CH626088A5

CH626088A5 - Process for the preparation of new oximes derived from 3-carbamoyloxymethyl-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid

Info

Publication number: CH626088A5
Application number: CH1022777A
Authority: CH
Inventors: Michel Vignau; Andre Dr Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1976-08-20
Filing date: 1977-08-19
Publication date: 1981-10-30
Also published as: DK369677A; SE7708626L; ATA601677A; SU700065A3; IL52709A0; PT66944B; IE45865B1; IE45865L; AT357671B; DE2737504A1; IL52709A; NL7709258A; LU77993A1; BE857933A; PT66944A; AU2806277A; JPS5325595A; ES461764A1; GB1584398A; FR2361895A1

Description

La présente invention a pour objet la préparation des isomères syn de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-aminothiazolylacétamidocéphalosporanique, de formule générale: The subject of the present invention is the preparation of the syn isomers of new oximes derived from 3-carbamoyloxymethyl 7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, of general formula:

NH. NH.

dans laquelle Ri représente un radical alkyle saturé ou insaturé, in which Ri represents a saturated or unsaturated alkyl radical,

ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. having from 1 to 4 carbon atoms, and A represents either a hydrogen atom or an equivalent of an alkali, alkaline earth metal, magnesium or an amino organic base.

Parmi les significations de R1; on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle et propargyle. Among the meanings of R1; mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, butenyl, ethynyl and propargyl radicals.

Parmi les significations de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la diéthylamine, la triméthylamine, la triéthyl-amine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanol-amine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Among the meanings of A, there may be mentioned in particular an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium; among the organic bases which may be represented by A, mention may be made of diethylamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, N, N-dimethylethanol-amine or tris (hydroxymethyl) aminomethane.

L'invention a plus particulièrement pour objet la préparation des produits de formule I, dans laquelle Rj représente un radical méthyle et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium. A more particular subject of the invention is the preparation of the products of formula I, in which Rj represents a methyl radical and A represents a hydrogen or sodium atom.

Parmi les produits de formule générale I, on peut citer particulièrement l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) Among the products of general formula I, particular mention may be made of 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, the syn isomer 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) acid

2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, tel qu'obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 2 et le sel de sodium de l'acide 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, as obtained according to the process described in Example 2 and the sodium salt of the acid

3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)-acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) -acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic, syn-isomer.

Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister: It is understood that the products of formula I previously cited may exist:

— soit sous la forme indiquée par ladite formule I; - either in the form indicated by said formula I;

— soit sous la forme de composés de formule Iz: - either in the form of compounds of formula Iz:

NH NH

\=. \ =.

dans laquelle Rx et A ont la signification précitée. in which Rx and A have the abovementioned meaning.

Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que Ton traite un produit de formule: The process according to the invention is characterized in that one treats a product of formula:

NHR" NHR "

*N*H * N * H

isomère syn, dans laquelle R" représente ou bien R', R' étant un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou bien R" représente un radical chloro acétyle et Rï a la signification syn isomer, in which R "represents either R ', R' being a group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or else R" represents a chloro acetyl radical and Ri has the meaning

2 2

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

626088 626088

indiquée ci-dessus, soit, lorsque R" représente R', par un agent d'hydrolyse acide ou par un agent d'hydrogénolyse, soit, lorsque R" représente un radical chloro acétyle, par la thio-urée, pour obtenir un produit de formule: indicated above, either, when R "represents R ', by an acid hydrolysis agent or by a hydrogenolysis agent, or, when R" represents a chloro acetyl radical, by thiourea, to obtain a product of formula:

(I') (I ')

isomère syn, correspondant aux produits de formule I, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produits de formule l'que l'on salifie si désiré, pour obtenir les produits de formule I, dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. syn isomer, corresponding to the products of formula I, in which A represents a hydrogen atom, products of formula l which are salified if desired, to obtain the products of formula I, in which A represents an equivalent of alkali metal , alkaline earth, magnesium or an amino organic base.

Comme groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R', on peut citer les groupements tert-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, tri-chloroéthyle, carbobenzyloxyformyle ou phtaloyle. As a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis which R 'can represent, mention may be made of tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, dibenzyl, tri-chloroethyl, carbobenzyloxyformyl or phthaloyl groups.

L'invention a notamment pour objet la préparation des produits de formule I à partir de composés de formule II dans lesquels R' est un groupement tert-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloro-éthyle ou carbobenzyloxy. The invention particularly relates to the preparation of products of formula I from compounds of formula II in which R ′ is a tert-butoxycarbonyl, trityl, dibenzyl, trichloro-ethyl or carbobenzyloxy group.

On peut obtenir le produit de départ de formule II en traitant un produit de formule: The starting material of formula II can be obtained by treating a product of formula:

i.'HR' i.'HR '

CH,0H CH, 0H

dans laquelle r' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, A' représente un atome de métal alcalin et Rj a la signification indiquée précédemment, par un isocyanate de formule: in which r 'represents a group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, A' represents an alkali metal atom and Rj has the meaning indicated above, by an isocyanate of formula:

r2-n=c=o dans laquelle r2 représente un substituant éliminable par hydrolyse. r2-n = c = o in which r2 represents a substituent which can be eliminated by hydrolysis.

Dans un mode préféré de préparation du produit de départ, l'action de l'isocyanate de formule: In a preferred mode of preparation of the starting product, the action of the isocyanate of formula:

r2 — N = C = O r2 - N = C = O

sur le produit de formule IV, est réalisée, notamment, dans un solvant ou un mélange de solvants inertes. On utilise de préférence le chlorure de méthylène ou le chloroforme, mais on peut également utiliser le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou la pyridine. On peut également opérer dans l'isocyanate pur. on the product of formula IV, is carried out, in particular, in a solvent or a mixture of inert solvents. Preferably methylene chloride or chloroform is used, but dimethylformamide, tetrahydrofuran or pyridine can also be used. It is also possible to operate in pure isocyanate.

L'hydrolyse du produit de formule II est ensuite effectuée de préférence en milieu basique, par du carbonate acide de sodium dans l'eau. On peut cependant utiliser du carbonate acide de potassium ou un carbonate de métal alcalin dans l'eau ou dans un mélange alcool/eau. On traite ensuite de préférence le sel obtenu par l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir l'acide de formule I (A = H). On peut également utiliser l'acide sulfurique ou phosphorique. The hydrolysis of the product of formula II is then preferably carried out in basic medium, with sodium hydrogen carbonate in water. However, potassium acid carbonate or an alkali metal carbonate can be used in water or in an alcohol / water mixture. The salt obtained is then preferably treated with dilute hydrochloric acid, to obtain the acid of formula I (A = H). It is also possible to use sulfuric or phosphoric acid.

On peut cependant également hydrolyser le produit de formule II en milieu acide, pour obtenir directement un acide de formule I. On utilise alors un milieu tamponné légèrement acide. However, the product of formula II can also be hydrolyzed in an acid medium, to directly obtain an acid of formula I. A slightly acid buffered medium is then used.

Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas As the acid hydrolysis agent to which we subject, the case

échéant, les produits de formule II, on peut citer l'acide trifluoro-acétique, l'acide formique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en présence d'eau. Comme agent d'hydrogénolyse, on peut citer notamment le système zinc/acide acétique. where appropriate, the products of formula II, mention may be made of trifluoroacetic acid, formic acid or acetic acid. These acids can be used anhydrous or in the presence of water. Mention may in particular be made, as hydrogenolysis agent, of the zinc / acetic acid system.

On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxycarbonyle ou trityle. Preferably, an acid hydrolysis agent, such as anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous formic or acetic acids, is used to remove the tert-butoxycarbonyl or trityl groups.

On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique, pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique, pour éliminer les groupes benzyle, dibenzyle et carbobenzyloxy. The zinc / acetic acid system is preferably used to remove the trichloroethyl group and the catalytic hydrogenation to remove the benzyl, dibenzyl and carbobenzyloxy groups.

Les produits de formule I avec A=H peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou d'une base organique comme la triéthylamine. The products of formula I with A = H can be salified according to the usual methods. Salification can, for example, be obtained by action on these acids of a mineral base, such as, for example, sodium or potassium hydroxide or sodium carbonate or carbonate acid or of an organic base such as triethylamine.

Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone ou le dioxanne. This salification is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents, such as water, methanol, ethanol, acetone or dioxane.

