azote est dans la position syn.
Pour ce faire on part des produits de formule III
dans lesquels le groupement OH est dans la position syn.
Cette configuration syn du produit III5 peut être conservée dans la suite de la synthèse lors de la préparation des produits IV5, V5, II5 et I5.
Les produits, objet de la présente demande comme ceux de la demande principale, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries gram+, telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicilino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram- notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ~ .
: ,,. ~ ;
~LlZ3824 ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppu-rations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram-.
Les propriétés justifient l'utilisation, à titres-de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, des produits de formule I5 cités-ci-dessus et plus'particulière-ment de:
- l'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2-(2 amino 4-thiazolyl) 2 vinyloxyimino acétamid~J céph 3ème 4 - carboxylique isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7 /2 (2 amino 4 - thiazolyl) a vinyloxyimino acétamid~céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
Les dérives obtenus par le procédé de l~'invention, peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceu-tiques renfermant comme principe actif, au moins un des'médica-ments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les ...muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liq~ides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations, injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont pré-parées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifspeuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme ~238Z4 arabique, le lactose, l~'amidon, le stéarate de magnésium, ~ie beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'o-rigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly-cols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le pro- r duit consid~ré. Elle peut être par exemple, comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 3.
Le procédé de l'invention permet de préparer les pro-duits nouveaux suivants:
es produits de formule IV5 ~H-C (C6H5)3 S ~ CO2alc 5 O CH2_ CH2X
dans laquelle X représente un atome de chlore, brome ou iode et alc représente un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et les produits de formule VI5 ~ ( 6 5)3 S
O-CH=CH2 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule VI5 sont obtenus par déshydro-halogénation des produits de formule IV5 par une base forte et, dans le cas où R5 représente un atome d'hydrogène, par saponifi-cation des produits obtenus.
Les produits de formule III5 utilisés au départ de l'in- , vention peuvent être préparés comme suit:
On fait agir la thiourée sur un produit de formule Cl-C~2-~-fi-CO2alC A
OH
-, - ,~
~123824 pour obtenir un produit de formule S ~N
C2 alc B
N
OH
produit que l'on traite par un équivalent de chlorure de trityle pour obtenir le produit de formule III5 attendu.
On obtient les produits de formule B et III5 dans lesquels le groupement ~ est dans la position syn lorsque l'action de la thiourée~H sur les produits de formule A est conduite soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stoéchiométrique de thiourée et pendant une durée assez courte de l'ordre de une à trois heures, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies.
Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 :
Acide 3 - acétoxvméthyl 7 - /2 (2 tritylamino 4 -.
thiazolyl) 2 vinvloxYimino acétamid~/ céPh 3ème 4-carboxvli~ue isomère syn.
Stade A = Ester ~thylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyi-mino) 2 -(2-tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn.
On place sous argon un mélange de 4,94 g de chlor-hydrate de l'ester éthylique de l'acide 2 - hydroxyimino 2-(2 tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et introduit à température ambiante en _ g _ ~1238Z4 2 yinyloxyimino acetamido ~ ceph 3rd 4-carboxylic syn isomer, and`
- The sodium salt of acid 3 - acetoxymethyl 7-~ 2- (2-amino 4- thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acetamido7 ceph 3rd 4 - carboxylic syn isomer.
.. .. = _. . . . . _. ... _,.
~ 123824 This request also concerns a:
process for the preparation of products of formula I5 ~ N 0 - ~ /
~ NH S ~
CH = CH2 ~ --CH2-0- ~ C-CH3 in which R3 represents a hydrogen atom or a trityl radical and A represents a hydrogen atom or a equivalent of alkali, alkaline earth metal of magnesium or of an amino organic base characterized in that we make react 7 - amino cephalosporanic acid of formula H2N- ~
o ~ 7 ~ CH2 -0-S-CH3 Co2H b with an acid of formula II5 NH C (6 5) 3 SJ ~ N
0 -CH = CH2 or a functional derivative of this acid, to obtain a product of formula I '5 NH-C (C6H5) 3 ~ N
NH ~ SI ~ 5 0-CH = CH2 0 ~ ~ CH2-0- ~ CI-cH3 ~ 1238Z4 acid of formula I'5 which is optionally treated, according to the usual methods, to obtain the alkali metal salt, alkaline earth of magnesium or an amino organic base corresponding, acid of formula I'5 or salt of this acid which is treats, if necessary, with an acid to obtain the product of formula I "s ~ H2 0 I "5 H ~ S ~
C o 2 H
which can be salified according to the usual methods to obtain the corresponding salt of acid I "5.
