SE434268B

SE434268B - SET TO MAKE NEW OXIME DERIVATIVES OF 3-THIADIAZOLYL-THIOMETHYL-7-AMINOTIAZOLYL-ACETAMIDOCEPHALOSPORANIC ACID

Info

Publication number: SE434268B
Application number: SE7800790A
Authority: SE
Inventors: R Heymes; A Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-01-23
Publication date: 1984-07-16
Also published as: DK68978A; PT67673A; CA1132537A; GB1575180A; ES467090A1; FI69468C; AT355722B; JPS53108996A; ZA78847B; AU3337578A; YU33678A; GR71703B; PT67673B; YU41583B; AU516076B2; DE2806226A1; SU841590A3; FI69468B; IE780364L; ES475956A1

Description

7800790-3 2 litium-, kalcium- och magnesiumekvivalent, och bland de organiska 1 baserna, som kan representeras genom A, kan man nämna trimetylamin, I trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin och tris(hydroximetyl)aminometan. É Bland värdena för R3 kan man nämna metyl, etyl, propyl, isopropyl butyl, sek-butyl, tert-butyl, metoxi, etoxi, propyloxi, isopropyloxi, butyloxi, sek-butyloxi och tert-butyloxi. 7800790-3 2 lithium, calcium and magnesium equivalents, and among the organic 1 the bases, which may be represented by A, may be mentioned trimethylamine, I triethylamine, methylamine, propylamine, N, N-dimethylethanolamine and tris (hydroxymethyl) aminomethane. É Among the values for R 3 can be mentioned methyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy and tert-butyloxy.

Uppfinningen hänför sig särskilt till ett sätt att framställa föreningar med formeln I, vari A betecknar en väteatom eller en alkaliê metall-, jordalkalimetall- eller magnesiumekvivalent eller en ekviva- É lent av en organisk aminbas. ' Uppfinningen hänför sig speciellt till ett sätt att framställa föreningar med formeln I, vari R2 betecknar en metylgrupp, R3 betecknar en metyl- eller metoxigrupp och A betecknar en väteatom eller en V natriumatom.The invention relates in particular to a method of preparation compounds of formula I, wherein A represents a hydrogen atom or an alkali metal, alkaline earth metal or magnesium equivalent or an equivalent É derived from an organic amine base. ' The invention relates in particular to a method of preparation compounds of formula I, wherein R 2 represents a methyl group, R 3 represents a methyl or methoxy group and A represents a hydrogen atom or a V. sodium atom.

Bland föreningarna med den allmänna formeln I kan man särskilt nämna de här nedan i exemplen beskrivna föreningarna och isynnerhet: syn-isomer av 7-[?{2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidd]-3-[(3- -metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometylí-cef-3-em-4-karbonsyra och dess salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller och med magnesium eller med organiska aminbaser, och syn-isomer av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)~ -2-metoxiiminoacetamido]-3-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyi]~ -cef-3-em-4-karbonsyra och dess salter med alkalimetaller, jordalkali-ä metaller och med magnesium och med organiska aminbaser.Among the compounds of general formula I, in particular mention the compounds described below in the examples and in particular: syn-isomer of 7 - [({2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamide] -3 - [(3- -methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-cep-3-em-4-carboxylic acid and its salts with alkali metals, alkaline earth metals and with magnesium or with organic amine bases, and syn-isomer of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3 - [(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] ~ -cef-3-em-4-carboxylic acid and its salts with alkali metals, alkaline earth metal metals and with magnesium and with organic amine bases.

Det är underförstått, att föreningarna med den tidigare formeln I kan föreligga antingen i denna angivna formel I eller i form av Ä föreningar med formeln Iz 7 f I i i s NH ff _ /C\H få “\ S R3 N , I -m QR 4' //I H --S -\\ /N 2 o 2 s ' l co-A Z L i vilken R1, R2, R3 och A betecknar detsamma som ovan.It is understood that the compounds of the former formula I can be present either in this formula I or in the form of Ä compounds of formula Iz 7 f IN i i s NH ff _ / C \ H get “\ S R3 N , I -m QR 4 '// I H --S - \\ / N 2 or 2 s 'l co-A Z L in which R 1, R 2, R 3 and A represent the same as above.

Sättet för framställning av föreningarna med formeln I, sådana 7800790-3 som definierats här ovan, kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln II Hag: KR, f, /N II i vilken R3 betecknar detsamma som ovan och A' betecknar en väteatom eller en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, med en syra med formeln III NH R'1 Q III OR syn-isomer, eller med ett funktionellt derivat av denna syra, varvid i formeln III R'1 betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, eller en kloracetylgrupp och R2 betecknar detsamma som ovan, för att framställa en förening med formeln IV NHR ' r, * S o \=g(»\m1 IV N _ f S __(33 cozA' _ syn-isomer, vilken förening med formeln IV man behandlar med ett surt O OR2 hydrolyseringsmedel, med ett hydrogenolysmedel eller med tiokarbamid eller med två av de nämnda medlen, allt efter betydelsen av R'1 och A', för att framställa en förening med formeln I' 7800790-3 4 S o \::Z\“/JL* R3 I' . ~- NH\ ,s g 0112 04 / H2 _S “S/N co H 2 motsvarande en förening med formeln I, vari A betecknar en väteatom och R2 och R3 betecknar detsamma som ovan, vilken förening med formelnš I' man eventuellt försaltar på i och för sig känt sätt för att fram- ställa en förening med formeln I, vari A betecknar en alkalimetall-, jordalkalimetall- eller magnesiumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbasi' I ett föredraget utföringssätt omsätter man föreningen med for- meln II med ett funktionellt derivat av syran med formeln III, exempel; vis anhydriden eller syrakloriden, varvid anhydriden kan bildas in i situ genom inverkan av isobutylklorformiat eller dicyklohexylkarbodi- 1 imid på syran. Man kan även använda andra halogenider eller även andraï anhydrider, som bildats in situ genom inverkan av andra alkylklor- 3 formiat, av en dialkylkarbodiimid eller av en annan dicykloalkylkarbo-3 diimid. Man kan likaledes använda andra syraderivat, exempelvis syra- V aziden, den aktiverade syraamiden eller en aktiverad syraester bildad exempelvis med hydroxisuccinimid, paranitrofenol eller 2,4-dinitrofenol I det fall då reaktionen utföres med en förening med formeln II och en syrahalogenid med den allmänna formeln III eller med en anhydrid bildad med ett isobutylklorformiat, så utför man reaktionen företrädes- vis i närvaro av ett basiskt agens.The process for the preparation of the compounds of formula I, such 7800790-3 as defined above, is characterized by the turnover of one compound of the formula II Hag: KR, f, / N II in which R 3 represents the same as above and A 'represents a hydrogen atom or a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, with an acid of formula III NH R'1 Q III OR syn isomer, or with a functional derivative of this acid, wherein in formula III R'1 represents a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, or a chloroacetyl group and R2 represents the same as above, to prepare a compound with formula IV NHR ' r, * S o \ = g (»\ m1 IV N _ f S __ (33 cozA '_ syn-isomer, which compound of formula IV is treated with an acid O OR2 hydrolysing agent, with a hydrogenolysing agent or with thiourea or by two of the said agents, depending on the meaning of R'1 and A ', to prepare a compound of formula I' 7800790-3 4 S o \ :: Z \ "/ JL * R3 I ' . ~ - NH \, s g 0112 04 / H2 _S “S / N co H 2 corresponding to a compound of formula I, wherein A represents a hydrogen atom and R 2 and R 3 represent the same as above, which compound of the formula If it is possibly salted in a manner known per se in order to produce a compound of formula I, wherein A represents an alkali metal, alkaline earth metal or magnesium equivalent or an equivalent of one organic amine base ' In a preferred embodiment, the compound is reacted with flour II with a functional derivative of the acid of formula III, example; the anhydride or acid chloride, whereby the anhydride may be formed into situ by the action of isobutyl chloroformate or dicyclohexylcarbodi1 imid on the acid. You can also use other halides or even others anhydrides, formed in situ by the action of other alkyl chloro- 3 formate, of a dialkylcarbodiimide or of another dicycloalkylcarbo-3 diimide. Other acid derivatives can also be used, for example acid- V the azide, the activated acid amide or an activated acid ester formed for example with hydroxysuccinimide, paranitrophenol or 2,4-dinitrophenol In the case where the reaction is carried out with a compound of formula II and an acid halide of the general formula III or with an anhydride formed with an isobutyl chloroformate, the reaction is preferably carried out in the presence of an alkaline agent.

Såsom basiskt agens kan man exempelvis nämna ett alkalimetall- karbonat eller en tertiär organisk bas, t.ex. N-metylmorfolin, pyridin, eller en trialkylamin, t.ex. trietylamin.As the basic agent, there may be mentioned, for example, an alkali metal carbonate or a tertiary organic base, e.g. N-methylmorpholine, pyridine, or a trialkylamine, e.g. triethylamine.

Reaktionen utföres i ett lösningsmedel eller i en blandning av lösningsmedel, av vilka man kan nämna metylenklorid, kloroform, tetra- hydrofuran, aceton och dioxan.The reaction is carried out in a solvent or in a mixture of solvents, of which may be mentioned methylene chloride, chloroform, tetra- hydrofuran, acetone and dioxane.

Omvandlingen av föreningarna med formeln IV till föreningar med formeln I' avser att ersätta substituenten R'1 med en väteatom och, då A' betecknar något annat än en väteatom, att ersätta A' med en väteatom. 7800790-3, Man omsätter härvid föreningen med formeln IV med ett surt hydrolyseringsmedel, då.R'1 betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys, och A' betecknar en väteatom eller en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys.The conversion of the compounds of formula IV into compounds of formula IV formula I 'is intended to replace the substituent R'1 with a hydrogen atom and, when A 'denotes something other than a hydrogen atom, to replace A' with one hydrogen atom. 7800790-3, The compound of formula IV is reacted with an acid hydrolyzing agent, then R '1 represents a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis, and A 'represents a hydrogen atom or a group, which can be easily eliminated by acid hydrolysis.