Les produits de formule IV peuvent être préparés: The products of formula IV can be prepared:

— soit en traitant l'acide 7-aminocéphalosporanique de formule - either by treating the 7-aminocephalosporanic acid of formula

II: II:

(II) (II)

(IV) (IV)

CH-OC-CH., CH-OC-CH.,

2 II 3 2 II 3

O O

d'abord par un alcoolate de métal alcalin dans un alcool inférieur, puis par un acide de formule III: first with an alkali metal alcoholate in a lower alcohol, then with an acid of formula III:

(III) (III)

ou par un dérivé fonctionnel de cet acide de formule III, formule so dans laquelle R' et R! ont la signification indiquée précédemment, pour obtenir un produit de formule IV; or by a functional derivative of this acid of formula III, formula so in which R 'and R! have the meaning indicated above, to obtain a product of formula IV;

— soit en traitant un produit de formule V : - either by treating a product of formula V:

N'HR' N'HR '

(V) (V)

dans laquelle A a la signification indiquée précédemment, par un 65 alcoolate de métal alcalin dans un alcool inférieur, pour obtenir un produit de formule IV. in which A has the meaning indicated above, by an alkali metal alcoholate in a lower alcohol, to obtain a product of formula IV.

On utilise, pour la mise en œuvre du procédé ci-dessus, des produits de départ dans lesquels le groupe ORt est dans la position syn. For the implementation of the above process, starting materials are used in which the ORt group is in the syn position.

626088 626088

4 4

Dans un mode préféré d'exécution de ce procédé, pour obtenir les produits de formule IV, on traite le produit de formule II par le méthylate de sodium dans le méthanol, mais on peut également utiliser d'autres alcoolates de métaux alcalins, tels que le tert-butylate de potassium. On peut également utiliser un alcool comportant de 1 à 3 atomes de carbone. In a preferred embodiment of this process, to obtain the products of formula IV, the product of formula II is treated with sodium methylate in methanol, but other alkali metal alcoholates can also be used, such as potassium tert-butoxide. It is also possible to use an alcohol comprising from 1 to 3 carbon atoms.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le composé amino II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule générale III, tel que le chlorure ou l'anhydride d'acide, ce dernier pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloro-formiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un dicyclo-alcoylecarbodiimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide formé, par exemple, avec l'hydroxysuccinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophénol. Dans le cas où la réaction s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride, on procède, de préférence, en présence d'un agent basique. In a preferred embodiment of the process, the amino compound II is treated with a functional derivative of the acid of general formula III, such as chloride or acid anhydride, the latter being able to be formed in situ by action isobutyl chloroformate on the acid. It is also possible to use other halides or other anhydrides formed in situ by the action of other alkyl chloroformates, a dialkoylcarbodiimide or a dicycloalkylcarbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide. It is also possible to use other acid derivatives, such as the acid azide, the acid amide or an acid ester formed, for example, with hydroxysuccinimide, paranitrophenol or 2-4 di-nitrophenol. In the case where the reaction is carried out with an acid halide of general formula III or with an anhydride, the procedure is preferably carried out in the presence of a basic agent.

Le produit de formule IV peut également être obtenu en traitant le produit de formule V par un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium dans un alcool comportant de 1 à 3 atomes de carbone. The product of formula IV can also be obtained by treating the product of formula V with an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate in an alcohol having from 1 to 3 carbon atoms.

Le substituant R2 éliminable par hydrolyse est choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux trichloroacétyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, chlorosulfonyle. The substituent R2 eliminable by hydrolysis is preferably chosen from the group formed by the radicals trichloroacetyl, benzyl, p-methoxybenzyl, chlorosulfonyl.

L'invention a également pour objet une variante du procédé selon laquelle on obtient des composés de formule: The invention also relates to a variant of the process according to which compounds of formula are obtained:

(Ib) (Ib)

dans laquelle R2 représente un substituant éliminable par hydrolyse, pour obtenir un produit de formule: in which R2 represents a substituent eliminable by hydrolysis, to obtain a product of formula:

(X) (X)

CH2-0-C-KHR2 CH2-0-C-KHR2

produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse, puis par un acide lorsque l'on a utilisé un agent d'hydrolyse basique, pour obtenir un 15 produit de formule: product which is treated with a hydrolysis agent, then with an acid when a basic hydrolysis agent is used, to obtain a product of formula:

(XI) (XI)

à partir de composés de formule II dans laquelle R" représente un radical chloroacétyle. Dans ce cas, on peut préparer le produit de départ de manière avantageuse comme suit. On fait réagir un composé de formule: starting from compounds of formula II in which R ″ represents a chloroacetyl radical. In this case, the starting material can be advantageously prepared as follows. A compound of formula is reacted:

(VIII) (VIII)

H--0-C-ÏÏH-<= Il 2 H - 0-C-ÏÏH - <= Il 2

produit que, selon l'invention, on traite par la thio-urée, pour obtenir un produit de formule Ib. product which, according to the invention, is treated with thiourea, to obtain a product of formula Ib.

Les produits de formule Ib correspondent aux produits de formule I dans laquelle R et A représentent un atome d'hydrogène. 30 On utilise pour la mise en œuvre du procédé des produits de formule VIII dans lesquels le groupe OR, est dans la position syn. The products of formula Ib correspond to the products of formula I in which R and A represent a hydrogen atom. Products of formula VIII in which the group OR is in the syn position are used for carrying out the process.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus décrit, l'enzyme que l'on fait agir sur le produit de formule VIII est un enzyme de germe de blé. On opère de préférence à une température 35 de l'ordre de 37° C et à pH voisin de la neutralité. In a preferred embodiment of the process described above, the enzyme which is made to act on the product of formula VIII is a wheat germ enzyme. The operation is preferably carried out at a temperature of the order of 37 ° C. and at a pH close to neutral.

L'action de la thio-urée sur le produit de formule XI est réalisée de préférence en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par Masaki, «J. A. C. S.», 90,4508 (1968). The action of thiourea on the product of formula XI is preferably carried out in a neutral or acid medium. This type of reaction is described by Masaki, "J. A. C. S. ”, 90,4508 (1968).

Les autres conditions opératoires sont identiques à celles qui sont 40 décrites précédemment pour la préparation des produits de formule I. The other operating conditions are identical to those described above for the preparation of the products of formula I.

Dans la formule R2 — N = C = O, R2 est de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux trichloroacétyle, benzyle, p-méthoxybenzyle et chlorosulfonyle. In the formula R2 - N = C = O, R2 is preferably chosen from the group formed by the radicals trichloroacetyl, benzyl, p-methoxybenzyl and chlorosulfonyl.

45 On peut d'ailleurs préparer aussi les autres produits de formule II de façon analogue, en traitant un produit de formule: 45 One can also prepare the other products of formula II in a similar manner, by treating a product of formula:

MHR' MHR '

s n s n

"S "S

(V') (V ')

UN A

avec un enzyme de désacétylation, pour obtenir un produit de formule: with a deacetylation enzyme, to obtain a product of formula:

* *

OR, 0^ ^ OR, 0 ^ ^

^CHo-0-C-CH, ^ CHo-0-C-CH,

8 5 8 5

dans laquelle R' et R, ont la signification indiquée ci-dessus, par un enzyme de désacétylation pour obtenir un produit de formule: in which R ′ and R, have the meaning indicated above, by a deacetylation enzyme to obtain a product of formula:

(IX) (IX)

HHR' HHR '

dans laquelle R, a la signification précédente, produit de formule IX que l'on traite par un isocyanate de formule: in which R, has the above meaning, product of formula IX which is treated with an isocyanate of formula:

(IV') (IV ')

5 5

626088 626088

dans laquelle R' et R! ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule IV' que l'on traite par un isocyanate de formule R2—N=C=0, dans laquelle R2 représente un substituant éliminable par hydrolyse, pour obtenir un produit de formule: in which R 'and R! have the meaning indicated above, product of formula IV 'which is treated with an isocyanate of formula R2 — N = C = 0, in which R2 represents a substituent which can be eliminated by hydrolysis, to obtain a product of formula:

co2h o dans laquelle R', R! et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, produit que l'on traite par un agent d'hydrolyse, puis par un acide lorsque l'on a utilisé un agent d'hydrolyse basique, pour obtenir un produit de formule: co2h o in which R ', R! and R2 have the meaning indicated above, product which is treated with a hydrolysis agent, then with an acid when a basic hydrolysis agent has been used, to obtain a product of formula:

dans laquelle R' et R! ont la signification indiquée ci-dessus. in which R 'and R! have the meaning given above.