The functional derivative of the acid of formula IIs is preferably the anhydride formed in situ by the action of di-cyclohexyl carbodiimide. The salification of the products of formula I'5 or I "5 is preferably carried out by acting on these acids from a mineral base, preferably carbonate sodium acid.
The acid with which we preferentially treat the acid of formula I'5 or a salt of this acid is the acid formic.
The present application also relates to a process characterized in that the product of formula II5 NH - C (C6H5) 3 0 - CH ~ CH2 is prepared by making a product act in the presence of a base of formula X-CH2-CH2-X in which X represents an atom of chlorine, bromine or iodine on a product of formula:
:
~ lZ38Z ~
NH-C (C6H5) 3 C02alc 1 ~.
OH
in which alk represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain a product of formula -~ HC (C6H5) 3 ~
~ / CO2alc IV5 He . `` '',.
~ - CH -CH X
product which is treated with a strong ~ ase to obtain one;
formula product NH-C (C6H5) 3 \ == (~ C02alc V - ':
o -CH = CH2 product which is treated with a base and then with an acid to obtain the expected product of formula II5. Among the products of formula XCH2 - CH2X, the preferred product is that in which X represents a bromine atom.
The base in the presence of which we act product XCH2 - C ~ 2X on product III5 is preferably the potassium carbonate in dimethyl formamide.
You can also use potassium tert-butoxide sium in dimethyl formamide or tetrahydrofuran. We can also use triethylamine.
The strong base with which we treat the product of formula IV5 to obtain the product of formula V5 is preferred , ~ ~ 23824 potassium t-butoxide in dimethyl sulfoxide at room temperature.
The base in the presence of which one operates the trans-formation of products of formula V5 into products of formula II5 is preferably potassium hydroxide in a dioxane-ethanol. We can also use other bases such as than soda or barite.
The acid that is used to isolate the acid from formula II5 is preferably dilute hydrochloric acid, but you can also use acetic acid or acid formic.
The present invention also relates to processes described above for preparing the products of formula II5 and I5 characterized in that the oxygenated group carried by nitrogen is in the syn position.
To do this we start with products of formula III
in which the OH group is in the syn position.
This syn configuration of product III5 can be kept in the rest of the summary during preparation IV5, V5, II5 and I5 products.
The products, subject of this request as those of the main application, have a very good antibiotic activity, on the one hand, on gram + bacteria, such as staphylococci, streptococci and in particular on penicilino-resistant staphylococci and on the other hand, on gram bacteria, especially coliform bacteria, Klebsiella, Salmonella and Proteus.
These properties make said products suitable for being used as medicines to treat conditions sensitive germs and especially in that of staphylococcal, such as staphylococcal septicemia, staphylococcal disease facial or skin malignancies, pyoderma, septic wounds ~.
: ,,. ~;
~ LlZ3824 or suppurating, carbuncles, phlegmons, erysipelas, staphylococci acute primitive or post influenza, bronchopneumonia, suppu-pulmonary rations.
These products can also be used as drugs to treat collibacillosis and infections associated, in Proteus, Klebsiella and Salmonella, and in other conditions caused by bacteria to gram-.
The properties justify the use, in title-drugs and especially antibiotic drugs, products of formula I5 mentioned above and more 'particular-ment of:
- 3- acetoxymethyl 7- / 2- (2 amino 4-thiazolyl) acid 2 vinyloxyimino acetamid ~ J ceph 3rd 4 - isomeric carboxylic syn, and the sodium salt of 3 - acetoxymethyl acid 7/2 (2 amino 4 - thiazolyl) a vinyloxyimino acetamid ~ ceph 3rd 4-carboxylic syn isomer.
The drifts obtained by the process of the invention, can be used to prepare pharmaceutical compositions ticks containing as active ingredient at least one of the drugs elements defined above.
These compositions can be administered by the buccal, rectal, parenteral or locally applied topically on the skin and ... mucous membranes.
They can be solid or liq ~ ides and present themselves in pharmaceutical forms commonly used in medicine human like, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, preparations, injectables, ointments, creams, gels, they are pre-trimmed according to usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into the excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum ~ 238Z4 arabic, lactose, starch, magnesium stearate, ~ ie cocoa butter, aqueous vehicles or not, oily fats animal or vegetable, paraffinic derivatives, gly-necks, the various wetting, dispersing or emulsifying agents, conservatives.