Man omsätter föreningen med formeln IV med ett hydrogenolysmedel, då R'1 betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom hydrogenolys och A' betecknar en väteatom eller en grupp som lätt kan elimineras genom hydrogenolys.The compound of formula IV is reacted with a hydrogenolysing agent, when R'1 represents a group which can be easily eliminated by hydrogenolysis and A 'represents a hydrogen atom or a group which can be easily eliminated by hydrogenolysis.

Man omsätter föreningen med formeln IV, med ett surt hydrolyse- ringsmedel och med ett hydrogenolysmedel, då den ena av substituen- terna R'1 och A' betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys, och den andra substituenten betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom hydrogenolys.The compound of formula IV is reacted with an acid hydrolysis and with a hydrogenolysing agent, when one of the substituents R '1 and A 'denote a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis, and the other substituent represents a group which can easily eliminated by hydrogenolysis.

Man omsätter föreningen med formeln IV med tiokarbamid, då R'1 betecknar en kloracetylgrupp och A' betecknar en väteatom, och då R'1 betecknar en kloracetylgrupp och A' betecknar en grupp som lätt kan elimineras genom sur hydrolys eller hydrogenolys. Man behandlar föreningarna med formeln I med tiokarbamid och med ett surt hydroly- seringsmedel eller hydrogenolysmedel allt efter betydelsen av A'.The compound of formula IV is reacted with thiourea, then R'1 represents a chloroacetyl group and A 'represents a hydrogen atom, and then R '1 represents a chloroacetyl group and A' represents a group as light can be eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis. You treat the compounds of formula I with thiourea and with an acid hydrolyzate or hydrogenolysing agent depending on the meaning of A '.

Den reaktionstyp, varvid man använder tiokarbamid, beskrives av Masaki /JAcs, g, 4508/(1968) .The type of reaction using thiourea is described by Masaki / JAcs, g, 4508 / (1968).

Såsom surt hydrolyseringsmedel, varmed man eventuellt omsätter föreningarna med formeln IV, kan man nämna myrsyra, trifluorättiksyra och ättiksyra. Dessa syror kan användas i vattenfritt tillstånd eller i vattenlösning. Man kan även använda systemet zink-ättiksyra.As an acid hydrolyzing agent, with which it may react the compounds of formula IV, one may mention formic acid, trifluoroacetic acid and acetic acid. These acids can be used in the anhydrous state or in aqueous solution. You can also use the system zinc-acetic acid.

Man använder företrädesvis ett surt hydrolyseringsmedel, t.ex. vattenfri trifluorättiksyra eller vattenhaltig myrsyra eller vatten- haltig ättiksyra, för att eliminera tert-butoxikarbonyl- eller trityl- gruppen, som kan representera gruppen R'1, eller grupperna benshydryl, tert-butyl eller parametoxibensyl, som kan representera A'.An acidic hydrolyzing agent is preferably used, e.g. anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous formic acid or aqueous containing acetic acid, to eliminate tert-butoxycarbonyl or trityl the group, which may represent the group R'1, or the groups benzhydryl, tert-butyl or paramethoxybenzyl, which may represent A '.

Man använder företrädesvis systemet zink-ättiksyra för att eliminera trikloretylgruppen, som kan representera R'1 och A'.The zinc acetic acid system is preferably used to eliminate the trichlorethyl group, which may represent R'1 and A '.

Man använder företrädesvis ett hydrogenolysmedel, t.ex. väte i närvaro av en katalysator, för att eliminera dibensyl- karbobensyloxi- gruppen, som kan representera R'1, och bensylgruppen, som kan represen- tera R'1 och A'.A hydrogenolysing agent is preferably used, e.g. hydrogen in presence of a catalyst, to eliminate dibenzyl carbobenzyloxy the group, which may represent R'1, and the benzyl group, which may tera R'1 and A '.

Föreningarna med formeln IV eller I' kan saltbildas medelst brukliga förfaringssätt. Saltbildningen kan exempelvis åstadkommas genom inverkan av en oorganisk bas, exempelvis natrium- eller kalium- 7800790-3 hydroxid, natriumvätekarbonat eller natriumacetat, eller en organisk bas, t.ex. trietylamin, på syrorna.The compounds of formula IV or I 'may be salt formed by usual procedures. Salt formation can be achieved, for example by the action of an inorganic base, for example sodium or potassium 7800790-3 hydroxide, sodium bicarbonate or sodium acetate, or an organic bass, e.g. triethylamine, on the acids.

Denna saltbildning åstadkommes företrädesvis i ett lösningsmedel eller i en blandning av lösningsmedel, t.ex. vatten, etyleter, metanol, etanol eller aceton. Salterna kan framställas i amorf eller kristalli- serad form. I I Ä Föreningarna med den allmänna formeln I har en mycket god anti- biotisk verkan, å ena sidan på grampositiva bakterier, t.ex. stafylo- kocker, streptokocker och isynnerhet på penicillin-resistenta stafylo- kocker, och å andra sidan på gramnegativa bakterier, isynnerhet på koliforma-, klebsiella-, salmonella- och proteusbakterier.This salt formation is preferably effected in a solvent or in a mixture of solvents, e.g. water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone. The salts can be prepared in amorphous or crystalline form. serad form. I I Ä The compounds of general formula I have a very good anti- biotic action, on the one hand on gram-positive bacteria, e.g. stafylo- cocci, streptococci and in particular on penicillin-resistant staphylococci cooks, and on the other hand on gram-negative bacteria, in particular on coliform, Klebsiella, salmonella and proteus bacteria.

Dessa egenskaper gör att föreningarna är farmaceutiskt godtag- bara till att användas såsom läkemedel för behandling av sjukdomar med känsliga bakterier och isynnerhet för sjukdomar med stafylokocker, såsom septikemier med stafylokocker, elakartade stafylokockinfektioner å i ansiktet eller kutant, pyodermiter, septiska eller variga sår, antrax: flegmoner, ros, ursprungliga akuta eller efterföljande katarrer med stafylokocker, bronkopneumonier, pulmonära varbildningar. 5 Föreningarna kan likaledes användas såsom läkemedel för behand- i ling av infektioner med kolibaciller och besläktade infektioner, för behandling av infektioner med Proteus, Klebsiella och med Salmonella och av andra sjukdomar som framkallas av gramnegativa bakterier. i Såsom läkemedel och isynnerhet såsom antibiotiska läkemedel före-; drager man föreningar med formeln I, vari A betecknar en väteatom, en alkalimetall-, jordalkalimetall- eller magnesiumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas.These properties make the compounds pharmaceutically acceptable. only to be used as a medicine for the treatment of diseases with susceptible bacteria and in particular to diseases of staphylococci, such as septicemias with staphylococci, malignant staphylococcal infections å facial or cutaneous, pyodermitis, septic or purulent ulcers, anthrax: phlegmons, rose, original acute or subsequent catarrhs with staphylococci, bronchopneumonia, pulmonary warts. 5 The compounds may likewise be used as medicaments for treatment infection of coliform bacilli and related infections, for treatment of infections with Proteus, Klebsiella and with Salmonella and of other diseases caused by gram-negative bacteria. in As drugs and in particular as antibiotic drugs pre-; there are drawn compounds of formula I, wherein A represents a hydrogen atom, a alkali metal, alkaline earth metal or magnesium equivalent or a equivalent of an organic amine base.

Bland dessa läkemedel skall man särskilt nämna föreningar med formeln I, vari R2 betecknar en metylgrupp, R3 betecknar en metyl- eller metoxigrupp och A betecknar en väteatom, och deras farmaceutiskt godtagbara salter, och alldeles särskilt föreningar med formeln I, variš R2 betecknar en metylgrupp, R3 betecknar en metyl- eller metoxigrupp, ~A betecknar en väteatom och gruppen OR2 står i synﬁställning, och deras farmaceutiskt godtagbara salter.Among these drugs, special mention should be made of compounds with formula I, wherein R 2 represents a methyl group, R 3 represents a methyl group or methoxy group and A represents a hydrogen atom, and their pharmaceutically acceptable salts, and in particular compounds of the formula I, variš R 2 represents a methyl group, R 3 represents a methyl or methoxy group, ~ A denotes a hydrogen atom and the group OR2 is in the visual position, and their pharmaceutically acceptable salts.

Bland dessa senare_föreningar skall man alldeles särskilt nämna de föreningar, som beskrivas i exemplen och isynnerhet syn-isomeri av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[(3-metyl- -1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karbonsyra och dess farma- ceutiskt godtagbara salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, V magnesium eller med organiska aminbaser, och syn-isomer av 7-[2-(2-anno; 7800790-3 7 -4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5- -yl)ticmetyl]-cef-3-em-4-karbonsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium eller med organiska aminbaser.Among these latter associations one must be very particular mention the compounds described in the examples and in particular syn-isomerism of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] -3 - [(3-methyl- -1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and its pharmaceutical Pharmaceutically acceptable salts with alkali metals, alkaline earth metals, V magnesium or with organic amine bases, and syn-isomer of 7- [2- (2-anno; 7800790-3 7 -4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] -3 - [(3-methoxy-1,2,4-thiadiazole-5- -yl) ticmethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or with organic amine bases.

De nya oximerna med formel I kan således användas för framställ- ning av farmaceutiska kompositioner, vilka som verksam substans inne- håller minst en av dessa oximer.The new oximes of formula I can thus be used for the preparation of pharmaceutical compositions which, as active substance, contain holds at least one of these oximes.

Kompositionerna kan administreras buckalt, rektalt, parenteralt, intramuskulärt eller lokalt med topisk applicering på huden och på slemhinnorna.The compositions may be administered buccally, rectally, parenterally, intramuscularly or topically with topical application to the skin and on the mucous membranes.