Le substituant R' est choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux tert-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, 30 trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle ou phtaloyle. The substituent R ′ is preferably chosen from the group formed by tert-butoxycarbonyl, trityl, benzyl, dibenzyl, trichloroethyl, carbobenzyloxy, formyl or phthaloyl radicals.

Dans la formule R2—N=C=O, R2 a les mêmes significations préférées que précédemment. In the formula R2 — N = C = O, R2 has the same preferred meanings as before.

Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on opère comme précédemment, avec un enzyme de germe de blé, à une 35 In a preferred embodiment of the above method, the operation is carried out as above, with a wheat germ enzyme, at a 35

température de l'ordre de 37° C et à un pH voisin de la neutralité. temperature of the order of 37 ° C. and at a pH close to neutral.

Dans le cas des produits de formule V', on opère à une dilution plus grande que pour les produits de formule VIII. In the case of products of formula V ′, the operation is carried out at a greater dilution than for the products of formula VIII.

L'action de l'isocyanate de formule R2—N=C = O sur le produit de formule IV' et l'hydrolyse du produit VI' sont réalisées dans les 40 mêmes conditions que celles décrites précédemment. The action of the isocyanate of formula R2 — N = C = O on the product of formula IV 'and the hydrolysis of product VI' are carried out under the same conditions as those described above.

La transformation des produits de formule la en produits de formule Ib ainsi que la salification éventuelle des produits Ib sont réalisées de la même manière que celle indiquée précédemment. The transformation of the products of formula la into products of formula Ib as well as the possible salification of the products Ib are carried out in the same manner as that indicated above.

On utilise pour la mise en œuvre du procédé des produits de 45 formule V' dans lesquels le groupe OR! est dans la position syn. For the implementation of the process, products of formula 45 'are used in which the group OR! is in the syn position.

On connaissait déjà (brevets français Nos 2123545 et 2137899, We already knew (French patents Nos 2123545 and 2137899,

Glaxo) certaines oximes de l'acide 7-acétamidocéphalosporanique ou de ses dérivés en position 3. Ainsi, le second brevet mentionné décrit notamment l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-furyl) 2-méthoxy- 50 iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, dont le sel de sodium est commercialisé sous le nom de Céfuroxime. Glaxo) certain oximes of 7-acetamidocephalosporanic acid or of its derivatives in position 3. Thus, the second patent mentioned describes in particular 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-furyl) 2-methoxy- 50 iminoacetamido] acid ceph-3-th 4-carboxylic acid, the sodium salt of which is marketed under the name of Cefuroxime.

Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries Gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les 55 The products of general formula I have very good antibiotic activity, on the one hand, on Gram (+) bacteria, such as staphylococci, streptococci and in particular on 55

staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Proteus et les Salmonella. penicillin-resistant staphylococci and, on the other hand, on Gram (-) bacteria, in particular on coliform bacteria, Klebsiella, Proteus and Salmonella.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutique-ment acceptables à être utilisés comme médicaments dans le go traitement des maladies à germes sensibles et plus particulièrement dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, These properties make said pharmaceutical products suitable for use as medicaments in the treatment of diseases with sensitive germs and more particularly in that of staphylococcal diseases, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococcal disease of the face or skin, pyoderma,

plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, broncho- 65 septic or suppurative wounds, carbuncles, phlegmons, eserepelas, acute primary or post-influenza staphylococcal diseases, broncho- 65

pneumonies, suppurations pulmonaires. pneumonia, pulmonary suppurations.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries Gram (—). These products can also be used as drugs in the treatment of colibacillosis and associated infections, in Proteus, Klebsiella and Salmonella infections and in other conditions caused by Gram (-) bacteria.

Parmi ces médicaments, on retient de préférence ceux constitués par les produits de formule I, dans laquelle R! représente un radical méthyle et A représente un atome d'hydrogène ou de sodium. Among these drugs, preferably those consisting of the products of formula I, in which R! represents a methyl radical and A represents a hydrogen or sodium atom.

Parmi ceux-ci, on citera de préférence: Among these, there will preferably be mentioned:

— l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimmo)acétamido]cêph-3-èmè 4-carboxylique, isomère syn, - 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimmo) acetamido] ceph-3-èmè 4-carboxylic acid, syn isomer,

— l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, tel qu'obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 2, et 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, as obtained according to the process described in Example 2, and

— le sel de sodium de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. - the sodium salt of 3-carbamoyloxymethyl acid 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer.

Les nouvelles oximes de formule I peuvent ainsi être employées pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'une au moins desdites oximes. The new oximes of formula I can thus be used to prepare pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of said oximes.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These compositions can be administered by buccal, rectal, parenteral route or by local route in topical application on the skin and the mucous membranes.

Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. They can be solid or liquid and come in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, tablets, simple or coated, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/j, par voie orale, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, avec les produits décrits aux exemples 2 et 5. The dose administered is variable depending on the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product considered. It can be, for example, between 0.250 g and 4 g / d, orally, in humans with the product described in Example 2 or even between 0.500 g and 1 g, three times a day, intramuscularly, with the products described in Examples 2 and 5.

Sont des composés nouveaux: The following are new compounds:

1. Les produits de formule: 1. Formula products:

co2a' co2a '

dans laquelle r' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse, A' représente un atome de métal alcalin, B représente un atome d'hydrogène ou un radical: in which r 'represents a group which can be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, A' represents an alkali metal atom, B represents a hydrogen atom or a radical:

-c-nh-r2 I -c-nh-r2 I

o dans lequel r2 représente un groupement éliminable par hydrolyse et Ri représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone. o in which r2 represents a group which can be eliminated by hydrolysis and R1 represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.

2. Les produits de formule: 2. The formula products:

iniR' iniR '

626088 626088

dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou hydrogénolyse, R! représente un radical alkyle, saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et B représente un atome d'hydrogène ou un radical in which R 'represents a group which can be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, R! represents an alkyl radical, saturated or unsaturated having from 1 to 4 carbon atoms and B represents a hydrogen atom or a radical

-C-NHR2 O -C-NHR2 O

dans lequel R2 représente ungroupement éliminable par hydrolyse. 3. Les produits de formule: in which R2 represents a group which can be eliminated by hydrolysis. 3. Formula products:

HECOCHgCl HECOCHgCl

V V

s ;? s;?

\ \

OR, GOLD,

~CH20 D ~ CH20 D

Cl-CH--C-C-CO_alc 2 II II 2 Cl-CH - C-C-CO_alc 2 II II 2

O N WE

produit que l'on traite par une base, telle que la soude, puis par un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir un produit de formule III. product which is treated with a base, such as sodium hydroxide, then with an acid, such as dilute hydrochloric acid, to obtain a product of formula III.

Les produits de formule VIII sont décrits dans la demande de brevet français N° 77.01713. Cette demande décrit également leur mode de préparation qui est le suivant: The products of formula VIII are described in French patent application No. 77.01713. This request also describes their method of preparation which is as follows:

On prépare le produit de formule D comme ci-dessus, puis le traite par un dérivé fonctionnel du groupement chloracétyle, tel que l'anhydride chloracétique ou le chlorure de monochloracétyle, pour obtenir un produit de formule F : The product of formula D is prepared as above, then it is treated with a functional derivative of the chloracetyl group, such as chloroacetic anhydride or monochloroacetyl chloride, to obtain a product of formula F:

dans laquelle Rj représente un radical alkyle, saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et D représente un atome d'hydrogène ou un radical in which Rj represents an alkyl radical, saturated or unsaturated having from 1 to 4 carbon atoms, and D represents a hydrogen atom or a radical

-C-NH-R'2 O -C-NH-R'2 O

dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement éliminable par hydrolyse. in which R'2 represents a hydrogen atom or a group which can be eliminated by hydrolysis.