The dose administered is variable depending on the condition treated, the subject in question, the route of administration and the pro considered duit. It can for example be between 0.500 g and 1 g, three times a day, intramuscularly, in humans with the product described in Example 3.
The process of the invention makes it possible to prepare the pro-following new products:
es products of formula IV5 ~ HC (C6H5) 3 S ~ CO2alc 5 O CH2_ CH2X
in which X represents a chlorine, bromine or iodine atom and alk represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, and the products of formula VI5 ~ (6 5) 3 S
O-CH = CH2 in which R5 represents a hydrogen atom or a radical alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
The products of formula VI5 are obtained by dehydro-halogenation of products of formula IV5 with a strong base and, in the case where R5 represents a hydrogen atom, by saponifi-cation of the products obtained.
The products of formula III5 used from the start, vention can be prepared as follows:
We make the thiourea act on a product of formula Cl-C ~ 2- ~ -fi-CO2alC A
OH
-, -, ~
~ 123824 to get a formula product S ~ N
C2 alc B
NOT
OH
product that is treated with an equivalent of chloride of trityl to obtain the expected product of formula III5.
The products of formula B and III5 are obtained in which grouping ~ is in the syn position when the action of thiourea ~ H on the products of formula A is conducted either in an aqueous solvent such as aqueous acetone or aqueous ethanol, either at room temperature, making act a substantially stoichiometric amount of thiourea and for a fairly short period of the order of one to three hours, or finally when all the previous conditions are united.
An example of such a preparation is given more far in the experimental part.
The following examples illustrate the invention without however limit it.
Example 1:
Acid 3 - acetoxvmethyl 7 - / 2 (2 tritylamino 4 -.
thiazolyl) 2 vinvloxYimino acetamid ~ / céPh 3rd 4-carboxvli ~ eu syn isomer.
Stage A = 2- (2-Bromoethoxyi-) ethyl ester mino) 2 - (2-tritylamino 4 - thiazolyl) acetic isomer syn.
A mixture of 4.94 g of chlorine is placed under argon hydrate of 2 - hydroxyimino 2- (2 tritylamino 4 - thiazolyl) acetic syn isomer in 10 cm3 of dimethyl formamide and introduced at room temperature in _ g _ ~ 1238Z4
3 minutes 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20C et ajoute 8,65 cm de 1,2 dibromoéthane.
On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromato-graphie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. ~On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60C et essorage à 0, + 5C
et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
RMN = pp~ (CDC13) triplet = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br triplet = 4,51 J = 6 Hz N-O-CH2 singulet à 6,55, proton cycle thiazolique.
Stade B = Ester éthylique de l'acide 2 -(tritylamino-3 minutes 4.14 g of potassium carbonate. Shake 20 minutes at 20C and add 8.65 cm of 1.2 dibromoethane.
Stir 30 hours and pour into a medium comprising 100 cm3 distilled water and 20 cm of methylene chloride, decanted, re-extracted with methylene chloride, washed with distilled water, re-extracts, dries organic solutions, spins, rinses and dry distilled. The crude product is obtained which is chromatographed.
written on silica, eluting with benzene containing 5% ether. ~ We collects a first fraction which is recrystallized in methanol after dissolution at 50-60C and spinning at 0, + 5C
and obtains 1.16 g of white cream product F = 117C.
A homogeneous fraction of 1.258 g is then obtained.
NMR = pp ~ (CDC13) triplet = 3.55 J = 7 Hz CH2 Br triplet = 4.51 J = 6 Hz NO-CH2 singlet at 6.55, proton thiazolic cycle.
Stage B = Ethyl ester of 2 - acid (tritylamino-
4-thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétique isomère syn.
On place 6,9 g d'ester éthylique de l'acide 2 -(bromo-éthoxyimino) 2 -(2 tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn préparé au stade A dans 35 cm de diméthyl sulfoxyde. On introduit ensuite à 20-25C en 5 minutes 16 cm3 d'une solution de tert-butylate de potassium à 1 M dansle tétrahydrofuranne.
On agite 30 minutes et introduit à température ambiante 3 cm3 de solution de tert-butylate de potassium à 1 M dans le tétra-hydrofuranne. On agite de nouveau 30 minutes, introduit de nouveau 3 cm3 de la même solution de tert-butylate de potassium puis après 30 minutes une troisième fois 3 cm3 de la solution.