Kompositionerna kan vara fasta eller flytande och föreligga i farmaceutiska former som konventionellt användes inom humanmedicinen, exempelvis enkla eller dragerade tabletter, överdragna piller, granuler, suppositorier, injicerbara preparat, salvor, krämer och geler. De kan framställas medelst vanliga förfaranden. Den verksamma substansen eller de verksamma substanserna kan införas tillsammans med excipienter, som vanligtvis användes i farmaceutiska kompositioner, t.ex. talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vatten- haltiga ellericke vattenhaltiga vehiklar, animala eller vegetabiliska fetter, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger-, emulger- eller konserveringsmedel.The compositions may be solid or liquid and present in pharmaceutical forms conventionally used in human medicine, for example single or coated tablets, coated pills, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams and gels. They can produced by standard procedures. The active substance or the active substances may be introduced together with excipients, which are commonly used in pharmaceutical compositions, e.g. talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, water containing non-aqueous vehicles, animal or vegetable fats, paraffin derivatives, glycols, various hydrogen, dispersants, emulsifiers or preservatives.

Den administrerade doseringen kan varieras med avseende på den behandlade sjukdomen, ifrågavarande individ, administreringssätt och ifrågavarande förening. Doseringen kan exempelvis ligga mellan 0,250 och 4 g per dag, oralt till människa för den i exempel 2 eller 4 beskrivna föreningen, eller kan även ligga mellan 0,500 och 1 g, tre gånger per dag intramuskulärt.The dosage administered may be varied with respect to it treated the disease, the individual in question, mode of administration and the association in question. The dosage can, for example, be between 0.250 and 4 g per day, orally to man for that of Example 2 or 4 described compound, or may also be between 0.500 and 1 g, three times a day intramuscularly.

Föreningarna med formeln II kan framställas medelst en utbytes- reaktion genom att man på i och för sig känt sätt bringar 7-aminoce- falosporansyra att reagera med en förening med formeln V Uppfinningen möjliggör likaledes framställning av nya industri- produkter med den allmänna formeln V 7800790-3 ß! V i vilken R3 betecknar en alkylgrupp med 2-4 kolatomer eller en alkoxi- HS grupp med 1-4 kolatomer.The compounds of formula II can be prepared by means of an exchange reaction by bringing in a manner known per se 7-amino phalosporanic acid to react with a compound of formula V. The invention also enables the production of new industrial products of the general formula V 7800790-3 ß! V in which R 3 represents an alkyl group having 2-4 carbon atoms or an alkoxy- HS group of 1-4 carbon atoms.

Föreningarna med formeln V kan framställas genom att man bringar¿ natriumvätesulfid eller tiokarbamid att i närvaro av kaliumhydroxid reagera med en förening med formeln -N-WRB i ÅS» a @ Cl Exempel på framställning av föreningar med formlerna V och II angives längre fram i den experimentella delen.The compounds of formula V can be prepared by bringing sodium hydrogen sulfide or thiourea to in the presence of potassium hydroxide react with a compound of the formula -N-WRB i ÅS »a @ Cl Examples of the preparation of compounds of formulas V and II stated later in the experimental part.

Föreningarna med formeln III kan framställas medelst det _ f förfarande som beskrives i den belgiska patentskriften 850 662, vilket_ sätt består av att man bringar tiokarbamid att reagera med en förening! med formeln B: É clcﬁz - c - c -co alk ' å n u 2 O NnnrOR2 B i vilken R2 betecknar detsamma som ovan och alk betecknar an alkylgrupn med 1-4 kolatomer, för att efter behandling med en bas framställa en förening med formeln: som man omsätter med ett funktionellt derivat av en grupp, som lätt kan» elimineras genom sur hydrolys eller genom hydrogenolys, för att framställa en förening med formeln 7800790-3 H-1v1 C/§02alk N OR i vilken R'1, R2 och alk betecknar detsamma som ovan, och behandlar föreningen med en bas, därefter med en syra, för att framställa de sökta föreningarna med formel III. Ett exempel på ett sådant framställnings- förfarande angives senare i den experimentella delen.The compounds of formula III may be prepared by the in the process described in Belgian Patent Specification 850 662, which way consists of bringing thiourea to react with a compound! with the formula B: É clc ﬁ z - c - c -co alk 'å n u 2 O NnnrOR2 B in which R 2 represents the same as above and alk represents an alkyl group with 1-4 carbon atoms, to produce after treatment with a base one compound of the formula: which is traded with a functional derivative of a group, which can easily » eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, to prepare a compound of the formula 7800790-3 H-1v1 C / §02alk N OR in which R 1, R 2 and alk represent the same as above, and treat the compound with a base, then with an acid, to produce the desired the compounds of formula III. An example of such a production procedure is indicated later in the experimental part.

Föreningarna med formeln B framställes genom inverkan av diazo- metan eller motsvarande alkylhalogenider eller alkylsulfat på etyl-Y- -klor-a-oxiiminoacetylacetat, såsom beskrives i J. of Medicinal Chemistry, l§ (9), 978 (1973).The compounds of formula B are prepared by the action of diazo methane or the corresponding alkyl halides or alkyl sulphate on ethyl Y- -chloro-α-oxyiminoacetylacetate, as described in J. of Medicinal Chemistry, § (9), 978 (1973).

Man framställer föreningarna med formel III med syn-konfiguration genom att utföra reaktionen mellan tiokarbamiden och föreningen med formeln B antingen i ett vattenhaltigt lösningsmedel eller genom att arbeta vid rumstemperatur i närvaro av en ungefär stökiometrisk mängd tiokarbamid och genom att utföra reaktionen under en tidsperiod begrän- sad till nâgra timmar, eller genom att förena samtliga de här ovan angivna förhållandena. _ Föreningarna med Formeln IV framställes genom att man bringar en syra med formeln i vilken R'1 och R2 betecknar detsamma som ovan att reagera med 7-amino- cefalosporansyra, eventuellt följt av en sur hydrolys eller en hydro- genolys. Ett exempel på ett sådant framställningsförfarande angives senare i den experimentella delen. 7800790-5 1 Följande exempel belyser uppfinningen utan att likväl begränsa densamma.The compounds of formula III are prepared by syn-configuration by carrying out the reaction between the thiourea and the compound with formula B either in an aqueous solvent or by work at room temperature in the presence of an approximately stoichiometric amount thiourea and by carrying out the reaction for a period of time sat for a few hours, or by combining all of the above specified conditions. _ The compounds of Formula IV are prepared by bringing an acid of the formula in which R '1 and R2 denote the same as above to react with 7-amino- cephalosporanic acid, optionally followed by an acid hydrolysis or a genolys. An example of such a manufacturing process is given later in the experimental part. 7800790-5 1 The following examples illustrate the invention without limiting the same.

Exempel 1 _ Syn-isomer av 7-[2-(Zwtritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetamido]f -3-[13-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karbonsyra_ I Till 3,36 g natriumsalt av syn-isomer av 2-(2-trity1amino-4- -tiazolyl)-2-metoxiiminoättiksyra sätter man 60 cm3 metylenklorid och 10 cm3 2-normal klorvätesyra. Man dekanterar, tvättar med vatten, torkar och indunstar till torrhet, varvid man erhåller den fria syran.š Man löser den erhållna återstoden i 30 cm3 metylenklorid och 1 tillsätter 950 mg dicyklohexylkarbodiimid. Man rör om blandningen 1 E timme, varefter man suger av den bildade fällningen (750 mg dicyklo- hexylkarbamid). Man kyler filtratet till É10°C och tillsätter på en gång en lösning av 1,3 g 7-amino-3- H3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)- tiometyl]-cef-3-emf4-karbonsyra i 13 cm3 kloroform och 1,3 cm3 tri- etylamin. Man låter blandningens temperatur återgå till rumstemperatur¿ tvättar med 2-normal klorvätesyra och därefter med vatten, torkar, j filtrerar och indunstar till torrhet, varvid man erhåller 4,8 g rå- 1 produkt. Denna produkt renas genom kromatografering på 500 g kiseldioxf och eluering med en blandning av aceton och vatten (90:10) . Man ' isolerar 1,6 g renad förening. Rf=0,45. Man renar föreningen genom en andra kromatografering på 160 g kiseldioxid, varefter man slutligen 4 erhåller 1,1 g ren förening.Example 1 Syn isomer of 7- [2- (Ztritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamido] f -3- [13-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid To 3.36 g of sodium salt of syn isomer of 2- (2-tritylamino-4- -thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid 60 cm3 of methylene chloride are added and 10 cm 3 of 2-normal hydrochloric acid. You decant, wash with water, dries and evaporates to dryness, obtaining the free acid.š The resulting residue is dissolved in 30 cm 3 of methylene chloride and 1 adds 950 mg of dicyclohexylcarbodiimide. Stir the mixture 1 E hour, after which the precipitate formed (750 mg of dicyclo- hexylurea). The filtrate is cooled to É10 ° C and added once a solution of 1.3 g of 7-amino-3-H3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) - thiomethyl] -ceph-3-emf4-carboxylic acid in 13 cm 3 of chloroform and 1.3 cm 3 of tri- ethylamine. Allow the temperature of the mixture to return to room temperature¿ wash with 2-normal hydrochloric acid and then with water, dry, j filters and evaporates to dryness to give 4.8 g of crude 1 product. This product is purified by chromatography on 500 g of silica and eluting with a mixture of acetone and water (90:10). Man ' isolates 1.6 g of purified compound. Rf = 0.45. You purify the association through one second chromatography on 160 g of silica, after which 4 gives 1.1 g of pure compound.

Natriumsaltet av syn-isomer av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- 1 -metoxiiminoättiksyra som användes som utgångsförening i exempel 1 beskrives i den belgiska patentskriften 850 662. Föreningen har framställts på följande sätt.The sodium salt of the syn isomer of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-1 methoxyiminoacetic acid used as a starting compound in Example 1 described in Belgian Patent Specification 850 662. The compound has prepared as follows.

Z Steg A: etyl-Y-klor-u-metoxi-iminoacetylacetat.Z Step A: Ethyl Y-chloro-u-methoxy-iminoacetylacetate.