Les produits de formule III peuvent être préparés par le procédé décrit par la titulaire dans la demande N° 76.01834 déposée en France le 23 janvier 1976. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir la thio-urée sur un produit de formule C: The products of formula III can be prepared by the process described by the holder in the application N ° 76.01834 filed in France on January 23, 1976. This process is characterized in that the thiourea is made to act on a product of formula VS:

(C) (VS)

Niï-Ç-CÏÏ0Ci Niï-Ç-CÏÏ0Ci

6 6

^O°02aic ^ O ° 02aic

II II

jff s jff s

(F) (F)

OP OP

produit que l'on traite par une base telle que la soude, puis par un acide tel que l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir un produit de formule G: product which is treated with a base such as sodium hydroxide, then with an acid such as dilute hydrochloric acid, to obtain a product of formula G:

.Hü~ __ .Hü ~ __

R R

(G) (G)

dans laquelle R] représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, telle que l'acétate de potassium, un produit de formule D: in which R] represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and aie represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain after treatment with a base, such as potassium acetate, a product of formula D:

NH, NH,

W W

(D) (D)

CC^alc CC ^ alc

GP-y, GP-y,

produit que l'on fait réagir avec l'acide 7-aminocéphalosporanique de formule: product which is reacted with 7-aminocephalosporanic acid of formula:

hp;I hp; I

o o

)R, ) R,

produit que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule E: product which is treated with a functional derivative of a group which can easily be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, to obtain a product of formula E:

(E) (E)

CC^alc CC ^ alc

-ÎL ^ „ -ÎL ^ „

Y CH«0-C-CH, Y CH "0-C-CH,

co-jK ^ ;! p z o pour obtenir le produit de formule VIII cherché. co-jK ^;! p z o to obtain the product of formula VIII sought after.

On traite de préférence l'acide 7-aminocéphalosporanique par un dérivé fonctionnel du produit G. Ce dérivé peut être, par exemple, l'anhydride formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou le chlorure d'acide formé à l'aide du chlorure de thionyle. The 7-aminocephalosporanic acid is preferably treated with a functional derivative of product G. This derivative can be, for example, the anhydride formed in situ by the action of isobutyl chloroformate or the acid chloride formed using thionyl chloride.

Les produits de formule C, qui ne sont pas connus, peuvent être préparés à partir du y-chloro a-oximinoacétylacétate d'éthyle décrit dans «J. of Médicinal Chemistry», 1973, vol. 16. No 9, par action des halogénures ou des sulfates d'alcoyle correspondant à R,. The products of formula C, which are not known, can be prepared from the ethyl y-chloro a-oximinoacetylacetate described in "J. of Medicinal Chemistry ”, 1973, vol. 16. No 9, by the action of halides or alkyl sulfates corresponding to R ,.

Un exemple de la préparation d'un produit de formule III est décrit dans la partie expérimentale. An example of the preparation of a product of formula III is described in the experimental part.

La demande No 76.01834 décrit également le mode de préparation des produits de formules V et V'. Application No. 76.01834 also describes the method of preparation of the products of formulas V and V '.

Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite l'acide 7-aminocéphalosporanique par un acide de formule III ou un dérivé fonctionnel de cet acide, tel que l'anhydride formé in situ avec le dicyclohexylcarbodiimide, puis salifie éventuellement l'acide obtenu. This process is characterized in that the 7-aminocephalosporanic acid is treated with an acid of formula III or a functional derivative of this acid, such as the anhydride formed in situ with dicyclohexylcarbodiimide, then optionally salifies the acid obtained. .

7 7

626088 626088

Un exemple d'une telle préparation est décrit plus loin dans la partie expérimentale. An example of such a preparation is described later in the experimental part.

Le produit de formule VII est décrit dans la demande de brevet allemand N° 2203653. The product of formula VII is described in German patent application No. 2203653.

On obtient les produits de formules III, IV, V, VIII ou V' dans lesquels le groupe ORx est dans la position syn, lorsque l'addition de la thio-urée sur les produits C est effectuée: The products of formulas III, IV, V, VIII or V 'are obtained in which the group ORx is in the syn position, when the addition of thiourea to the products C is carried out:

— soit dans un solvant aqueux, - either in an aqueous solvent,

— soit si l'on opère à température ambiante, en présence d'une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et dans un temps limité à quelques heures, - either if one operates at room temperature, in the presence of a substantially stoichiometric amount of thiourea and in a time limited to a few hours,

— soit en réunissant toutes les conditions ci-dessus. - or by meeting all of the above conditions.

On obtient ainsi des produits de formule D possédant la configuration syn, configuration qui peut être maintenue au cours des réactions suivantes. This gives products of formula D having the syn configuration, which configuration can be maintained during the following reactions.

Des exemples de telles préparations de produits de formules VIII et V' sont données plus loin dans la partie expérimentale. Examples of such preparations of products of formulas VIII and V 'are given later in the experimental part.

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Exemple 1: Example 1:

Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (méthoxy- 3-carbamoyloxymethyl acid 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxy-

imino ) acétamido ] céph-3-ème 4-carboxylique imino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic

Stade A: Sel de sodium de l'acide 3-hydroxymèthyl 7-[2-(2-trityl- Stage A: Sodium salt of 3-hydroxymethyl acid 7- [2- (2-trityl-

amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamidoJcéph-3-ème amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamidoJceph-3-th

4-carboxylique 4-carboxylic

On mélange sous azote 85 cm3 de méthanol et 1,7 g de sel de diêthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique. On amène la solution à —25°C et ajoute, en 2 mn, 380 mg de méthylate de sodium. On agite à — 20°C pendant 4 lA h, ajoute 126 mg de méthylate de sodium et agite pendant 4 h. On sature le milieu de carboglace, puis on verse à —20°C dans 680 cm3 d'éther. 85 cm3 of methanol and 1.7 g of diethylamine salt of 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3- are mixed under nitrogen. th 4-carboxylic. The solution is brought to -25 ° C. and 380 mg of sodium methylate is added over 2 minutes. Stirred at -20 ° C for 4 lA h, added 126 mg of sodium methylate and stirred for 4 h. The dry ice medium is saturated, then poured at -20 ° C into 680 cm3 of ether.

Après une nuit au réfrigérateur, on essore et lave à l'éther. On obtient 1,89 g de produit blanc. F = 210-230°C avec décomposition. After overnight in the refrigerator, drain and wash with ether. 1.89 g of white product are obtained. Mp 210-230 ° C with decomposition.

Stade B: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazo-lyl) 2-méthoxyimino) acétamido]cèph-3-ème 4-carboxylique Stage B: 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazo-lyl) 2-methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid

On mélange sous azote 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,75 cm3 d'isocyanate de trichloroacétyle. On amène entre 0 et + 5°C et ajoute, en 4 mn, 1,5 g de produit obtenu au stade A. 30 cm3 of methylene chloride and 0.75 cm3 of trichloroacetyl isocyanate are mixed under nitrogen. Bring between 0 and + 5 ° C and add, in 4 min, 1.5 g of product obtained in stage A.

A la demi-introduction, on rajoute 0,25 cm3 d'isocyanate de trichloroacétyle, puis de nouveau 0,25 cm3 à la fin de l'introduction. At the half-introduction, 0.25 cm3 of trichloroacetyl isocyanate is added, then again 0.25 cm3 at the end of the introduction.

Après 10 mn d'agitation entre 0 et +5°C, on ajoute 1 cm3 de méthanol et concentre presque à sec sous vide. On redissout dans 30 cm3 de méthanol et on ajoute une solution de 915 mg de carbonate acide de sodium dans 22,5 cm3 d'eau. On agite 3 h à température ambiante, décante, concentre, acidifie à pH 2 par de l'acide chlorhydrique normal, essore le précipité, lave à l'eau, puis à l'éther, empâte dans l'éther et sèche sous vide. After 10 min of stirring between 0 and + 5 ° C, 1 cm 3 of methanol is added and concentrated almost to dryness under vacuum. It is redissolved in 30 cm3 of methanol and a solution of 915 mg of sodium hydrogen carbonate in 22.5 cm3 of water is added. The mixture is stirred for 3 h at room temperature, decanted, concentrated, acidified to pH 2 with normal hydrochloric acid, the precipitate is drained, washed with water, then with ether, paste in ether and dried under vacuum.

On obtient 600 mg d'un solide. F = 210°C environ avec décomposition. Rf = 0,28 (acétate d'éthyle/éthanol/eau 7/2/1). 600 mg of a solid are obtained. M = 210 ° C approximately with decomposition. Rf = 0.28 (ethyl acetate / ethanol / water 7/2/1).

