HU181961B - Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids - Google Patents

Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU181961B
HU181961B HU78RO963A HURO000963A HU181961B HU 181961 B HU181961 B HU 181961B HU 78RO963 A HU78RO963 A HU 78RO963A HU RO000963 A HURO000963 A HU RO000963A HU 181961 B HU181961 B HU 181961B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methoxy
color
acid
Prior art date
Application number
HU78RO963A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Heymes
Andre Lutz
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU181961B publication Critical patent/HU181961B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 3-tiadiazoliltiomelil-7-aminotiazolilacetamido-cef-3-em-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására. Közelebbről a találmány az I általános képletű vegyületek — ahol R2jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, A jelentése hidrogénatom vagy egy ekvivalensnyi alkálifém- vagy alkáliföldfématom, a hullámos vonal azt jelzi, hogy az —OR2 csoport szin-helyzetű — előállítására vonatkozik.
Az I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a 2 137 899 számú francia szabadalmi leírás. Ezek olyan 7p-aciIamido-cef-3-em-4-karbonsavak, ahol az acilamido-oldallánc acil-része
2-cs helyzetű, adott esetben éterezett hidroxiimino-csoportot tartalmaz. E termékek legalább 75%-ban szín izomerből állnak, és Gram-pozitív és Gram-i;egatív baktériumok széles skálája ellen mutatnak antibakteriális hatást. További sajátosságuk, hogy többnyire stabilak a mikroorganizmusok által termelt β-laktamázzal szemben.
A 2 137 900 számú francia szabadalmi leírás az előbbiekhez hasonló, de legalább 75%-ban transz izomerből álló termékeket ismertet, azok előállítási eljárásával együtt. Egyes baktériumtörzsekkel szemben ezek is mutatnak antibakteriális hatást, és stabilak β-laktamázzal szemben.
R2 jelentései közül megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy a terc-butilcsoportot.
„A” jelentései közül megemlíthetjük a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium: vagy magnézium egy ekvivalensnyi mennyiségét.
R3 jelentései közül megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, 5 propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- és a tercbutoxiesoportot.
Hatásukra tekintettel különösen fontosak azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R2 metilcsoportot, R3 metoxiesoportot és A hidrogén- vagy nátlí) riumatomot jelent.
Az I általános képletü vegyületek közül az alábbi konkrét és a későbbiekben sorra kerülő példákban közelebbről ismertetett vegyületeket kívánjuk kiemelni:
szín-7-[2-(2-amino-4-tiazoIiI)-2-metoxiiminoacetami15 do]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-iI-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav, valamint alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így magnéziummal akotott sói.
Szakember számára érthető, hogy az I általános képletű vegyületek egyrészt szín-izomer formájában, más29 részt az Iz általános képlettel jelzett tautomer forma formájában fordulhatnak elő. Mindezeket az izomereket a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános kép25 letű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — valamely III általános képletű karbonsavval — ahol R2 jelentése a fenti, míg Rt savas hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen lehasítható csoportot, előnyösen tritilcsoportot jelent — vagy e sav valamelyik reakcióképes 39 származékával reagáltatunk, amikoris egy Γ általános képletü vegyületet — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — kapunk. Egy így kapott I' általános képletü vegyületet ezután egy savas hidrolizálószerrel vagy egy hidrogenolizálószerrel kezelünk, amikor is egy I általános képletü vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti —, vagyis egy, A helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületet kapunk. Kívánt esetben egy I általános képletü vegyület sóvá, vagyis egy, A helyén alkálifém vagy alkáliföldfém, egy ekvivalensnyi mennyiségét tartalmazó I általános képletü vegyületté alakítható.
Az Γ általános képletü vegyületek 1 általános képletű vegyületekké való átalakításának tulajdonképpeni célja az, hogy az Rj helyettesítőt egy hidrogénatommal helyettesítsük. E célból valamely Γ általános képletü vegyületet egy savas hidrolizálószerrel, vagy egy hidrogenolizálószerrel kezelünk.