Après la dernière introduction on agite 30 minutes et verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et glace et de 90 cm3 de chlorure de méthylène.
On acidifie à pH2 par 28 cm3 d'acide chlorhydrique ~ i ~L~2382',4 normal, décante et réextrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau distillée sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient une résine noire que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On recueille ainsi 3,227 g de produit atte~du utilisé tel quel pour le stade suivant.
RMN=ppm (CDC13) `
massif de : 4,16 à 4,83 ppm = CH2 massif de : 6,66 à 7,33 ppm = CH
singulet à 6,65 proton cycle thiazolique.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu on obtient un produit F = 114C
Analy_e (C28 H25 3 N3 S~
calculé : C %: 69,54 H %: 5,21 N %: 8,69 S %: 6,36 trouvé : 69,2 5,2 8,3 6,6 Stade C: Acide 2- (2 tritylamino 4- thiazolyl) 2 vinyloxyimino acétique isomère syn.
On place 3,227 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2 tri- -tylamino 4 -thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn' préparé au stade B dans 3,2 cm3 de dioxanne. On ajoute à
température ambiante 20 cm3 d'une solution 0,5 M de potasse ~
dans l'éthanol absolu et 12 cm d'éthanol absolu. On porte à 50C sous agitation et argon et maintient 1 heure,le sel de potassium cristallise. On ram~ne à 20C essore, rince à
l'éthanol et reprend le produit par un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée.
On acidifie à l'aide de 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite jusqu'à obtention de deux phases homogènes. On décante, lave par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore et rince à l'acétate d'éthyle. On concentre jusqu'à 15 cm et glace à 0, + 5C.
On essore et rince à l'acétate d'éthyle. On sèche et obtient ~23824 2,53 g de produit attendu. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Après recristallisation on obtient un échantillon purifié F = 150C.
Stade D = Acide 3 - acétoxyméthyl 7-/2-(2 tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamid~/ céph 3ème 4-carbo-xylique isomère syn.
On introduit 2,53 g d'acide 2-(2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn préparé au stade C dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à +
5C et introduit en une fois 0,632 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On laisse revenir à température ambiante. On agite sous argon 1 heure pour obtenir la suspension A. De façon séparée, on introduit sous argon 0,718 g d'acide 7 amino cephalosporanique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à + 10C
et introduit 1,1 cm3 de triéthylamine pour obtenir la solution B.
On introduit la suspension A en 10 minutes à + 5, + 10C dans la solution B. On agite en laissant revenir à
température ambiante (en 35 minutes). Puis agite 3 heures à
20-25C.
On ajoute ensuite 0,6 cm3 d'acide acétique agite 10 minutes puis essore la dicyclohexylurée formée. On lave la solution organique à l'eau, sèche et distille sous vide. On obtient une résine jaune que l'on reprend à l'acétate d'éthyle en filtrant un léger insoluble. On amène à sec et obtient 3,475 g de produit attendu.
Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
2(2 amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère On dissout 0,8 g de thiourée dans 2,4 cm3 d'éthanol ~123~324 et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à
l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F = 232C.
Analyse: C5 Hg 03 N3 S
calculé: C%: 39,06 H%: 4,21 ~/O 19,52 S%: 14,9 trouvé : 38,9 4,4 19,7 14,6 - Chlorhydrate de 2(2-tritylamino 4-thiazolYl) 2-hydroxyimino acétate d'éthvle, isomère syn.
On introduit 43,2 g de 2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère syn préparé ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec.
On refroidit à -35C, introduit 32 cm3 de triéthyl-amine, puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolu-tion totale, puis un échauffement jusqu'à 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'aclde chlorhydrique 22 B=.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther, On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
Exemple 2 Sel de sodium de l'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2 (2-tritvlamino 4 - thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. `
On dissout à température ambiante 2,628 g de produit obtenu à l'exemple 1 sous forme de résine, dans 5,2 cm3 d'acétone.
On ajoute en une fois 10,4 cm3 d'une solution molaire de carbona-te acide de sodium dans l'eau. On essore le sel de sodium ~238Z4 après 1 heure de contact à 20C, et on rince par 2 fois 2 cm~3 d'un mélange eau-acétone 1-1 et par 2 cm3 d'eau distlllée. On sèche sous vide à 40C et obtient 1,612 de produit brut attendu.