Le sel de diêthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique a été préparé comme suit: The diethylamine salt of 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid was prepared as follows:

2-{2-Amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle: 2- (2-Amino 4-thiazolyl) ethyl 2-methoxyiminoacetate:

On place 1 g de y-chloro a-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0,42 g de thio-urée broyée. On agite à température ambiante 2 h environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50 'C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu. F= 161 C. 1 g of ethyl y-chloro-methoxyiminoacetylacetate, 3 cm 3 of absolute ethanol and 0.42 g of ground thiourea are placed. The mixture is stirred at ambient temperature for approximately 2 hours. Diluted with 60 cm3 of ether, the hydrochloride obtained crystallizes, stirred, drained, washed, dried and obtained 685 mg of hydrochloride. They are dissolved in 4 cm3 of water at 50 ° C., potassium acetate is added until pH 6, the released amine crystallizes. Cool, drain, wash with water, dry and obtain 270 mg of the expected product. F = 161 C.

2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétate d'éthyle: 2- (2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetate:

4,6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30 C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à — 10 C, 4.6 g of product prepared according to the previous stage are dissolved at 30 C in 92 cm3 of methylene chloride. Cool to -10 C,

ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, refroidit encore jusqu'à — 35°C, ajoute en 15 mn 6,1 g de chlorure de trityle, laisse revenir à température ambiante, soit en tout 2 Vi h. On lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 0,5N et à l'acétate de sodium dans l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'éther, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F=120°C. add 2.9 cm3 of triethylamine, cool again to -35 ° C, add in 15 min 6.1 g of trityl chloride, allow to return to room temperature, or in all 2 Vi h. Washed with water, then with 0.5N hydrochloric acid and with sodium acetate in water. Dried, concentrated, taken up in ether, concentrated again, dissolved in methanol, added water and ether, allowed to crystallize, drained, washed with ether and obtained 6.15 g of the expected product . M = 120 ° C.

Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique: 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid:

7,01 g d'ester obtenu comme précédemment sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110CC au bain d'huile et ajoute en 5 mn 9 cm3 de soude 2N, laisse 30 mn au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à l'éther et obtient un premier jet de 5,767 g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1,017 g, soit en tout 6,784 g de sel. 7.01 g of ester obtained as above are dissolved in 35 cm3 of dioxane. The temperature is brought to 110 ° C. in an oil bath and 9 cm 3 of 2N sodium hydroxide are added in 5 minutes, the mixture is left under reflux for 30 minutes with stirring. The sodium salt crystallizes. It is cooled, drained, washed with dioxane, then with ether and a first jet of 5.767 g of salt is obtained. The mother solution is concentrated and a second jet of 1.017 g, ie 6.784 g of salt, is obtained.

On place 3,06 g de sel dans 65 cm3 de chlorure de méthylène et 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, lave à l'eau, sèche et concentre à sec, pour obtenir quantitativement l'acide libre. 3.06 g of salt are placed in 65 cm3 of methylene chloride and 6.5 cm3 of 2N hydrochloric acid, washed with water, dried and concentrated to dryness, to quantitatively obtain the free acid.

Sel de diêthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétamidoJcéph-3-éme 4-carboxylique: Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamidoJeph-3-th 4-carboxylic acid:

L'acide, obtenu comme à l'étape précédente à partir de 153,6 g de sel de sodium, est dissous dans 450 cm3 de chlorure de méthylène sous atmosphère inerte. On refroidit par un bain de glace. A + 5°C, on ajoute 36 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite 40 mn à + 5°C et 30 mn à +20°C. On essore la dicyclohexylurée précipitée. On refroidit entre —10 et — 15°C la solution précédente et introduit une solution à — 10°C de 40,8 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 600 cm3 de chlorure de méthylène et 41 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambitante, agite, lave deux fois à l'acide chlorhydrique normal et trois fois à l'eau. On sèche, concentre, reprend à l'acétate d'éthyle, évapore à sec. Le produit est dissous dans 350 cm3 de dioxanne et on ajoute lentement 350 cm3 d'éther, puis 33 cm3 de diêthylamine, on agite 20 mn, filtre, concentre le filtrat et ajoute environ 2,51 d'éther. On agite et essore et obtient 110,3 g de sel attendu. The acid, obtained as in the previous step from 153.6 g of sodium salt, is dissolved in 450 cm3 of methylene chloride under an inert atmosphere. Cooled by an ice bath. At + 5 ° C, 36 g of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is stirred 40 min at + 5 ° C and 30 min at + 20 ° C. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off. The previous solution is cooled to between -10 and -15 ° C and a solution at -10 ° C of 40.8 g of 7-aminocephalosporanic acid in 600 cm 3 of methylene chloride and 41 cm 3 of triethylamine is introduced. The mixture is left to return to an ambitious temperature, stirred, washed twice with normal hydrochloric acid and three times with water. Dried, concentrated, taken up in ethyl acetate, evaporated to dryness. The product is dissolved in 350 cm3 of dioxane and 350 cm3 of ether are added slowly, then 33 cm3 of diethylamine, the mixture is stirred for 20 min, filtered, the filtrate is concentrated and about 2.51 ether is added. The mixture is stirred and drained and 110.3 g of expected salt are obtained.

Le y-chloro a-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle utilisé au départ de cette préparation a été préparé comme suit: The ethyl y-chloro a-methoxyiminoacetylacetate used at the start of this preparation was prepared as follows:

On place 22,5 g de y-chloro a-oxyiminoacêtylacétate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. 22.5 g of ethyl γ-chloro-oxyiminoacetylacetate are placed in 100 cm 3 of methylene chloride.

On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21,6 g/1), soit 275 cm3. On laisse 5 mn en contact et détruit l'excès de diazométhane par un peu d'alumine. On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu. It is placed on an ice bath and slowly added with stirring a fresh solution of diazomethane (at 21.6 g / l), ie 275 cm3. It is left for 5 minutes in contact and the excess diazomethane is destroyed with a little alumina. It is concentrated and then purified by elution on silica with methylene chloride. 11.93 g of expected product are obtained.

Stade C: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- ( méthoxyimino ) acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique Stage C: 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid

On mélange 500 mg de produit obtenu au stade B et 5 cm3 d'acide acétique à 8% dans l'eau. On agite 2 lA h à 50°C, refroidit à température ambiante et précipite par addition de 40 cm3 d'éther. 500 mg of product obtained in stage B and 5 cm 3 of 8% acetic acid in water are mixed. Stir 2 lA h at 50 ° C, cooled to room temperature and precipitated by addition of 40 cm3 of ether.

On essore, rince à l'éther et obtient 290 mg de solide crème impur. It is drained, rinsed with ether and 290 mg of impure cream solid is obtained.

On met en solution 270 mg du produit précédent dans 4 cm3 d'acide acétique à 8% dans l'eau. 270 mg of the above product is dissolved in 4 cm3 of 8% acetic acid in water.

On ajoute 4 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, lave avec un mélange acide acétique à 8% dans l'eau/acétate d'éthyle (1/1), agite le filtrat avec 270 mg de silice. Après filtration et lavage, on précipite par addition d'éther, on essore et lave à l'éther. On obtient 136 mg de produit. F> 260°C. Rf=0,35 (acétate d'éthyle/éthanol/eau 6/2/2). 4 cm3 of ethyl acetate are added, filtered, washed with an 8% acetic acid mixture in water / ethyl acetate (1/1), the filtrate is stirred with 270 mg of silica. After filtration and washing, the mixture is precipitated by addition of ether, filtered off and washed with ether. 136 mg of product are obtained. M> 260 ° C. Rf = 0.35 (ethyl acetate / ethanol / water 6/2/2).

Exemple 2: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino) acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique Stade A: Sel de sodium de l'acide 3-hydroxyméthyl 7-[2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino)acétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique: Example 2: 3-Carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid Stage A: Sodium salt of 3-hydroxymethyl acid 7- [2- (2-trityl-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamidoJceph-3-th 4-carboxylic:

a) On mélange sous azote 15 cm3 de méthanol sec et 272 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique. On amène à — 20°C et ajoute en a) 15 cm3 of dry methanol and 272 mg of 7-aminocephalosporanic acid are mixed under nitrogen. It is brought to -20 ° C. and added in

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

626088 626088

8 8

trois fois 136 mg de méthylate de sodium. On agite 7 'A h à — 15°C, puis on utilise le produit immédiatement dans la suite de la synthèse. three times 136 mg of sodium methylate. The mixture is stirred for 7 h at -15 ° C., then the product is used immediately in the rest of the synthesis.

b) On introduit 1 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, 1 cm3 d'éther et 4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite jusqu'à dissolution, décante et réextrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. b) 1 g of sodium salt of 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid is introduced into 8 cm 3 of methylene chloride, 1 cm 3 of ether and 4 cm 3 of normal hydrochloric acid. The mixture is stirred until dissolved, decanted and re-extracted with methylene chloride. Wash with water, dry and evaporate to dryness.

