CH632503A5 - OXIMES OF 2- (4-THIAZOLYL) -ACETIC ACID. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouvelles oximes de formule: The present invention relates to new oximes of formula:
n r n r
5 5
10 10
15 15
20 20
25 25
30 30
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3
632503 632503
dans laquelle R! représente un groupement tert.-butoxycarbonyle, triphénylméthyle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, benzyloxycar-bonyle, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydro-pyrannyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison ou R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et le trait ondulé signifie que le groupe vinyloxy ou halogénoéthoxy peut se trouver en position syn ou anti. in which R! represents a tert.-butoxycarbonyl, triphenylmethyl, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, benzyloxycar-bonyl, formyl, trichloroethoxycarbonyl or 2-tetrahydro-pyrannyl group, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, R3 and R4, taken together, represent a second bond or R3 represents a hydrogen atom and R4 represents a chlorine, bromine or iodine atom, and the wavy line means that the vinyloxy or haloethoxy group may be in position syn or anti.
On peut distinguer deux groupes préférés parmi les oximes de formule (I), celles dans lesquelles Rj représente un groupe triphénylméthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 et R4 représentent une seconde liaison carbone-carbone, et celles dans lesquelles Rj représente un groupe triphénylméthyle, R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode. Les composés que l'on préfère particulièrement, au sein de ces deux groupes, sont l'acide 2-(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn, et son ester éthylique, et l'ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-triphénylméthyl-amino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn. Two preferred groups can be distinguished from the oximes of formula (I), those in which Rj represents a triphenylmethyl group, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms and R3 and R4 represent a second carbon-carbon bond, and those in which Rj represents a triphenylmethyl group, R2 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom and R4 represents a chlorine, bromine or iodine atom . The compounds which are particularly preferred, within these two groups, are 2- (2-triphenylmethylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacetic acid, syn isomer, and its ethyl ester, and the ethyl ester of 2- (2-bromoethoxyimino) 2- (2-triphenylmethyl-amino 4-thiazolyl) acetic acid, syn-isomer.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des oximes de formule (I) selon la revendication, dans laquelle R, a la signification donnée ci-dessus, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base un produit de formule X—CH2—CH2—X, dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un produit de formule: The present invention also relates to a process for the preparation of the oximes of formula (I) according to claim, in which R, has the meaning given above, R2 represents a hydrogen atom and R3 and R4, taken together, represent a second bond, characterized in that a product of formula X — CH2 — CH2 — X, in which X represents a chlorine, bromine or iodine atom, is made to act in the presence of a base on a product of formula:
produit que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule: product which is treated with a strong base to obtain a product of formula:
NH—R-, NH — R-,
(il) (he)
s' h h
\= \ =
Cécile n Cécile n
L L
dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un 50 produit de formule: in which Ri has the meaning given above and aie represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain a product of formula:
nh r, nh r,
nh—r, nh — r,
(IV) (IV)
% %
^-CO^alc ^ -CO ^ alc
0—ch=ch2 0 — ch = ch2
produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir le produit de formule (I) désiré. product which is treated with a base, then with an acid, to obtain the desired product of formula (I).
Parmi les produits de formule XCH2—CH2X, le produit préféré est celui dans lequel X représente un atome de brome. Among the products of formula XCH2-CH2X, the preferred product is that in which X represents a bromine atom.
La base en présence de laquelle on fait agir le produit XCH2—CH2X sur le produit (II) est de préférence le carbonate de potassium dans le diméthylformamide. On peut utiliser également le tert.-butylate de potassium dans le diméthylformamide ou le tétrahy-drofuranne. On peut de même utiliser la triéthylamine. The base in the presence of which the product XCH2-CH2X is made to act on the product (II) is preferably potassium carbonate in dimethylformamide. It is also possible to use potassium tert.-butoxide in dimethylformamide or tetrahydrofuran. It is also possible to use triethylamine.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule (III) pour obtenir le produit de formule (IV) est de préférence le tert.-butylate de potassium dans le diméthylsulfoxyde à température ambiante. The strong base with which the product of formula (III) is treated to obtain the product of formula (IV) is preferably potassium tert.-butoxide in dimethyl sulfoxide at room temperature.