Man blandar 22,5 g etyl¥Y-klor-a-oximino-acetylacetat i 100 cm3 metylenklorid. Man kyler blandningen i isbad och tillsätter långsamt med omrörning en nyframställd lösning av diazometan med en koncentra- tion av 21,6 g/liter, dvs. 275 cm3. Man låter blandningen stå 5 minuter varefter man förstör överskottet av diazometan medelst en ringa mängd aluminiumoxid. Man indunstar lösningen och renar återstoden genom kromatografering på kiseldioxid och eluering med metylenklorid, varvid man erhåller 11,93 g önskad förening.22.5 g of ethyl γ-chloro-α-oximino-acetyl acetate are mixed in 100 cm 3 methylene chloride. Cool the mixture in an ice bath and add slowly with stirring a freshly prepared solution of diazomethane with a concentrated tion of 21.6 g / liter, i.e. 275 cm3. Let the mixture stand for 5 minutes after which the excess diazomethane is destroyed by a small amount alumina. The solution is evaporated and the residue is purified chromatography on silica and elution with methylene chloride, 11.93 g of the desired compound are obtained.

Steg B: etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetat.Step B: Ethyl 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetate.

Man blandar 1 g etyl-Y-klor-a-metoxi-iminoacetylacetat, 3 cm3 abs. etanol och 0,42 g sönderkrossad tiokarbamid. Man rör om bland- 7800790-5 11 ningen vid rumstemperatur ca 2 timmar. Man späder den med 60 cm3 eter, varvid den bildade hydrokloriden kristalliSerar-Man rör om, suger av, tvättar med eter och torkar, varvid man erhåller 685 mg hydroklorid.1 g of ethyl γ-chloro-α-methoxy-iminoacetylacetate are mixed, 3 cm 3 abs. ethanol and 0.42 g of crushed thiourea. It concerns mixed 7800790-5 11 at room temperature for about 2 hours. It is diluted with 60 cm 3 of ether, wherein the hydrochloride formed crystallizes-Man stirs, sucks off, wash with ether and dry to give 685 mg of hydrochloride.

Man löser denna i 4 cm3 vatten vid 50°C och tillsätter natriumacetat till ett pH-värde av 6, varvid den frigjorda aminen utkristalliserar.It is dissolved in 4 cm 3 of water at 50 ° C and sodium acetate is added to a pH of 6, whereby the liberated amine crystallizes out.

Man kyler av blandningen, suger av kristallerna, tvättar med vatten och torkar, varvid man erhåller 270 mg önskad förening Smp.: 16100.The mixture is cooled, the crystals are sucked off, washed with water and drying to give 270 mg of the desired compound M.p .: 16100.

Föreningen har syn-konfiguration. RMN (CDC13, 60 MHz) ppm: 4 (NOCH3), 6,7 (proton i tiazolringen).The association has a vision configuration. RMN (CDCl 3, 60 MHz) ppm: 4 (NOCH3), 6.7 (proton in the thiazole ring).

Steg C: syn-isomer av etyl-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi- iminoacetat. ' 4,6 g av den i föregående steg framställda föreningen löses vid °C i 92 cm3 metylenklorid. Man kyler lösningentill -10°C, tillsätter 2,9 cm3 trietylamin, kyler blandningen till -35°C och tillsätter under minuter 6,1 g tritylklorid. Man låter blandningens temperatur stiga till rumstemperatur inom 2 å timme. Man tvättar med vatten och där- efter med 0,5-normal klorvätesyra och med en lösning av natriumacetat i vatten. Man torkar blandningen, indunstar den och tager upp återstoden i eter, indunstar på nytt, löser återstoden i metanol, tillsätter vat- ten ocheier och låter blandningen kristallisera, suger av kristallerna och tvättar dem med eter, varvid man erhåller 6,15 g önskad förening. snp. 12o°c.Step C: Syn isomer of ethyl 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxy- iminoacetate. ' 4.6 g of the compound prepared in the previous step are dissolved in ° C in 92 cm 3 of methylene chloride. Cool the solution to -10 ° C, add 2.9 cm 3 of triethylamine, cool the mixture to -35 ° C and add below minutes 6.1 g trityl chloride. The temperature of the mixture is allowed to rise to room temperature within 2 å hour. You wash with water and then after with 0.5-normal hydrochloric acid and with a solution of sodium acetate in water. The mixture is dried, evaporated and the residue taken up in ether, evaporate again, dissolve the residue in methanol, add water and the mixture crystallizes, sucks off the crystals and washing them with ether to give 6.15 g of the desired compound. snp. 12 ° C.

Steg D: syn-isomer av natriumsalt av 2-(2-tritylamino-4-tiazo- lyl)-2~metoxi-iminoättiksyra. 3 dioxan. 7,01 g av den i steg C framställda estern löses i 35 cm Man upphettar lösningen till 110°C på oljebad och tillsätter under 5 minuter 9 cm3 2-normal natriumhydroxidlösning och upphettar bland- ningen med omrörning 30 minuter med âterflöde. Natriumsaltet kristalli- serar ut. Man kyler av blandningen, suger av kristallerna, tvättar med dioxan och därefter med eter, varvid man erhåller en första sats av ,767 g salt. Man koncentrerar moderluten, varvid man erhåller en andra sats av 1,017 g, dvs. totalt 6,784 g natriumsalt.Step D: Syn isomer of sodium salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazo- lyl) -2-methoxy-iminoacetic acid. 3 dioxane. 7.01 g of the ester prepared in step C are dissolved in 35 cm 3 The solution is heated to 110 ° C in an oil bath and added under 5 9 cm3 of 2-normal sodium hydroxide solution and heat the mixture with stirring for 30 minutes at reflux. The sodium salt crystalline serar ut. You cool off the mixture, suck off the crystals, wash with dioxane and then with ether to give a first batch of , 767 g salt. The mother liquor is concentrated, whereby a second is obtained batch of 1.017 g, i.e. a total of 6.784 g of sodium salt.

Föreningen 7-nnine-3-[(3-netexi-1,2,4-tiediazei-5-y1)tienetyij- -cef-3-em-4-karbonsyra framställdes på följande sätt.The compounds 7-ninin-3 - [(3-netexi-1,2,4-thidiazol-5-yl) thienethyl] -cef-3-em-4-carboxylic acid was prepared as follows.

Steg A: 3-metoxi-5-merkapto-1,2,4-tiadiazol.Step A: 3-Methoxy-5-mercapto-1,2,4-thiadiazole.

Man kyler en,suspension av 6,16 g söndermalen natriumvätesulfid i 300 en3 etenei tiil o°c een tillsätter areppvis 1s g 3-netexi-5-k10r- -1,2,4-tiadiezol. men rör om blandningen 3 timmer via o°c een låter den därefter stå över natten i kylskåp. Man filtrerar och tvättar med 7000790-3 2 1 § 12 metylenklorid, varvid man erhåller 13,6 g av en kristalliserad bland-Å ning. Man kromatograferar denna på kiseldioxid och eluerar med en I blandning ävkloroform och metanol (95:5), varvid man erhåller 3 g É önskad förening. Rf=0,35. Man löser dessa 3 g i 150 cm3 metylenkloridš i värme. Man filtrerar och indunstar till dess en kristallisering börjar. Man låter därefter blandningen stå över natten i kylskåp, A varefter man suger av kristallerna, tvättar dem med metylenklorid ochš torkar dem, varvid man erhåller totalt 2,6 g önskad förening. * Smp.: 146°C. - Steg B: 7-amino-3- Ü3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cefâ -3-em-4-karbonsyra. å Man blandar under kvävgas 2,72 g 7-amino-cefalosporansyra, 27 cm3 dest. vatten, 840 mg natriumvätekarbonat och 1,48 g 3-metoxi~5- -merkapto-1,2,4-tiadiazol. Man rör om blandningen 5 timmar vid 60°C, tillsätter 0,74 g 3-metoxi-5-merkapto-1,2,4-tiadiazol och rör om blandningen 2 timmar vid 60°C. Därefter surgör man dem till ett pH- värde av 4 medelst ättiksyra suger av den utskilda produkten, tvättar; med vatten och därefter med aceton och torkar, varvid man erhåller i 2,2 g råprodukt. Man renar produkten genom att lösa den i en natrium-- vätekarbonatlösning och behandla. lösningen med aktivt kol och filtrer Man surgör filtratet med ättiksyra, suger av den utskilda produkten, tvättar den med vatten och aceton och torkar, varvid man erhåller 1,3: önskad förening. É Exemgel 2 Z Syn-isomer av 7-'É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(3- -metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karbonsyra.A suspension of 6.16 g of crushed sodium hydrogen sulphide is cooled in 300 and 3 ethylene to 0 ° C, one additionally adds 1 g of 3-netexi-5-carbon -1,2,4-thiadiezole. but stir the mixture 3 hours via o ° c een lets it then stand overnight in the refrigerator. You filter and wash with 7000790-3 2 1 § 12 methylene chloride to give 13.6 g of a crystallized mixture ning. It is chromatographed on silica eluting with an I mixture of chloroform and methanol (95: 5) to give 3 g of É desired compound. Rf = 0.35. These 3 g are dissolved in 150 cm 3 of methylene chloride in heat. It is filtered and evaporated until crystallization begins. The mixture is then allowed to stand overnight in a refrigerator, A after which the crystals are sucked off, washed with methylene chloride and dries them to give a total of 2.6 g of the desired compound. * Mp: 146 ° C. - Step B: 7-Amino-3- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -cepha -3-em-4-carboxylic acid. å 2.72 g of 7-amino-cephalosporanic acid, 27 are mixed under nitrogen cm3 dest. water, 840 mg sodium bicarbonate and 1.48 g 3-methoxy-5- -mercapto-1,2,4-thiadiazole. The mixture is stirred for 5 hours at 60 ° C. add 0.74 g of 3-methoxy-5-mercapto-1,2,4-thiadiazole and stir the mixture for 2 hours at 60 ° C. They are then acidified to a pH value of 4 by acetic acid sucks of the secreted product, washes; with water and then with acetone and dryer, obtaining in 2.2 g of crude product. The product is purified by dissolving it in a sodium bicarbonate solution and treat. the solution with activated carbon and filters The filtrate is acidified with acetic acid, the separated product is filtered off with suction, wash it with water and acetone and dry to obtain 1.3: desired compound. É Exemgel 2 Z Syn isomer of 7-N- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3 - [(3- -methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid.