Le produit obtenu est redissous dans 4 cm3 de chlorure de méthyle sec, on ajoute 235 mg de dicyclohexylcarbodiimide, agite 30 mn à température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée et rince au chlorure de méthylène. The product obtained is redissolved in 4 cm3 of dry methyl chloride, 235 mg of dicyclohexylcarbodiimide is added, the mixture is stirred for 30 min at room temperature, the dicyclohexylurea formed is drained and rinsed with methylene chloride.

c) La solution préparée en b) est ajoutée au milieu a) préalablement saturé de carboglace. On agite 30 mn à — 15°C, puis laisse la nuit à + 5°C. On précipite le produit par addition d'éther isopropyli-que. On obtient 800 mg de produit identique à celui obtenu au stade A de l'exemple 1. c) The solution prepared in b) is added to medium a) previously saturated with dry ice. The mixture is stirred for 30 min at -15 ° C., then left overnight at + 5 ° C. The product is precipitated by addition of isopropyl ether. 800 mg of product identical to that obtained in Stage A of Example 1 are obtained.

Stade B: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]cèph-3-ème 4-carboxylique: Stage B: 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid:

On opère comme au stade B de l'exemple 1, pour obtenir le produit attendu. The procedure is as in Stage B of Example 1, to obtain the expected product.

Exemple 3: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino)acétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique Example 3: 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamidoJeph-3-th 4-carboxylic acid

L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique obtenu comme décrit précédemment à partir de 1,81 g de son sel de sodium est dissous dans 20 cm3 de chloroforme sec; on ajoute 0,48 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 45 mn à température ambiante. On essore l'urée formée, refroidit à — 10°C et ajoute une solution de 0,5 g d'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-aminocéph-3-ème 4-carboxylique dans 8 cm3 de chloroforme et 0,5 cm3 de triéthylamine. The 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetic acid obtained as described above from 1.81 g of its sodium salt is dissolved in 20 cm3 of dry chloroform; 0.48 g of dicyclohexylcarbodiimide is added and the mixture is stirred for 45 min at room temperature. The urea formed is drained, cooled to -10 ° C. and a solution of 0.5 g of 3-carbamoyloxymethyl 7-aminceph-3-th 4-carboxylic acid in 8 cm3 of chloroform and 0.5 cm3 of triethylamine is added. .

Après une nuit à +5°C, le mélange est extrait à l'aide d'une solution de bicarbonate à 4%. La solution aqueuse est lavée à l'éther, on acidifie ensuite à pH 2, essore le précipité, lave à l'eau et à l'éther, sèche et obtient un produit identique à celui obtenu à l'exemple 1. After overnight at + 5 ° C, the mixture is extracted using a 4% bicarbonate solution. The aqueous solution is washed with ether, then acidified to pH 2, the precipitate is drained, washed with water and with ether, dried and a product identical to that obtained in Example 1 is obtained.

Exemple 4: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Stade A: Acide 3-hydroxyméthyl 7-[2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl)2-( méthoxyimino ) acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn Example 4: 3-Carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamidoJeph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer. Stage A: 3-hydroxymethyl acid 7- [2- (2-chloroacetamido 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer

On mélange 240 cm3 d'eau distillée à 37°C et 40 g de germe de blé dégraissé. On agite 30 mn à 37° C, centrifuge à + 5°C et obtient un surnageant de 205 cm3 à pH 6,6. On introduit, d'autre part, dans 96 cm3 d'eau distillée, 1,6 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]-céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On obtient une suspension à pH 4,3 que l'on ramène à pH 6,7 par adjonction de 11,9 cm3 de potasse 0,2N. La solution devient limpide. 240 cm3 of distilled water at 37 ° C. and 40 g of defatted wheat germ are mixed. The mixture is stirred for 30 min at 37 ° C., centrifuged at + 5 ° C. and a supernatant of 205 cm 3 at pH 6.6 is obtained. On the other hand, 1.6 g of 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] -ceph-3 are introduced into 96 cm3 of distilled water. -th 4-carboxylic, syn isomer. A suspension is obtained at pH 4.3 which is brought back to pH 6.7 by adding 11.9 cm 3 of 0.2N potassium hydroxide. The solution becomes clear.

On introduit, sous agitation à 37°C et en atmosphère d'azote, 192 cm3 de la solution enzymatique fraîche décrite précédemment, puis la solution d'acide à pH 6,7 précédente. Le pH est maintenu à 6,5 par adjonction automatique de potasse 0,2N. On suit la réaction par chromatogrphie sur couche mince. On arrête la réaction au bout de 4 h, centrifuge à + 5°C, triture le culot par 19 cm3 d'eau glacée, puis centrifuge à 5''C pendant 30 mn. Les surnageants sont réunis et concentrés à 67 cm3. On ajoute 168 cm3 d'acétone pour précipiter les protéines, filtre, lave par empâtage par 3 fois 16 cm3 d'une solution eau/acétone (1/2,5). On réunit filtrat et eaux de lavage et ajoute 640 mg de noir de carbone, agite 1 h à température ambiante, puis filtre, lave avec un mélange eau/acétone, joint les eaux de lavage et filtrat, concentre au bain-marie, puis ajoute 5 cm3 d'acide formique; il y a cristallisation. On garde une nuit à 5°C et essore les cristaux, lave à l'eau et obtient 76,1 g de produit attendu qui est recristallisé comme suit: 192 cm3 of the fresh enzymatic solution described above are introduced, with stirring at 37 ° C. and under a nitrogen atmosphere, then the acid solution at pH 6.7 above. The pH is maintained at 6.5 by automatic addition of 0.2N potash. The reaction is followed by thin layer chromatography. The reaction is stopped after 4 h, centrifuged at + 5 ° C., the pellet is triturated with 19 cm 3 of ice water, then centrifuged at 5 ° C. for 30 min. The supernatants are combined and concentrated to 67 cm3. 168 cm3 of acetone are added to precipitate the proteins, filter, wash by pasting with 3 times 16 cm3 of a water / acetone solution (1 / 2.5). The filtrate and washing waters are combined and 640 mg of carbon black are added, the mixture is stirred for 1 h at room temperature, then filtered, washed with a water / acetone mixture, the washing waters and filtrate are combined, concentrated in a water bath, then added 5 cm3 of formic acid; there is crystallization. It is kept overnight at 5 ° C. and the crystals are wrung, washed with water and 76.1 g of expected product is obtained which is recrystallized as follows:

On ajoute 727,4 mg de produit obtenu ci-dessus à 28 cm3 d'eau distillée. On ajoute 134 mg de carbonate acide de sodium, agite, 727.4 mg of product obtained above are added to 28 cm 3 of distilled water. 134 mg of sodium bicarbonate, stirred,

sépare l'insoluble, rajoute 50 mg de carbonate acide de sodium, agite 15 mn, ajoute 142 mg de noir de carbone, agite 30 mn à température ambiante, filtre, lave par 3 fois 2 cm3 d'eau. On réunit les eaux de lavage et le filtrat, ajoute 1 cm3 d'eau. On réunit les eaux de lavage et le filtrat, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, puis 0,5 cm3 d'acide formique, le produit cristallise lentement. On essore, lave à l'eau distillée et obtient 635,9 mg de produit après séchage. separates the insoluble matter, adds 50 mg of sodium hydrogen carbonate, stir for 15 min, add 142 mg of carbon black, stir for 30 min at room temperature, filter, wash with 3 times 2 cm3 of water. The washings and the filtrate are combined, and 1 cm3 of water is added. The washing waters and the filtrate are combined, 1 cm 3 of acetic acid is added, then 0.5 cm 3 of formic acid, the product slowly crystallizes. It is filtered, washed with distilled water and 635.9 mg of product are obtained after drying.