La base en présence de laquelle on opère la transformation des produits de formule (IV) en produits de formule (I) est de préférence la potasse dans un mélange dioxanne/éthanol. On peut également utiliser d'autres bases telles que la soude ou la baryte. The base in the presence of which the transformation of the products of formula (IV) into products of formula (I) is carried out is preferably potassium hydroxide in a dioxane / ethanol mixture. It is also possible to use other bases such as sodium hydroxide or barite.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule (I) est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique. The acid which is used to isolate the acid of formula (I) is preferably dilute hydrochloric acid, but it is also possible to use acetic acid or formic acid.
La présente invention a également pour objet le procédé décrit ci-dessus de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté par l'azote est dans la position syn. The present invention also relates to the process described above for preparing the products of formula (I), characterized in that the oxygen group carried by the nitrogen is in the syn position.
Pour ce faire, on part des produits de formule (II) dans lesquels le groupe hydroxyle est dans la position syn. Cette configuration syn du produit (II) peut être conservée dans la suite de la synthèse, lors de la préparation des produits (III), (IV) et (I). To do this, we start from the products of formula (II) in which the hydroxyl group is in the syn position. This syn configuration of the product (II) can be kept in the rest of the synthesis, during the preparation of the products (III), (IV) and (I).
Les produits de formule (II) utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés comme suit: The products of formula (II) used from the invention can be prepared as follows:
On fait agir la thio-urée sur un produit de formule : Thiourea is made to act on a product of formula:
Cl-CH -C-C-C0_alc Cl-CH -C-C-C0_alc
2 II II 2 2 II II 2
0 N. 0 N.
(A) (AT)
CC^alc n < CC ^ alc n <
0—ch2ch x 0 — ch2ch x
(V) (V)
Ç02alc Ç02alc
632 503 632 503
4 4
produit que l'on traite par un équivalent de chlorure de trityle pour obtenir le produit de formule (II) attendu. product which is treated with an equivalent of trityl chloride to obtain the expected product of formula (II).
On obtient les produits de formule (V) et (II) dans lesquels le groupement il The products of formula (V) and (II) are obtained in which the group II
N NOT
I I
OH OH
est dans la position syn lorsque l'action de la thio-urée sur les produits de formule (A) est conduite soit dans un solvant aqueux, tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et pendant une durée assez courte, de l'ordre de 1 à 3 h, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies. is in the syn position when the action of thiourea on the products of formula (A) is carried out either in an aqueous solvent, such as aqueous acetone or aqueous ethanol, or at room temperature, by acting a substantially stoichiometric amount of thiourea and for a fairly short duration, of the order of 1 to 3 h, or finally when all the preceding conditions are met.
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale. An example of such a preparation is given later in the experimental part.
Les nouvelles oximes de formule (I) sont des produits intermédiaires; elles peuvent être utilisées, en particulier, pour la synthèse de produits pharmaceutiques. Les oximes de formule (I) dans laquelle R3 et R4, pris ensemble, représentent une seconde liaison carbone-carbone notamment, constituent des intermédiaires précieux dans la synthèse de nouveaux dérivés de l'acide céph-3-ème 4-carboxyIique, par exemple l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et son sel de sodium. The new oximes of formula (I) are intermediate products; they can be used, in particular, for the synthesis of pharmaceutical products. The oximes of formula (I) in which R3 and R4, taken together, represent a second carbon-carbon bond in particular, constitute precious intermediates in the synthesis of new derivatives of ceph-3-th 4-carboxylic acid, for example 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn-isomer, and its sodium salt.
Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
Exemple Example
Acide 2- (2-triphênylmêthylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn 2- (2-triphenylmethylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacetic acid, syn isomer
Stade A Stage A
Ester éthylique de l'acide 2(2 bromoêthoxyimino) 2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn. 2 (2 bromoethoxyimino) 2- (2-trityl-amino 4-thiazolyl) acetic acid ethyl ester, syn-isomer.
On place sous argon un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, dans 10 cm3 de diméthylformamide et introduit à température ambiante en 3 min 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 min à 20°C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2 dibro-moéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60° C et essorage à 0, + 5°C et obtient 1,16 g de produit blanc crème, F = 117°C. A mixture of 4.94 g of hydrochloride of the ethyl ester of 2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) acetic acid, syn isomer, is placed under argon in 10 cm 3 of dimethylformamide and introduced at room temperature. 3 min 4.14 g of potassium carbonate. The mixture is stirred for 20 min at 20 ° C. and 8.65 cm3 of 1.2 dibro-moethane are added. The mixture is stirred for 30 h and poured into a medium comprising 100 cm 3 of distilled water and 20 cm 3 of methylene chloride, it is decanted, re-extracted with methylene chloride, washed with distilled water, re-extracted, dried organic solutions, wrung, rinsed and dry distilled. The crude product is obtained which is chromatographed on silica eluting with benzene 5% ether. A first fraction is collected which is recrystallized from methanol after dissolution at 50-60 ° C and spinning at 0, + 5 ° C and 1.16 g of creamy white product is obtained, mp = 117 ° C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g. A homogeneous fraction of 1.258 g is then obtained.