Exemple 3 Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxYlique isomère syn.
On place 1,612g de sel de sodium de l'acide 3-acéto-xyméthyl 7 /2 tritylamino 4- thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétami--d~J céph 3ème 4-carboxylique isomère syn obtenu à l'exemple 2 dans 4 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute aussitôt après 4 cm3 d'eau distillée. On agite à 40C pendant 15 minutes.
On triture la suspension hétérogène 30 minutes à température ambiante. On essore à 20C et rince par deux fois avec 1,6 cm3 d'acide formique à 50%. On distille à sec et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On essore ~ température ambiante et rince à l'eau distillée puis à l'éther sulfurique. On sèche et obtient 300 mg de produit attendu. On retraite l'insoluble de la même façon que ci-dessus à l'aide de l'acide formique à 50 %
On récupère ainsi 0,214 g d'acide supplémentaire.
analyse : (C17 H17 07 N5 2) calculé : C%: 43,68 H% 3,66 N~/o: 14,98 S%: 13,72 trouvé : 44,2 3,9 15,1 13,0 RMN=ppm (DMSO) 6,91 (proton cycle thiazolique) 7,28 (amine libre MH2) Exemple 4 Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2-amino 4-thiazolYl) 2 -vinvloxvimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. :
On ajoute à 5,08 g d'acide 3-acétoxyméthvl 7-/2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinvloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 3, 5 cm3 ~L~238Z~
d'éthanol, puis sous agitation en bain d'eau glacée 10 cm3 d'une solution molaire aqueuse (lM) de carbonate acide de sodium, Après dissolution on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30C
sous vide, reprend à l'éthanol et sèche à poids constant. On obtient le produit attendu.
Exemple 5 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- acide 3 -acétoxyméthvl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxv-imino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère svn... 500 mg - excipient aqueux stérile .......................... qsp 5 cm3 Exemple 6 On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- acide 3-acétoxvméthyl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2-vinvl-oxvimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxvlique isomère syn...250 mg - excipient qs pour une gélule terminée à ........... .......400 mg Etude pharmacoloqique des produits de l'invention Activite in vitro :
Methode des dilutions en milieu liquide :
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ,ug/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus:
3L~Z3~Z4 Produit de l'exemple 3 .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- . -Sensibles .............................. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant............................... 1 1 Staphylococcus aureus exp. N 54 146.... 1 2 ~.
Streptococcus pyogènes A 561 ........... ~ 0,02 ~0,02 Streptococcus faecalis 5 432............ 3 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 ......... 5 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ........... 2 5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 0,5 0,5 Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................ 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6............ 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D.................. 0,5 0,5.
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145....... ~0,02 ~0,02 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine............................. 1 2 .
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ....... ~0,02 ~0,02 Salmonella typhimurium 420 ............. 0,5 0,5 , -Ent~robacter cloacae 681 ............... 5 Providencia Du 48.....................
Serratia Résistant Gentamicine 2 532.... 1 2 4-thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acetic syn isomer.
6.9 g of 2 - acid ethyl ester (bromo-ethoxyimino) 2 - (2 tritylamino 4 - thiazolyl) acetic isomer syn prepared in stage A in 35 cm of dimethyl sulfoxide. We then introduced at 20-25C in 5 minutes 16 cm3 of a solution 1 M potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran.
Stirred 30 minutes and introduced at room temperature 3 cm3 1 M potassium tert-butoxide solution in tetra-hydrofuran. The mixture is stirred again for 30 minutes, introduced new 3 cm3 of the same potassium tert-butoxide solution then after 30 minutes a third time 3 cm3 of the solution.
After the last introduction, shake for 30 minutes and pour into a mixture of 350 cm3 of water and ice and 90 cm3 methylene chloride.
Acidified to pH2 with 28 cm3 of hydrochloric acid ~ i ~ L ~ 2382 ', 4 normal, decanted and re-extracted with 3 times 50 cm3 of chloride methylene. Wash with distilled water, dry, spin, rinse and dry distilled. We get a black resin that we purifies by chromatography on a silica column, eluting with methylene chloride. 3.227 g of product reached ~ used as is for the next stage.
NMR = ppm (CDC13) `
mass of: 4.16 to 4.83 ppm = CH2 range from: 6.66 to 7.33 ppm = CH
singlet at 6.65 proton thiazolic cycle.
