【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、次の一般式
（ここでＲは水素原子を表わし、R′は１〜４個
の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わし、Ａ
は水素原子或いは当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わ
し、波線は基OR′がsyn位置にあり得ることを示
す）
の７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロス
ポラン酸の新規なオキシム誘導体である。
R′としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル
基をあげることができる。
Ａの基の中でも、特に当量のナトリウム、カリ
ウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムを
あげることができる。Ａにより表わすことができ
る有機塩基の中でも、特にトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
又はリジンをあげることができる。
syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、次の一般式
によつて表わすことができる。
さらに特定すれば、本発明の主題は、Ｒが水素
原子を表わし、R′が１〜４個の炭素原子を有す
る飽和アルキル基を表わし、Ａが水素原子、ナト
リウム原子又は当量のジエチルアミンを表わす一
般式の化合物である。
一般式の化合物の中でも、特に、実施例に記
載の化合物、さらに特定すれば下記の化合物をあ
げることができる。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸の
syn異性体、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸ナト
リウム塩のsyn異性体、
例４に記載の方法により得られる３−アセトキ
シメチル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフア
−３−エム−４−カルボン酸、
例７に記載の方法により得られる３−アセトキ
シメチル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフア
−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸の結
晶性ナトリウム塩のsyn異性体、
水和又は溶媒和した形の３−アセトキシメチル
−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕セフア−３−エ
ム−４−カルボン酸の結晶性ナトリウム塩のsyn
異性体、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（（１−メチルエトキシ）
イミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、
アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩
基との塩。
なお、前述の式の化合物は、
(i) 該式により表わされる形で、又は
(ii) 次式ｚ
の化合物の形で存在できることを理解されたい。
また、本発明の主題は、次式
の７−アミノセフアロスポラン酸を次式
（ここでR1は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′は１〜４個の炭
素原子を有する飽和アルキル基を表わす）
の酸、syn異性体又はこの酸の官能性誘導体と反
応させて次式
（ここでR1及びR′は上で示した意味を有する）
の化合物、syn異性体を得、式の化合物を酸媒
質中で加水分解し又は水添分解して次式′
（ここでR′は１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす）
の化合物、syn異性体（Ａが水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得、そして場合によつ
ては式′の化合物を通常の方法によつて塩形成
することを特徴とする一般式の化合物の製造法
にある。
前記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、７−アミノセフアロスポラン酸は、式の酸
の官能性誘導体、例えば無水物又は酸塩化物によ
つて処理される。酸無水物は、酸にクロルぎ酸ア
ルキル又はジシクロヘキシルカルボジイミドを作
用させることによりその場で形成させることがで
きる。その他のハロゲン化物或いは他のクロルぎ
酸アルキル、ジアルキルカルボジイミド又は他の
ジシクロアルキルカルボジイミドの作用によりそ
の場で形成されるその他の無水物も使用すること
ができる。酸アジド、活性化された酸アミド又は
活性化された酸エステル、例えばヒドロキシスク
シンイミド、ｐ−ニトロフエノール若しくは２，
４−ジニトロフエノールによつて形成されたエス
テルのようなその他の酸誘導体も使用することが
できる。７−アミノセフアロスポラン酸の反応が
一般式の酸のハロゲン化物によつて又はクロル
ぎ酸イソブチルにより形成された無水物によつて
行なわれる場合には、その反応は好ましくは塩基
性試剤の存在下に行なわれる。
塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しくはト
リウムアミンのようなトリアルキルアミンを選ぶ
ことができる。
式の化合物に作用させる酸加水分解剤として
は、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげるこ
とができる。これらの酸は無水の形態で又は水溶
液として使用することができる。水添分解剤とし
ては特に亜鉛．酢酸系をあげることができる。
ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離
させるためには好ましくは無水のトリフルオル酢
酸又は水性のぎ酸若しくは酢酸のような酸加水分
解剤が用いられる。
トリクロルエチル基を脱離させるには好ましく
は亜鉛−酢酸系が用いられ、またベンジル、ジベ
ンジル又はカルボベンジルオキシ基を脱離させる
には接触水素化が用いられる。
式′の化合物は通常の方法によつて塩形成す
ることができる。塩形成は、例えば、これらの酸
に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又
は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或いはジエ
チル酢酸、エチルヘキサン酸又は特に酢酸のよう
な飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸の塩を作用
させることによつて製造することができる。
前述の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。
同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような
有機塩基を作用させることによつて製造すること
ができる。
塩の製造については、遊離酸の溶媒和物も遊離
酸の代りに出発物質として用いることができる。
例えば、水、ぎ酸又はアルコールにより形成され
た溶媒和物を用いることができる。
アルコール、特にエタノールとの溶媒和物は、
例えば、ぎ酸により形成された溶媒和物をアルコ
ールと水との混合物で処理し、次いで溶液を濃縮
することによつて製造することができる。
この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。
塩は、使用される反応条件によつて無定形又は
結晶形で得られる。
結晶性の塩は、好ましくは遊離酸又はその溶媒
和物、例えばぎ酸又はエタノールにより形成され
た溶媒和物を前述の脂肪族カルボン酸の塩の一
つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応させること
によつて製造される。
ナトリウム塩の製造にあつては、反応は例えば
メタノールのような適当な有機溶媒中で行なわれ
る。このような溶媒は少量の水を含有していても
よい。
さらに、無定形の塩を結晶性の塩に変換するこ
とが可能である。そのためには、無定形のナトリ
ウム塩（これは例えば0.5、1.0又は1.5モルの水と
の溶媒和物の形であつてよい）が適当な有機溶
媒、好ましくはメタノールのような低分子量アル
コール中に溶解される。次いでほぼ直接に又はそ
の他の溶媒、例えばエタノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、エーテル、そし
て一般的にはメタノールと混和性の有機溶媒を添
加することによつて結晶化を起させることができ
る。
出発物質、溶媒又は二つの成分が何らかの水を
含有する場合には結晶性の塩が水和物の形で得る
ことができる。例えば、３−アセトキシメチル−
７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕セフア−３−エム
−４−カルボン酸のsyn異性体の結晶性ナトリウ
ム塩は、例えば0.5、１又は1.5モルの水を含んで
単離できる。
本発明の前記の製造法において、式の化合物
は、チオ尿素と次式
（ここでR′は１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わし、alkは１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式
（ここでR′及びalkは先に示した意味を有する）
の化合物を得、式の化合物を酸加水分解又は水
添分解により容易に脱離できる基の官能性誘導体
で処理して次式
（ここでR1は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R′は１〜４個の炭
素原子を有する飽和アルキル基を表わす）
の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸で
処理することによつて製造される。
この製造法を実施する好ましい方法において、
式の化合物を得るのに用いられる塩基の酢酸カ
リウムである。しかしながら、アルカリ金属の炭
酸塩及び酸性炭酸塩又は希ソーダ又はカリを用い
ることができる。
酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは、トリエチル
アミン又はその他のトリアルキルアミン、メチル
モルホリン若しくはピリジンのようなその他の第
三アミノ塩基の存在下で用いられる塩化トリチル
である。
酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体も使用することがで
きる。これらの誘導体の中でも、その場で製造さ
れるクロルぎ酸ｔ−ブチル、アジドぎ酸ｔ−ブチ
ル、クロルぎ酸トリクロルエチル若しくはベンジ
ル、その場で製造される混成ホルミル−酢酸無水
物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル若しく
はジベンジル、無水フタル酸又はＮ−カルベトキ
シフタルイミドをあげることができる。
式の化合物をけん化するのに用いられる塩基
は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタの
ようなその他の塩基も使用することができる。
式の酸を単離させるのに使用される酸は好ま
しくは希酸塩であるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。
また、本発明の主題は、R1が酸加水分解によ
り容易に脱離できる基を表わし且つR1が１〜４
個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わす式
の化合物の塩を酸で処理して式′の化合物を
得るか、或いはR1が水添分解により容易に脱離
できる基を表わし且つR′が１〜４個の炭素原子
を有する飽和アルキル基を表わす式の化合物の
塩を水添分解剤で処理して式′の化合物の塩を
得ることによつて特徴づけられる。
R1が酸加水分解により容易に脱離できる基を
表わし、R′が１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす式の化合物の塩を加水分解
するのに使用される酸は、好ましくはぎ酸であ
る。しかしながら、トリフルオル酢酸又は酢酸も
用いることができる。これらの酸は無水の状態で
又は水溶液として用いることができる。
R1が水添分解により容易に脱離できる基を表
わし、R′が１〜４個の炭素原子を有する飽和ア
ルキル基を表わす式の化合物の塩に作用させる
水添分解剤としては、接触水素化をあげることが
できる。
また、次式ａ
（ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、R′aが１〜４個の炭素原子を有
する飽和アルキル基を表わす）
の化合物（R′が１〜４個の炭素原子を有する飽
和アルキル基を表わす前述の式の化合物に相当
する）は、次式
（ここでalkは前記の意味を有する）
の化合物をアルキル化剤で処理して次式
の化合物を得、この化合物を臭素化剤で処理して
次式
の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩
基と反応させることによつて製造される。
式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられるアルキル化剤は、好ましくは塩化、臭化
若しくはよう化アルキルのようなハロゲン化アル
キル又は硫酸アルキル（アルキルは１〜４個の炭
素原子を有する）である。
式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられる臭素化剤は、好ましくは臭素である。
チオ尿素に式の化合物を作用させた後に用い
られる塩基は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又
は酸性炭酸塩である。しかしながら、希ソーダ若
しくはカリ又は酢酸カリウムも用いることができ
る。
また、本発明の主題は、式′の化合物を製造
する別法にあり、そしてこの方法は次式
の７−アミノセフアロスポラン酸を次式ａ
（ここでR′は１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす）
の酸、syn異性体又はこの酸の官能性誘導体と反
応させて次式
（ここでR′は前記の意味を有する）
の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素と反応させて式′の化合物を得ることによつ
て特徴づけられる。
７−アミノセフアロスポラン酸と式ａの酸と
の反応は、７−アミノセフアロスポラン酸と式
の酸との反応と同一の条件下で行なわれる。
チオ尿素と式の化合物との反応は好ましくは
中性又は酸性の媒質中で行なわれる。この種の反
応はMasaki氏（JACS，91，4508（1968）〕によ
り報告されている。
本発明の上記の別法において用いられる式ａ
の化合物は、クロルアセチル基の官能性誘導体を
次式ｂ
（ここでR′は１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わし、alkが１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を表わす）
の化合物と反応させて次式ａ
（ここでR′は１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす）
の化合物を得、式ａの化合物を塩基、次いで酸
で処理して製造される。
クロルアセチル基の官能性誘導体は、好ましく
はクロル酢酸無水物又は塩化モノクロルアセチル
のようなハロゲン化物である。
反応がハロゲン化クロルアセチルによつて行な
われる場合には、それは好ましくは前述と同じ塩
基性試剤の存在下に行なわれる。
式ａの化合物をけん化するのに使用される塩
基は好ましくはソーダであるが、カリ又はバリタ
のようなその他の塩基も使用することができる。
式ａの酸を単離させるのに用いられる酸は好
ましくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も使用す
ることができる。
また、次式ｂ
（ここでR′は酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、R″bは１〜４個の炭
素原子を有する飽和アルキル基を表わし、alkは
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）
の化合物（式の化合物に相当する）は、次式
″
の化合物を当量の、酸加水分解又は水添分解によ
り容易に脱離できる基の官能性誘導体により処理
して次式
の化合物を得、これをアルキル化剤で処理するこ
とによつて製造される。
酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基の官能性誘導体は、好ましくは塩化トリチル
である。反応は塩基、好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下に行なわれる。他のトリアルキルアミ
ン、メチルモルホリン又はピリジンのようなその
他の塩基も用いることができる。
酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
る基のその他の官能性誘導体、例えばクロルぎ酸
若しくはアジドぎ酸ｔ−ブチル、クロルぎ酸トリ
クロルエチル若しくはジベンジル、その場で製造
される混成ホルミル−酢酸無水物、塩化若しくは
他のハロゲン化ベンジル若しくはジベンジル、無
水フタル酸又はＮ−カルベトキシフタルイミドも
使用することができる。
式ｂの化合物を製造するのに用いられるアル
キル化剤は、好ましくはよう化アルキルのような
ハロゲン化アルキル又は硫酸アルキルである。
ここに、式の化合物から得られる化合物の立
体配置が合成中保持できるので、式の化合物の
立体配置は式の化合物の立体配置と関連してい
ることが立証された。
また、同じことがもちろん式ａ，ｂ及び
″の化合物から得られる化合物にもあてはまる。
なぜならば式ａ，ｂ及び″は式に含まれ
るからである。
式の化合物の立体配置は、これらの化合物の
製造中に係るいくつかのパラメータに依存する。
したがつて、チオ尿素と式の化合物との反応
が水性アセトン若しくは水性エタノールのような
水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論的
量のチオ尿素を１〜３時間程度のごく短時間にわ
たつて反応させることによつて行なう場合、或い
は上記の条件の全てを組合せた場合には、syn異
性体が得られることが立証された。
したがつて、例えば、チオ尿素と次式′
〔ここでＸは塩素又は臭素原子を表わし、R′bは
水素原子、酸加水分解又は水添分解により容易に
脱離できる基或いは１〜４個の炭素原子を有する
飽和アルキル基を表わし（Ｘが塩素原子を表わす
とき）或いはR′bは水素原子又は１〜４個の炭素
原子を有する飽和アルキル基を表わす（Ｘが臭素
原子を表わすとき）〕
の化合物とを反応させることからなり、しかもそ
の作業を実質上化学量論的量のチオ尿素の存在下
に、そしてその反応を数時間の限られた期間で実
施することにより水性溶媒中で行なうか或いは周
囲温度で行なうか、或いは作業を上記の条件の全
てを組合せて実施することにより式の化合物を
syn形で製造することができる。
しかして、例１、６、８及び11で得られた式
の化合物はsyn立体配置を有するものである。
一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペ
ニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他
方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレブシ
エラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対
して非常に良好な抗性物質活性を持つている。
これらの性質は、その製薬上許容できる該化合
物を、感応性微生物により引起される感染症の治
療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面
又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐
敗性又は化膿性潰瘍、炭疸、峰〓織炎、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶど
う球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のような
ぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。
また、これらの製薬上許容できる化合物は、大
腸菌症及び関連感染症、プロテウス属、クレブシ
エラ属及びサルモネラ属細菌により起された感染
症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾病
の治療に薬剤として用いることができる。
したがつて、本発明の主題は、前記の式の製
薬上許容できる化合物、特に実施例に記載のsyn
構造を有する化合物の少なくとも１種を活性成分
として含有する製薬組成物まで及ぶものである。
これらの組成物の中でも、特にＲが水素原子を
表わし、R′が１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わし、Ａが水素又はナトリウム原
子を表わす一般式の化合物の少なくとも１種を
活性成分として含有する製薬組成物をあげねばな
らない。
また、特に下記の化合物を活性成分として含有