RMN = ppm (CDC13) NMR = ppm (CDC13)
triplet = 3,55 J = 7 Hz ÇH2 Br triplet = 4,51 J = 6HZ N—O—CH2 triplet = 3.55 J = 7 Hz ÇH2 Br triplet = 4.51 J = 6HZ N — O — CH2
singulet 6,55, proton cycle thiazolique. singlet 6.55, proton thiazolic cycle.
Stade B Stage B
Ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyl-oxyiminoacétique, isomère syn. 2- (2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyl-oxyiminoacetic acid ethyl ester, syn-isomer.
On place 6,9 g d'ester éthylique de l'acide 2-(bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, préparé au stade A dans 35 cm3 de diméthylsulfoxyde. On introduit ensuite à 20-25" C en 5 min 16 cm3 d'une solution de tert.-butylate de potassium IM dans le tétrahydrofuranne. On agite 30 min et introduit à température ambiante 3 cm3 de solution de tert.-butylate de potassium 1M dans le tétrahydrofuranne. On agite de nouveau 30 min, introduit de nouveau 3 cm3 de la même solution de tert.-butylate de potassium puis, après 30 min, une troisième fois 3 cm3 de la solution. Après la dernière introduction, on agite 30 min et verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et glace et de 90 cm3 de chlorure de méthylène. 6.9 g of ethyl ester of 2- (bromoethoxyimino) 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) acetic acid, syn isomer, prepared in Stage A, are placed in 35 cm 3 of dimethyl sulfoxide. Then introduced at 20-25 "C in 5 min 16 cm3 of a solution of potassium tert.-butoxideate IM in tetrahydrofuran. Stirred 30 min and introduced at room temperature 3 cm3 of solution of potassium tert.-butoxide 1M in tetrahydrofuran, stir again 30 min, re-introduce 3 cm3 of the same solution of potassium tert.-butoxide, then, after 30 min, a third time 3 cm3 of the solution. 30 min and pour into a mixture of 350 cm3 of water and ice and 90 cm3 of methylene chloride.
On acidifie à pH 2 par 28 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante et réextrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On 5 lave à l'eau distillée, sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient une résine noire que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On recueille ainsi 3,227 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Acidified to pH 2 with 28 cm3 of normal hydrochloric acid, decanted and reextracted with 3 times 50 cm3 of methylene chloride. Wash with distilled water, dry, wring, rinse and dry distill. A black resin is obtained which is purified by column chromatography on silica eluting with methylene chloride. 3.227 g of expected product are thus collected, used as it is for the following stage.
RMN = ppm (CDCI3) NMR = ppm (CDCI3)
10 massif de: 4,16 à 4,83 ppm = CH2 massif de: 6,66 à 7,33 ppm = CH singulet à 6,65 proton cycle thiazolique. 10 massive from: 4.16 to 4.83 ppm = CH2 massive from: 6.66 to 7.33 ppm = singlet CH to 6.65 proton thiazolic cycle.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient un produit F = 114°C. After recrystallization from absolute ethanol, a product F = 114 ° C. is obtained.
15 Analyse pour C28H2S03N3S: 15 Analysis for C28H2S03N3S:
Calculé: C 69,54 H 5,21 N8,69 S 6,36% Calculated: C 69.54 H 5.21 N 8.69 S 6.36%
Trouvé: C69,2 H 5,2 N8,3 S 6,6 % Found: C69.2 H 5.2 N8.3 S 6.6%
Stade C Stage C
20 20
Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 vinyloxyiminoacêtique, isomère syn. 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 vinyloxyiminoacetic acid, syn-isomer.