After recrystallization from absolute ethanol, obtains a product F = 114C
Analy_e (C28 H25 3 N3 S ~
calculated: C%: 69.54 H%: 5.21 N%: 8.69 S%: 6.36 found: 69.2 5.2 8.3 6.6 Stage C: Acid 2- (2 tritylamino 4- thiazolyl) 2 vinyloxyimino acetic syn isomer.
3.227 g of ethyl ester of 2- (2 tri- -tylamino 4 -thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetic syn isomer prepared in stage B in 3.2 cm3 of dioxane. We add to room temperature 20 cm3 of a 0.5 M potash solution ~
in absolute ethanol and 12 cm of absolute ethanol. We wear at 50C with stirring and argon and maintains for 1 hour, the salt potassium crystallizes. We ram ~ ne to 20C wring, rinse with ethanol and take up the product with a mixture of 50 cm3 ethyl acetate and 50 cm3 of distilled water.
Acidified with 6 cm3 of hydrochloric acid 2N. The mixture is stirred until two homogeneous phases are obtained. We decanted, washed with three times 20 cm3 of distilled water, re-extracted with ethyl acetate, dry, spin and rinse with acetate ethyl. Concentrate to 15 cm and ice at 0, + 5C.
It is filtered and rinsed with ethyl acetate. We dry and get ~ 23824 2.53 g of expected product. The product is used as is for the next stage.
After recrystallization, a sample is obtained purified F = 150C.
Stage D = Acid 3 - acetoxymethyl 7- / 2- (2 tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acetamid ~ / ceph 3rd 4-carbo-xylic syn isomer.
2.53 g of 2- (2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetic syn isomer prepared in stage C in 20 cm3 of methylene chloride. We cool to +
5C and introduced at once 0.632 g of dicyclohexylcarbodiimide.
Leave to return to room temperature. We stir under argon 1 hour to obtain suspension A. Separately, introduced under argon 0.718 g of 7 amino cephalosporanic acid in 10 cm3 of methylene chloride. Cool to + 10C
and introduced 1.1 cm3 of triethylamine to obtain solution B.
The suspension A is introduced in 10 minutes at + 5, + 10C in solution B. Stir while allowing to return to room temperature (in 35 minutes). Then stir 3 hours at 20-25C.
0.6 cm3 of stirred acetic acid are then added 10 minutes then wring out the dicyclohexylurea formed. We wash the organic solution with water, dried and distilled under vacuum. We obtains a yellow resin which is taken up in ethyl acetate by filtering a slight insoluble matter. We bring dry and get 3.475 g of expected product.
The hydrochloride of the ethyl ester of the acid 2-hydroxyimino 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) acetic isomer syn used from example 1 was prepared as follows:
2 (2 amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino ethyl acetate isomer 0.8 g of thiourea is dissolved in 2.4 cm3 of ethanol ~ 123 ~ 324 and 4.8 cm3 of water. The 2 g solution is added in 5 minutes of 4-chloro 2-hydroxyimino acetyl ethyl acetate and agitates a hour at room temperature. We hunt most of ethanol under partial vacuum and neutralizes to pH6 by adding solid sodium hydrogen carbonate. We ice, spin, wash water, vacuum drying at 40C. 1.32 g of product are obtained expected. F = 232C.
Analysis: C5 Hg 03 N3 S
calculated: C%: 39.06 H%: 4.21 ~ / O 19.52 S%: 14.9 found: 38.9 4.4 19.7 14.6 - 2 (2-tritylamino 4-thiazolYl) hydrochloride 2-hydroxyimino ethyl acetate, syn-isomer.
43.2 g of 2 (2-amino 4-thiazolyl) 2- are introduced.
hydroxyimino ethyl acetate syn isomer prepared above in 120 cm3 of dry dimethyl formamide.
Cooled to -35C, introduced 32 cm3 of triethyl-amine, then in 30 minutes by fractions, 60 g of chloride trityle. Let the temperature rise, observe a dissolu-total tion, then heating up to 30C. After one hour, pour onto 1.2 l of ice water containing 40 cm3 of acde hydrochloric 22 B =.
Stir in an ice-water bath, wring, rinse with normal hydrochloric acid, paste with ether, We obtain 69.3 g of hydrochloride.
Example 2 Sodium salt of 3- acetoxymethyl acid 7- / 2 (2-tritvlamino 4 - thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetamido7 ceph 3rd syn-carboxylic 4-isomer. ``
2.628 g of product are dissolved at room temperature obtained in Example 1 in the form of resin, in 5.2 cm3 of acetone.