する製薬組成物をあげねばならない。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、この化合物は特に例２、４、10又は
12に記載されている。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸のナ
トリウム塩、syn異性体。この化合物は特に例５
に記載されている。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸の結
晶性ナトリウム塩、syn異性体。
下記の化合物の少なくとも１種、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との製薬上
許容できる塩、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（（１−メチルエトキシ）
イミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、
アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩
基との製薬上許容できる塩、
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。
それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。
投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例２又は５に記載の化合物については男
性で経口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、ま
た筋肉内経路で１日３回として0.500ｇ〜１ｇの
間とすることができる。
実施例に記載の化合物以外に、下記の化合物が
本発明により得られるさらに別の化合物の例であ
る。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−プロピルオキシイミノ
アセトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、Syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との
塩、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ブチルオキシイミノア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との
塩、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（２−メチルプロピルオ
キシイミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基との塩、
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１，１−ジメチルエト
キシイミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体及びそのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基との塩。
例 １
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ル−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸
工程Ａ：
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチル
１ｇのγ−クロル−α−メトキシアセチル酢酸
エチル、３c.c.の無水エタノール及び0.42ｇの粉砕
チオ尿素を混合する。全体を周囲温度で約２時間
かきまぜる。これを60c.c.の水で希釈すると塩酸塩
が晶出するが、全体をかきまぜ、真空過し、洗
浄し、乾燥し、685mgの塩酸塩を得る。これを４
c.c.の50℃の水に溶解し、PH６となるまで酢酸カリ
ウムを加えると遊離したアミンが晶出する。全体
を冷却し、真空過し、残留物を水洗し、乾燥
し、270mgの所期化合物を得る。MP＝161℃。得
られた化合物はsyn立体配置を有する。
NMR（CDCl3、60MHz）ppm：４（Ｎ−OCH3）、
６、７（チアゾール環のプロトン）
工程Ｂ：
２−（２−トリメチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−メトキシイミノ酢酸エチル
4.6ｇの上の工程で製造した化合物を92c.c.の塩
化メチレンに30℃で溶解する。その溶液を−10℃
に冷却し、2.9c.c.のトリエチルアミンを加え、次
いで全体を−35℃に冷却し、6.1ｇの塩化トリチ
ルを15分間にわたり加え、全体を周囲温度に戻
す。全体で１時間30分を要した。水洗し、0.5N
塩酸、次いで酢酸ナトリウム水溶液で洗浄する。
脱水し、濃縮し、エーテルで溶解し、再び濃縮
し、次いでメタノールに溶解し、水とエーテルを
加え、全体を結晶化させ、真空過し、次いでエ
ーテルで洗浄し、6.15ｇの所期化合物を得る。
MP＝120℃。得られた化合物はsyn立体配置を有
する。
工程Ｃ：
２−（２−トリメチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−メトキシイミノ酢酸
7.01ｇの工程Ｂで得られたエステルを35c.c.のジ
オキサンに溶解する。その溶液を油浴中で110℃
となし、９c.c.の2Nソーダを５分間にわたり加え、
次いで全体を還流かきまぜながら30分間放置す
る。ナトリウム塩が晶出する。全体を冷却し、真
空過し、ジオキサンで洗浄し、次いでエーテル
で洗浄し、一次収量の5.767ｇの塩を得る。母液
を濃縮し、二次収量の1.017ｇ、したがつて全体
で6.784ｇの塩を得る。3.06ｇの塩を65c.c.の塩化
メチレンと65c.c.の2N塩酸に入れ、全体を水洗し、
脱水し、濃縮乾固して遊離酸を定量的に得る。得
られた化合物はsyn立体配置を有する。
NMR（DMSO、60MHz）ppm：3.68（Ｎ−
OCH3）、6.6（チアゾール環のプロトン）
工程Ｄ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリメ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕セフア−３−エム−４−
カルボン酸
工程Ｃで得られた乾燥した酸を30c.c.の乾燥塩化
メチレンに溶解する。0.78ｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドを加え、全体を周囲温度で１時間
かきまぜる。生成したジシクロヘキシル尿素を真
空過し、液を−10℃まで冷却し、1.01ｇの７
−アミノセフアロスポラン酸を13c.c.の塩化メチレ
ンと0.9c.c.のトリエチルアミンに溶解してなる溶
液を加える。全体を周囲温度に戻し、１c.c.の酢酸
を加え、全体を真空過し、その残留物を塩酸を
含む水で洗浄し、水洗し、脱水し、濃縮乾固し、
10mlのジオキサンで洗浄し、１c.c.の水と３c.c.の酸
性炭酸ナトリウム飽和溶液を加える。全体をかき
まぜ、真空過し、洗浄し、濃縮乾固する。塩化
メチレンで洗浄し、10c.c.の水と５c.c.の1N塩酸で
洗浄し、デカンテーシヨンし、水洗し、脱水し、
エーテル中で砕解し、1.747ｇの粗生成物を得、
これを酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルで沈
殿させることによつて精製する。1.255ｇの純化
合物を得る。得られた化合物はsyn立体配置を有
する。
例１の開始時に用いたγ−クロル−α−メトキ
シイミノアセチル酢酸エチルは下記のように製造
した。
22.5ｇのγ−クロル−α−オキシミノアセチル
酢酸エチルを100c.c.の塩化メチレンに入れる。
全体を氷浴に入れ、かきまぜながら、新しいジ
アゾメタン溶液（21.6ｇ／を含有）275c.c.をゆ
つくりと加える。全体を５分間接触させておき、
過剰のジアゾメタンを少量のアルミナにより分解
させる。残留物を濃縮し、次いで塩化メチレンを
用いてシリカ上で溶離することにより精製する。
11.93ｇの所期化合物を得る。
例１で用いた２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルを下記のよ
うにしても製造した。
工程α：
２−アセチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル
180ｇの粗製２−アセチル−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸エチルを900c.c.の純アセトンに入れる。
234ｇの炭酸カリウムを窒素下に10℃で加え、次
いで103c.c.の硫酸ジメチルを導入する。全体を周
囲温度で３時間かきまぜ、氷を加え、全体を４
の水に注入し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、
脱水し、溶媒を追出す。185ｇの所期化合物を得
る。
工程β：
４−ブロム−２−メトキシイミノアセチル酢酸
エチル
197ｇの工程αで得られた化合物を１の塩化
メチレンに入れ、200mgのｐ−トルエンスルホン
酸を加える。191ｇの純臭素を200c.c.の塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液の1~10を20℃で導入する。
反応が開始したときに臭素溶液の残部を約20℃で
１時間にわたり導入する。次いで全体を25℃に放
置して反応を完了させる。これを氷水で洗浄し、
塩化メチレンで抽出し、脱水し、溶媒を追出す。
268ｇの所期化合物を得る。
工程γ：
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチル
80ｇのチオ尿素を270c.c.のエタノールと540c.c.の
水に導入する。268ｇの工程βで得られた化合物
を270c.c.のエタノールに窒素下に半時間にわたり
導入する。全体を約20℃で１時間かきまぜる。約
15℃に冷却し、酸性炭酸カリウムをPH５まで少量
づつ加える。全体を真空過し、水洗し、脱水
し、133.8ｇの所期化合物を得る。得られた化合
物は工程Ａで得られたものと同一である。
例 ２
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
0.975ｇの例１で得られた化合物を４c.c.の50％
水性ぎ酸中で55℃で10分間かきまぜる。４c.c.の水
を加え、全体を真空過し、減圧下に濃縮乾固さ
せる。２c.c.のエタノール中で砕解し、真空過
し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、
0.428ｇの純化合物を得る。
分析：C16H17O7N5S2
計算：Ｃ％42.19 Ｈ％3.76 Ｎ％15.37 Ｓ％14.08
実測：Ｃ％42.3 Ｈ％4.1 Ｎ％15.2 Ｓ％
13.8
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
NMR（DMSO、60MHz）ppm：2.03
（【式】）、二重項9.58J＝８Hz（CONＨ）、6.76（チアゾール環のプロトン）
例 ３
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４−
カルボン酸のジエチルアミン塩
ジシクロヘキシルカルボジイミドと40.8ｇの７
−アミノセフアロスポラン酸を用いて製造された
無水物の形で２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸の縮合によ
り例１に記載のようにして得られた粗製の３−ア
セトキシメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸を
350c.c.のジオキサン中で溶液とする。かきまぜな
がら350c.c.の硫酸エーテル、次いで33c.c.のジエチ
ルアミンをゆつくりと加える。全体を20分かきま
ぜ、そして晶出した２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸のジ
エタノールアミン塩を真空過する。この塩を30
c.c.の上記のジオキサン−エーテル混合物により２
回洗浄し、62.6ｇの塩を得る。過をシロツプ状
稠度まで濃縮し、約2.5の硫酸エーテルを加え
る。全体をかきまぜ、真空過する。110.3ｇの
所期ジエチルアミン塩を得る。得られた化合物は
syn立体配置を有する。
例 ４
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸
36ｇの例３で得られた化合物を50℃に保つた
180c.c.50％水性ぎ酸に加える。全体を50℃で20分
かきまぜ、生成したトリフエニルカルビノールを
真空過する。180c.c.のエタノールを加え、全体
を減圧下に濃縮乾固する。その残留物を100c.c.の
水と20c.c.のエタノールとの混合物で溶解し、再び
濃縮する。それを100c.c.の水で溶解し、15℃で15
分間かきまぜ、真空過し、水洗し、次いでエー
テルで洗浄し、15.6ｇの所期化合物を得る。
この化合物は例２で得られたものと同一であ
る。
例 ５
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸のナトリウム塩
例２又は４の方法に従つて得られた45.55ｇの
純３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸を
100c.c.の蒸留水と混合する。約20c.c.のエタノール
を加えながら８ｇの酸性炭酸ナトリウムを徐々に
加える。
これに80c.c.のエタノールと4.5ｇの活性炭を加
え、全体を５分間かきまぜ、過し、エタノール
で洗浄し、真空下に濃縮乾固する。100c.c.のエタ
ノールで溶解し、濃縮乾固し、その残留物を100
c.c.のメタノールに溶解する。２のアセトンを加
え、全体を激しくかきまぜ、真空過し、アセト
ンで洗浄し、次いで水洗する。真空乾燥した後、
43.7ｇの白色生成物を得、これは空気中で再水和
して45.2ｇの最終重量とする。
〔α〕20 D＝＋55゜±2゜（0.8％、水）。
分析：
計算：Ｃ％40.24 Ｈ％3.38 Ｎ％14.67
Ｓ％13.43 Na％4.81
実測：Ｃ％40.3 Ｈ％3.8 Ｎ％14.4
Ｓ％13.3 Na％4.84
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
NMR（60MHz D2o）ppm：2.01（COCH3）、二重
項9.53 Ｊ＝８Hz（NHCO）、6.75（チアゾール
のプロトン）
例 ６
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸
工程Ａ：
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノ酢酸エチル
ａ 19.4ｇのγ−クロル−α−オキシミノアセト
酢酸エチルを60c.c.のアセトンと14.3c.c.の硫酸ジ
エチル中に入れる。全体を氷浴中で10分間冷却
し、55c.c.の2Nソーダを30分間で加え、次いで
全体を40分間かきまぜる。
ｂ この反応媒質に7.6ｇのチオ尿素を加え、こ
れを55℃で20分加熱し、アセトンを追出し、そ
の残留物を酢酸エチルで溶解させ、6.9ｇの炭
酸カリウムを加え、全体をかきまぜ、デカンテ
ーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、脱水し、濃
縮乾固する。17.4ｇの残留物を分け、シリカで
エーテルで溶離しつつクロマトグラフイーす
る。所期の化合物を回収し、イソプロピルエー
テルで溶解し、真空過し、洗浄し、乾燥し、
2.8ｇの所期化合物を得る。MP＝129℃。得ら
れた化合物はsyn立体配置を有する。
工程Ｂ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノ酢酸エチル
3.16ｇの工程Ａで得られた化合物、６c.c.の乾燥
ジメチルホルムアミド、12c.c.の塩化メチレン及び
1.89c.c.のトリエチルアミンを不活性ガス下に置
く。この混合物を−15℃に冷却し、3.98ｇの塩化
メチレンをゆつくりと加える。全体を半時間放置
し、温度を＋10℃まで上昇させ、次いで全体を周
囲温度で３時間半保つ。13c.c.の1N塩酸を加え、
全体をかきまぜ、デカンテーシヨンし、1N塩酸
で洗浄し、次いで水洗する。塩化メチレンで抽出
し、脱水し、濃縮乾固し、7.89ｇの粗残留物を得
る。
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
工程Ｃ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノ酢酸
7.89ｇの工程Ｂで得られた化合物、40c.c.のジオ
キサン及び19.5c.c.の混合物を110℃で１時間加熱
する。その混合物を真空過し、エーテル−ジオ
キサン混合物、次いでエーテル単独で洗浄し、乾
燥する。6.25ｇのナトリウム塩を得、これを60c.c.
の塩化メチレンと20c.c.の1N塩酸に溶解し、二つ
の相をかきまぜ、20c.c.のメタノールを加え、全体
をデカンテーシヨンし、水洗し、塩化メチレン−
メタノール混合物で抽出し、脱水し、濃縮し、
5.85ｇの純２−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸を単離する。
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
工程Ｄ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４−
カルボン酸
3.4ｇの工程Ｃで得られた２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢
酸を34c.c.の塩化メチレンに入れ、この懸濁液を冷
却し、970mgのジシクロヘキシルカルボジイミド
を加え、全体を塩化メチレンで洗浄し、周囲温度
で１時間かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素を真
空過する。
液を−20℃に冷却し、1.02ｇの７−アミノセ
フアロスポラン酸を18c.c.の塩化メチレンと1.06c.c.
のトリエチルアミンに溶解してなる溶液（−20℃
に冷却）を一度に加える。
全体を１時間半加熱させ、1.8c.c.の酢酸を加え、
９c.c.の1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカン
テーシヨンし、水洗し、塩化メチレンで抽出し、
脱水し、濃縮し、4.56ｇの所期化合物を得る。得
られた化合物はsyn立体配置を有する。
例 ７
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（エトキシイミノ）ア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸
4.56ｇの例６で得られた化合物を23c.c.の50％水
性ぎ酸に入れ、55℃で15分加熱し、次いで水（30
c.c.）で希釈し、トリフエニルカルビノールを真空
過する。液を濃縮乾固し、水で溶解し、かき
まぜ、真空過し、洗浄し、脱水し、116mgの不
純な生成物を得る。液を濃縮することによつて
二次収量として674mgの結晶性生成物を得る。全
部で790mg。
下記の精製を行なう。
1.063ｇの粗生成物を５c.c.の水でペースト状に
し、70℃で５分間加熱し、冷却し、半時間かきま
ぜ、真空過し、洗浄し、脱水し、815mgの精製
された生成物を得る。この815mgを２c.c.の水と３
c.c.のアセトンに溶解し、わずかに加熱しながら不
溶物を真空過し、３c.c.の水を加え、全体を60℃
に加熱し、窒素を吹きこんでアセトンを追出し、
生じた粒状物を真空過し、水洗し、次いでエー
テルで洗浄し、438mgの所期化合物を単離する。
分析：C17H19O7N5S2
計算：Ｃ％43.49 Ｈ％4.08 Ｎ％14.92 Ｓ％13.66
実測：Ｃ％44.5 Ｈ％4.4 Ｎ％14.8 Ｓ％
13.3
この化合物はsyn立体配置を有する。
NMR（60MHz、DMSO）ppm：2.05（OAc）、6.75
（チアゾール環のプロトン）
例 ８
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸
工程Ａ：
２−アセチル−２−（１−メチルエトキシイミ
ノ）酢酸エチル
39.8ｇの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ
酢酸エチルを200c.c.の純アセトンに加える。全体
を氷浴で冷却し、52ｇの炭酸カリウムを加え、次
いで半時間で25c.c.の２−ヨードプロパンを加え
る。次いで全体を２時間かきまぜ、800c.c.の水と
500c.c.の塩化メチレンを加え、全体をかきまぜ、
デカンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、脱
水、真空過し、濃縮し、41.5ｇの所期化合物を
単離する。
工程Ｂ：
４−ブロム−２−（１−メチルエトキシイミノ）
アセチル酢酸エチル
41.5ｇの前記工程で得られた化合物を微量のｐ
−トルエンスルホン酸を含む190c.c.の塩化メチレ
ンに入れる。全体をかきまぜ、次いで11.9c.c.の臭
素を50c.c.の塩化メチレンに溶解してなる溶液を周
囲温度で１時間内に導入する。全体をかきまぜ、
氷冷水を加え、全体をデカンテーシヨンし塩化メ
チレンで抽出し、氷冷水で洗浄し、濃縮し、55ｇ
の所期の誘導体を単離する。
工程Ｃ：
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−メチルエトキシイミノ）酢酸エチル
14.9ｇのチオ尿素を55c.c.のエタノールと105c.c.