Man upphetter 5,5 cm3 av en 50 %-ig myrsyravattenlösning till 55°C. Till denna sätter man 1,1 g av den i exempel 1 framställda före-å ningen och upphettar blandningen 25 minuter vid 55-60°C. Man suger av É den bildade fällningen av trifenylkarbinol (390 mg). Man indunstar filtratet till torrhet, rör ut det till en gröt med etanol, suger av, tvättar med etanol och torkar, varvid man erhåller 470 mg. Denna produkt röres på nytt ut med vatten, varefter man suger av och torkar _ produkten. Man erhåller 330 mg önskad förening.5.5 cm3 of a 50% formic acid aqueous solution are heated to 55 ° C. To this is added 1.1 g of the precursor prepared in Example 1 and heat the mixture for 25 minutes at 55-60 ° C. You suck off É the precipitate formed of triphenylcarbinol (390 mg). You evaporate the filtrate to dryness, stir it into a porridge with ethanol, suck off, wash with ethanol and dry to give 470 mg. This product is stirred again with water, after which it is sucked off and dried _ the product. The desired compound is obtained 330 mg.

Mikroanalys: C17H17N7O6S4 ' Beräknat: C % 37,56 H % 3,15 Funnet: 37,4 3,2 UV-spektrum (i etanol-1/10-normal klorvätesyra) 1= 310; =110o0 inflexion = 240 nm E1 7800790-3 13 max: 270 nm El 423 8 = 23000 E inflexion 280 nm 1 403 Exempel 3 2 Syn-isomer av 7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-3-[]3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karbon- syra.Microanalysis: C17H17N7O6S4 ' Calculated: C% 37.56 H% 3.15 Found: 37.4 3.2 UV spectrum (in ethanol-1/10-normal hydrochloric acid) 1 = 310; = 110o0 inflection = 240 nm E1 7800790-3 13 max: 270 nm El 423 δ = 23000 E inflection 280 nm 1 403 Example 3 2 Syn isomer of 7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet- amido] -3 - [] 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbon- acid.

Till 2,7 g natriumsalt av syn-isomer av 2-(2-tritylamino-4-tiazo- 3 3 lyl)-2-metoxiiminoättiksyra sätter man 60 cm metylenklorid och 6 cm 2~normal klorvätesyra. Man dekanterar, tvättar med vatten, torkar och indunstar till torrhet. Man löser den oljeartade återstoden i 30 cm3 metylenklorid och tillsätter 690 mg dicyklohexylkarbodiimid. Man rör om blandningen 1 timme vid rumstemperatur och suger därefter av den bildade fällningen av 570 mg dicyklohexylkarbamid. Man kyler filtratet till -10°C och tillsätter på en gång 1 g 7-amino-3-[(3-metyl-1,2,4- 3 metylenklorid -tiadiazol-5-yl)tiometylï-cef-3-em-4-karbonsyra i 10 om och 1 cm3 trietylamin. Man låter blandningens temperatur återgå till rumstemperatur under 1% timme. Man tvättar med normal klorvätesyra och därefter med vatten, torkar, filtrerar och indunstar till torrhet.To 2.7 g of sodium salt of the syn isomer of 2- (2-tritylamino-4-thiazole) 3 3 lyl) -2-methoxyiminoacetic acid is added 60 cm 3 of methylene chloride and 6 cm 3 2 ~ normal hydrochloric acid. You decant, wash with water, dry and evaporates to dryness. The oily residue is dissolved in 30 cm3 methylene chloride and add 690 mg of dicyclohexylcarbodiimide. You touch if the mixture is 1 hour at room temperature and then sucks it off formed the precipitate of 570 mg of dicyclohexylurea. The filtrate is cooled to -10 ° C and add at once 1 g of 7-amino-3 - [(3-methyl-1,2,4- 3 methylene chloride -thiadiazol-5-yl) thiomethyl-cep-3-em-4-carbonic acid for 10 and 1 cm 3 of triethylamine. Allow the temperature of the mixture to return to room temperature below 1% hour. It is washed with normal hydrochloric acid and then with water, dries, filters and evaporates to dryness.

Man tager upp återstoden i 10 cm3 dioxan och 1 cm3 vatten och sätter 3 mättad natriumvätekarbonatlösning. därefter till denna lösning 3 cm Man rör om blandningen 30 minuter, varvid en del av utgângsföreningen, dvs. natriumsaltet av syran, faller ut. Man suger av och torkar, varvid man erhåller 580 mg. Man indunstar filtratet till torrhet, tager upp återstoden i 20 cm3 metylenklorid, tvättar med vatten och med normal klorvätesyra, torkar, filtrerar och indunstar till torrhet, varvid man erhåller 1,95 g önskad förening. Man rör ut denna förening till en gröt i eter, suger av och torkar, varvid man erhåller 1,7 g renad produkt. Man kromatograferar denna på 450 g kiseldioxid och eluerar med aceton innehållande 10 % vatten. Man erhåller 1,2 g önskad förening, som man löser i 4 cm3 etylacetat. Man fäller ut föreningen genom att tillsätta nâgra cm3 eter, varvid man slutligen erhåller 940 mg ren förening.Take up the residue in 10 cm3 of dioxane and 1 cm3 of water and set 3 saturated sodium bicarbonate solution. then to this solution 3 cm The mixture is stirred for 30 minutes, during which part of the starting compound, i.e. the sodium salt of the acid, precipitates. You suck off and dry, whereby 580 mg are obtained. The filtrate is evaporated to dryness, taken up the residue in 20 cm3 of methylene chloride, wash with water and with normal hydrochloric acid, dries, filters and evaporates to dryness, gives 1.95 g of the desired compound. This compound is stirred into one porridge in ether, suck off and dry, obtaining 1.7 g of purified product. It is chromatographed on 450 g of silica and eluted with acetone containing 10% water. 1.2 g of the desired compound are obtained. which is dissolved in 4 cm 3 of ethyl acetate. You unfold the association by add a few cm3 of ether, whereby 940 mg of pure are finally obtained Association.

Den som utgångsförening i exempel 3 använda 7-amino-3-I]3-metyl- -1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karbonsyran framställdes på följande sätt.The starting compound used in Example 3 is 7-amino-3-I] 3-methyl- -1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid was prepared in the following way.

Man blandar under kvävgas 2,72 g 7-aminocefalosporansyra, 27 cm3 dest. vatten och 0,84 g natriumvätekarbonat. Man erhåller partiell upplösning till vilken man sätter 1,45 g 3-metyl-5-merkapto-1,2,4- -tiadiazol. Man rör om blandningen 4å timme vid en temperatur av 7800790-3 14 60-70°C. Man surgör blandningen med ättiksyra till ett pH-värde av 4. Man suger av den utskilda produkten, tvättar den med vatten och med aceton och därefter med eter. Man torkar den därpå, varvid man er- u håller 2,4 g önskad förening.2.72 g of 7-aminocephalosporanic acid, 27 cm 3, are mixed under nitrogen dest. water and 0.84 g of sodium bicarbonate. You get partial solution to which is added 1.45 g of 3-methyl-5-mercapto-1,2,4- -thiadiazole. The mixture is stirred for 4 hours at a temperature of 7800790-3 14 60-70 ° C. The mixture is acidified with acetic acid to a pH of 4. The extracted product is sucked off, washed with water and with acetone and then with ether. You then dry it, whereupon you er- u holds 2.4 g of the desired compound.

Exempel 4 I Syn-isomer av 7-I?-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(3-É -metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyll-cef-3-em-4-karbonsyra.Example 4 I Syn isomer of 7-1- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3 - [(3-E -methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-cep-3-em-4-carboxylic acid.

Man upphettar 4 cm3 50 %-ig myrsyravattenlösning till 5500. Tillš denna lösning sätter man 940 mg av den i exempel 3 framställda före- i ningen. Man rör om blandningen 20 minuter vid 55°C, suger av bildad I trifenylkarbinol och tvättar med vatten, varvid man erhåller 340 mg. smp.= 158°c.4 cm3 of 50% formic acid water solution is heated to 5500. Tillš to this solution is added 940 mg of the compound prepared in Example 3 ningen. Stir the mixture for 20 minutes at 55 ° C, sucking off the formed I triphenylcarbinol and wash with water to give 340 mg. mp = 158 ° C.

Man indunstar filtratet till torrhet och löser återstoden i 3 cm3 etanol. Man sugar av, tvättar med etanol_och därefter med eter och torkar, varvid man erhåller 415 mg önskad förening.Evaporate the filtrate to dryness and dissolve the residue in 3 cm3 ethanol. It is filtered off with suction, washed with ethanol and then with ether and drying to give 415 mg of the desired compound.

UV-spektrum i etanol-1/10-normal klorvätesyra Infiexion = 234 nm 1:1 = 325; = 17000 ' 1 Maximum = 269-270 nm E1 = 5258 = 27500 1 _ Inflexion = 280 nm E: = 488 Exempel 5 r Natriumsalt av 7-[Z-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- f amido]-3-[(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboxyl syra, syn-isomer. * Till 300 mg av den produkt, som erhölls i Exempel 2, sättes I 3,7 ml 0,1N natriumhydroxid, och den resulterande lösningen hålles vid rumstemperatur under ca 10 minuter, indunstas under vakuum vid * en temperatur, som ej överstiger 30°C, och det önskade natriumsaltet isoleras. Den sönderfaller mellan 250 och 260°C.UV spectrum in ethanol-1/10-normal hydrochloric acid Infiexion = 234 nm 1: 1 = 325; = 17000 '1 Maximum = 269-270 nm E1 = 5258 = 27500 1 _ Inflexion = 280 nm E: = 488 Example 5 r Sodium salt of 7- [Z- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet- amido] -3 - [(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxyl acid, syn-isomer. * To 300 mg of the product obtained in Example 2 is added I 3.7 ml of 0.1N sodium hydroxide, and the resulting solution is kept at room temperature for about 10 minutes, evaporate in vacuo at * a temperature not exceeding 30 ° C, and the desired sodium salt isolated. It decomposes between 250 and 260 ° C.