10.4 cm3 of a molar solution of carbonate are added all at once te sodium acid in water. We drain the sodium salt ~ 238Z4 after 1 hour of contact at 20C, and rinsed with 2 times 2 cm ~ 3 of a water-acetone mixture 1-1 and with 2 cm 3 of distilled water. We dries under vacuum at 40C and obtains 1.612 of expected crude product.
Example 3 3-acetoxymethyl acid 7- / 2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxyimino acetamido7 ceph 3rd 4-carboxYlique isomer syn.
1.612 g of sodium salt of 3-aceto- acid are placed xymethyl 7/2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetami--d ~ J ceph 3rd 4-carboxylic syn isomer obtained in the example 2 in 4 cm3 of 98% formic acid. We add immediately after 4 cm3 of distilled water. The mixture is stirred at 40C for 15 minutes.
The heterogeneous suspension is triturated for 30 minutes at temperature ambient. It is wrung at 20C and rinsed twice with 1.6 cm3 50% formic acid. Dry distilled and taken up in 5 cm3 distilled water. We spin ~ room temperature and rinse with distilled water and then with sulfuric ether. We dry and obtains 300 mg of expected product. We retreat the insoluble from the same way as above using 50% formic acid 0.214 g of additional acid are thus recovered.
analysis: (C17 H17 07 N5 2) calculated: C%: 43.68 H% 3.66 N ~ / o: 14.98 S%: 13.72 found: 44.2 3.9 15.1 13.0 NMR = ppm (DMSO) 6.91 (proton thiazolic cycle) 7.28 (free amine MH2) Example 4 Sodium salt of 3-acetoxymethyl acid 7- / 2 (2-amino 4-thiazolYl) 2 -vinvloxvimino acetamido7 ceph 3rd 4-carboxylic syn isomer. :
To 5.08 g of 3-acetoxymethvl 7- / 2 acid is added (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinvloxyimino acetamido7 ceph 3rd Syn-isomeric 4-carboxylic acid prepared according to Example 3, 5 cm3 ~ L ~ 238Z ~
ethanol, then with stirring in an ice-water bath 10 cm3 of a aqueous molar solution (1M) of sodium hydrogen carbonate, After dissolution, 15 cm3 of ethanol are added, concentrated at 30C.
under vacuum, take up in ethanol and dry to constant weight. We obtains the expected product.
Example 5 We prepared a preparation for injection of formula:
- acid 3 -acetoxymethvl 7- / 2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxv-imino acetamido7 ceph 3rd 4-carboxylic isomer svn ... 500 mg - sterile aqueous excipient .......................... qs 5 cm3 Example 6 We made capsules corresponding to the formula:
- 3-acetoxvmethyl acid 7- / 2 (2 amino 4-thiazolvl) 2-vinvl-oxvimino acetamido7 ceph 3rd 4-carboxylic syn isomer ... 250 mg - excipient qs for a capsule finished at ........... ....... 400 mg Pharmacological study of the products of the invention In vitro activity:
Method of dilutions in liquid medium:
We prepare a series of tubes in which we distributes the same amount of sterile nutrient medium. We distributes increasing quantities of the product in each tube to study, then each tube is seeded with a strain bacterial.
After incubating twenty-four or forty-eight hours in an oven at 37C, growth inhibition is appreciated by transillumination which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) expressed in , ug / cm3.
The following results were obtained:
3L ~ Z3 ~ Z4 Product of Example 3 .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-. -Sensitive .............................. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Resistant ............................... 1 1 Staphylococcus aureus exp. N 54 146 .... 1 2 ~.
Streptococcus pyogens A 561 ........... ~ 0.02 ~ 0.02 Streptococcus faecalis 5 432 ............ 3 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 ......... 5 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ........... 2 5 Escherichia Coli Sensitive Tetracycline ATCC 9,637 .............................. 0.5 0.5 Escherichia coli Tetracycline Resistant ATCC 11 303 ............................ 0.05 0.05 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............ 0.2 0.2 Escherichia Coli Resistant Gentamicin, Tobramycin R 55 123 D .................. 0.5 0.5.
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ....... ~ 0.02 ~ 0.02 Klebsiella pneumoniae 2,536 Resistant.
Gentamycin ............................. 1 2.
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ....... ~ 0.02 ~ 0.02 Salmonella typhimurium 420 ............. 0.5 0.5, -Ent ~ robacter cloacae 681 ............... 5 Providencia Du 48 .....................