[a]D= + 63,4° à 0,5% dans le carbonate acide de sodium 0,5M. RMN (DMSO 60 MHz) 7,48 ppm proton du cycle thiazolique, 3,91 ppm méthoxy de l'oxime, 4,28 ppm méthylène du groupement [a] D = + 63.4 ° at 0.5% in 0.5M sodium hydrogen carbonate. NMR (DMSO 60 MHz) 7.48 ppm proton of the thiazolic cycle, 3.91 ppm methoxy of oxime, 4.28 ppm methylene of the group

-ch2oh. -ch2oh.

Stade B: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 2- (méthoxyimino)acétamidoJcéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Stage B: 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-chloracetamido 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamidoJeph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer.

On mélange 1,56 g d'acide 3-hydroxyméthyl 7-[2-(2-chlor-acétamido 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, préparé au stade A, 18 cm3 de pyridine et 60 cm3 de tétrahydrofuran. On amène à —25aC et ajoute en une fois 3 cm3 d'isocyanate de trichloroacétyle. La température monte à — 18°C, puis redescend. On verse alors 600 cm3 d'une solution saturée de carbonate acide de sodium dans l'eau diluée au demi. On agite à température ambiante, extrait avec 4 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave chaque extrait par 125 cm3 d'une solution de carbonate acide de sodium saturée et diluée au demi. On rassemble toutes les phases aqueuses basiques, les amène à neutralité à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, extrait avec deux fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium et réextrait au tétrahydrofuran et lave de nouveau. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau salée, sèche, évapore sous pression réduite, triture la gomme obtenue à l'éther, agite à température ambiante, essore, rince, sèche et obtient 1,020 g de poudre blanche, F=246°C (décomposition) Rf = 0,37 (acétate d'éthyle/acide acétique/eau 80/15/5). 1.56 g of 3-hydroxymethyl 7- [2- (2-chlor-acetamido 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer, prepared in stage A, are mixed. , 18 cm3 of pyridine and 60 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is brought to -25 ° C. and 3 cm 3 of trichloroacetyl isocyanate are added at once. The temperature rises to -18 ° C, then decreases. 600 cm3 of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate are then poured into the water diluted to half. Stirred at room temperature, extracted with 4 times 25 cm3 of ethyl acetate. Each extract is washed with 125 cm 3 of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and diluted to half. All the basic aqueous phases are combined, brought to neutrality using 2N hydrochloric acid, extracted with twice 250 cm3 of ethyl acetate, washed with a saturated solution of sodium chloride and re-extract with tetrahydrofuran and wash again. The organic phases are combined, washed with salt water, dried, evaporated under reduced pressure, triturated gum obtained with ether, stirred at room temperature, wrung, rinsed, dried and obtained 1.020 g of white powder, F = 246 ° C (decomposition) Rf = 0.37 (ethyl acetate / acetic acid / water 80/15/5).

Stade C: Acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Stage C: 3-carbamoyloxymethyl 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer.

On introduit 950 mg de produit obtenu au stade B précédent et 171 mg de thio-urée dans 2 cm3 d'eau distillée. On place dans un bain de glace et introduit en plusieurs fois 190 mg de carbonate acide de potassium. On laisse revenir à température ambiante et laisse 5 'A h sous agitation, puis ajoute 6,7 cm3 d'eau et ajoute de l'acide formique jusqu'à neutralité. On triture dans un bain de glace, essore, rince par 3,8 cm3 d'eau à 10% d'acide formique, reprend par 5,7 cm3 d'eau, maintient dans la glace et ajoute de la triéthylamine de manière à avoir une bonne solubilisation. On ajoute 0,6 cm3 d'acide formique, essore à l'aide de 2 fois 3,8 cm3 d'eau à 10% d'acide formique et élimine une gomme brun foncé. On réunit les phases aqueuses, les traite par 10,25 g de sulfate d'ammonium, essore le précipité, empâte à l'eau, puis à l'éther, sèche et obtient un premier jet de 470 mg. En saturant les liqueurs mères par le sulfate d'ammonium, on obtient un deuxième jet de 52 mg. 950 mg of product obtained in stage B above and 171 mg of thiourea are introduced into 2 cm 3 of distilled water. It is placed in an ice bath and introduced several times 190 mg of potassium acid carbonate. The mixture is allowed to return to ambient temperature and is left to stir for 5 hrs, then 6.7 cm 3 of water are added and formic acid is added until neutral. It is triturated in an ice bath, drained, rinsed with 3.8 cm3 of water at 10% formic acid, taken up in 5.7 cm3 of water, kept in ice and added triethylamine so as to have good solubilization. 0.6 cm3 of formic acid is added, wringed out with twice 3.8 cm3 of water containing 10% formic acid and a dark brown gum is removed. The aqueous phases are combined, treated with 10.25 g of ammonium sulphate, the precipitate is drained, paste with water, then with ether, dried and a first jet of 470 mg is obtained. By saturating the mother liquors with ammonium sulphate, a second jet of 52 mg is obtained.

Le produit est purifié comme suit: The product is purified as follows:

On agite 2 h à température ambiante 46 mg de produit brut contenant de l'acide formique et 0,12 cm3 d'éthanol absolu à 0,1 mmol de pyridine. On essore, rince à I'éthanol absolu, sèche et obtient 32 mg de poudre blanche purifiée. Stirred for 2 h at room temperature 46 mg of crude product containing formic acid and 0.12 cm 3 of absolute ethanol with 0.1 mmol of pyridine. It is filtered, rinsed with absolute ethanol, dried and 32 mg of purified white powder is obtained.

RMN (60 MHz DMSO) ppm: 6,75, proton du cycle thiazole, 6,58: OCO NH2. NMR (60 MHz DMSO) ppm: 6.75, proton of the thiazole cycle, 6.58: OCO NH2.

L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit: 3-acetoxymethyl acid 7- [2- (2-chloroacetamido 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer used from Example 1 was prepared as follows :

2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétate d'éthyle, isomère syn: 2- (2-Amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) ethyl acetate, syn isomer:

On mélange 1 g de y-chloro a-méthoxyiminoacétylacétate d'éthyle (séparé comme indiqué à l'exemple 1), 3 cm3 d'éthanol absolu et 0,42 g de thio-urée broyée. On agite à température 1 g of ethyl γ-chloro-methoxyiminoacetylacetate (separated as indicated in Example 1), 3 cm 3 of absolute ethanol and 0.42 g of ground thiourea are mixed. Stir at temperature

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

626088 626088

ambiante 2 h environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. On les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50° C, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à pH 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit s attendu. F = 161°C. ambient 2 hours approximately. Diluted with 60 cm3 of ether, the hydrochloride obtained crystallizes, stirred, drained, washed, dried and obtained 685 mg of hydrochloride. They are dissolved in 4 cm3 of water at 50 ° C., potassium acetate is added until pH 6, the liberated amine crystallizes. It is cooled, drained, washed with water, dried and 270 mg of expected product is obtained. M = 161 ° C.

2-(2-Chloracétamido 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétate d'éthyle, isomère syn: 2- (2-Chloracetamido 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) ethyl acetate, syn isomer:

io io

On mélange 45,8 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)-acétate d'éthyle, isomère syn, dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On en distille 20 cm3 pour sécher, refroidit à 10"C et ajoute 50 cm3 de pyridine. On ajoute 41 g d'anhydride monochloracétique et chauffe légèrement jusqu'à dissolution. On laisse 6 h à 20° C sous azote, ajoute 5 cm3 d'eau, agite et verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2N glacé. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, au carbonate acide de sodium, à l'eau, sèche, passe au charbon actif, concentre et ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallise. On concentre jusqu'à obtention d'une pâte 2g épaisse, glace, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 45,4 g de produit. F= 113°C. 45.8 g of ethyl 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetate, syn isomer, are mixed in 200 cm 3 of methylene chloride. 20 cm3 are distilled to dry, cooled to 10 "C. and 50 cm3 of pyridine are added. 41 g of monochloroacetic anhydride are added and the mixture is slightly heated until dissolved. It is left for 6 h at 20 ° C. under nitrogen, added 5 cm3 of water, stir and pour into 300 cm3 of ice-cold 2N hydrochloric acid, decant, extract with methylene chloride, wash with water, with sodium hydrogen carbonate, with water, dry, pass with activated carbon, concentrate and add 300 cm3 of isopropyl ether The product crystallizes and is concentrated until a thick 2g paste is obtained, ice, drained, washed with isopropyl ether, dried and obtained 45.4 g of product. 113 ° C.