Analys: % Na funnet: 4 % Na teoretiskt: 4,07 Exempel 6 Natriumsalt av 7-[Z-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido]-3-[3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboxyl- syra, syn-isomer.Analysis:% Na found: 4% Na theoretical: 4.07 Example 6 Sodium salt of 7- [Z- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet- amido] -3- [3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxyl- acid, syn-isomer.

Till 50 mg av den produkt, som erhölls i exempel 4, sätter man 0,9 ml O,1N natriumhydroxid, håller den erhållna lösningen vid rums- temperatur under ca 10 minuter, indunstar under vakuum vid en temperatur, som ej överskrider 30°C, och isolerar det önskade natrium- saltet. Det sönderfaller vid ca 250°C.To 50 mg of the product obtained in Example 4 is added 0.9 ml of 0.1N sodium hydroxide, keep the resulting solution at room temperature. temperature for about 10 minutes, evaporates in vacuo at a temperature not exceeding 30 ° C and isolates the desired sodium the salt. It decomposes at about 250 ° C.

Analys: % Na funnet: 4,17 % Na teoretiskt: 4,18 7800790-3 FšâLIPE-Ll Man framställer ett preparat för injektion med formuleringen: Syn-isomer av 7-í2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-3- - H3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em-4-karbonsyra 500 mg -H3 Steril vattenhaltig excipient ad 5 ~~ Exempel 8 Man framställer ett preparat för injektion med formuleringen: Syn-isomer av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(3- -metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]-cef-3-em~4-karbonsyra 500 mg Steril vattenhaltig excipient ad 5 cm3 Exempel 9 ' Man framställer överdragna piller med formuleringen: Syn-isomer av 7-[}-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidol-3-[(3- -metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)tiometyll-cef-3-em-4-karbonsyra 250 mg Excipient ad ett piller med slutvikt av 400 mg Farmakologisk undersökning av föreningarna enligt uppfinningen.Analysis:% Na found: 4.17% Na theoretical: 4.18 7800790-3 FšâLIPE-Ll A preparation for injection is prepared with the formulation: Syn isomer of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- - H3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid 500 mg -H3 Sterile aqueous excipient ad 5 ~~ Example 8 A preparation for injection is prepared with the formulation: Syn isomer of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3 - [(3- -methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid 500 mg Sterile aqueous excipient at 5 cm3 Example 9 Coated pills are prepared with the wording: Syn isomer of 7 - [} - (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidol-3 - [(3- -methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] cep-3-em-4-carboxylic acid 250 mg Excipient ad a pill with a final weight of 400 mg Pharmacological examination of the compounds according to the invention.

Verkan in vitro: Metodik med utspädningar i flytande medium: Man framställer en serie provrör, i vilka man inför samma mängd sterilt näringsmedium. Man fördelar därefter i varje rör växande mängder av den förening som skall studeras, och därpå inokuleras varje rör med en bakteriestam.In vitro action: Methodology with dilutions in liquid medium: A series of test tubes is produced, in which the same amount is introduced sterile nutrient medium. It is then distributed in each tube growing amounts of the compound to be studied, and then inoculated each tube with a bacterial strain.

Inhiberingen av tillväxten bestämmes, efter inkubering under 24: eller 48 timmar i ugn vid 37OC medelst genomlysning, vilket gör det möjligt att bestämma de minimala inhiberingskoncentrationerna (C.M.I.) uttryckta i ng/cm3.The inhibition of growth is determined, after incubation for 24: or 48 hours in an oven at 37 ° C by transillumination, which does possible to determine the minimum inhibitory concentrations (C.M.I.) expressed in ng / cm3.

Följande resultat har erhållits. 7800790-3 16 Förening enligt Exempel 2 C.M.I. i ug/ml Stammar 24 t 48 t Staphylococcus aureus ATCC 5638, pen-känslig 1 1 Staphylococcus aureus UC 1128, pen-resistent 1 2 Staphylococcus aureus Exp. nr 54146 - 1 1 Streptococcus pyogenes A 561 50,02 {0,02 Streptococcus faecalis 5432- 2 _ 5 Streptococcus faecalis 99F74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,4 1 Escherichia coli, känslig för tetracyclin 5 5 ATCC 9637 Escherichia coli, resistent mot tetracyclin ATCC 11303 0,2 0,2 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0,4 0,4 Escherichia coli, resistent mot gentamicin Tobramycine R 55 123 D 5 0,6 0,6 Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2536, resistent mot gentamicin 5 5 Proteus mirabilis (xndoiÄ) A 235 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 51 1 Providencia Du 48 5 _5 Serratia, resistent mot gentamicin 2532 5 5 7800790-3 17 Förening enligt Exempel 4 C.M.I. i ug/ml 24 t 48 t Staphylococcus aureus ATCC 5638, pen-känslig 1 1 Staphylococcus aureus UCm1128,pen-resistent 1 2 Staphylococcus aureus Exp. nr 54146 1 1 Streptococcus pyogenes A 561 50,02 50,02 Streptococcus faecalis 5432 1 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,2 . 1 Escherichia coli, känslig för tetracyclin ATCC 9637 5 5 Escherichia coli, resistent mot tetracyclin ATCC 11303 0,1 0,1 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0,2 0,2 Escherichia coli, resistent mot gentamicin Tobramycin R 55 123 D 0,4 0,4 Klebsiella pneumoniae Exp 52145 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2536, resistent mot gentamycin 2 2 Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 0,6 0,6 Providencia Du 48 5 5 Serratia, resistent mot gentamicin 2532 2 5 7800790-3 18 Jämförande farmakologiska försök har utförts mellan föreningarna enligt Exempel 2 och 4 i föreliggande patentansökan och en förening enligt den svenska patentansökningen 7206296-1.The following results have been obtained. 7800790-3 16 Compound of Example 2 C.M.I. and ug / ml Strains 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638, pen-sensitive 1 1 Staphylococcus aureus UC 1128, pen-resistant 1 2 Staphylococcus aureus Exp. No. 54146 - 1 1 Streptococcus pyogenes A 561 50.02 {0.02 Streptococcus faecalis 5432- 2 _ 5 Streptococcus faecalis 99F74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.4 1 Escherichia coli, sensitive to tetracycline 5 5 ATCC 9637 Escherichia coli, resistant to tetracycline ATCC 11303 0.2 0.2 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.4 0.4 Escherichia coli, resistant to gentamicin Tobramycin R 55 123 D 5 0.6 0.6 Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 0.2 0.2 Klebsiella pneumoniae 2536, resistant to gentamicin 5 5 Proteus mirabilis (xndoiÄ) A 235 0.2 0.2 Salmonella typhimurium 420 51 1 Providencia Du 48 5 _5 Serratia, resistant to gentamicin 2532 5 5 7800790-3 17 Compound of Example 4 C.M.I. and ug / ml 24 h 48 h Staphylococcus aureus ATCC 5638, pen-sensitive 1 1 Staphylococcus aureus UCm1128, pen-resistant 1 2 Staphylococcus aureus Exp. No. 54146 1 1 Streptococcus pyogenes A 561 50.02 50.02 Streptococcus faecalis 5432 1 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 3 10 Bacillus subtilis ATCC 6633 0.2. 1 Escherichia coli, sensitive to tetracycline ATCC 9637 5 5 Escherichia coli, resistant to tetracycline ATCC 11303 0.1 0.1 Escherichia coli Exp. TO26 B6 0.2 0.2 Escherichia coli, resistant to gentamicin Tobramycin R 55 123 D 0.4 0.4 Klebsiella pneumoniae Exp 52145 0.1 0.1 Klebsiella pneumoniae 2536, resistant against gentamycin 2 2 Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0.1 0.1 Salmonella typhimurium 420 0.6 0.6 Providencia Du 48 5 5 Serratia, resistant to gentamicin 2532 2 5 7800790-3 18 Comparative pharmacological experiments have been performed between the compounds according to Examples 2 and 4 of the present patent application and a compound according to Swedish patent application 7206296-1.

Jämförande'farmakologiska försök har utförts mellan: Produkt A, Exempel 2 i föreliggande patentansökan, syn-isomer av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-3-|]3-metoxi- -1,2,4-tiadiazol-5-ylïtiometyil-cef-3-em-4-karbonsyra och produkt B, Exempel 4 i föreliggande patentansökan, syn-isomer av 7~[2-(2~amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidol-3-K(3-metyl- -1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyll-cef-3-em-4-karbonsyra och förening X enligt den svenska patentansökningen 7206296~1, 3-karbamoyloximetyl-7-[(2)2-fur-2-yl)-metoxiiminoacetamidoí-cef-3- -em-4-karboxylsyra. _ Föreningarnas aktivitet in vitro mot olika bakteriestammar har undersökts med utspädningsmetoden i vätskemedium.Comparative pharmacological tests have been performed between: Product A, Example 2 of the present patent application, syn-isomer of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- [3] methoxy- -1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-cep-3-em-4-carboxylic acid and product B, Example 4 of the present patent application, syn-isomer of 7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidol-3-K (3-methyl- -1,2,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -cef-3-em-4-carboxylic acid and compound X according to Swedish patent application 7206296 ~ 1, 3-Carbamoyloxymethyl-7 - [(2) 2-fur-2-yl) -methoxyiminoacetamido-cep-3- -em-4-carboxylic acid. _ The activity of the compounds in vitro against different bacterial strains has been investigated with the dilution method in liquid medium.