の水に入れ、次いで55ｇの工程Ｂで製造された化
合物を55c.c.のエタノールに溶解してなる溶液を40
分で加える。全体を周囲温度で２時間半かきま
ぜ、220c.c.の10％酸性炭酸ナトリウム水溶液を加
え、全体をかきまぜ、真空過し、洗浄し、乾燥
し、42.15ｇの粗生成物を単離し、シリカでエー
テルにより溶離してクロマトグラフイーする。所
期化合物に富む画分を回収し、次いで濃縮し、結
晶をイソプロピルエーテルで溶解し、真空過
し、洗浄し、10.75ｇの所期化合物を得る。
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
工程Ｄ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸エチル
11ｇの工程Ｃで得られた化合物を20c.c.の乾燥ジ
メチルホルムアミド、40c.c.の塩化メチレン及び
6.2c.c.のトリエチルアミンとの混合物に入れる。
その混合物を冷却し、13.2ｇの塩化トリチルをゆ
つくりと加え、全体を２時間半かきまぜ、43c.c.の
1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーシ
ヨンし、40c.c.の水で洗浄し、塩化メチレンで抽出
し、脱水し、真空過し、濃縮乾固し、27.7ｇの
所期化合物を得る。
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
工程Ｅ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸
27.7ｇの工程Ｄで得られた化合物、150c.c.のジ
オキサン及び65c.c.の2Nソーダの混合物を還流さ
せる。ナトリウム塩が晶出するが、その混合物を
冷却し、真空過し、１：１エーテル／ジオキサ
ン混合物で洗浄し、乾燥し、16.85ｇの粗ナトリ
ウム塩を得る。15.9ｇのこのナトリウム塩を15.9
ｇのジメチルホルムアミド、100c.c.の水及び約500
c.c.の水の混合物に溶解し、30c.c.の2N塩酸を加え、
メタノールを追出し、残留物を水で希釈し、真空
過し、洗浄し、乾燥し、得られた9.8ｇの粘稠
生成物を220c.c.の50：50塩化メチレン／メタノー
ル混合物で溶解し、濃縮乾固し、エーテルで溶解
し、すり砕き、結晶を真空過し、洗浄し、乾燥
する。4.9ｇの所期の酸を得る。MP170℃。
300mgの粗生成物を２c.c.の塩化メチレンと１c.c.
のメタノールに溶解し、全体を水と塩化メチレン
で希釈し、次いでかきまぜ、結晶を真空過し、
塩化メチレンで洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、
230mgの分析用の純化合物を単離する。
分析：
計算：Ｃ％68.77 Ｈ％5.34 Ｎ％8.91 Ｓ％6.8
実測：Ｃ％68.6 Ｈ％5.5 Ｎ％8.8 Ｓ％
6.8
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
工程Ｆ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸
4.89ｇの工程Ｅで得られた酸をアルゴン雰囲気
下に13.5c.c.のジメチルホルムアミドに加える。溶
解後に、その溶液を氷浴で冷却し、1.62ｇのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを16c.c.の塩化メチレ
ンに溶解したものを加える。ジシクロヘキシル尿
素が晶出する。その混合物を氷浴中でかきまぜ、
真空過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し、
1.424ｇのジシクロヘキシル尿素を分離する。
液をメタノール−氷の浴で冷却し、次いで1.41ｇ
の７−アミノセフアロスポラン酸を30c.c.の塩化メ
チレンと1.45c.c.のトリエチルアミンに溶解してな
る溶液を加える。全体を周囲温度で３時間かきま
ぜ、20c.c.の1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デ
カンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、脱水
し、真空過し、9.05ｇの所期の化合物と最初の
化合物との混合物を得る。
これを塩化メチレンに溶解し、かきまぜながら
結晶化を開始させ、結晶を真空過し、洗浄し、
乾燥し、1.6ｇの最初の純化合物を得る。液を
濃縮乾固し、その残留物を激しくかきまぜながら
イソプロピルエーテルで溶解し、所期化合物であ
る4.91ｇの不溶性の粘稠生成物を単離する。
得られた化合物はsyn立体配置を有する。
例 ９
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸
4.91ｇの例８で得られた粗生成物を30c.c.の50％
水性ぎ酸に加える。全体を60℃の水浴中でかきま
ぜ、水で希釈し、生じたトリフエニルカルビノー
ルを真空過し、水で洗浄し、乾燥し、1.39ｇの
トリフエニルカルビノールを分離する。液を濃
縮乾固し、水で洗浄し、すり砕き、真空過し、
水洗し、乾燥し、800mgの所期化合物を得る。
972mgの粗化合物を４c.c.のメタノールに溶解し、
これを20c.c.のエーテルで希釈し、不溶物を真空
過し、洗浄し、乾燥し、404mgの所期の純粉な酸
を分析用として得る。MP200℃。
分析：
計算：Ｃ％44.71 Ｈ％4.38 Ｎ％14.48 Ｓ％13.26
実測：Ｃ％44.5 Ｈ％4.5 Ｎ％14.1 Ｓ％
13.2
この化合物はsyn立体配置を有する。
NMR（60MHz、DMSO）ppm：2.01（CH3CO）、
二重項9.46 Ｊ＝８Hz（CONH）、6.7（チアゾー
ル環のプロトン）
例 10
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体
工程Ａ：
２−（２−クロルアセトアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、syn異
性体
45.8ｇの例１の工程Ａに従つて製造したsyn異
性体である２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチルを200c.c.の塩化メ
チレンに加える。その20c.c.を蒸留して混合物を乾
燥し、次いで10℃に冷却し、50c.c.のピリジンを加
える。41ｇのモノクロル酢酸無水物を加え、全体
をわずかに加熱して溶解させる。窒素雰囲気下に
20℃で６時間放置し、５c.c.の水を加え、全体をか
きまぜ、300c.c.の氷冷2N塩酸中に注入する。全体
をデカンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、
水洗し、酸性炭酸ナトリウム水で洗浄し、脱水
し、活性炭に通し、濃縮し、300c.c.のイソプロピ
ルエーテルを加える。化合物が晶出する。濃いペ
ーストが得られるまで濃縮し、冷却し、真空過
し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、
45.4ｇの化合物を得る。
MP＝113℃。
塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶して純試料を得る。
MP＝118℃。
NMR（CDCl3、60MHz）：
(a) 1.38ppmを中心に三重項、Ｊ＝７Hz、
(b) 4.05ppmで一重項、
(c) 4.44ppmを中心に四重項、Ｊ＝７Hz、
(d) 4.33ppmで一重項、
(e) 7.27ppmで一重項、
(f) 9.95ppmで一重項、
工程Ｂ：
２−（２−クロルアセトアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸、syn異性体
46ｇの上記の工程Ａで得られた化合物を230c.c.
の無水エタノールに加える。次いで30c.c.の純水酸
化ナトリウム濃水溶液を窒素雰囲気下に20℃で加
える。化合物が溶解し、ナトリウム塩が晶出し始
め、次いで媒質が凝固する。16時間後に真空過
し、エタノールで洗浄する。得られた塩を水に溶
解し、冷却し、100c.c.の2N塩酸を加え、全体を塩
化メチレンで飽和させ、10％のエタノールを含む
酢酸エチルで抽出する。全体を脱水し、活性炭に
通し、真空蒸留し、水をベンゼンに連行させ、残
留物を塩化メチレンで溶解し、蒸留乾固し、塩化
メチレンで溶解し、冷却し、真空過し、塩化メ
チレンで洗浄し、乾燥し、34.5ｇの所期化合物を
得る。MP＝約200℃。この化合物をアセトン−
イソプロピルエーテル混合物から再結晶して精製
する。
分析：C8H8O4N3ClS＝277.68
計算：Ｃ％34.69 Ｈ％2.90 Ｎ％15.13
Cl％12.77 Ｓ％11.55
実測：Ｃ％34.81 Ｈ％2.8 Ｎ％14.8
Cl％12.6 Ｓ％11.5
NMR（DMSO、60MHz）
(a) 3.92ppmで一重項、
(b) 4.38ppmで一重項、
(c) 約5ppmで一重項、
(d) 7.58ppmで一重項、
(e) 12.6ppmで一重項、
工程Ｃ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−クロル
アセトアミド−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸、syn異性体
15.3ｇの工程Ｂで得られた化合物を80c.c.の塩化
メチレンに加える。５℃で８c.c.のトリエチルアミ
ンを加える。窒素雰囲気下０℃で3.8c.c.の塩化チ
オニルと26c.c.の塩化メチレンを導入する。全体を
０℃で15分放置し、次いで７c.c.のトリエチルアミ
ンを加える。13.6ｇの７−アミノセフアロスポラ
ン酸を100c.c.の塩化メチレンと14c.c.のトリエチル
アミンに溶解したものを窒素雰囲気下に０℃で導
入する。全体を20℃に戻し、次いで１時間かきま
ぜる。この溶液を真空下に約30〜35℃で蒸留乾固
する。その残留物を250c.c.の水に溶解し、活性炭
に通じ、50c.c.の2N塩酸を加える。沈殿を真空
過し、水洗する。得られた粗生成物を80c.c.のエタ
ノール中に懸濁させる。＋５℃で７c.c.のトリエチ
ルアミンを加える。次いで＋５℃でかきまぜなが
ら15c.c.の4N硫酸を一度に加え、15分後に化合物
が晶出する。真空過し、ペースト状にしてエタ
ノールにより洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、
真空乾燥し、18.6ｇの所期化合物を得る。
〔α〕20 D＝26゜±1゜（１％ジメチルホルムアミド）。
NMR（DMSO、60MHz）
(a) 2.03ppmで一重項、
(b) 3.90ppmで一重項、
(c) 4.38ppmで一重項、
(d) 7.45ppmで一重項。
工程Ｄ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体
5.32ｇの工程Ｃで得られた酸を10.6c.c.の水と
912mgのチオ尿素中で懸濁状にさせる。20℃で１
ｇの酸性炭酸カリウムを加える。溶解後に全体を
窒素雰囲気下に約20℃で６時間かきまぜる。約１
時間半後にガム質沈殿が生成し始める。次いで30
c.c.の水と３c.c.のぎ酸を加える。全体を５℃に冷却
し、真空過し、10％のぎ酸を含む水で洗浄す
る。残留物を30c.c.のトリエチルアミン含有水に約
５℃で溶解する。５℃で３c.c.のぎ酸を加え、沈殿
を真空過し、次いでぎ酸含有水でペースト状に
して洗浄する。暗褐色ガム質を除去し、水性相を
集め、活性炭で処理する。透明黄色溶液を得、こ
れを硫酸アンモニウムで飽和させる。沈殿を真空
過し、水でペースト状とし、真空過し、水洗
し、沈殿Ａを得る。
母液に硫酸アンモニウムを飽和させると沈殿を
生じるが、これを真空過し、最少量の水で３回
洗浄し、沈殿Ｂを得る。沈殿ＡとＢを一緒にし、
エタノールで溶解し、20℃で１時間、０℃で16時
間かきまぜる。真空過し、エタノールで、次い
でエーテルで洗浄し、真空乾燥し、3.47ｇのsyn
異性体である所期化合物を得る。
NMR（DMSO、60MHz）
(a) 2.03ppmで一重項、
(b) 3.55ppmで一重項、
(c) 5.19ppmで二重項、Ｊ＝５Hz、
(d) 6.8ppmで一重項。
この化合物は例２及び４で得られたものと同じ
である。
例 11
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
のジエチルアミン塩、syn異性体
工程Ａ：
２−アセチル−２−メトキシイミノ酢酸エチル
4.69Kgの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ
アセチル酢酸エチル（4.21Kgの純化合物に相当す
る）を21の純無水アセトンに導入する。20〜25
℃で6.1Kgの炭酸カリウムを加える。この懸濁液
を10かきまぜ、次いで20〜25℃で3.72Kgの硫酸ジ
メチルを加える。全体を20〜25℃で３時間かきま
ぜる。次いで126の脱塩水に注入し、５で４
回、次いで２の塩化メチレンを用いて抽出す
る。全体を10の脱塩水で洗浄する。脱水し、真
空過し、２の塩化メチレンで洗浄する。次い
で真空蒸留し、4.88Kgの所期化合物を得る。
Rf＝0.7（シリカゲルによる薄層クロマトグラフイ
ー、溶離液９：１塩化メチレン／酢酸エチ
ル）。
この化合物は例１の工程αで得られたものと同
じである。
工程Ｂ：
４−ブロム−２−メトキシイミノアセチル酢酸
エチル
3.53Kgの工程Ａで得られた化合物を18.6の塩
化メチレン及び3.5ｇのｐ−トルエンスルホン酸
と混合する。2.96Kgの臭素を3.5の塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液を上記溶液に温度を22℃±
１℃に保ちながら30分間加える。この導入の15分
後に臭化水素ガスの放出が認められる。全体を22
℃で45分かきまぜ、次いで別のフラスコに入れ、
14の冷脱塩水で２回洗浄する。洗浄水を3.5
の塩化メチレンで２回抽出する。次いで脱水し、
過し、塩化メチレンで洗浄し、真空蒸留し、
4.73ｇの所期化合物を得る。
この化合物は例１の工程βで得られたものと同
一である。
工程Ｃ：
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチル、syn異性体
1.43Kgのチオ尿素のエタノールと7.1の脱塩
水に加える。全体を20℃で10分間かきまぜ、次い
で20〜25℃で、4.730Kgの工程Ｂで製造された化
合物を3.55のエタノールに溶解したものを加え
る。全体を20〜25℃で３時間かきまぜる。次いで
15〜20℃に冷却し、約1.6の22Be〓アンモニアに
よりPH７まで中和する。
全体を20〜25℃でさらに15分かきまぜる。真空
過し、1.8の脱塩水で５回洗浄し、2.947Kgの
所期化合物を得る。MP＝162℃。
この化合物は例１の工程Ａ及びγで得られたも
のと同一である。
工程Ｄ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチル、syn異性体
3.41Kgの工程Ｃで得られた化合物を17の塩化
メチレン及び2.27のトリエチルアミンと混合す
る。全体を15分かきまぜ、20〜25℃で窒素下にか
きまぜながら4.55Kgの塩化トリメチルを１時間で
加える。全体を窒素下に20〜25℃で20時間かきま
ぜるとトリエチルアミン塩酸塩の結晶化が起る。
液体は別のフラスコに注入し、10の0.5N冷
塩酸で洗浄し、次いで10.2の氷冷脱塩水で２回
洗浄する。洗浄水を1.7の塩化メチレンで抽出
する。脱水し、過し、1.7の塩化メチレンで
洗浄する。50℃以下の温度で真空下に蒸留乾固さ
せる。
8.425Kgの粗生成物が得られる。
この生成物を8.4のメタノールに20〜25℃で
再溶解し、かきまぜながら20〜25℃で2.8の脱
塩水を１時間で加えて結晶化を開始させる。全体
をさらに１時間かきまぜ、真空過し、25％の水
を含む1.7のメタノールで３回ペースト状にし、
40℃で乾燥し、7.165Kgの所期化合物を得る。
この化合物は例１の工程Ｂで得られたものと同
一である。
工程Ｅ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド酸のナトリウ
ム塩、syn異性体
4.175Kgの工程Ｄで得られた化合物を20.9の
エタノールに導入する。全体を窒素下にかきまぜ
ながら還流させる。完全な溶解は55℃からであ
る。
窒素下に還流しながら5.235のほぼ2Nソーダ
を導入する。早い結晶化が起る。全体を窒素下に
還流しながら１時間かきまぜる。20〜25℃とな
し、この温度で２時間保つ。真空過し、2.1
のエタノールで洗浄し、乾燥し、4.02Kgの所期化
合物を得る。
工程Ｆ：
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノ酢酸、syn異性体
500ｇの工程Ｅで得られた化合物（440ｇの乾燥
化合物に相当する）を2.5の塩化メチレンに入
れる。窒素下にかきまぜながら20〜25℃で２分間
で２のほぼ1N塩酸を加える。全体を窒素下に
20〜25℃で２時間かきまぜる。塩化メチレン相を
デカンテーシヨンし、２の脱塩水で３回洗浄す
る。洗浄水を１の塩化メチレンで抽出する。脱
水し、25ｇの炭を加え、真空過し、塩化メチレ
ンで洗浄し、蒸留乾固し、481ｇの粗生成物を得
る。これを2.1のイソプロピレンエーテルで溶
解する。真空過し、420c.c.のイソプロピルエー
テルで２回洗浄する。一定重量となるまで真空乾
燥し、424.6ｇの所期化合物を得る。
この化合物は例１の工程Ｃで得られたものと同
一である。
工程Ｇ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフア−３−エム−４−カ
ルボン酸のジエチルアミン塩、syn異性体
200ｇの工程Ｆで得られた２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢
酸、次いで1200c.c.の塩化メチレンをフラスコに入
れる。その懸濁液をアルゴン雰囲気下にかきまぜ
ながら加熱還流し、次いで常圧で600c.c.の塩化メ
チレンを留去する。残留物を18〜20℃となし、次
いで5.4ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを
54c.c.の塩化メチレンに溶解したものを上記温度を
保持しつつ導入する。全体をアルゴン下に18〜20
℃で１時間かきまぜ、次いでこの温度で、61.4ｇ
の７−アミノセフアロスポラン酸を900c.c.の塩化
メチレンと63c.c.のトリエチルアミンに溶解して即
座に作つた溶液を15分間で加える。全体を20℃で
１時間30分かきまぜる（PH＝6.5〜７）。次いで50
c.c.の酢酸を加え、全体を20℃でかきまぜながら15
分間放置し、次いで真空過して未反応の７−ア
ミノセフアロスポラン酸を除去する。全体を200
c.c.の塩化メチレンで４回洗浄する。有機溶液を
400c.c.の脱塩水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで脱水する。真空過し、200c.c.の塩化メ
チレンで２回洗浄し、減圧及びアルゴン雰囲気中
で蒸留乾固する。乾燥油状残留物を700c.c.のジオ
キサンにアルゴン雰囲気下にかきまぜながら20〜
25℃で溶解させる。30℃以下の温度で300c.c.のジ
オキサン−塩化メチレン混合物を減圧及びアルゴ
ン雰囲気下に留去する。残留物を20℃±２℃とな
し、次いで500c.c.の硫酸エーテルを加える。次い
で52c.c.のジエチルアミンを加える。約10分後に２
−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノ酢酸が晶出する。アルゴン下に20
℃で１時間放置する。真空過し、100c.c.のジオ
キサン−硫酸エーテル溶液で３回洗浄する。回収
したジエチルアミン塩を乾燥し、113.6ｇ得る。
有機溶液を3.25のイソプロピルエーテル中でか
きまぜながら30分沈殿させる。かきまぜながら15
分間放置し、次いで真空過する。400c.c.のイソ
プロピルエーテルで２回洗浄し真空乾燥し、例３
で得られたものと同一の182ｇの化合物を得る。
例 12
３−アセトキシメチル−７−〔２（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体
182ｇの例11で得られた化合物を347c.c.のぎ酸と
87c.c.の脱塩水にアルゴン雰囲気下にかきまぜなが
ら28〜30℃で導入する。完全な溶解とトリフエニ
ルカルビノールの結晶化が起る。全体を28〜30℃
で２時間30分アルゴン下にかきまぜ続け、次いで
1740c.c.の脱塩水と847ｇの硫酸アンモニウムとの
混合物中でかきまぜながら15分間沈殿させる。全
体をかきまぜながら30分放置する。真空過し、
174c.c.の脱塩水で２回洗浄し、25〜30℃で真空乾
燥し、147ｇの所期化合物とトリフエニルカルビ
ノールとの混合物を得る。粗生成物を735c.c.の硫
酸エーテル中で18〜20℃で１時間ペースト状にす
る。真空過し、147c.c.の硫酸エーテルで２回洗
浄し、25〜30℃で乾燥し、89ｇの所期化合物を得
る。
この化合物を44.5c.c.のエタノール中で窒素下に
かきまぜながらペースト状にする。この懸濁液を
かきまぜながら45〜50℃となし、これらの条件下
に１時間保つ。次いで18〜20℃で１時間かきまぜ
る。真空過し、45c.c.のエタノールで２回洗浄
し、20℃で真空乾燥し、76.85ｇの所期化合物を
得る。
この化合物を230c.c.の酢酸中に導入する。全体
を窒素下に15分かきまぜ、次いで77c.c.の脱塩水を
加える。次いでこの溶液に700c.c.の水を加える。
全体を18〜20℃でかきまぜながら１時間放置し、
次いで269ｇの硫酸アンモニウムを約10分間にわ
たり加え、全体を15分間放置し、次いで3.85ｇの
炭を加える。全体をかきまぜながら15分間そのま
まにし、真空過し、25％の酢酸を含む77c.c.の脱
塩水で洗浄する。154c.c.のぎ酸を18〜20℃でかき
まぜ下に加え、開始量の最終化合物を加え、次い
でかき取ることにより結晶化を助ける。全体を18
〜20℃で２時間、次いで０〜＋５℃で２時間かき
まぜ続ける。真空過し、５％のぎ酸を含む77c.c.