On place 3,227 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacétique, isomère syn, préparé au stade B, 25 dans 3,2 cm3 de dioxanne. On ajoute à température ambiante 20 cm3 d'une solution 0,5M de potasse dans l'éthanol absolu et 12 cm3 d'éthanol absolu. On porte à 50° C sous agitation et argon et maintient 1 h; le sel de potassium cristallise. On ramène à 20° C, essore, rince à l'éthanol et reprend le produit par un mélange de 30 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée. 3.227 g of ethyl ester of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyiminoacetic acid, syn isomer, prepared in Stage B, are placed in 3.2 cm 3 of dioxane. 20 cm3 of a 0.5M solution of potassium hydroxide in absolute ethanol and 12 cm3 of absolute ethanol are added at ambient temperature. The mixture is brought to 50 ° C. with stirring and argon and maintained for 1 h; the potassium salt crystallizes. The mixture is brought to 20 ° C., drained, rinsed with ethanol and the product is taken up in a mixture of 50 cm3 of ethyl acetate and 50 cm3 of distilled water.
On acidifie à l'aide de 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite jusqu'à obtention de deux phases homogènes. On décante, lave par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore et rince à l'acétate d'éthyle. On concentre jusqu'à 15 cm3 et 35 glace à 0, + 5°C. On essore et rince à l'acétate d'éthyle. On sèche et obtient 2,53 g de produit attendu. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. Acidified with 6 cm3 of 2N hydrochloric acid. The mixture is stirred until two homogeneous phases are obtained. Decanted, washed with three times 20 cm3 of distilled water, reextracted with ethyl acetate, dried, drained and rinsed with ethyl acetate. Concentration to 15 cm3 and 35 ice at 0, + 5 ° C. It is filtered and rinsed with ethyl acetate. Dried and obtained 2.53 g of the expected product. The product is used as is for the next stage.
Après recristallisation, on obtient un échantillon purifié, F = I50°C. After recrystallization, a purified sample is obtained, F = 150 ° C.
40 Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2 hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique, isomère syn, utilisé au départ de l'exemple, a été préparé comme suit: 40 The hydrochloride of 2 hydroxyimino 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) acetic acid ethyl ester, syn isomer, used starting from the example, was prepared as follows:
2(2 amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn. 2 (2 amino 4-thiazolyl) ethyl 2-hydroxyiminoacetate, syn isomer.
45 45
On dissout 0,8 g de thio-urée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 min la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyiminoacétylacétate d'éthyle et agite 1 h à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40°C. On obtient 1,32 g de produit attendu, F = 232° C. 0.8 g of thiourea are dissolved in 2.4 cm3 of ethanol and 4.8 cm3 of water. The solution of 2 g of ethyl 4-chloro 2-hydroxyiminoacetylacetate is added over 5 min and the mixture is stirred for 1 h at room temperature. Most of the ethanol is removed under partial vacuum and neutralized to pH 6 by adding solid sodium hydrogen carbonate. Ice, spin, wash with water, vacuum dry at 40 ° C. 1.32 g of expected product are obtained, mp = 232 ° C.
Analyse pour CsH903N3S : Analysis for CsH903N3S:
Calculé: C 39,06 H 4,21 N 19,52 S 14,9% 55 Trouvé: C38,9 H 4,4 N 19,7 S 14,6% Calculated: C 39.06 H 4.21 N 19.52 S 14.9% 55 Found: C38.9 H 4.4 N 19.7 S 14.6%
Chlorhydrate de 2(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn. Ethyl 2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacetate hydrochloride, syn isomer.
On introduit 43,2 g de 2(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino-60 acétate d'éthyle, isomère syn, préparé ci-dessus, dans 120 cm3 de diméthylformamide sec. 43.2 g of 2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino-60 ethyl acetate, syn isomer, prepared above, are introduced into 120 cm 3 of dry dimethylformamide.
On refroidit à — 35° C, introduit 32 cm3 de triéthylamine, puis en 30 min, par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un êchauffement 65 jusqu'à 30° C. Après 1 h, on verse sur 1,21 d'sau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique à 22° B. Cooled to - 35 ° C, introduced 32 cm3 of triethylamine, then in 30 min, in fractions, 60 g of trityl chloride. The temperature is allowed to rise, total dissolution is observed, then heating 65 to 30 ° C. After 1 h, pour onto 1.21 ice-cold water containing 40 cm 3 of hydrochloric acid at 22 ° B.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther. On obtient 69,3 g de chlorhydrate. Stir in an ice-water bath, spin dry, rinse with normal hydrochloric acid, paste with ether. 69.3 g of hydrochloride are obtained.
R R
Claims (9)
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