Serratia Resistant Gentamicin 2,532 .... 1 2
Claims (14)
avec un acide de formule II5 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule I'5 acide de formule I'5 que l'on traite éventuellement selon les méthodes usuelles, pour obtenir le sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée correspondant, acide de formule I'5 ou sel de cet acide que l'on traite éventuellement par un acide pour obtenir le produit de formule I"5 I"5 que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir le sel correspondant de l'acide I"5. 1. Process for the preparation of the products of formula in which R3 represents a hydrogen atom or a radical trityl and A represents a hydrogen atom or equivalent of alkali, alkaline earth metal, magnesium or base amino organic characterized in that the acid is reacted 7 - amino-cephalosporanic of formula:
with an acid of formula II5 or a functional derivative of this acid, to obtain a product of formula I'5 acid of formula I'5 which is optionally treated according to the usual methods, to obtain the alkali metal salt, alkaline earth, magnesium or an amino organic base corresponding, acid of formula I'5 or salt of this acid that optionally treated with an acid to obtain the product of formula I "5 I "5 which may be salified according to the usual methods to obtain the corresponding salt of acid I "5.
en ce que le produit de formule II5 II5 est préparé en faisant agir en présence d'une base un produit de formule X-CH2- CH2-X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un produit de formule III5 dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV5 produit que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule V5 produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule II5 attendu. 2. Method according to claim 1, characterized in that the product of formula II5 II5 is prepared by making a product act in the presence of a base of formula X-CH2- CH2-X in which X represents an atom chlorine, bromine or iodine on a product of formula III5 in which alk represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain a product of formula IV5 product that is treated with a strong base to obtain a formula product V5 product which is treated with a base and then with an acid to obtain the expected product of formula II5.
en ce que la base forte que l'on utilise pour transformer le produit de formule IV5 en produit de formule V5 est le tert-butylate de potassium dans le diméthyl sulfoxyde à température ambiante. 3. Method according to claim 2, characterized in that the strong base that we use to transform the product of formula IV5 into product of formula V5 is tert-potassium butylate in dimethyl sulfoxide at temperature ambient.
en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino-céphalosporanique avec l'acide 2- (2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido]
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. 5. Method according to claim 1, characterized in that reacting 7-amino-cephalosporanic acid with 2- (2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acid acetic syn isomer to obtain 3-acetoxymethyl acid 7- [2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetamido]
ceph 3rd 4-carboxylic isomer syn.
de la revendication 5 avec une solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau pour obtenir le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. 6. Method according to claim 5, characterized in what we react the product obtained by the process of claim 5 with a molar solution of carbonate sodium acid in water to get the sodium salt of 3-acetoxymethyl 7- [2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) acid 2-vinyloxyimino acetamido] ceph 3rd 4-carboxylic isomer syn.
en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 6 avec de l'acide formique pour former l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxy-imino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. 7. Method according to claim 6, characterized in that the product obtained by the process is reacted of claim 6 with formic acid to form 3-acetoxymethyl acid 7- [2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxy-imino acetamido] ceph 3rd 4-carboxylic syn-isomer.
en ce que l'on traite selon les méthodes usuelles le produit obtenu par le procédé de la revendication 7 pour former les sels de ce produit avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées. 8. Method according to claim 7, characterized in that the product is treated according to the usual methods obtained by the process of claim 7 to form the salts of this product with alkali, alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases.
en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 7 avec une solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium pour former le sel de sodium de l'acide correspondant. 9. Method according to claim 7, characterized in that the product obtained by the process is reacted of claim 7 with an aqueous molar solution of sodium acid carbonate to form the sodium salt of the corresponding acid.
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes. 10. 3- Aceooxymethyl 7- [2 (2-tritylamino) acid 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetamido] ceph 3rd 4-carboxy-lique syn isomer, each time it is obtained by a process according to claim 5 or its obvious chemical equivalents.
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équiva-lents chimiques manifestes. 11. The sodium salt of acid 3 - acetoxymethyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetamido]
ceph 3rd 4-carboxylic syn isomer, whenever it is obtained by a process according to claim 6 or its equivalents manifest slow chemicals.
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques mani-festes. 13. Acid 3 - acetoxymethyl 7 - [2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acetamido] ceph 3rd 4-carboxy-lique syn isomer each time it is obtained by a process according to claim 7 or its chemical equivalents festes.
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