の脱塩水で４回洗浄する。20〜25℃で真空乾燥す
る。49.45ｇの生成物をぎ酸塩の形で得る。
得られたぎ酸を250c.c.のエタノール中で45〜50
℃で１時間かきまぜながらペースト状とし、次い
で18〜20℃で１時間放置する。真空過し、50c.c.
のエタノールで２回洗浄する。20℃で、次いで35
〜40℃で10〜15時間真空乾燥し、45.45ｇの所期
化合物を得る。
〔α〕20 D＝64.5゜（0.5％のNaHCO3を含む水中で0.5
％の濃度）。
この化合物は例２、４及び10で得られたものと
同一である。
例 13
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
の結晶性ナトリウム塩、syn異性体
19.8ｇの例２、４、10又は12に従つて得られた
syn異性体である３−アセトキシメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸を65c.c.の酢酸ナトリウムの１モルメ
タノール溶液に溶解する。全体を周囲温度で35分
結晶化させ、40c.c.のエタノールを１時間で加え、
氷水の浴で２時間30分かきまぜ続け、全体を真空
過し、10c.c.の１：１メタノール−エタノール混
合物を用いて２回、10c.c.のエタノールを用いて２
回、次で20c.c.のエタノールを用いて２回洗浄す
る。45℃で２時間真空乾燥し、硫酸デシケータ中
で48時間真空乾燥した後、16.191ｇの結晶化合物
を得る。
大気の温度との接触を避けて実施して、物性が
下記の通りの化合物を得る。
H2O（カール−フイツシヤー法）＝0.2％
メタノール0.1％
エタノール 0.45％
気相クロマトグラフイーで決定
分析：C16H16O7N5S2Na＝477.5
計算：Ｃ％40.24 Ｈ％3.38 Ｎ％14.67
Ｓ％13.43 Na％4.81
実測：Ｃ％39.9 Ｈ％3.5 Ｎ％14.5
Ｓ％13.1 Na％4.8
空気中に放置するとこの化合物は再水和する。
Ｘ線スペクトル（デビー・シエラー法）は、得
られた化合物の結晶性を確認させる。
また、所期の化合物を結晶化させるのにエタノ
ールに代えてイソプロパノールを用いることも可
能である。
例 14
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
の結晶性ナトリウム塩、syn異性体
工程Ａ：
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体とぎ酸との溶媒和物
87.2ｇの例３に従つて製造した３−アセトキシ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
セフア−３−エム−４−カルボン酸のジエチルア
ミン塩を少量づつ20c.c.の純ぎ酸と220c.c.の水との
混合物中にかきまぜながら加える。全体を50℃で
30分間かきまぜ、冷却し、30.1ｇのトリフエニル
カルビノールを別する。液に450c.c.の水を注
入し、わずかな沈殿を炭素により除去し、全体を
沈殿が生成するまで40℃で真空下に濃縮する。
200c.c.の無水エタノールを加え、全体を氷冷し、
過し、エタノール、次いでエーテルで洗浄し、
真空乾燥する。
31.1ｇの所期化合物を得る。
分析：C16H17N5O7S2・HCO2H・H2O＝541.5
計算：Ｃ％39.3 Ｈ％4.08 Ｎ％13.48 Ｓ％12.34
H2O％3.46
実測：Ｃ％39.2 Ｈ％4.1 Ｎ％13.2 Ｓ％12.8
H2O％4.15
工程Ｂ：結晶性ナトリウム塩
15ｇの工程により得られた新たに作つた溶媒和
物を75c.c.のメタノールに溶解し、その溶液を4.5
ｇの酢酸カリウムと３ｇの活性炭で処理する。
過後、５c.c.のイソプロパノールをかきまぜ下に加
える。０℃で16時間後に結晶を分離し、エタノー
ル、次いでエーテルで洗浄し次いで50℃で２時間
真空乾燥する。
7.95ｇの所期化合物を得る。
次いでこの化合物を大気中に短時間放置する。
下記の分析結果が得られる。
分析：C16H16N5O7S2・1H2O＝495.5
計算：Ｃ％38.78 Ｈ％3.66 Ｎ％14.14
Na％4.61 Ｓ％12.94
実測：Ｃ％38.6 Ｈ％3.7 Ｎ％13.8
Na％4.6 Ｓ％13.2
例 15
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
の無定形ナトリウム塩syn異性体
Ａ ３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体とエタノールとの溶媒和物
52ｇの例14の工程Ａで得られたぎ酸との溶媒
和物を３の96％エタノールと350c.c.の水との
混合物に溶解する。全体を約300c.c.の容積とな
るまで濃縮する。この濃縮過程中に溶媒和物が
結晶化し始める。全体を氷浴中で１時間冷却
し、過し、少量のエタノールで洗浄し、濃硫
酸の存在下に周囲温度で真空乾燥する。
44ｇの所期化合物を得る。
分析：C16H17N5O7S2・0.8モルC2H5OH＝492.3
計算：Ｃ％42.94 Ｈ％4.46 Ｎ％14.23 Ｓ％
13.02
実測：Ｃ％43.0 Ｈ％4.4 Ｎ％14.1 Ｓ％
12.9
Ｂ 無定形ナトリウム塩
３ｇの工程Ａで得られたエタノールとの溶媒
和物を60c.c.の水に０℃で加え、次いで６c.c.の水
に溶解した0.504ｇの酸性炭酸ナトリウムをか
きまぜながら加える。中性溶液を過し、直ち
に凍結乾燥する。次いでこの生成物を大気中に
短時間置く。
下記の分析結晶が得られる。
分析：C16H16N5NaO7S2・1.5H2O＝504.47
計算：Ｃ％38.09 Ｈ％3.8 Ｎ％13.88
実測：Ｃ％38.2 Ｈ％3.9 Ｎ％13.6
例 16
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
の結晶性ナトリウム塩、syn異性体
4.95ｇの例２，４，10又は12に従つて得られた
syn異性体である３−アセトキシメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸に５c.c.のエタノールを加え、次いで
氷水の浴中でかきまぜながら10c.c.の１モル酸性炭
酸ナトリウム水溶液を加える。溶解後、15c.c.のエ
タノールを加え、全体を30℃で真空下に濃縮し、
エタノールで溶解し、一定重量となるまで乾燥す
る。粉末を得、これを15c.c.のメタノールで溶解す
る。結晶化を開始させ、全体を冷蔵庫で一夜放置
する。3.407ｇの結晶生成物を分離する。
例 17
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
の結晶性ナトリウム塩、syn異性体
0.5ｇの例14に従つて得られた無定形ナトリウ
ム塩を２c.c.のメタノールに溶解し、0.25c.c.のｎ−
ブタノールをかきまぜながらゆつくりと加える。
全体を約６℃の冷蔵庫で48時間冷却する。結晶を
少量の冷メタノールで洗浄し、濃硫酸の存在下に
40℃で３時間真空乾燥する。
0.2ｇの結晶生成物を得る。
この化合物を大気中に短時間置く。
分析：C16H16N5NaO7S2・1.5H2O＝504.47
計算：Ｃ％38.09 Ｈ％3.8 Ｎ％13.88 Ｏ％26.96
実測：Ｃ％38.4 Ｈ％3.8 Ｎ％13.8 Ｏ％27.1
類似の操作条件下に実施して、例えば0.5モル
の水又は１モルの水又は１モルのメタノールを含
有するごくわずかに異なつた結晶体を得た。
上で得られた化合物のＸ線スペクトル（デビ
エ・シエラー法）はこれらの結晶特性を確認せし
める。
例 18
下記の処方の注射用調合剤を作つた。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
……500mg
無菌水性補助剤 ……５c.c.とするに充分な量
例 19
下記の処方の注射用調合剤を作つた。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
のナトリウム塩 ……500mg
無菌水性助剤 ……５c.c.とするに充分な量
例 20
下記の処方の注射用調合剤を作つた。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸 ……500mg
無菌水性補助剤 ……５c.c.とするに充分な量
例 21
下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
……250mg
補助剤……１個400mgまでのゼラチンカプセル
とするに充分な量
例 22
下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕セフア−３−エム−４−カルボン酸
のナトリウム塩 ……250mg
補助剤……１個400mgまでのゼラチンカプセル
とするのに充分な量
例 23
下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。
３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフア−３−エム−４
−カルボン酸 ……250mg
補助剤……１個400mgまでのゼラチンカプセル
とするのに充分な量
本発明の化合物の薬理学的研究
インビトロでの活性
液体媒質中での希釈法
同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm3で表わされ
る）を決定せしめる。
下記の結果が得られた。
〔化合物Ａと称する化合物は、３−アセトキシ
メチル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフア
−３−エム−４−カルボン酸、anti異性体であ
る。〕
【表】
【表】
【表】
【表】
Escherichia Coli（Ｔ）O26B6による実験的感染
Ａ 例２、４、10及び12の化合物の活性をマウス
におけるEscherichia Coliの実験的感染につい
て研究した。蒸留水で1/6まで希釈した、パス
ツール研究所からのEscherchia Coli（Ｔ）
O26B6株の栄養肉汁中の24時間経時培養物0.5c.c.