Az Γ általános képletü vegyületek kezelésére hasznosítható savas hidrolizálószerként megemlíthetjük a hangyasavat, trifluorecetsavat és az ecetsavat. Ezeket a savakat vízmentesen vagy pedig vizes oldataik formájában hasznosíthatjuk. Használhatjuk továbbá a cinkből és ecetsavból álló rendszert is.
Előnyösen a savas hidrolizálószereket, például a vízmentes trifluorecetsavat vagy a hangyasav vagy az ecetsav vizes oldatát R'( helyén álló terc-butoxikarbonilvagy tritilcsoport eltávolítására használjuk.
Előnyösen egy hidrogenolizálószert, például hidrogéngázt katalizátor jelenlétében használunk R'j helyén álló dibenzil- vagy benziloxikarbonilcsoport vagy egy benzilcsoport lehasítására.
Az I általános képletü vegyületek szokásos módon alakíthatók át sókká. így például a sóképzést végezhetjük egy ásványi bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy nátrium-acetáttal. A sóképzést előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. E célra használhatunk például oldószerként vizet, dietilétert, metanolt, etanolt vagy acetont. A sókat amorf vagy kristályos formában kapjuk.
Az I általános képletü vegyületek igen előnyös antibiotikus hatást fejtenek ki egyrészt Gram-pozitív baktériumok, így a Staphylococcusok és a Streptococcusok, de különösen a penicillin-rezisztens Staphylococcusok, másrészt Gram-negatív baktériumok, különösen a Coliform, Klebsiella, Salmonella és Proteus baktériumok ellen.
E tulajdonságuk következtében az I általános képletü vegyületek mikroorganizmusok okozta megbetegedések, különösen a Staphylococcusok okozta fertőzések, így például a Staphylococcusok okozta baktériumvérűség, kóros bőrfelületi staphylococcusos fertőzések, gennyes bőrgyulladás, fertőző vagy gennyes bőrsérülések, lépfene, gennyes kötőszövetgyulladás, orbánc, akut primer vagy posztinfluenzás staphylococcusos fertőzések, gócos tüdőgyulladás és tüdőgennyesedés kezelésére hasznosíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók továbbá a vastagbél bacillusok okozta fertőzései és ezzel összefüggő fertőzések, továbbá Proteus, Klebsiella és Salmonella baktériumok okozta fertőzések és Gram-negatív baktériumok okozta más megbetegedések kezelésére.
Gyógyszerkészítmények cs különösen antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként clőnyö2 sek azok az I általános képletü vegyületek, amelyekben A hidrogénatomot vagy egy ekvivalensnyi alkálifém-, alkáliföldfém vagy magnéziumaíomot vagy szerves aminobázist jelent.
Az előzőekben említett előnyös hatású vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyekben R2 metilcsoportot, R3 metoxicsoportot és A hidrogénatomot jelent, illetve előnyösek e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az utóbb említett előnyös hatású vegyületek közül is kiemelnénk a kiviteli példákban említett vegyületeket, illetve a leírás elején említett két konkrét vegyületet, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sóit.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletü vegyületet tartalmaznak.
Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók buccálisan, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkulárisan * vagy pedig helyi alkalmazással, az utóbbi esetben a bőrfelületre vagy a nyálkahártyára felvive.
Ezek a gyógyászati készítmények szilárdak vagy fo- >
lyékonyak lehetnek, illetve az embergyógyászatban jelenleg használt bármely gyógyszerkészítmény, így például sima vagy cukorbevonatú sajtolt tabletták, zselatin-kapszulák, granulák, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek és gélek alakjában kikészíthetők. Az említett gyógyszerkészítmények szokásos módon állíthatók elő, vagyis a hatóanyagot vagy hatóanyagokat gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal, így például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes folyékony hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírszerű anyagokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló szerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverjük össze.