On obtient un échantillon pur par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. A pure sample is obtained by recrystallization from a mixture of methylene chloride and isopropyl ether.

F = 118°C. 25 Mp 118 ° C. 25

Acide 2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétique, isomère syn: 2- (2-chloracetamido 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetic acid, syn isomer:

On introduit 46 g de produit obtenu au stade précédent dans 230 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à 20°C sous azote, 30 cm3 de 30 lessive de soude pure. Le produit se dissout, le sel de sodium commence à cristalliser, puis le milieu prend en masse. Après 16 h, on essore et lave à l'éthanol. Le sel obtenu est dissous dans l'eau, on glace, ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, sature au chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle contenant 10% d'éthanol. On 35 sèche, passe au charbon actif, distille sous vide, entraîne l'eau par du benzène, reprend au chlorure de méthylène, distille à sec, reprend au chlorure de méthylène, glace, essore, lave au chlorure de méthylène, sèche et obtient 34,5 g de produit attendu. F=200°C environ. On purifie le produit par recristallisation dans un mélange acétone/éther 40 isopropylique. 46 g of product obtained in the preceding stage are introduced into 230 cm 3 of absolute ethanol. 30 cm 3 of pure sodium hydroxide solution are added at 20 ° C. under nitrogen. The product dissolves, the sodium salt begins to crystallize, then the medium solidifies. After 16 h, drained and washed with ethanol. The salt obtained is dissolved in water, ice is added, 100 cm 3 of 2N hydrochloric acid is added, saturated with sodium chloride, extracted with ethyl acetate containing 10% ethanol. It is dried, passed over with active carbon, distilled under vacuum, entrained water with benzene, taken up in methylene chloride, dry distilled, taken up in methylene chloride, ice, drained, washed with methylene chloride, dried and obtained 34.5 g of expected product. M = 200 ° C approximately. The product is purified by recrystallization from an acetone / isopropyl ether 40 mixture.

Analyse: C8H804N3C1S = 277,68 Analysis: C8H804N3C1S = 277.68

Calculé: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Cl 12,77 S 11,55% Trouvé: C 34,80 H 2,80 N 14,80 Cl 12,60 S 11,50% Calculated: C 34.60 H 2.90 N 15.13 Cl 12.77 S 11.55% Found: C 34.80 H 2.80 N 14.80 Cl 12.60 S 11.50%

Acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 3-acetoxymethyl 7- [2- (2-chloroacetamido 4-thiazolyl) acid

2- (méthoxyimino) acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn : 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic, syn isomer:

On introduit 15,3 g de produit obtenu au stade précédent dans 80 cm3 de chlorure de méthylène. A 5°C, on ajoute 8 cm3 de triéthylamine. A 0°C sous azote, on introduit 3,8 cm3 de chlorure de thionyle et 26 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 15 mn à 0°C, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On introduit à 0°C sous azote, 13,6 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On laisse remonter à 20°C, puis agite 1 h. Cette solution est distillée à sec sous vide vers 30-35°C. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau, passe au charbon actif, 15.3 g of product obtained in the preceding stage are introduced into 80 cm3 of methylene chloride. At 5 ° C., 8 cm 3 of triethylamine are added. At 0 ° C. under nitrogen, 3.8 cm 3 of thionyl chloride and 26 cm 3 of methylene chloride are introduced. It is left for 15 min at 0 ° C., then 7 cm 3 of triethylamine are added. 13.6 g of 7-aminocephalosporanic acid in 100 cm 3 of methylene chloride and 14 cm 3 of triethylamine are introduced at 0 ° C. under nitrogen. The mixture is left to rise to 20 ° C. and then stirred for 1 hour. This solution is dry distilled under vacuum at around 30-35 ° C. The residue is dissolved in 250 cm3 of water, passed to activated carbon,

ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore le précipité, lave à l'eau, le produit brut obtenu est mis en suspension dans 80 cm3 d'éthanol. A +5°C, on ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On ajoute d'un seul coup, sous agitation à +5°C, 15 cm3 d'acide sulfurique 4N, le produit cristallise. Après 15 mn, on essore, lave à l'éthanol par empâtage, puis à l'éther, sèche sous vide et obtient 18,6 g de produit attendu. [<x]20-D* = +26° +1° (1% dans le diméthylformamide). add 50 cm3 of 2N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water, the crude product obtained is suspended in 80 cm3 of ethanol. At + 5 ° C., 7 cm 3 of triethylamine are added. 15 cm3 of 4N sulfuric acid are added all at once, with stirring at + 5 ° C., the product crystallizes. After 15 min, it is filtered, washed with ethanol by pasting, then with ether, dried under vacuum and obtained 18.6 g of the expected product. [<x] 20-D * = + 26 ° + 1 ° (1% in dimethylformamide).

Exemple 5: Sel de sodium de l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Example 5: Sodium salt of 3-carbamoyloxymethyl acid 7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer.

On introduit 92 mg d'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-£2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino)acétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, préparé à l'exemple 4, dans 0,2 cm3 d'eau distillée. On rajoute par petites quantités 12 mg de carbonate acide de sodium. La solution se solubilise progressivement. On reprend par 2,4 cm3 d'acétone et triture. On observe une formation de gomme que l'on décante et que l'on reprend par 2,4 cm3 d'acétone, triture et agite 10 mn à température ambiante. On obtient la fraction A. On ajoute 2,4 cm3 d'acétone aux liqueurs mères, triture et agite 10 mn à température ambiante. On obtient ainsi la fraction B. On réunit A et B et empâte successivement avec 0,2 cm3 d'éthanol, 0,2 cm3 d'éther isopropylique et 0,2 cm3 d'acétone. On place au dessiccateur jusqu'à poids constant et obtient 65 mg d'une poudre blanc crème. 92 mg of 3-carbamoyloxymethyl 7- £ 2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic acid, syn isomer, prepared in Example 4, are introduced. 0.2 cm3 of distilled water. 12 mg of sodium hydrogen carbonate are added in small quantities. The solution gradually dissolves. The residue is taken up in 2.4 cm3 of acetone and triturated. A gum formation is observed which is decanted and which is taken up in 2.4 cm3 of acetone, triturated and stirred for 10 min at room temperature. Fraction A is obtained. 2.4 cm3 of acetone are added to the mother liquors, triturated and stirred for 10 min at room temperature. Fraction B is thus obtained. A and B are combined and pasted successively with 0.2 cm3 of ethanol, 0.2 cm3 of isopropyl ether and 0.2 cm3 of acetone. Place in a desiccator until constant weight and obtain 65 mg of a creamy white powder.

F>272°C. M> 272 ° C.

Rf=0,16 (éluant: acétate d'éthyle/acide acétique/eau 80/15/5). Rf = 0.16 (eluent: ethyl acetate / acetic acid / water 80/15/5).

R R

Claims

626088

CLAIMS 1. Process for the preparation of products of general formula:

NH.

syn isomer, in which Rj represents a saturated or unsaturated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, and A represents either a hydrogen atom or an equivalent of an alkali, alkaline earth metal, magnesium or a base organic amino, characterized in that a product of formula is treated:

NHR "

-NH

syn isomer, in which R "represents either R ', R' being a group which can be eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or else R" represents a chloroacetyl radical and Rj has the meaning indicated above, that is, when R "represents R ', by an acid hydrolysis agent or by a hydrogenolysis agent, or, when R "represents a chloro acetyl radical, with thiourea, to obtain a product of formula:

•GOLD.

syn isomer, corresponding to the products of formula I, in which A represents a hydrogen atom, products of formula l which are salified if desired, to obtain the products of formula I, in which A represents an equivalent of alkali metal , alkaline earth, magnesium or an amino organic base.

2. Method according to claim 1, characterized in that the method is implemented from products of formula II in which R "represents R '.

3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) 2- (methoxy-imino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic, characterized in that 3-carbamoyloxymethyl 7 is subjected - [2- (2-tritylamino

3. Method according to claim 2, for the preparation of 3-carbamoyloxymethyl-7- [2- (2-amino 4-thiazolyl) -2- (methoxy-imino) -acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic syn isomer , characterized in that the process is carried out starting from a product of formula II in which R "represents a trityl group and R] represents a methyl radical.

4. Method according to claim 1, for preparing the acid

4-thiazolyl) 2- (methoxyimino) acetamido] ceph-3-th 4-carboxylic to hydrolysis by action of an aqueous solution of acetic acid.