を平均体重21.5ｇの10匹を一群とするマウス群
に腹腔内注射することにより感染させた。
感染させてから１時間、５時間及び24時間後
に所定量の化合物を皮下注射又は経口投与し
た。
死亡率を８日間記録した。
結果は次の通りであつた。
【表】
【表】
Ｂ 類似の条件下で実施し、そして1/5.5まで希
釈したEscherichia Coli（Ｔ）O26B6株の24時間
経時培養物を平均体重22.5ｇのマウス群に腹腔
内注射することにより、下記の結果が例２、
４、10及び12の化合物について得られた。
【表】
Salmonella typhimuriumによる実験的感染
例５の化合物の活性をマウスでのSalmonella
typhimuriumによる実験的感染について研究し
た。
平均体重20.5ｇの10匹を一群とするマウス群
に、蒸留水で1/75まで希釈したSalmonella
typhmurium5210株のオキソイド肉汁の24時間培
養物0.5c.c.を腹腔内注射により感染させた。
感染させてから１時間、４時間、８時間、24時
間、及び32時間後に所定量の化合物を皮下注射に
より投与した。
【表】
Proteus Mirabilisによる実験的感染
例７の化合物の活性をマウスでのProteus
Mirabilisによる実験的感染について研究した。
平均体重22ｇの10匹を一群とするマウス群に、
１／４まで希釈したProteus Mirabilis A235株のオ
キソイド肉汁の24時間培養物0.5c.c.を腹腔内注射
により感染させた。
感染させてから１時間、４時間及び24時間後に
所定量の化合物を皮下注射により投与した。
結果は次の通りであつた。
【表】
静脈内経路によるマウスでの急性毒性の研究
例５の化合物の急性毒性を体重19〜21ｇの雌の
マウス（特異的病原体を有しないCDIスイスマウ
ス（血統CH.River−France））に対し、一薬用
量につき８〜10匹のバツチを用いて決定した。
動物は、隔離した動物用ユニツト（温度21℃±
１℃、一定の湿度、そして過剰空気圧下に置く）
内で、飼料と飲料水を適当に与えて４日間観察下
に置く。
例５の化合物を発熱原のない無菌蒸留水中100
mg／mlの濃度の溶液とする。これを尾の静脈に容
積を変えて１ml／minの速さで注射する。
【表】
したがつて、致死量は2000mg／Kgよりも高い。
徴候所見
注射中も観察期間中も中毒の徴候は認められな
かつた。
本発明の化合物と従来技術の化合物との薬理学的
活性の比較
同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において18時間イン
キユベーシヨンした後、増殖の抑止を光線透過に
より評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μ
ｇ／cm3で表わされる）を決定せしめる。
比較のために用いた化合物は下記の通りであ
る。
Cefotiam：7β−〔２−（アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−
ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾー
ル−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸
Cefuroxime：（6R，7R）−３−カルバモイルオキ
シメチル−７−〔２−（２−フリル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸
下記の結果が得られた。
【表】
【表】
本発明の化合物といくつかの化合物との薬理学的
活性の比較
前記の液体媒体中での希釈法に従つて、下記化
合物の最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm3）を決定し
た。
用いた化合物は次の通りである。
化合物Ｐ：本発明の３−アセトキシメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸ナトリウム、syn
異性体。
化合物Ｂ：7β−〔α−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕セフアロスポラン酸ナトリウム（特
開昭51−149296号の実施例61に記載）。
化合物Ｃ：7β−（２−アミノチアゾール−４−イ
ルグリシルアミド）セフアロスポラン酸ナ
トリウム（特開昭51−149296号の実施例２
に記載の化合物）。
【表】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The subject of the invention is the general formula (Here, R represents a hydrogen atom, R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and A
represents a hydrogen atom or an equivalent alkali metal, alkaline earth metal, magnesium or organic amino base, and the wavy line indicates that the group OR' can be in the syn position). It is an oxime derivative. Examples of R' include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, and t-butyl groups. Among the radicals A, mention may be made in particular of equivalent amounts of sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium. Among the organic bases which can be represented by A, mention may be made in particular of trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, N,N-dimethylethanolamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, arginine or lysine. Compounds of the invention defined as having syn isomeric forms have the following general formula: It can be expressed by More particularly, the subject of the invention is the general It is a compound of formula. Among the compounds of the general formula, the compounds described in the Examples, and more specifically, the following compounds can be mentioned. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid
Syn isomer, syn isomer of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-M-4-carboxylic acid sodium salt, in Example 4 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid obtained by the method described in Example 7 The resulting sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-M-4-carboxylic acid, 3-acetoxymethyl-7-[ syn isomer of the crystalline sodium salt of 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, 3-acetoxymethyl in hydrated or solvated form -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2
-Methoxyiminoacetamide] syn of crystalline sodium salt of Cepha-3-M-4-carboxylic acid
isomer, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-em-4-carboxylic acid,
syn isomer and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-methylethoxy)
imino)acetamide]Sefa-3-M-4-
carboxylic acids, syn isomers and their alkali metals,
Salts with alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases. Furthermore, the compound of the above formula can be used (i) in the form represented by the formula, or (ii) in the form represented by the following formula z It should be understood that it can exist in the form of compounds such as Moreover, the subject of the present invention is the following formula 7-aminocephalosporanic acid is expressed by the following formula: (where R 1 represents a group that can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, and R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a syn isomer, or this acid By reacting with a functional derivative of (where R 1 and R′ have the meanings given above), the syn isomer is obtained by hydrolyzing or hydrogenolyzing the compound of formula in an acid medium to give the following formula′ (where R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), syn isomers (corresponding to compounds of the formula in which A represents a hydrogen atom), and optionally A process for producing a compound of the general formula, characterized in that the compound of the formula ' is formed into a salt by a conventional method. In a preferred method of carrying out the above process, 7-aminocephalosporanic acid is treated with a functional derivative of the acid of formula, such as an anhydride or an acid chloride. Acid anhydrides can be formed in situ by reacting an acid with an alkyl chloroformate or dicyclohexylcarbodiimide. Other halides or other anhydrides formed in situ by the action of other alkyl chloroformates, dialkylcarbodiimides or other dicycloalkylcarbodiimides can also be used. acid azides, activated acid amides or activated acid esters such as hydroxysuccinimide, p-nitrophenol or 2,
Other acid derivatives such as the ester formed by 4-dinitrophenol can also be used. When the reaction of 7-aminocephalosporanic acid is carried out with a halide of the acid of the general formula or with an anhydride formed by isobutyl chloroformate, the reaction is preferably carried out in the presence of a basic agent. It is done below. As basic reagents, for example alkali metal carbonates or trialkylamines such as N-methylmorpholine, pyridine or thorium amines can be chosen. Examples of the acid hydrolyzing agent that can be used to act on the compound of the formula include formic acid, trifluoroacetic acid, and acetic acid. These acids can be used in anhydrous form or as aqueous solutions. Zinc is particularly useful as a hydrogenolysis agent. Examples include acetic acid. Acid hydrolyzing agents such as anhydrous trifluoroacetic acid or aqueous formic acid or acetic acid are preferably used to remove the t-butoxycarbonyl or trityl group. A zinc-acetic acid system is preferably used to eliminate the trichloroethyl group, and catalytic hydrogenation is used to eliminate the benzyl, dibenzyl or carbobenzyloxy group. Compounds of formula ' can be salt-formed by conventional methods. Salt formation can be carried out, for example, by combining these acids with inorganic bases such as sodium or potassium hydroxide or sodium bicarbonate or with salts of saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acids such as diethyl acetate, ethylhexanoate or especially acetic acid. It can be produced by reacting with A preferred salt of the aforementioned acid is the sodium salt. Similarly, salt formation can be produced by the action of an organic base such as triethylamine. For the preparation of salts, solvates of the free acid can also be used as starting materials in place of the free acid.
For example, solvates formed with water, formic acid or alcohols can be used. Solvates with alcohols, especially ethanol, are
For example, it can be prepared by treating the solvate formed with formic acid with a mixture of alcohol and water and then concentrating the solution. This salt formation is preferably carried out in a solvent or solvent mixture such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone. Salts can be obtained in amorphous or crystalline form depending on the reaction conditions used. Crystalline salts are preferably obtained by reacting the free acid or its solvate, for example the solvate formed with formic acid or ethanol, with one of the salts of the aforementioned aliphatic carboxylic acids, preferably sodium acetate. It is manufactured by For the preparation of the sodium salt, the reaction is carried out in a suitable organic solvent such as methanol. Such solvents may contain small amounts of water. Furthermore, it is possible to convert amorphous salts into crystalline salts. For that purpose, the amorphous sodium salt (which may be in the form of a solvate with e.g. 0.5, 1.0 or 1.5 mol of water) is dissolved in a suitable organic solvent, preferably a low molecular weight alcohol such as methanol. be dissolved. Crystallization can then occur either directly or by addition of other solvents such as ethanol, isopropanol, n-butanol, acetone, ether, and generally organic solvents miscible with methanol. If the starting material, solvent or two components contain any water, crystalline salts can be obtained in the form of hydrates. For example, 3-acetoxymethyl-
7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
The crystalline sodium salt of the syn isomer of methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid can be isolated containing, for example, 0.5, 1 or 1.5 moles of water. In the above production method of the present invention, the compound of the formula is thiourea and the compound of the formula (where R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and alk represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) and after treatment with a base, The following formula
(wherein R′ and alk have the meanings given above), the compound of formula is treated with a functional derivative of a group that can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis to give the following formula: (wherein R 1 represents a group that can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, and R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and a compound of formula Produced by treatment with a base and then an acid. In a preferred method of carrying out this manufacturing method,
The base potassium acetate used to obtain the compound of formula. However, alkali metal carbonates and acid carbonates or dilute soda or potash can be used. Functional derivatives of groups that can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis are preferably used in the presence of triethylamine or other trialkylamines, other tertiary amino bases such as methylmorpholine or pyridine. It is trityl chloride. Other functional derivatives of groups that can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis can also be used. Among these derivatives, in situ prepared t-butyl chloroformate, t-butyl azidoformate, trichloroethyl or benzyl chloroformate, in situ prepared hybrid formyl-acetic anhydride, chloride or other halogenated benzyl or dibenzyl, phthalic anhydride or N-carbethoxyphthalimide. The base used to saponify the compound of formula is preferably soda, but other bases such as potash or barita can also be used. The acid used to isolate the acid of formula is preferably a dilute acid salt, but acetic acid or formic acid can also be used. Furthermore, the subject matter of the present invention is a group in which R 1 represents a group that can be easily eliminated by acid hydrolysis, and R 1 is 1 to 4
A salt of a compound of formula representing a saturated alkyl group having 5 carbon atoms is treated with an acid to obtain a compound of formula ', or R 1 represents a group that can be easily eliminated by hydrogenolysis and R' is It is characterized by treating a salt of a compound of formula representing a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms with a hydrogenolytic agent to obtain a salt of a compound of formula '. The acids used to hydrolyze the salts of compounds of the formula in which R 1 represents a group readily removable by acid hydrolysis and R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms are: Preferred is formic acid. However, trifluoroacetic acid or acetic acid can also be used. These acids can be used in anhydrous form or as an aqueous solution. As a hydrogenolysis agent to be applied to a salt of a compound of the formula in which R 1 represents a group that can be easily eliminated by hydrogenolysis and R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, catalytic hydrogen It is possible to raise the number of people. Also, the following formula a (Here, alk represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R′a represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.) (corresponding to the compound of the above formula representing a saturated alkyl group having an atom) has the following formula: (where alk has the above meaning) is treated with an alkylating agent to give the following formula: This compound is treated with a brominating agent to give the following formula: is prepared by reacting this compound with thiourea and then with a base. The alkylating agent used to convert a compound of formula into a compound of formula is preferably an alkyl halide, such as an alkyl chloride, bromide or iodide, or an alkyl sulfate, where the alkyl has 1 to 4 carbon atoms. ). The brominating agent used to convert a compound of formula to a compound of formula is preferably bromine. The base used after acting on the thiourea with the compound of formula is preferably an alkali metal carbonate or an acidic carbonate. However, dilute soda or potash or potassium acetate can also be used. The subject of the invention is also an alternative method for preparing compounds of formula ', which process comprises: 7-aminocephalosporanic acid is expressed by the following formula a (where R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a syn isomer or a functional derivative of this acid to give the following formula: (wherein R' has the meaning given above), is characterized by obtaining the syn isomer and reacting this compound with thiourea to obtain the compound of formula '. The reaction of 7-aminocephalosporanic acid with the acid of formula a is carried out under the same conditions as the reaction of 7-aminocephalosporanic acid with the acid of formula a. The reaction of thiourea with a compound of formula is preferably carried out in a neutral or acidic medium. This type of reaction has been reported by Mr. Masaki (JACS, 91 , 4508 (1968)).Formula a used in the above alternative method of the present invention
The compound is a functional derivative of the chloroacetyl group represented by the following formula b (wherein R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and alk represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) to form a compound of the following formula a. (wherein R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) is prepared by treating a compound of formula a with a base and then with an acid. The functional derivative of the chloroacetyl group is preferably a halide such as chloroacetic anhydride or monochloroacetyl chloride. If the reaction is carried out with a chloroacetyl halide, it is preferably carried out in the presence of the same basic reagents as mentioned above. The base used to saponify the compound of formula a is preferably soda, but other bases such as potash or barita can also be used. The acid used to isolate the acid of formula a is preferably dilute hydrochloric acid, but acetic acid or formic acid can also be used. Also, the following formula b (Here, R′ represents a group that can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, R″b represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and alk represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. (representing an alkyl group having an atom) (corresponding to a compound of the formula) has the following formula " is treated with an equivalent amount of a functional derivative of a group that can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis to give the following formula: is prepared by treating the compound with an alkylating agent. The functional derivative of the group that can be easily removed by acid hydrolysis or hydrogenolysis is preferably trityl chloride. The reaction is carried out in the presence of a base, preferably triethylamine. Other bases such as other trialkylamines, methylmorpholine or pyridine can also be used. Other functional derivatives of groups which can be easily eliminated by acid hydrolysis or hydrogenolysis, such as chloroformic acid or tert-butyl azidoformate, trichloroethyl or dibenzyl chloroformate, hybrid formyl-formyl prepared in situ. Acetic anhydride, chlorinated or other halogenated benzyl or dibenzyl, phthalic anhydride or N-carbethoxyphthalimide can also be used. The alkylating agent used to prepare the compound of formula b is preferably an alkyl halide, such as an alkyl iodide, or an alkyl sulfate. It has now been established that the configuration of the compound of formula is related to the configuration of the compound of formula since the configuration of the compound obtained from the compound of formula can be maintained during the synthesis. The same, of course, also applies to the compounds obtainable from the compounds of formulas a, b and ″.
Because the formulas a, b and '' are included in the formula. The configuration of the compounds of the formula depends on several parameters during the preparation of these compounds. Therefore, if the thiourea and the formula The reaction with the compound is carried out in an aqueous solvent such as aqueous acetone or aqueous ethanol, or by reacting a substantially stoichiometric amount of thiourea over a very short period of time, on the order of 1 to 3 hours, at ambient temperature. It has been demonstrated that syn isomers are obtained when carried out with [Here, X represents a chlorine or bromine atom; (when X represents a chlorine atom) or R'b represents a hydrogen atom or a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (when X represents a bromine atom), and Either the work is carried out in an aqueous medium by carrying out the work in the presence of substantially stoichiometric amounts of thiourea and the reaction is carried out for a limited period of several hours, or the work is carried out at ambient temperature. By carrying out all of the above conditions in combination, a compound of formula
Can be manufactured in syn form. Thus, the compounds of the formula obtained in Examples 1, 6, 8 and 11 have a syn configuration. Compounds of the general formula are effective against gram-positive bacteria such as staphylococci and streptococci, in particular against penicillin-resistant Staphylococcus bacteria, and on the other hand against gram-negative bacteria, in particular coliforms, Glebsiella sp., Salmonella sp. and has very good antibiotic activity against Proteus bacteria. These properties make the compound pharmaceutically acceptable for use in the treatment of infections caused by susceptible microorganisms, in particular for example staphylococcal sepsis, malignant facial or cutaneous staphylococcal infections, suppurative dermatitis, putrefaction. For use as a drug in the treatment of staphylococcal infections such as inflammatory or purulent ulcers, anthrax, phlegmonitis, erysipelas, acute early influenza or post-influenza staphylococcal infections, bronchopneumonia and pulmonary suppuration. If suitable. These pharmaceutically acceptable compounds may also be used as drugs in the treatment of colibacillosis and related infections, infections caused by Proteus, Klebsiella, and Salmonella bacteria, and other diseases caused by Gram-negative bacteria. be able to. The subject of the invention is therefore a pharmaceutically acceptable compound of the above formula, in particular the syn
It extends to pharmaceutical compositions containing as an active ingredient at least one compound having the structure. Among these compositions, in particular, at least one compound of the general formula in which R represents a hydrogen atom, R' represents a saturated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and A represents a hydrogen or sodium atom is used. Mention must be made of pharmaceutical compositions containing them as active ingredients. Mention must also be made, in particular, of pharmaceutical compositions containing as active ingredients the following compounds: 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid,
syn isomer, this compound is especially in Examples 2, 4, 10 or
Listed in 12. Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer. This compound is particularly suitable for example 5
It is described in. Crystalline sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer. At least one of the following compounds, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid,
syn isomer and its pharmaceutically acceptable salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1 -methyl ethoxy)
imino)acetamide]Sefa-3-M-4-
carboxylic acids, syn isomers and their alkali metals,
Pharmaceutically acceptable salts with alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases, these compositions may be administered orally, rectally, parenterally or topically for topical application to the skin and mucous membranes. Can be done. They may be solid or liquid and may be presented in pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as tablets or dragees, gelatin capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels.
They are manufactured by conventional methods. The active ingredient may be supplemented with adjuvants commonly used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose,
It can be incorporated into starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffin derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents and/or preservatives. The dosage may vary depending on the condition being treated, the patient, the route of administration and the compound under consideration. this is,
For example, the compounds described in Examples 2 or 5 may be administered orally in males in doses of between 0.250 g and 4 g per day, and intramuscularly in doses of between 0.500 g and 1 g three times a day. In addition to the compounds described in the Examples, the following compounds are further examples of compounds obtainable according to the present invention. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propyloxyiminoacetamide]cepha-3-M-4-carboxylic acid, Syn isomer and its alkali metals, alkaline earth metals, Salt with magnesium or organic amino base, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-butyloxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer and its salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(2-methylpropyloxyimino)acetamide] SEFA-3-M-
4-Carboxylic acids, syn isomers and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases, 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1 ,1-dimethylethoxyimino)acetamide]Sefa-3-M-
4-Carboxylic acids, syn isomers and their salts with alkali metals, alkaline earth metals, magnesium or organic amino bases. Example 1 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-trityl-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid Step A: 2-(2-amino-4- Mix 1 g of ethyl γ-chloro-α-methoxyacetylacetate, 3 c.c. of absolute ethanol and 0.42 g of ground thiourea. Stir the whole thing at ambient temperature for about 2 hours. When this is diluted with 60 c.c. of water, hydrochloride crystallizes out, and the whole is stirred, vacuum filtered, washed, and dried to obtain 685 mg of hydrochloride. This is 4
When dissolved in cc of water at 50°C and added with potassium acetate until the pH reaches 6, the liberated amine crystallizes. The whole is cooled, filtered under vacuum, and the residue is washed with water and dried to give 270 mg of the expected compound. MP=161℃. The resulting compound has a syn configuration. NMR ( CDCl3 , 60MHz) ppm: 4 (N- OCH3 ),
6, 7 (thiazole ring proton) Step B: 2-(2-trimethylamino-4-thiazolyl)
-Ethyl 2-methoxyiminoacetate 4.6 g of the compound prepared in the above step are dissolved in 92 c.c. of methylene chloride at 30°C. The solution at -10℃
2.9 cc of triethylamine is added, then the whole is cooled to -35°C, 6.1 g of trityl chloride is added over 15 minutes, and the whole is allowed to return to ambient temperature. It took 1 hour and 30 minutes in total. Wash with water, 0.5N
Wash with hydrochloric acid and then with aqueous sodium acetate solution.