A beadott dózis természetesen több tényezőtől, így a kezelt tünet jellegétől, a kezelendő személy állapotától, a beadás módjától és az adott vegyület minőségétől függően változhat. így például ember esetén a napi orális dózis a 2. vagy a 4. példában ismertetett módon előállított vegyületre 0,250 g és 4 g közötti, illetve intramuszkuláris beadás esetén napi háromszori adagban 0,5 g és 1 g közötti lehet.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként , használt Π általános képletü vegyületek közül az R3 helyén 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot hordozók új vegyületek. A II általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 7-amino-3-acetoximetil-
-cef-3-em-4-karbonsavat egy V általános képletü vegyülettel önmagában ismert módon helyettesítési reakcióba viszünk.
Az V általános képletü kiindulási vegyületek közül újak azok a vegyületek, amelyekben R3 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent.
Az V általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletü vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — kálium-hidroxid jelenlétében nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy tiokarbamiddal reagáltatunk.
A TT és az V általános képletü vegyületek előállítására a kísérleti részben példákat adunk meg.
A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként
-2181961 használt TTT általános képletü vegyületek a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. Ez az eljárás abban áll, hogy tiokarbamidot valamely VIT általános képletü vegyülettel — ahol R2 jelentése a fenti, míg „alk” 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, amikor is egy bázissal végzett kezelés után egy VIII általános képletű vegyületet kapunk. Ezt azután egy, savas hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen lehasítható csoportot tartalmazó reakcióképes vegyülettel kezeljük, amikor is egy IX általános képletü vegyületet — ahol Rj, R2 és „alk” jelentése a fenti — kapunk. Az utóbbi vegyületet egy bázissal, majd egy savval kezelve végül egy III általános képletü vegyületet kapunk. Erre az előállítási módszerre is adunk egy példát a kísérleti részben.
A VII általános képletü vegyületek a J. of Medicinái Chemistry, 16(9), 978 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett gamma-klór-alfa-oxiimino-acetil-ecetsav-etilészter és diazometán vagy egy megfelelő alkil-halogenid vagy alkil-szulfát reagáltatása útján állíthatók elő.
A szín-konfigurációjú III általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely VII általános képletü vegyületet és tiokarbamidot vagy egy vizes oldószerben, vagy szobahőmérsékleten néhány órás reakcióidővel lényegében sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamid jelenlétében, vagy pedig mindezen paraméterek kombinálásával reagáltatunk egymással.
A IV általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy X általános képletü karbonsavat — ahol R 1 és R2 jelentése a fenti — 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavval reagáltatunk, majd kívánt esetben — ha Rt helyén hidrogénatomot hordozó vegyületet óhajtunk előállítani — savas hidrolízist vagy hidrogenolízist végzünk. Erre az előállításra is adunk példát a kísérleti részben.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa szín-7-[2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazoI-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
3,36 g szín-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-nátriumsóhoz 60 ml metilén-kloridot és 10 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyből a folyadékfázist dekantáljuk, a visszamaradó anyagot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így a megfelelő szabad savat kapjuk.