Man bereder en serie rör i vilka man fördelar samma mängd av sterilt näringsmedium. I varje rör satsar man ökande mängder av den förening, som skall undersökas, varefter varje rör ympas med en bakteriestam.A series of tubes is prepared in which the same amount is distributed sterile nutrient medium. Increasing amounts of it are invested in each pipe compound to be examined, after which each tube is inoculated with a bacterial strain.

Efter inkubering 24 eller_48 timmar i ugn vid 37°C uppskattas inhiberingen på grund av den ökande dosen genom genomlysning, vilket medger bestämning av de minsta inhiberande koncentrationerna, , uttryckta i mikrogram/cm3. Resultaten framgår av de bifogade tabel- lerna 1 och 2. Den minsta inhiberande koncentrationen för föreningar-I na A och B enligt föreliggande uppfinning är för de undersökta gram- positiva stammarna lika stor eller mindre, i vissa fall avsevärt mindi än den minsta inhiberande koncentrationen för produkt X enligt Glaxos, svenska patentansökan 7206296-1.After incubation for 24 or 48 hours in an oven at 37 ° C is estimated inhibition due to the increasing dose by transillumination, which allows the determination of the minimum inhibitory concentrations, expressed in micrograms / cm3. The results are shown in the attached table 1 and 2. The minimum inhibitory concentration for compounds-I A and B of the present invention are for the tested grams positive strains equal in size or smaller, in some cases considerably smaller than the minimum inhibitory concentration of Glaxos product X, Swedish patent application 7206296-1.

Det framgår sålunda att de undersökta föreningarna enligt före- liggande uppfinning har en bättre inhiberande effekt på gram-positiva stammar. Liknande resultat erhålles enligt tabell 2 för gram-negativa_ stammar. 7800790-3 o«^ o«^ V m N m m Nmmm cﬁuﬁemßcmm __ MCE uCwUwﬁmNH NHHMHHÜW OQA o«^ M m m m m wq :Q mﬂu=w@ﬂ>oHm .ON 0, W w_o w_o F ¶ P Qmq a:ﬁH:eﬁ;m>» mHHw=oeH~w_ ~_o m.Q w f_o f_o ~.o ~_O mmm m ^|Ho@=H. wﬁﬁﬂnmuﬂe wswuoum ON Q. M N N m m =ﬂuﬂsm@=w@ »ce ß UCÜHWﬁOH wMmN ONJMEOEÜNEQ MHHNﬂwQÜHM ~_0 ~.O M f_o ,_o -o ~_0 mvrwm .mxm mmﬁsoaøwcm mﬂﬂwﬁmnwﬂx OP of _ q_@ «.o w_O @~o mmm? mmm =ﬂo>ewHno~cﬂuﬁsmß:wm __ QOE Mﬁwﬂwﬂmünﬁ .wHOO MHSOAHMSUWW m m w N.o ~_O f «_o «_o f wmwmoa .mxm ﬂﬂou mﬂsuﬂuwzuwm _ f f _ TG få _ m5 Nä nä: uuÉ cﬂvšomnuw» í UOE Nﬂmﬂmﬁmwhﬂ .wHOO .NﬂQOHHQEOmW _ Of of m m _ m m 44 ßmøm uuaæ cﬂﬂxwumupwpu f Hmm mmﬂﬂmﬂmx ﬁﬂoo mﬂ:0ﬂuwßumm_ z mv m «~ m mv z WN m m mv = qw _ x »våøoä m »všøoå < »åëoä ëmáemuw., disk H VG: f _ _ umëåmßm m>«ummmc1EmuO N Hﬁwßmß 78ÛÛ790-5 19 3 _ f Nå _ vä 33 mona mﬂﬂnøm wzﬂﬂumm EX EX 3 m 3 _ m .Kräm mïmowmu wzuuouopmwuum SX m m P m N Nüå wﬂmuwmu møuoouopmwuum 2.9/ 2.3/ 2.3/ Noáw Noáv, Noáv/ Em 4 mwcwmošw wnuoououmwuum f P P P P F wwwvm .oz .mxm wswnsm møouoooﬂæsmmuw N f N F N _ »nwﬁﬁmwucﬁﬂﬂﬂuﬂcwm wmww UD WDÜHDN wDUO0UOH%ﬂßmßm mmmm 0094 møwusm wsooouoﬁæzmmum mﬁamcmxcﬁﬂaﬂoﬂcwm m mv E wm E mv m ww m mv m QN x MMDGOHQ m MMSUOHQ _ 4 uxﬂO0H% ﬂE\aK Q XHZ HMEEMHW umåëmuw m>ﬂuﬁm0m|EmHw P aﬁwßmß 7800790-3 21 Jämförande farmakologiska försök har utförts mellan föreningarna enligt Exempel 2 och 4 enligt föreliggande uppfinning och en före- ning enligt Exemplen 62 och 63 i den svenska patentansökningen 7514286-9.It thus appears that the investigated compounds according to The present invention has a better inhibitory effect on gram-positive strains. Similar results are obtained according to Table 2 for gram-negative_ strains. 7800790-3 o «^ o« ^ V m N m m Nmmm c ﬁ u ﬁ emßcmm __ MCE uCwUw ﬁ mNH NHHMHHÜW OQA o «^ M m m m m wq: Q m ﬂ u = w @ ﬂ> oHm .ON 0, W w_o w_o F ¶ P Qmq a: ﬁ H: e ﬁ; m> »mHHw = oeH ~ w_ ~ _o m.Q w f_o f_o ~ .o ~ _O mmm m ^ | Ho @ = H. w ﬁﬁﬂ nmu ﬂ e wswuoum ON Q. M N N m m = ﬂ u ﬂ sm @ = w @ »ce ß UCÜHW ﬁ OH wMmN ONJMEOEÜNEQ MHHN ﬂ wQÜHM ~ _0 ~ .O M f_o, _o -o ~ _0 mvrwm .mxm mm ﬁ soaøwcm m ﬂﬂ w ﬁ mnw ﬂ x OP or _ q_ @ «.o w_O @ ~ o mmm? mmm = ﬂ o> ewHno ~ c ﬂ u ﬁ smß: wm __ QOE M ﬁ w ﬂ w ﬂ mün ﬁ .wHOO MHSOAHMSUWW m m w N.o ~ _O f «_o« _o f wmwmoa .mxm ﬂﬂ ou m ﬂ su ﬂ uwzuwm _ f f _ TG få _ m5 Nä nä: uuÉ c ﬂ všomnuw » í UOE N ﬂ m ﬂ m ﬁ mwh ﬂ .wHOO .N ﬂ QOHHQEOmW _ Of of m m _ m m 44 ßmøm uuaæ c ﬂﬂ xwumupwpu f Hmm mm ﬂﬂ m ﬂ mx ﬁﬂ oo m ﬂ: 0ﬂ uwßumm_ z mv m «~ m mv z WN m m mv = qw _ x »våøoä m» všøoå <»åëoä ëmáemuw., disk H VG: f _ _ umëåmßm m> «ummmc1EmuO N H ﬁ wßmß 78ÛÛ790-5 19 3 _ f Nå _ vä 33 mona m ﬂﬂ nøm wz ﬂﬂ umm EX EX 3 m 3 _ m .Kräm mïmowmu wzuuouopmwuum SX m m P m N Nüå w ﬂ muwmu møuoouopmwuum 2.9 / 2.3 / 2.3 / Noáw Noáv, Noáv / Em 4 mwcwmošw wnuoououmwuum f P P P P F wwwvm .oz .mxm wswnsm møouooo ﬂ æsmmuw N f N F N _ »nw ﬁﬁ mwuc ﬁﬂﬂﬂ u ﬂ cwm wmww UD WDÜHDN wDUO0UOH% ﬂ ßmßm mmmm 0094 møwusm wsooouo ﬁ æzmmum m ﬁ amcmxc ﬁﬂ a ﬂ o ﬂ cwm m mv E wm E mv m ww m mv m QN x MMDGOHQ m MMSUOHQ _ 4 ux ﬂ O0H% ﬂ E \ aK Q XHZ HMEEMHW umåëmuw m> ﬂ u ﬁ m0m | EmHw P a ﬁ wßmß 7800790-3 21 Comparative pharmacological experiments have been performed between the compounds according to Examples 2 and 4 of the present invention and a according to Examples 62 and 63 in the Swedish patent application 7514286-9.

Jämförande farmakologiska försök har utförts mellan följande föreningar: Produkt A, Exempel 2 enligt föreliggande patentansökan, syn-isomer,av 7-E2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido]-3- -[13-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboxylsyra. produkt B, Exempel 4 i föreliggande patentansökan, syn-isomer av 7-[X2-(2-aminof4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidol-3-I]3-metyl- -1,2,4-tiadiazol-5-yl)~tiometyÄ]-cef-3-em-4-karboxylsyra och förening X, Exempel 62 och 63 i den svenska patentansökningen 7514286-9, natriumsaltet av 78-[h-metoxiimino-u-(2-aminotiazol-4- -yl)-acetamido]-3-(1-metyl-1H~tetrazol-5-yl-tiometylïcef-3-em-4- -karboxylsyra.Comparative pharmacological tests have been performed between the following compounds: Product A, Example 2 according to the present patent application, syn-isomer, of 7-E2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3- - [13-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid. product B, Example 4 of the present patent application, syn-isomer of 7- [X2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidol-3-I] 3-methyl- -1,2,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -ceph-3-em-4-carboxylic acid and compound X, Examples 62 and 63 in the Swedish patent application 7514286-9, the sodium salt of 78- [h-methoxyimino-u- (2-aminothiazole-4- -yl) -acetamido] -3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethylceph-3-em-4- -carboxylic acid.