Dried, concentrated, dissolved in ether, concentrated again, then dissolved in methanol, added water and ether, the whole was crystallized, filtered under vacuum, then washed with ether, giving 6.15 g of the expected compound. obtain.
MP=120℃. The resulting compound has a syn configuration. Step C: 2-(2-trimethylamino-4-thiazolyl)
-2-Methoxyiminoacetic acid 7.01 g of the ester obtained in step B are dissolved in 35 c.c. of dioxane. The solution was heated to 110℃ in an oil bath.
and 9 c.c. of 2N soda over 5 minutes.
Then, let the whole thing stand for 30 minutes while stirring under reflux. Sodium salt crystallizes out. The whole is cooled, filtered under vacuum and washed with dioxane and then with ether to give a primary yield of 5.767 g of salt. The mother liquor is concentrated to obtain a secondary yield of 1.017 g, thus a total of 6.784 g of salt. Put 3.06 g of salt in 65 c.c. of methylene chloride and 65 c.c. of 2N hydrochloric acid, wash the whole with water,
Dehydrate and concentrate to dryness to quantitatively obtain the free acid. The resulting compound has a syn configuration. NMR (DMSO, 60MHz) ppm: 3.68 (N-
OCH 3 ), 6.6 (thiazole ring proton) Step D: 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-trimethylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide] Cefa-3-M-4-
Carboxylic Acid Dissolve the dry acid obtained in Step C in 30 c.c. of dry methylene chloride. 0.78 g of dicyclohexylcarbodiimide is added and the whole is stirred at ambient temperature for 1 hour. The produced dicyclohexyl urea was filtered under vacuum, the liquid was cooled to -10°C, and 1.01 g of 7
- Add a solution of aminocephalosporanic acid dissolved in 13 cc. of methylene chloride and 0.9 cc. of triethylamine. The whole was brought to ambient temperature, 1 c.c. of acetic acid was added, the whole was filtered under vacuum, the residue was washed with water containing hydrochloric acid, washed with water, dried, concentrated to dryness,
Wash with 10 ml of dioxane and add 1 c.c. of water and 3 c.c. of saturated acidic sodium carbonate solution. The whole is stirred, vacuum filtered, washed, and concentrated to dryness. Washed with methylene chloride, washed with 10 c.c. of water and 5 c.c. of 1N hydrochloric acid, decanted, washed with water, dehydrated,
Triturated in ether to obtain 1.747 g of crude product,
It is purified by dissolving it in ethyl acetate and then precipitating with ether. Obtain 1.255 g of pure compound. The resulting compound has a syn configuration. Ethyl γ-chloro-α-methoxyiminoacetylacetate used at the beginning of Example 1 was prepared as follows. 22.5 g of ethyl γ-chloro-α-oximinoacetylacetate are placed in 100 c.c. of methylene chloride. Place the whole in an ice bath and slowly add 275 c.c. of fresh diazomethane solution (containing 21.6 g/ml) while stirring. Leave everything in contact for 5 minutes,
Excess diazomethane is decomposed with a small amount of alumina. The residue is concentrated and then purified on silica, eluting with methylene chloride.
11.93 g of the expected compound are obtained. Ethyl 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetate used in Example 1 was also prepared as follows. Step α: Ethyl 2-acetyl-2-methoxyiminoacetate 180 g of crude ethyl 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetate is placed in 900 c.c. of pure acetone.
234 g of potassium carbonate are added at 10° C. under nitrogen, then 103 c.c. of dimethyl sulfate are introduced. Stir the whole thing at ambient temperature for 3 hours, add ice and stir the whole thing for 4 hours.
water, extracted with methylene chloride, washed with water,
Dehydrate and drive off solvent. 185 g of the expected compound are obtained. Step β: Ethyl 4-bromo-2-methoxyiminoacetylacetate 197 g of the compound obtained in Step α are added to methylene chloride in Step 1, and 200 mg of p-toluenesulfonic acid is added. 1-10 of a solution of 191 g of pure bromine dissolved in 200 c.c. of methylene chloride is introduced at 20°C.
When the reaction starts, the remainder of the bromine solution is introduced over a period of 1 hour at about 20°C. The whole is then left at 25°C to complete the reaction. Wash this with ice water and
Extract with methylene chloride, dry and drive off the solvent.
268 g of the expected compound are obtained. Step γ: Ethyl 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetate 80 g of thiourea are introduced into 270 c.c. of ethanol and 540 c.c. of water. 268 g of the compound obtained in step β are introduced into 270 c.c. of ethanol under nitrogen for half an hour. Stir the whole thing at about 20℃ for 1 hour. about
Cool to 15℃ and add acidic potassium carbonate little by little until pH 5. The whole is vacuum filtered, washed with water and dehydrated to give 133.8 g of the expected compound. The compound obtained is the same as that obtained in step A. Example 2 0.975 g of the compound obtained in Example 1 was added to 4c 50% of .c.
Stir in aqueous formic acid at 55 °C for 10 min. 4 c.c. of water is added, the whole is vacuum filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. Disintegrate in 2 c.c. of ethanol, vacuum filter, wash with ethanol then ether,
0.428 g of pure compound is obtained. Analysis: C 16 H 17 O 7 N 5 S 2 Calculation: C% 42.19 H% 3.76 N% 15.37 S% 14.08 Actual measurement: C% 42.3 H% 4.1 N% 15.2 S%
13.8 The resulting compound has a syn configuration. NMR (DMSO, 60MHz) ppm: 2.03
([Formula]), doublet 9.58J=8Hz (CON H), 6.76 (proton of thiazole ring) Example 3 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- (Methoxyimino)acetamide]Sefa-3-M-4-
Diethylamine salt of carboxylic acid dicyclohexylcarbodiimide and 40.8g of 7
- Crude obtained as described in Example 1 by condensation of 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid in the anhydride form prepared using aminocephalosporanic acid. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid
Solution in 350 c.c. of dioxane. While stirring, slowly add 350 c.c. of sulfuric ether, then 33 c.c. of diethylamine. The whole was stirred for 20 minutes and the crystallized 2-(2-tritylamino-
The diethanolamine salt of 4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid is filtered under vacuum. 30 of this salt
2 with cc of the above dioxane-ether mixture
Wash twice to obtain 62.6 g of salt. Concentrate the filtrate to a syrupy consistency and add about 2.5 volumes of ether sulfuric acid. Stir everything and vacuum. 110.3 g of the expected diethylamine salt are obtained. The obtained compound is
It has a syn configuration. Example 4 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamide]cepha-3-m-4-carboxylic acid 36 g of the compound obtained in Example 3 was kept at 50℃
Add to 180c.c.50% aqueous formic acid. The whole was stirred at 50°C for 20 minutes, and the triphenyl carbinol produced was filtered under vacuum. Add 180 c.c. of ethanol and concentrate the whole to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of 100 c.c. water and 20 c.c. ethanol and concentrated again. Dissolve it in 100c.c. of water and store it at 15℃ for 15 minutes.
Stir for a minute, filter under vacuum, wash with water and then with ether to obtain 15.6 g of the expected compound. This compound is identical to that obtained in Example 2. Example 5 Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamide]cepha-3-m-4-carboxylic acid The method of Example 2 or 4 45.55 g of pure 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid thus obtained was
Mix with 100c.c. of distilled water. Gradually add 8 g of acidic sodium carbonate while adding about 20 c.c. of ethanol. To this is added 80 c.c. of ethanol and 4.5 g of activated carbon, the whole is stirred for 5 minutes, filtered, washed with ethanol, and concentrated to dryness under vacuum. Dissolve in 100 c.c. of ethanol, concentrate to dryness, and reduce the residue to 100 c.c.
Dissolve in cc methanol. Add acetone from Step 2, stir the whole thing vigorously, filter under vacuum, wash with acetone, and then with water. After vacuum drying,
43.7 g of white product is obtained which is rehydrated in air to a final weight of 45.2 g. [α] 20 D = +55° ± 2° (0.8%, water). Analysis: Calculated: C% 40.24 H% 3.38 N% 14.67 S% 13.43 Na% 4.81 Measured: C% 40.3 H% 3.8 N% 14.4 S% 13.3 Na% 4.84 The obtained compound has syn configuration. NMR (60MHz D 2 o) ppm: 2.01 (COCH 3 ), doublet 9.53 J = 8 Hz (NHCO), 6.75 (thiazole proton) Example 6 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4 -thiazolyl)-2-(ethoxyimino)acetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid Step A: Ethyl 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetate a 19.4 g of γ-chlor - Ethyl alpha-oximinoacetoacetate is placed in 60 c.c. of acetone and 14.3 c.c. of diethyl sulfate. Cool the whole thing in an ice bath for 10 minutes, add 55 c.c. of 2N soda over 30 minutes, then stir the whole thing for 40 minutes. b Add 7.6 g of thiourea to this reaction medium, heat it for 20 minutes at 55°C to drive off the acetone, dissolve the residue in ethyl acetate, add 6.9 g of potassium carbonate, stir the whole and add decane. extract with ethyl acetate, dry and concentrate to dryness. Separate 17.4 g of the residue and chromatograph on silica eluting with ether. The desired compound was recovered, dissolved in isopropyl ether, vacuum filtered, washed, dried and
2.8 g of the expected compound are obtained. MP=129℃. The resulting compound has a syn configuration. Step B: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
Ethyl 2-ethoxyiminoacetate 3.16 g of the compound obtained in step A, 6 c.c. of dry dimethylformamide, 12 c.c. of methylene chloride and
Place 1.89 cc of triethylamine under inert gas. Cool the mixture to -15°C and slowly add 3.98g of methylene chloride. The whole is left to stand for half an hour, the temperature is raised to +10° C., and then the whole is kept at ambient temperature for three and a half hours. Add 13 c.c. of 1N hydrochloric acid,
The whole is mixed, decanted and washed with 1N hydrochloric acid and then with water. Extract with methylene chloride, dry and concentrate to dryness to obtain 7.89 g of crude residue. The resulting compound has a syn configuration. Step C: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-Ethoxyiminoacetic acid A mixture of 7.89 g of the compound obtained in step B, 40 c.c. of dioxane and 19.5 cc is heated at 110° C. for 1 hour. The mixture is filtered under vacuum, washed with an ether-dioxane mixture and then with ether alone, and dried. Obtained 6.25g of sodium salt, which was added to 60c.c.
of methylene chloride and 20 c.c. of 1N hydrochloric acid, stir the two phases, add 20 c.c. of methanol, decant the whole, wash with water, and dissolve methylene chloride.
Extracted with methanol mixture, dried, concentrated,
5.85 g of pure 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetic acid are isolated. The resulting compound has a syn configuration. Step D: 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(ethoxyimino)acetamide]cepha-3-em-4-
Carboxylic acid 3.4 g of 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetic acid obtained in step C were placed in 34 c.c. of methylene chloride, the suspension was cooled and 970 mg of Dicyclohexylcarbodiimide is added, the whole is washed with methylene chloride and stirred at ambient temperature for 1 hour. Dicyclohexyl urea is filtered under vacuum. The liquid was cooled to -20°C, and 1.02 g of 7-aminocephalosporanic acid was mixed with 18 c.c. of methylene chloride and 1.06 cc.
A solution prepared by dissolving in triethylamine (-20℃
(cooled) at once. Heat the whole thing for 1.5 hours, add 1.8cc of acetic acid,
Add 9 c.c. of 1N hydrochloric acid, stir the whole, decant, wash with water, extract with methylene chloride,
Dry and concentrate to obtain 4.56 g of the expected compound. The resulting compound has a syn configuration. Example 7 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(ethoxyimino)acetamide]cepha-3-M-4-carboxylic acid 4.56 g of the compound obtained in Example 6 in 23 c.c. of 50% aqueous formic acid and heated at 55°C for 15 minutes, then water (30%
cc) and filter the triphenyl carbinol in vacuo. The liquid is concentrated to dryness, dissolved in water, stirred, filtered under vacuum, washed and dried to give 116 mg of impure product. A secondary yield of 674 mg of crystalline product is obtained by concentrating the liquid. 790mg in total. Perform the following purification. 1.063 g of crude product was made into a paste with 5 c.c. of water, heated at 70° C. for 5 minutes, cooled, stirred for half an hour, filtered under vacuum, washed and dehydrated, yielding 815 mg of purified product. get. 815 mg of this with 2 c.c. of water and 3
Dissolve in cc of acetone, vacuum filtrate insoluble matter while heating slightly, add 3 cc of water, and heat the whole at 60℃.
Heat it to , blow in nitrogen to drive out the acetone,
The resulting granules are filtered under vacuum, washed with water and then with ether, and 438 mg of the expected compound are isolated. Analysis: C 17 H 19 O 7 N 5 S 2 Calculation: C%43.49 H%4.08 N%14.92 S%13.66 Actual measurement: C%44.5 H%4.4 N%14.8 S%
13.3 This compound has a syn configuration. NMR (60MHz, DMSO) ppm: 2.05 (OAc), 6.75
(Proton of thiazole ring) Example 8 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamide] Sepha-3-
Em-4-Carboxylic Acid Step A: Ethyl 2-acetyl-2-(1-methylethoxyimino)acetate Add 39.8 g of ethyl 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetate to 200 c.c. of pure acetone. The whole is cooled in an ice bath and 52 g of potassium carbonate are added followed by 25 c.c. of 2-iodopropane over half an hour. Then stir the whole thing for 2 hours and add 800c.c. of water.
Add 500c.c. of methylene chloride, stir the whole thing,
Decant, extract with methylene chloride, dry, filter in vacuo and concentrate to isolate 41.5 g of the desired compound. Step B: 4-bromo-2-(1-methylethoxyimino)
Ethyl acetylacetate 41.5 g of the compound obtained in the previous step was added to a trace amount of p.
- into 190 c.c. of methylene chloride containing toluenesulfonic acid. The whole is stirred and then a solution of 11.9 cc of bromine in 50 cc of methylene chloride is introduced at ambient temperature within 1 hour. Stir everything,
Add ice-cold water, decant the whole, extract with methylene chloride, wash with ice-cold water, concentrate, and give 55 g.
The desired derivative of is isolated. Step C: 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1
-Methylethoxyimino)ethyl acetate 14.9 g of thiourea was mixed with 55 c.c. of ethanol and 105 c.c.
of water, and then a solution of 55 g of the compound prepared in step B dissolved in 55 c.c. of ethanol was added to 40 g of water.
Add in minutes. The whole was stirred at ambient temperature for 2.5 hours, 220 c.c. of 10% aqueous acidic sodium carbonate was added, the whole was stirred, vacuum filtered, washed and dried, and 42.15 g of crude product was isolated and purified on silica. Chromatograph, eluting with ether. Fractions rich in the desired compound are collected and then concentrated, the crystals are dissolved in isopropyl ether, filtered under vacuum and washed to yield 10.75 g of the desired compound. The resulting compound has a syn configuration. Step D: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-(1-Methylethoxyimino)ethyl acetate 11 g of the compound obtained in step C was mixed with 20 c.c. of dry dimethylformamide, 40 c.c. of methylene chloride and
Add to the mixture with 6.2cc of triethylamine.
The mixture was cooled, 13.2 g of trityl chloride was slowly added, the whole was stirred for 2 1/2 hours, and 43 c.c.