Az így kapott szabad savat tehát feloldjuk 30 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz 950 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot (750 mg diciklohexil-karbamid) vákuumszűrés útján eltávolítjuk. A szürletet ezután —10 C-ra lehűtjük, majd egyszerre hozzáadjuk 1,3 g 7-amino-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 13 ml kloroform és 1,3 ml trietilamin elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 2 n sósavoldattal és ezután vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, amikor is 4,8 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Ezt azután kromatográfiásan tisztítjuk 500 g szilikagélen, aceton és víz : 1 arányú elegyével eluálva. így 1,6 g mennyiségben olyan tisztított terméket kapunk, amelynek Rj értéke 0,45 (szilíciumdioxid hordozón 10% vizet tartalmazó acetonnal eluálva). Ezt azután 160 g szilikagélen végzett újabb kromatografálás útján továbbtisztítjuk. így végül 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A kiindulási anyagként használt szín-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecctsav-nátriumsó a 850 662 számú belga szabadalmi leírásból ismert, illetve az alábbi módon állítható elő:
a) gamma-Klór-alfa-metoxiimino-acetil-ecetsav-etilészter
Jeges fürdővel végzett hűtés közben 22,5 g gamma-klór-alfa-oxiimino-acetil-ecetsav-etilészter 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben lassan hozzáadunk 275 ml frissen készült diazometán-oldatot (21,6 g/liter koncentrációjú), majd a reakcióelegyet 5 percen át állni hagyjuk és ezután a fölös diazometánt kis mennyiségű alumínium-oxid adagolása útján elbontjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva. így 11,93 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
b) 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter
Összekeverünk az a) lépésben kapott vegyületből 1 g-ot, 3 ml vízmentes etanolt és 0,42 g porított tiokarbamidot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten közel 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 ml dietiléterrel hígítjuk, amikor is hidrokloridsó kristályosodik ki. A csapadékos elegyet keverés után vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a kiszűrt csapadékot dietiléterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 685 mg hidrokloridsót kapunk. Ezt azután 50 °C-on 4 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldat pH-ját kálium-acetát adagolása útján 6-ra beállítjuk, amikor is a felszabaduló szabad amin kikristályosodik. A csapadékos elegyet lehűtjük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá, a kiszűrt csapadékot pedig vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 270 mg mennyiségben a 161 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék szín-konfigurációjú.
NMR-spektrum (CDCL3, 60 MHz) p.p.m.-ben: 4 (N0CH3) és 6,7 (a tiazolgyűrű protonja).
c) szín-2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter °C-on a b) lépésben kapott vegyületből 4,6 g-ot feloldunk 92 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot — 10 °C-ra lehűtjük és ezután hozzáadunk 2,9 ml trietilamint. Az így kapott elegyet ezután —35 °C-ra hűtjük le, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 6,1 g tritil-kloridot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 2,5 óra leforgása alatt. Ezt követően vízzel, 0,5 n sósavoldattal és nátrium-acetát vizes oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott maradékot dietiléterrel felvesszük. Az így kapott oldatot ismét bepároljuk, majd a maradékot metanolban oldjuk, a kapott oldathoz pedig vizet és dietilétert adunk. Az így kapott elegyet ezután kristályosodni hagyjuk, majd vákuum szűrésnek vetjük alá, a kiszűrt csapadé kot pedig dietiléíerrel mossuk. így 6,15 g mennyiségben a 120 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
d) szín-2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav-nátriumsó
A c) lépésben kapott észterből 7,01 g-ot feloldunk 35 ml dioxánban, majd az így kapott oldatot olajfürdőn 110 °C-ra melegítjük és ezután 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 9 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a nátriumsót kikristályosodni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá, a kiszűrt csapadekot pedig dioxánnal, majd dietiléterrel mossuk, amikor is első hozamként 5,767 g mennyiségű sót kapunk. Az anyalúgot bepárcljuk, amikor is további 1,017 g só válik ki. A cím szerinti vegyület összhozama tehát 6,784 g.
A másik kiindulási anyagként használt 7-amino-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav az alábbiakban ismertetett módon állítható elő:
a) 3-Metoxi-5-merkapto-l,2,4-tiadiazol °C-on 6,16 g porított nátrium-hidrogén-szulfid 300 ml etanollal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 15 g 3-metoxi-5-klór-l,2,4-tiadiazolt, majd a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékos elegyet ezt követően szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot metilén-kloriddal mossuk, amikor is 13,6 g kristályos nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk kloroform és metanol 95: 5 arányú elegyével eluálva. így 3 g mennyiségben az Rf==O,35 értékű cím szerinti vegyületet kapjuk. További tisztítás céljából e 3 g-nyi anyagot feloldjuk melegítés közben 150 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot szűrjük és ezután addig koncentráljuk, míg kristályosodás kezdődik. Ekkor egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk a csapadékos elegyet. Ezt követően vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a kiszűrt csapadékot metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk, amikor is 2,6 g mennyiségben a 146 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
bJ 7-Amino-3-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazo1-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav
Nitrogéngáz-atmoszférában összekeverünk 2,72 g
7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat, 27 ml desztillált vizet, 840 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,48 g 3-metoxi-5-merkapto-l,2,4-tiadiazolt, majd az így kapott elegyet 5 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután további 0,74 g 3-metoxi-5-merkapto-1,2,4-tiadiazolt adunk, majd további 2 órán át 60 °C-on keverjük, ezt követően pedig pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk és vákuumszűrésnek vetjük alá. A kiszűrt csapadékot vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, amikor is 2,2 g-nyi nyers terméket kapunk.