Den antibakteriella aktiviteten mättes in vitro med utspädnings- metoden i vätskemedium, och de erhållna värdena framgår av följande tabeller, där de uttryckes i minsta inhiberande koncentration i mikrogram per cm3 efter 24 och 48 timmar. Resultaten framgår av bifogade tabell 1 och 2. Föreningarna A och B enligt föreliggande uppfinning har en lägre minsta inhiberande koncentration än föreningen X enligt Takedas svenska patentansökan 7514286-9 för samtliga de undersökta gram-positiva och gram-negativa stammarna. 7800790-3 22 3 3 r NS P ïo 23 uuÉ ïﬁnšøm wﬁﬁumﬂ ov^ ov^ or m oﬁ m vßmmm mﬂﬂmuwmm msuuououmwuum ow^ ow^ m F m m Nmwm mﬂﬂmuwmw wsouoooumwuum m5 m5 N93/ .Sáv/ Såw 210V, Sw 4 mwnwmoäw mnuuouovmwnvw cv om P ~ _ F m«Fvm .oz .mxm mswusm msooouoﬂænmmum ow av N f N P ucwuwﬂwwucﬂﬂﬂﬂoﬂcmm www? UD mamman msuoouoﬂxcmmum E. om f P P f wïmcmxcﬂﬂﬂﬂuﬂqwm æmwm 0064 msmusm wﬂououoﬁænmmum m wv m vw m mv m vw m mv E vw x uxﬂøoum m uxdwoum 4 uxﬂﬂoum umñëmuw f Heëwä ﬂ ä: umsëmuw m>ﬂuHmom|Emuw P ﬂawnmß 7800790-3 23 o«^ cv, m N m m Nmmw c«uHem»:wm MOE ucwumﬂwwu mﬁumunwm o«^ Q«_ m m w m m mv :Q mﬂu:w@ﬂ>oH@ ON ON w_o w.o F f owq s:HHøsﬂ;m>» mﬂﬁwcoaﬁmm m m ~_O f_o ~.o ~.°” mmm a Afﬁowcﬁ. wﬂﬂﬂnmuﬁa wswpoum ow^ cv _ N N m m cﬂoﬂšmucwm woß ”_ ßﬂmüwﬂwh wmmN ONﬂCOEDQCQ MHHUHWQMHX m N «_O r.o ~_o ~_0 g m«f~m .mxw wmﬁnoeswcm mHHwﬁwnwﬂm _ _ ON UN «_O «.@ w_Q w.O a nmmf mmm cﬂuæamunopcﬁuﬂempcwm í QOE ﬂﬁmßwﬁwwh HAOO mﬂSUﬁHwSUmH of O? ß ~_o ~_O «_Q «_o W wmwwoa .mxm ﬂﬂou mﬂnuﬁuwnuwm m N J _.o f.o ~_Q ~_o _ momff uusm :ﬂﬂx>omu»w» . _ MCE Uﬁwuwﬂwmh HHOO mﬂﬂüﬂhwﬂüwﬂ m _ of of % m m m m Q ßmwm uuaa =HHx>umu»w» __ .HEM MmvﬂHwCWM .ﬁHOU mﬂSUﬁHwCUmN _ m wv m vw _ m mv = «~ _ m mv : vw x ßxøwoum H m pxsvoum < uxsøoum »meemßwm He\w&.ﬂ xwz umEEmum m>ﬂummmc|EmuU N aﬁwßmßThe antibacterial activity was measured in vitro with dilution the method in liquid medium, and the values obtained are as follows tables, where they are expressed in the least inhibitory concentration in micrograms per cm3 after 24 and 48 hours. The results are shown by attached Tables 1 and 2. Compounds A and B according to the present invention has a lower minimum inhibitory concentration than the compound X according to Takeda's Swedish patent application 7514286-9 for all of them examined the gram-positive and gram-negative strains. 7800790-3 22 3 3 r NS P ïo 23 uuÉ ï ﬁ nšøm w ﬁﬁ um ﬂ ov ^ ov ^ or m o ﬁ m vßmmm m ﬂﬂ muwmm msuuououmwuum ow ^ ow ^ m F m m Nmwm m ﬂﬂ muwmw wsouoooumwuum m5 m5 N93 / .Sáv / Såw 210V, Sw 4 mwnwmoäw mnuuouovmwnvw cv om P ~ _ F m «Fvm .oz .mxm mswusm msooouo ﬂ ænmmum ow av N f N P ucwuw ﬂ wwuc ﬂﬂﬂﬂ o ﬂ cmm www? UD mamman msuoouo ﬂ xcmmum E. om f P P f wïmcmxc ﬂﬂﬂﬂ u ﬂ qwm æmwm 0064 msmusm w ﬂ ououo ﬁ ænmmum m wv m vw m mv m vw m mv E vw x ux ﬂ øoum m uxdwoum 4 ux ﬂﬂ oum umñëmuw f Heëwä ﬂ ä: omsëmuw m> ﬂ uHmom | Emuw P ﬂ awnmß 7800790-3 23 o «^ cv, m N m m Nmmw c« uHem »: wm MOE ucwum ﬂ wwu m ﬁ umunwm o «^ Q« _ m m w m m mv: Q m ﬂ u: w @ ﬂ> oH @ ON ON w_o w.o F f owq s: HHøs ﬂ; m> »m ﬂﬁ wcoa ﬁ mm m m ~ _O f_o ~ .o ~. ° ”mmm a Af ﬁ owc ﬁ. w ﬂﬂﬂ nmu ﬁ a wswpoum ow ^ cv _ N N m m c ﬂ o ﬂ šmucwm woß ”_ Ss ﬂ müw ﬂ wh wmmN ON ﬂ COEDQCQ MHHUHWQMHX m N «_O r.o ~ _o ~ _0 g m« f ~ m .mxw wm ﬁ noeswcm mHHw ﬁ wnw ﬂ m _ _ ON UN «_O«. @ W_Q w.O a nmmf mmm c ﬂ uæamunopc ﬁ u ﬂ empcwm í QOE ﬂﬁ mßw ﬁ wwh HAOO m ﬂ SU ﬁ HwSUmH or O? ß ~ _o ~ _O «_Q« _o W wmwwoa .mxm ﬂﬂ ou m ﬂ nu ﬁ uwnuwm m N J _.o f.o ~ _Q ~ _o _ momff uusm: ﬂﬂ x> omu »w» . _ MCE U ﬁ wuw ﬂ wmh HHOO m ﬂﬂ ü ﬂ hw ﬂ üw ﬂ m _ of of% m m m m Q ßmwm uuaa = HHx> umu »w» __ .HEM Mmv ﬂ HwCWM .ﬁ HOU m ﬂ SU ﬁ HwCUmN _ m wv m vw _ m mv = «~ _ m mv: vw x ßxøwoum H m pxsvoum <uxsøoum »meemßwm He \ w &. Fl xwz umEEmum m> ﬂ ummmc | EmuU N a ﬁ wßmß

Claims

7300190-5

A process for the preparation of IH Claims 3 new oximes of the general formula 1 1:32 s / än o I \ _._._ rN I / IJ ', ¿Ä «HQ-SI'J> I 022 2A in which R2 1-4 carbon atoms, R 3 represents an alkyl group having 1-4 carbon atoms or an alkoxy group having 1-4 carbon atoms, A represents a hydrogen atom or an alkali metal, alkaline earth metal or magnesium equivalent or an equivalent of an organic amine base and the wavy line indicates that the group OR 1 may be present in the position of view, may be compound of the formula II W Ra __¿f "í '" \ CH2S S »Åï S" ärr Oør N ~ ïâV denotes a saturated or unsaturated alkyl group a II Gogh '- in which R represents the same as above and A' represents a hydrogen atom or a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, with an acid of the formula III III isomer, or with a functional derivative of this acid, wherein in formula III R '1 represents a group which can be easily eliminated by acid hydrolysis or by hydrogenolysis or n chloroacetyl group and R2 represents the same as above, to give a compound of formula IV 7800790-3 ~ f NHR 1 \ * os l-Lgï / km R Iv '\ B n-í 5 NN / N š, - / 0112 - S 5 / on 0 2 r I _ COZÅ syn-isomer, which compound of formula Iv is treated with an acid hydrolyzing agent, with a hydrogenolysing agent or with thiourea or with two of the said agents, depending on the meaning of R'1 and Af, to prepare a compound of formula I 'NH2 From eçkw 2 OR2 S E_- / Rš, l 1 / “N w C32 - S -' \ s / cozzi _ I corresponding to a compound of formula I, wherein A represents a hydrogen atom and R 2 and R 3 denote the same as above, which compound of formula I 'is optionally salted in a manner known per se to prepare a compound of formula I, wherein A represents an alkali metal, alkaline earth metal or magnesium equivalent or an equivalent of an organic amin- bas.

2. A process according to claim 1, characterized in that a compound of formula II is reacted, wherein R 3 represents a methyl or a methoxy group and A 'has the meaning given in claim 1 with an acid, of formula III or a functional derivative thereof, wherein R 2 represents a methyl group and R 1 has the meaning given in claim 1, for the preparation of compounds of formula I, wherein R 2 represents a methyl group, R 3 represents a methyl or methoxy group and A represents a hydrogen atom or a sodium atom.

3. A method according to any one or more of claims 1 or 2, characterized in that a compound is reacted with _780Û79Û-3. Formula II, wherein R 3 represents a methyl group and A 'has the meaning given in claim 1, with an acid of formula III or a functional derivative thereof, wherein R 2 represents a methyl group, and R' 1 has the meaning given in claim 1 for preparation of syn-isomer of 7-1-β- (2-amino-4-thiazolyl) -2- -methoxyiminoacetamido [3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl] -7-c -3-em-4-carboxylic acid and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amine bases.

4. A process according to any one or more of claims 1 or 2, characterized in that a compound of formula II is reacted, wherein R 3 represents a methoxy group and A 'has the meaning given in claim 1 with an acid of formula III or a functional derivative thereof, wherein R 2 represents a methyl group and R '1 has the meaning given in claim 1 for the preparation of the syn isomer of 7-1 [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -7 N- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-7-cep-3-em-4-carboxylic acid and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amine bases.