Add 1N hydrochloric acid, stir, decant, wash with 40 c.c. of water, extract with methylene chloride, dry, vacuum filtrate, and concentrate to dryness to obtain 27.7 g of the desired compound. . The resulting compound has a syn configuration. Step E: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-(1-Methyethoxyimino)acetic acid A mixture of 27.7 g of the compound obtained in step D, 150 c.c. of dioxane and 65 c.c. of 2N soda is refluxed. The sodium salt crystallizes out and the mixture is cooled, filtered under vacuum, washed with a 1:1 ether/dioxane mixture and dried to give 16.85 g of the crude sodium salt. 15.9g of this sodium salt
g of dimethylformamide, 100 c.c. of water and approx.
Dissolve in a mixture of cc water and add 30 c.c. 2N hydrochloric acid,
The methanol was driven off, the residue was diluted with water, filtered under vacuum, washed and dried, and the resulting 9.8 g of viscous product was dissolved in 220 c.c. of a 50:50 methylene chloride/methanol mixture, Concentrate to dryness, dissolve in ether, triturate, filter the crystals under vacuum, wash and dry. 4.9 g of the desired acid are obtained. MP170℃. 300 mg of crude product was mixed with 2 c.c. of methylene chloride and 1 c.c.
of methanol, dilute the whole with water and methylene chloride, then stir and filter the crystals under vacuum.
Washed with methylene chloride, then water, dried,
Isolate 230 mg of analytically pure compound. Analysis: Calculation: C%68.77 H%5.34 N%8.91 S%6.8 Actual measurement: C%68.6 H%5.5 N%8.8 S%
6.8 The resulting compound has a syn configuration. Step F: 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamide]Sefa-3-
Em-4-carboxylic acid 4.89 g of the acid obtained in Step E are added to 13.5 cc of dimethylformamide under an argon atmosphere. After dissolution, the solution is cooled in an ice bath and 1.62 g of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 16 c.c. of methylene chloride is added. Dicyclohexyl urea crystallizes out. Stir the mixture in an ice bath,
Filtered under vacuum, washed with methylene chloride, dried,
1.424 g of dicyclohexyl urea are separated.
The liquid was cooled in a methanol-ice bath and then 1.41 g
7-aminocephalosporanic acid dissolved in 30 cc. of methylene chloride and 1.45 cc. of triethylamine is added. The whole was stirred at ambient temperature for 3 hours, 20 c.c. of 1N hydrochloric acid was added, the whole was stirred, decanted, extracted with methylene chloride, dried, filtered in vacuo, and 9.05 g of the desired compound was added. to obtain a mixture with the compound of Dissolve this in methylene chloride, start crystallization while stirring, filter the crystals under vacuum, wash them,
Dry to obtain 1.6 g of the first pure compound. The liquid is concentrated to dryness and the residue is dissolved with isopropyl ether with vigorous stirring to isolate 4.91 g of an insoluble viscous product, which is the expected compound. The resulting compound has a syn configuration. Example 9 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamide]cepha-3-em-4
- Carboxylic acid 4.91 g of the crude product obtained in Example 8 was added to 50% of 30 c.c.
Add to aqueous formic acid. The whole is stirred in a water bath at 60° C., diluted with water, the resulting triphenylcarbinol is filtered under vacuum, washed with water and dried, separating 1.39 g of triphenylcarbinol. Concentrate the liquid to dryness, wash with water, grind, vacuum filtrate,
Wash with water and dry to obtain 800 mg of the expected compound. 972 mg of crude compound was dissolved in 4 c.c. of methanol,
This is diluted with 20 c.c. of ether, the insoluble matter is filtered under vacuum, washed and dried to give 404 mg of the desired pure acid for analysis. MP200℃. Analysis: Calculation: C%44.71 H%4.38 N%14.48 S%13.26 Actual measurement: C%44.5 H%4.5 N%14.1 S%
13.2 This compound has a syn configuration. NMR (60MHz, DMSO) ppm: 2.01 ( CH3CO ),
Doublet 9.46 J = 8 Hz (CONH), 6.7 (thiazole ring proton) Example 10 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide] Cefa-3- Em-4-carboxylic acid, syn isomer Step A: Ethyl 2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetate, syn isomer 45.8 g of syn prepared according to Step A of Example 1 The isomer 2-(2-amino-4-thiazolyl)-
Add ethyl 2-methoxyiminoacetate to 200 c.c. of methylene chloride. The mixture is dried by distilling 20 c.c. of it, then cooled to 10° C. and adding 50 c.c. of pyridine. Add 41 g of monochloroacetic anhydride and heat the whole thing slightly to dissolve. under nitrogen atmosphere
Leave at 20°C for 6 hours, add 5 c.c. of water, stir the whole thing, and pour into 300 c.c. of ice-cold 2N hydrochloric acid. The whole was decanted, extracted with methylene chloride,
Wash with water, acidified sodium carbonate water, dry, pass through activated carbon, concentrate and add 300 c.c. of isopropyl ether. The compound crystallizes out. Concentrate until a thick paste is obtained, cool, filter in vacuo, wash with isopropyl ether, dry,
45.4 g of compound are obtained. MP=113℃. A pure sample is obtained by recrystallization from a mixture of methylene chloride and isopropyl ether. MP=118℃. NMR ( CDCl3 , 60MHz): (a) Triplet centered at 1.38ppm, J=7Hz, (b) Singlet at 4.05ppm, (c) Quadruplet centered at 4.44ppm, J=7Hz, (d) Singlet at 4.33ppm, ( e) singlet at 7.27 ppm, (f) singlet at 9.95 ppm, Step B: 2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid, syn isomer 46 g obtained in step A above. 230 c.c.
of absolute ethanol. Then 30 c.c. of concentrated pure sodium hydroxide solution is added at 20° C. under nitrogen atmosphere. The compound dissolves, the sodium salt begins to crystallize, and then the medium solidifies. After 16 hours, vacuum filter and wash with ethanol. The resulting salt is dissolved in water, cooled, 100 c.c. of 2N hydrochloric acid is added, the whole is saturated with methylene chloride and extracted with ethyl acetate containing 10% ethanol. The whole is dehydrated, passed through activated carbon, distilled in vacuo, the water is entrained in benzene, the residue is dissolved in methylene chloride, evaporated to dryness, dissolved in methylene chloride, cooled, filtered in vacuo and distilled in methylene chloride. Wash and dry to obtain 34.5 g of the expected compound. MP = approximately 200℃. Add this compound to acetone
Purification is achieved by recrystallization from an isopropyl ether mixture. Analysis: C8H8O4N3ClS = 277.68 Calculation: C%34.69 H%2.90 N%15.13 Cl%12.77 S%11.55 Actual measurement : C%34.81 H%2.8 N%14.8 Cl%12.6 S%11.5 NMR (DMSO , 60MHz) (a) Singlet at 3.92ppm, (b) Singlet at 4.38ppm, (c) Singlet at about 5ppm, (d) Singlet at 7.58ppm, (e) Singlet at 12.6ppm, Step C: 3- Acetoxymethyl-7-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]Sefa-3-M-4
-Carboxylic acid, syn isomer 15.3 g of the compound obtained in step B are added to 80 c.c. of methylene chloride. Add 8 c.c. of triethylamine at 5°C. 3.8 cc of thionyl chloride and 26 c.c. of methylene chloride are introduced at 0° C. under nitrogen atmosphere. The whole is left at 0° C. for 15 minutes and then 7 c.c. of triethylamine are added. A solution of 13.6 g of 7-aminocephalosporanic acid in 100 c.c. of methylene chloride and 14 c.c. of triethylamine is introduced at 0 DEG C. under a nitrogen atmosphere. Return the whole thing to 20°C, then stir for 1 hour. This solution is distilled to dryness under vacuum at about 30-35°C. Dissolve the residue in 250 c.c. of water, pass through activated carbon and add 50 c.c. of 2N hydrochloric acid. The precipitate is filtered under vacuum and washed with water. The crude product obtained is suspended in 80 c.c. of ethanol. Add 7 c.c. of triethylamine at +5°C. Then 15 c.c. of 4N sulfuric acid is added at once with stirring at +5°C, and the compound crystallizes out after 15 minutes. filtered under vacuum, made into a paste and washed with ethanol, then with ether,
Vacuum drying yields 18.6 g of the expected compound. [α] 20 D = 26° ± 1° (1% dimethylformamide). NMR (DMSO, 60MHz) (a) Singlet at 2.03ppm, (b) Singlet at 3.90ppm, (c) Singlet at 4.38ppm, (d) Singlet at 7.45ppm. Step D: 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer 5.32 g obtained in step C of the acid with 10.6cc of water.
Suspend in 912 mg of thiourea. 1 at 20℃
Add g of acidic potassium carbonate. After dissolution, the whole is stirred at about 20° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. Approximately 1
After half an hour a gummy precipitate begins to form. then 30
Add cc of water and 3 c.c. of formic acid. The whole is cooled to 5°C, filtered under vacuum and washed with water containing 10% formic acid. The residue is dissolved in 30 c.c. of water containing triethylamine at about 5°C. 3 c.c. of formic acid are added at 5° C. and the precipitate is filtered under vacuum and then made into a paste and washed with water containing formic acid. The dark brown gum is removed and the aqueous phase is collected and treated with activated carbon. A clear yellow solution is obtained which is saturated with ammonium sulphate. The precipitate is filtered under vacuum, made into a paste with water, filtered under vacuum, and washed with water to obtain precipitate A. Saturating the mother liquor with ammonium sulfate produces a precipitate, which is vacuum filtered and washed three times with a minimum amount of water to obtain Precipitate B. Combine precipitates A and B,
Dissolve in ethanol and stir at 20°C for 1 hour and at 0°C for 16 hours. Filtered in vacuo, washed with ethanol and then ether, dried in vacuo, and 3.47 g of syn
The desired compound is obtained as an isomer. NMR (DMSO, 60MHz) (a) Singlet at 2.03ppm, (b) Singlet at 3.55ppm, (c) Doublet at 5.19ppm, J = 5Hz, (d) Singlet at 6.8ppm. This compound is the same as that obtained in Examples 2 and 4. Example 11 Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-m-4-carboxylic acid, syn isomer Step A: 2- Ethyl acetyl-2-methoxyiminoacetate 4.69 Kg of ethyl 2-acetyl-2-hydroxyiminoacetylacetate (corresponding to 4.21 Kg of pure compound) are introduced into 21 volumes of pure anhydrous acetone. 20-25
Add 6.1Kg of potassium carbonate at ℃. Stir this suspension for 10 minutes and then add 3.72 Kg of dimethyl sulfate at 20-25°C. Stir the whole thing at 20-25℃ for 3 hours. Then pour it into 126 demineralized water and add 5 to 4
Extract with methylene chloride twice and then twice with methylene chloride. Wash the whole thing with 10 g of demineralized water. Drain, vacuum filter and wash with 2 portions of methylene chloride. Then, vacuum distillation is performed to obtain 4.88Kg of the desired compound. Rf = 0.7 (thin layer chromatography on silica gel, eluent 9:1 methylene chloride/ethyl acetate). This compound is the same as that obtained in step α of Example 1. Step B: Ethyl 4-bromo-2-methoxyiminoacetylacetate 3.53 Kg of the compound obtained in Step A are mixed with 18.6 methylene chloride and 3.5 g p-toluenesulfonic acid. A solution of 2.96 kg of bromine dissolved in 3.5 kg of methylene chloride was added to the above solution at a temperature of 22°C ±
Add for 30 minutes while keeping at 1℃. After 15 minutes of this introduction, evolution of hydrogen bromide gas is observed. 22 total
Stir for 45 minutes at °C, then put into another flask.
Wash twice with 14 g of cold demineralized water. 3.5 wash water
Extract twice with methylene chloride. Then dehydrate,
filtered, washed with methylene chloride, vacuum distilled,
4.73 g of the expected compound are obtained. This compound is the same as that obtained in step β of Example 1. Step C: Ethyl 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetate, syn isomer Add 1.43 Kg of thiourea to ethanol and demineralized water in 7.1. The whole is stirred for 10 minutes at 20°C and then at 20-25°C 4.730Kg of the compound prepared in step B dissolved in 3.55% ethanol are added. Stir the whole thing at 20-25℃ for 3 hours. then
Cool to 15-20°C and neutralize to pH 7 with 22Be=ammonia of about 1.6. Stir the whole thing for another 15 minutes at 20-25℃. Filter under vacuum and wash 5 times with 1.8 g of demineralized water to obtain 2.947 Kg of the expected compound. MP=162℃. This compound is identical to that obtained in Example 1, Steps A and γ. Step D: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
Ethyl 2-methoxyiminoacetate, syn isomer 3.41 Kg of the compound obtained in step C are mixed with 17 parts of methylene chloride and 2.27 parts of triethylamine. The whole is stirred for 15 minutes and 4.55 Kg of trimethyl chloride is added in one hour while stirring under nitrogen at 20-25°C. The whole is stirred under nitrogen at 20-25°C for 20 hours, resulting in crystallization of triethylamine hydrochloride. The liquid is poured into a separate flask and washed with 10 portions of cold 0.5N hydrochloric acid, then twice with 10.2 portions of ice-cold demineralized water. Extract the wash water with 1.7 methylene chloride. Drain, filter and wash with 1.7 methylene chloride. Distill to dryness under vacuum at a temperature below 50°C. 8.425Kg of crude product is obtained. This product is redissolved in 8.4 methanol at 20-25°C and 2.8 molar demineralized water is added over 1 hour at 20-25°C with stirring to initiate crystallization. The whole was stirred for another hour, filtered under vacuum and made into a paste three times with 1.7 methanol containing 25% water.
Dry at 40°C to obtain 7.165Kg of the desired compound. This compound is identical to that obtained in step B of Example 1. Step E: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
Sodium salt of 2-methoxyiminoacetamic acid, syn isomer 4.175 Kg of the compound obtained in step D are introduced into 20.9 of ethanol. The whole is brought to reflux with stirring under nitrogen. Complete dissolution is from 55°C. Introduce 5.235 approximately 2N soda under reflux under nitrogen. Early crystallization occurs. The whole is stirred at reflux under nitrogen for 1 hour. Adjust the temperature to 20-25℃ and keep at this temperature for 2 hours. Vacuum filtered, 2.1
Wash with ethanol and dry to obtain 4.02Kg of the desired compound. Step F: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-
2-Methoxyiminoacetic acid, syn isomer 500 g of the compound obtained in step E (corresponding to 440 g of dry compound) are placed in 2.5 methylene chloride. Add 2 portions of approximately 1N hydrochloric acid for 2 minutes at 20-25°C with stirring under nitrogen. The whole thing is under nitrogen.
Stir at 20-25℃ for 2 hours. The methylene chloride phase is decanted and washed three times with 2 demineralized water. Extract the wash water with 1 part of methylene chloride. Dehydrate, add 25 g of charcoal, filter in vacuo, wash with methylene chloride and evaporate to dryness to obtain 481 g of crude product. Dissolve this in 2.1 with isopropylene ether. Filter under vacuum and wash twice with 420 c.c. of isopropyl ether. Vacuum drying to constant weight yields 424.6 g of the desired compound. This compound is the same as that obtained in step C of example 1. Step G: Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer 200 g step The 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid obtained in step F and then 1200 c.c. of methylene chloride are placed in the flask. The suspension is heated to reflux while stirring under an argon atmosphere, and then 600 c.c. of methylene chloride is distilled off at normal pressure. The residue was brought to 18-20°C and then 5.4g of dicyclohexylcarbodiimide was added.
54 c.c. dissolved in methylene chloride is introduced while maintaining the above temperature. The whole thing was placed under argon for 18-20 minutes.
℃ for 1 hour, then at this temperature, 61.4g
A solution prepared immediately by dissolving 7-aminocephalosporanic acid in 900 c.c. of methylene chloride and 63 c.c. of triethylamine is added over 15 minutes. Stir the whole mixture at 20°C for 1 hour and 30 minutes (PH = 6.5-7). then 50
Add cc of acetic acid and stir the whole thing at 20℃ for 15 minutes.