A terméket az alábbi módon tisztítjuk: feloldjuk nátrium hidrogén karbonát oldatban, majd a kapott oldatot aktív szénnel kezeljük és ezután szűrjük. A szűrletet ecetsavval megsavanyíljuk, majd a csapadékos elegyet vákuumszűrésnek vetjük alá. A kiszűrt csapadékot vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, amikor is
1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,35 szilíciumdioxidon ΙΟ/ζ-os ecetsavval készített 2 molos nátrium-klorid-oldattal végzett eluálás esetén.
2. példa szín-7-[2-(2-Amino-4 tiazolil) 2 metoxiimino-acetamido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav
5,5 ml 50%-os vizes hangyasav-oldatot 55 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk az 1. példa szerinti vegyületböl 1,1 g-ot és ezután 55—60 °C-on tartjuk 25 percen át. Ezután a kivált 390 mg-nyi trifenilkarbinolt vákuumszűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanollal pasztaszerű masszává alakítjuk. Az utóbbit ezután vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a kapott csapadékot etanollal mossuk és szárítjuk, amikor is 470 mg-nyi csapadékot kapunk. Ezt azután vízzel ismét pasztaszerű masszává alakítjuk, majd vákuumszűrésnek vetjük alá és a kiszűrt csapadékot szárítjuk, így 330 mg mennyiségben a kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C)7H17N7O6S4 képlet alapján számított: C%-37,56, H% = 3,15;
talált: C%=37,4, H°/„ = 3,2.
Ibolyántúli spektrum (etanol és 0,1 n sósavoldat elegyében felvéve):
inflexió 240 nm-nél; E}=310 ε=17 000 maximum 270 nm-nél; E}=423 ε=23 000 inflexió 280 nm-nél; Ej=403.
3. példa
Injektálható készítményt kaphatunk 500 mg szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 5 ml össztérfogathoz szükséges mennyiségben vett steril víz mint hordozóanyag összekeverése útján.
4. példa
Zselatinkapszulákat készíthetünk 250 mg szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 400 mg-nyi összkapszula-tartalomhoz szükséges mennyiségben vett hordozóanyag összekeverése, majd kapszulákba töltése útján.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületek gyógyászati hatását, közelebbről in vitro aktivitását az úgynevezett higításos módszerrel vizsgáljuk, mégpedig az alábbiakban ismertetett módon:
Egy sor kémcsövet készítünk elő és mindegyikbe azonos térfogatú steril táptalajt töltünk. Az egyes kémcsövekbe ezután a vizsgálni kívánt vegyületből növekvő
-4181961 mennyiségeket mérünk be, majd mindegyik kémcsövet beoltjuk a vizsgált baktériumtörzsek valamelyikével.