The mixture is allowed to stand for a minute and then filtered under vacuum to remove unreacted 7-aminocephalosporanic acid. 200 total
Wash 4 times with cc methylene chloride. organic solution
Wash three times with 400 c.c. of demineralized water, then dehydrate over magnesium sulfate. Filter under vacuum, wash twice with 200 c.c. of methylene chloride, and evaporate to dryness under reduced pressure and argon atmosphere. Transfer the dry oily residue to 700 c.c. of dioxane with stirring under an argon atmosphere for 20 to 20 minutes.
Dissolve at 25°C. At a temperature below 30 DEG C., 300 c.c. of a dioxane-methylene chloride mixture is distilled off under reduced pressure and an argon atmosphere. Bring the residue to 20°C ± 2°C and then add 500 c.c. of sulfuric ether. Then add 52 c.c. of diethylamine. After about 10 minutes 2
-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-
Methoxyiminoacetic acid crystallizes out. 20 under argon
Leave at ℃ for 1 hour. Filter under vacuum and wash three times with 100 c.c. of dioxane-ether sulfuric acid solution. The recovered diethylamine salt was dried to obtain 113.6 g.
The organic solution is precipitated in 3.25 g of isopropyl ether for 30 min with stirring. While stirring15
Let stand for a minute and then vacuum filter. Washed twice with 400 c.c. isopropyl ether and dried in vacuum, Example 3
182 g of the same compound as obtained in step 1 is obtained. Example 12 3-acetoxymethyl-7-[2(2-amino-
4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid,
syn isomer 182 g of the compound obtained in Example 11 was mixed with 347 c.c. of formic acid.
Introduce 87 c.c. of demineralized water at 28-30 °C with stirring under an argon atmosphere. Complete dissolution and crystallization of triphenylcarbinol occurs. 28-30℃ overall
Continue stirring under argon for 2 hours and 30 minutes, then
Precipitate for 15 minutes with stirring in a mixture of 1740 c.c. of demineralized water and 847 g of ammonium sulfate. Stir everything and leave for 30 minutes. vacuum,
Washing twice with 174 c.c. of demineralized water and drying under vacuum at 25-30°C yields 147 g of a mixture of the expected compound and triphenyl carbinol. The crude product is made into a paste in 735 c.c. of sulfuric ether at 18-20°C for 1 hour. Filter under vacuum, wash twice with 147 c.c. of ether sulfate and dry at 25-30°C to obtain 89 g of the expected compound. This compound is made into a paste in 44.5 cc of ethanol with stirring under nitrogen. The suspension is brought to 45-50° C. with stirring and kept under these conditions for 1 hour. Then stir at 18-20°C for 1 hour. Filter under vacuum, wash twice with 45 c.c. of ethanol, and dry under vacuum at 20°C to obtain 76.85 g of the expected compound. This compound is introduced into 230 c.c. of acetic acid. Stir the whole thing under nitrogen for 15 minutes, then add 77 c.c. of demineralized water. Then add 700 c.c. of water to this solution.
Leave the whole thing at 18-20℃ for 1 hour while stirring.
269 g of ammonium sulfate is then added over approximately 10 minutes, the whole is allowed to stand for 15 minutes, and then 3.85 g of charcoal is added. The whole is left stirring for 15 minutes, then vacuum filtered and washed with 77 c.c. of demineralized water containing 25% acetic acid. Add 154 c.c. of formic acid at 18-20° C. with stirring, add starting amount of final compound, and then scrape off to aid crystallization. 18 total
Continue stirring at ~20°C for 2 hours, then at 0-+5°C for 2 hours. 77 c.c. vacuum-filtered and containing 5% formic acid.
Wash 4 times with demineralized water. Vacuum dry at 20-25℃. 49.45 g of product are obtained in the form of the formate salt. The resulting formic acid was dissolved in 250 c.c. ethanol for 45-50 min.
Stir at 1 hour to form a paste at 18°C to 20°C for 1 hour. Vacuum filtered, 50c.c.
Wash twice with ethanol. at 20℃ then 35
Vacuum drying at ~40°C for 10-15 hours yields 45.45 g of the desired compound. [α] 20 D = 64.5° (0.5 in water containing 0.5% NaHCO3
% concentration). This compound is identical to that obtained in Examples 2, 4 and 10. Example 13 Crystalline sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-M-4-carboxylic acid, syn isomer 19.8 g obtained according to example 2, 4, 10 or 12
syn isomer 3-acetoxymethyl-7-
[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide] Cefa-3-M-4
-Dissolve the carboxylic acid in 65 c.c. of a 1 molar methanol solution of sodium acetate. The whole was allowed to crystallize for 35 minutes at ambient temperature, and 40 c.c. of ethanol was added for 1 hour.
Stirring was continued for 2 hours and 30 minutes in an ice water bath, the whole was vacuum filtered and washed twice with 10 c.c. of a 1:1 methanol-ethanol mixture and twice with 10 c.c. of ethanol.
Wash twice with 20 c.c. of ethanol. After vacuum drying at 45° C. for 2 hours and vacuum drying in a sulfuric acid desiccator for 48 hours, 16.191 g of crystalline compound is obtained. The reaction is carried out avoiding contact with atmospheric temperature to obtain a compound having the following physical properties. H 2 O (Karl-Fitscher method) = 0.2% Methanol 0.1% Ethanol 0.45%
Determined by gas phase chromatography Analysis: C 16 H 16 O 7 N 5 S 2 Na = 477.5 Calculation: C% 40.24 H% 3.38 N% 14.67 S% 13.43 Na% 4.81 Actual measurement: C% 39.9 H% 3.5 N% 14.5 S% 13.1 Na% 4.8 This compound rehydrates when left in air. X-ray spectra (Debbie-Sierer method) confirm the crystallinity of the obtained compound. It is also possible to use isopropanol instead of ethanol to crystallize the desired compound. Example 14 Crystalline sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-M-4-carboxylic acid, syn isomer Step A: 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, solvate with syn isomer and formic acid 87.2 g 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide] prepared according to Example 3
The diethylamine salt of Cefa-3-M-4-carboxylic acid is added in small portions to a mixture of 20 c.c. of pure formic acid and 220 c.c. of water with stirring. All at 50℃
Stir for 30 minutes, cool and separate 30.1 g of triphenylcarbinol. 450 c.c. of water is poured into the solution, a slight precipitate is removed with carbon, and the whole is concentrated under vacuum at 40° C. until a precipitate forms.
Add 200c.c. of absolute ethanol, cool the whole thing on ice,
filtered, washed with ethanol then ether,
Vacuum dry. 31.1 g of the expected compound are obtained. Analysis: C16H17N5O7S2 ・ HCO2H・H2O =541.5 Calculation : C%39.3 H%4.08 N %13.48 S%12.34 H2O % 3.46 Actual measurement: C%39.2 H%4.1N % 13.2 S % 12.8 H 2 O % 4.15 Step B: Crystalline sodium salt 15 g of the freshly made solvate obtained from the step are dissolved in 75 c.c. of methanol and the solution is diluted with 4.5
g of potassium acetate and 3 g of activated carbon.
After evaporation, add 5 c.c. of isopropanol while stirring. After 16 hours at 0°C the crystals are separated, washed with ethanol and then with ether and then dried under vacuum at 50°C for 2 hours. 7.95 g of the expected compound are obtained. The compound is then left briefly in the atmosphere.
The following analysis results are obtained. Analysis: C16H16N5O7S2・1H2O =495.5 Calculation : C%38.78 H%3.66 N%14.14 Na%4.61 S %12.94 Actual measurement: C%38.6 H% 3.7 N%13.8 Na % 4.6S %13.2 Example 15 Amorphous sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid syn isomer A 3 -acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, solvate of syn isomer with ethanol 52 g Example 14 The solvate with formic acid obtained in step A of 3 is dissolved in a mixture of 96% ethanol and 350 c.c. of water. Concentrate the whole to a volume of approximately 300 c.c. During this concentration process the solvate begins to crystallize. The whole is cooled in an ice bath for 1 hour, filtered, washed with a little ethanol and dried under vacuum at ambient temperature in the presence of concentrated sulfuric acid. 44 g of the expected compound are obtained. Analysis: C 16 H 17 N 5 O 7 S 2・0.8 mol C 2 H 5 OH = 492.3 Calculation: C% 42.94 H% 4.46 N% 14.23 S%
13.02 Actual measurement: C%43.0 H%4.4 N%14.1 S%
12.9 B Amorphous sodium salt 3 g of the solvate with ethanol obtained in step A were added to 60 c.c. of water at 0°C, then 0.504 g of acidic sodium carbonate dissolved in 6 c.c. of water was added. Add while stirring. Filter the neutral solution and immediately lyophilize. The product is then placed briefly in the atmosphere. The following analytical crystals are obtained. Analysis: C16H16N5NaO7S2・1.5H2O =504.47 Calculation : C%38.09 H%3.8 N %13.88 Actual measurement: C%38.2 H % 3.9 N%13.6 Example 16 3 - acetoxymethyl-7- Crystalline sodium salt of [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, syn isomer 4.95 g of Example 2, 4, 10 or 12 thus obtained
syn isomer 3-acetoxymethyl-7-
[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide] Cefa-3-M-4
- Add 5 c.c. of ethanol to the carboxylic acid, then add 10 c.c. of 1 molar acidic aqueous sodium carbonate solution while stirring in an ice-water bath. After dissolution, 15 c.c. of ethanol was added and the whole was concentrated under vacuum at 30°C.
Dissolve in ethanol and dry to constant weight. A powder is obtained which is dissolved in 15 c.c. of methanol. Let crystallization begin and leave the whole thing in the refrigerator overnight. 3.407 g of crystalline product is separated. Example 17 Crystalline sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-M-4-carboxylic acid, syn isomer 0.5 g The amorphous sodium salt obtained according to Example 14 was dissolved in 2 c.c. of methanol and 0.25 cc of n-
Slowly add the butanol while stirring.
Chill the whole thing in the refrigerator at about 6℃ for 48 hours. The crystals were washed with a small amount of cold methanol and placed in the presence of concentrated sulfuric acid.
Vacuum dry at 40℃ for 3 hours. 0.2 g of crystalline product is obtained. This compound is left in the atmosphere for a short time. Analysis: C 16 H 16 N 5 NaO 7 S 2・1.5H 2 O=504.47 Calculation: C%38.09 H%3.8 N%13.88 O%26.96 Actual measurement: C%38.4 H%3.8 N%13.8 O%27.1 Similar operation Under these conditions, only slightly different crystal bodies containing, for example, 0.5 mol of water or 1 mol of water or 1 mol of methanol were obtained. The X-ray spectra (Devier-Sierer method) of the compounds obtained above confirm these crystalline properties. Example 18 An injectable preparation with the following formulation was prepared. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid
...500 mg sterile aqueous adjuvant ... enough amount to make 5 c.c. Example 19 An injectable preparation with the following formulation was prepared. Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-M-4-carboxylic acid...500mg Sterile aqueous auxiliary agent...5c. Example 20 An injectable preparation with the following formulation was prepared. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamide]cefa-3-em-4
-Carboxylic acid...500 mg Sterile aqueous adjuvant...Amount sufficient to make 5 c.c. Example 21 Gelatin capsules were made according to the following formulation. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid
...250mg Auxiliary agent...Amount sufficient to make gelatin capsules of up to 400mg each Example 22 Gelatin capsules corresponding to the following formulation were made. Sodium salt of 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cefa-3-M-4-carboxylic acid...250mg Auxiliary agent...up to 400mg per piece Example 23 Gelatin capsules corresponding to the following formulation were made. 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methylethoxyimino)acetamide]cefa-3-em-4
-carboxylic acid...250 mg Adjuvant...enough amount for one gelatin capsule of up to 400 mg Pharmacological studies of the compounds of the invention In vitro activity Dilution method in liquid medium Same amount of sterile nutritional medium Prepare a set of test tubes in which . Dispense increasing amounts of the study compound into each tube and then inoculate each tube with the bacterial strain. After 24 hours (24H) or 48 hours (48H) incubation at 37°C in an incubator, inhibition of proliferation is assessed by light transmission.
This allows the determination of the minimum inhibitory concentration MIC (expressed in μg/cm 3 ). The following results were obtained. [The compound referred to as compound A is 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamide]cepha-3-em-4-carboxylic acid, anti isomer. . [Table] [Table] [Table] [Table] Experimental Infection A with Escherichia Coli (T) O 26 B 6 The activity of compounds of Examples 2, 4, 10 and 12 was studied on experimental infection of Escherichia Coli in mice. did. Escherchia Coli (T) from Institut Pasteur diluted to 1/6 with distilled water
0.5 cc of 24-hour time-lapse culture in nutrient broth of O 26 B 6 strains
was infected by intraperitoneal injection into groups of 10 mice with an average body weight of 21.5 g. A predetermined amount of the compound was administered subcutaneously or orally 1 hour, 5 hours, and 24 hours after infection. Mortality was recorded for 8 days. The results were as follows. [Table] [Table] B. Intraperitoneal injection of 24-hour time-lapse cultures of Escherichia Coli (T) O 26 B 6 strains carried out under similar conditions and diluted to 1/5.5 into groups of mice with an average body weight of 22.5 g. By doing so, the following result is obtained as Example 2,
Obtained for compounds 4, 10 and 12. [Table] Experimental infection with Salmonella typhimurium.
typhimurium was studied. Salmonella diluted to 1/75 with distilled water was given to groups of 10 mice with an average weight of 20.5 g.
Infection was carried out by intraperitoneal injection with 0.5 cc of a 24-hour culture of oxoid broth of strain typhmurium 5210. A given amount of compound was administered by subcutaneous injection 1 hour, 4 hours, 8 hours, 24 hours, and 32 hours after infection. [Table] Experimental Infection with Proteus Mirabilis
We studied experimental infection with M. mirabilis. In a group of 10 mice with an average weight of 22 g,
Infection was carried out by intraperitoneal injection with 0.5 cc of a 24-hour culture of oxoid broth of Proteus mirabilis strain A235 diluted to 1/4. A given amount of compound was administered by subcutaneous injection 1, 4 and 24 hours after infection. The results were as follows. [Table] Study of acute toxicity in mice by intravenous route The acute toxicity of the compound of Example 5 was determined in female mice (CDI Swiss mice (pedigree CH.River-France) without specific pathogens) weighing 19-21 g. On the other hand, the determination was made using batches of 8 to 10 mice per dose. Animals were kept in an isolated animal unit (temperature 21°C ±
(1°C, constant humidity, and excess air pressure)
The animals are kept under observation for 4 days with adequate feed and drinking water. The compound of Example 5 was added at 100 ml in pyrogen-free sterile distilled water.
Make a solution with a concentration of mg/ml. This is injected into the tail vein at a rate of 1 ml/min in varying volumes. [Table] Therefore, the lethal dose is higher than 2000mg/Kg. Symptoms and findings: There were no signs of intoxication during injection or during the observation period. Comparison of Pharmacological Activity of Compounds of the Invention and Compounds of the Prior Art A set of test tubes is prepared in which the same amount of sterile nutrient medium is dispensed. Increasing amounts of the test compound are dispensed into each tube and each tube is then inoculated with the bacterial strain. After incubation for 18 hours at 37° C. in an incubator, inhibition of growth is assessed by light transmission. This is the minimum inhibitory concentration MIC (μ
(expressed in g/cm 3 ). The compounds used for comparison are as follows. Cefotiam: 7β-[2-(aminothiazole-4-
yl)acetamide]-3-[[[1-(2-
dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]cef-3-
Cefuroxime em-4-carboxylic acid: (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(2-furyl)-2-
(Methoxyimino)acetamide] Cef-
3-M-4-carboxylic acid The following results were obtained. [Table] [Table] Comparison of the pharmacological activity of the compounds of the present invention with some compounds The minimum inhibitory concentrations MIC (μg/cm 3 ) of the following compounds were determined according to the dilution method in liquid medium described above. Decided. The compounds used are as follows. Compound P: 3-acetoxymethyl-7- of the present invention
[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2
-Methoxyiminoacetamide] Cef-3
-M-4-carboxylic acid sodium, syn
Isomers. Compound B: 7β-[α-methoxyimino-α-(2
-aminothiazol-4-yl)acetamide] sodium cephalosporanate (described in Example 61 of JP-A-51-149296). Compound C: Sodium 7β-(2-aminothiazol-4-ylglycylamide)cephalosporanate (Example 2 of JP-A-51-149296)
(compounds described in ). 【table】