°C hőmérsékletű inkubátorban 24 vagy 48 órán át végzett inkubálást követően a növekedcsgátlást átvilágítással állapítjuk meg, ami lehetővé teszi a [J.g/ml ér- 5 tékekben kifejezett minimális gátlási koncentrációk (rövidítve: M.I.C.) meghatározását. A kapott eredmények az alábbiak:
2. példa szerinti termék
Törzs MIC μΒ/πιΙ-Ββη
24 h 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 5638 (penicillinérzékeny) 1 1
Staphylococcus aureus UC 1128 (penicillinnel szemben rezisztens) 1 2
Staphylococcus aureus Exp. No. 54 146 1 1
Streptococcus pyogenes A 561 Sí 0,02 sí 0,02
Streptococcus faecalis 5432 2 5
Streptococcus faecalis 99F74 3 10
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,4 1
Escherichia coli ATCC 9637 (tetraciklinre érzékeny) 5 5
Escherichia coli ATCC 11 303 (tetraciklinnel szemben rezisztens) 0,2 0,2
Escherichia coli Exp. TO26B6 0,4 0,4
Escherichia coli (gentamicinnel, tobramycinnel, R55-tel és 123D-vel szemben rezisztens) 0,6 0,6
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,2 0,2
Klebsiella pneumoniae 2536 (gentamicinnel szemben rezisztens) 5 5
Proteus mirabilis (Indol-) A 235 0,2 0,2
Salmonella tiphimurium 420 1 1
Providencia Du 48 5 5
Serratia 2532 (gentamicinnel szemben rezisztens) 5 5
5. példa

Claims (6)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az új I általános képletü vegyületek — ahol R2jelentésc 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, A jelentése hidrogénatom vagy egy ekvivalensnyi alkálifém- vagy alkáliföldfématom, a hullámos vonal azt jelzi, hogy az —OR2 csoport színhelyzetű — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — valamely III általános képletű karbonsavval — ahol R2 jelentése a fenti, míg Rj savas hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen lehasítható csoportot, előnyösen tritilcsoportot jelent — vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy így kapott, az
I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó 1' általános képletű vegyületek — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — közé tartozó vegyületet egy savas hidrolizálószcrrcl vagy egy hidrogenolizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy így kapott, az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó I általános képletű vegyületek — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — közé tartozó vegyületet A helyén egy ekvivalensnyi alkálifém- vagy alkáliföldfématomot tartalmazó I általános képletű vegyületté alakítunk önmagában ismert módon végzett sóképzéssel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rj helyén tritilcsoportot és R2 helyén metilcsoportot hordozó III általános képletű vegyületet, illetve R3 helyén metoxicsoportot hordozó
II általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, és a kapott I' általános képletü vegyületet kívánt esetben R, helyén hidrogénatomot, illetve A heyén nátriumatomot hordozó I általános képletű vegyületté alakítjuk.
3,7 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz 200 mg szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetami- 55 do]-3-(3-metoxi-l,2,4,-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk. Ezután az oldatot 30 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, a 250—260 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Elemzési eredmények: számított: Na %=4,07 talált: Na %=4,0 65
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido)-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, valamint alkálifémsói és alkáliföldfémsói előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-amino-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat szín-2-(2-tritiIamino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, a kapott termékről a tritilcsoportot lehasitjuk és kívánt esetben a kapott szabad savat sóvá alakítjuk.
szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acet- 50 amido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet — ahol
R2jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R3 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, A jelentése hidrogénatom vagy egy ekvivalensnyi alkálifém- vagy alkáliföldfématom a hullámos vonal azt jelzi, hogy az —OR2 csoport színhelyzetű —
60 a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan I álta-5181961 lános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk, amelyekben R2 metilcsoportot és R3 metoxicsoportot jelent.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szín-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-
-metoxiimino-acetamido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavés alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott gyógyászatilag elfogadható sói közül valamelyik vegyületet használunk hatóanyag5 ként.
HU78RO963A 1977-02-18 1978-02-17 Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids HU181961B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7704745A FR2381053A1 (fr) 1977-02-18 1977-02-18 Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181961B true HU181961B (en) 1983-11-28

Family

ID=9186946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78RO963A HU181961B (en) 1977-02-18 1978-02-17 Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS53108996A (hu)
AT (1) AT355722B (hu)
AU (1) AU516076B2 (hu)
BE (1) BE864074A (hu)
CA (1) CA1132537A (hu)
CH (1) CH633016A5 (hu)
DE (1) DE2806226A1 (hu)
DK (1) DK68978A (hu)
ES (2) ES467090A1 (hu)
FI (1) FI69468C (hu)
FR (1) FR2381053A1 (hu)
GB (1) GB1575180A (hu)
GR (1) GR71703B (hu)
HU (1) HU181961B (hu)
IE (1) IE46651B1 (hu)
IL (1) IL54043A (hu)
LU (1) LU79080A1 (hu)
NL (1) NL7801834A (hu)
PT (1) PT67673B (hu)
SE (1) SE434268B (hu)
SU (1) SU841590A3 (hu)
YU (1) YU41583B (hu)
ZA (1) ZA78847B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE878433A (fr) * 1978-08-31 1980-02-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
BE878514A (fr) * 1978-09-04 1980-02-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
US4399132A (en) * 1980-08-11 1983-08-16 American Cyanamid Company 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
US4761409A (en) * 1984-08-16 1988-08-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Cephem derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IL54043A (en) 1983-02-23
CA1132537A (fr) 1982-09-28
AT355722B (de) 1980-03-25
AU516076B2 (en) 1981-05-14
PT67673B (fr) 1980-03-03
ZA78847B (en) 1979-03-28
IE780364L (en) 1978-08-18
BE864074A (fr) 1978-08-17
SU841590A3 (ru) 1981-06-23
DK68978A (da) 1978-08-19
JPS53108996A (en) 1978-09-22
FI69468B (fi) 1985-10-31
ES467090A1 (es) 1979-06-01
ATA120978A (de) 1979-08-15
FI780444A (fi) 1978-08-19
FI69468C (fi) 1986-02-10
IL54043A0 (en) 1978-04-30
FR2381053A1 (fr) 1978-09-15
SE7800790L (sv) 1978-08-19
PT67673A (fr) 1978-03-01
YU33678A (en) 1983-01-21
FR2381053B1 (hu) 1979-06-01
NL7801834A (nl) 1978-08-22
GR71703B (hu) 1983-06-21
DE2806226A1 (de) 1978-08-24
GB1575180A (en) 1980-09-17
SE434268B (sv) 1984-07-16
YU41583B (en) 1987-10-31
ES475956A1 (es) 1979-12-16
LU79080A1 (fr) 1978-09-28
IE46651B1 (en) 1983-08-10
CH633016A5 (en) 1982-11-15
AU3337578A (en) 1979-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476122A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
US5103012A (en) 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamino)-cephalosporanic acid derivatives
US4202893A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
HU182567B (en) Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid
EP0581552A2 (en) Triazolylthiomethylthio cephalosporin hyrochloride, its crystalline hydrate and the production of the same
FR2503712A1 (fr) Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation
DK161082B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
NZ201000A (en) (3s-(3alpha(z),4beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)((1-carboxy-1-methylethoxy)imino)acetyl)amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulphonic acid in crystalline,anhydrous form
JPH0246565B2 (hu)
HU181961B (en) Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids
AU2006300882B2 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
SE444683B (sv) Syn-isomerer av 3-substituerade 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraforeningar och farmaceutiska kompositioner till anvendning mot gram-positiva och gram-negativa bakterier
JPS6337116B2 (hu)
US4988816A (en) Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
US4205072A (en) 3-Carbamoyloxymethyl-7-(amino-4-thiazolyl-acetamido)-cephalosporanic acid derivatives
US4172941A (en) 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives
HU182498B (en) Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US5336776A (en) 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid
IE47929B1 (en) Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids
US4800199A (en) 3-[2-thiazoloamino]-8-oxo-7-substituted-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid and salts thereof and diphenylmethyl esters thereof
KR790001651B1 (ko) 세팔로스포린계열 항생제의 제조방법
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové
US4013764A (en) Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections