FI69468C

FI69468C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra

Info

Publication number: FI69468C
Application number: FI780444A
Authority: FI
Inventors: Rene Heymes; Andre Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-02-18
Filing date: 1978-02-10
Publication date: 1986-02-10
Also published as: FI780444A; CA1132537A; HU181961B; SE434268B; SU841590A3; JPS53108996A; YU33678A; YU41583B; GB1575180A; DK68978A; SE7800790L; BE864074A; IL54043A0; AT355722B; FR2381053B1; ES475956A1; IE780364L; ES467090A1; NL7801834A; IE46651B1

Description

[B] (11)KUULUTUSJULKAISU 694 6 8 •ΟνϊΗΡ LJ utläggningsskrift C (45) Patentti myönnetty ψ£7&\ Patent me 10 cl it 10 CC 1036 (51) Kv.ik.4/lnt.ci.4 C 07 D 501/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 78044** (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 10.02.78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 10.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 9.08.78

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31.10.85

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd priorltet 1 8.02.77

Ranska-Frankrike(FR) 7704745 (71) Roussel-Uclaf, 35, Boulevard des Invalides, 75007 Paris,

Ranska-Frankr i ke(FR) (72) Renä Heymes, Romainville, Andr6 Lutz, Strasbourg, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä uusien, farmakologisesti arvokkaiden 3-tiadiatsolyy 1 i-tio-metyyl i-7-amino-tiatsolyyl iasetamido-kefalosporaanihapon oksi imi johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, farmakologiskt värdefulla oximderivat av 3"tiadiazoly1-tiometyl-7--amino-t iazolylacetamido-cefalosporansyra

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 3-tiadiatsolyyli-tiome-tyyli-7-amino-tiatsolyyliasetamido-kefalosporaanihapon oksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on NH

a:

S K

w ? Ύ "S-/R3 ^ AvA-A - c°2a \s/ jossa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, A tarkoittaa vetyatomia tai alkalimetallia, ja OR2 on syn-asemassa.

2 69468

Ryhmänä R2 voidaan mainita metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso-propyyli-, butyyli-, sek.-butyyli- tai tert.-butyyliryhmä.

Ryhmän A merkityksistä mainittakoon erityisesti natrium, kalium ja litium.

Ryhmän R^ merkityksistä mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyy li-, isopropyyli-, butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyylir, metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, isopropyylioksi-, butyylioksi-, sek.-butyy-lioksi- ja tert.-butyylioksiradikaalit.

Keksintö koskee erityisesti menetelmää sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 tarkoittaa metyyliradi-kaalia, R^ tarkoittaa metyyli- tai metoksiradikaalia ja A tarkoittaa vetyatomia tai natriumatomia.

Yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon erityisesti jäljempänä esimerkeissä mainitut yhdisteet ja aivan erityisesti seuraavat yhdisteet: 7- (2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyy- li-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri ja sen suolat alkalimetallien kanssa; 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metok-si-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri ja sen suolat alkalimetallien kanssa.

Menetelmä edellä määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että käsitellään yhdistettä, jonka kaava II on

co2a* S

jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja A' tarkoittaa vetyatomia tai happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää, hapolla, jonka kaava III on 3 69468 NH R' SA.

S N

\=^^'C02H 111

Nn or2 tai tämän hapon funktionaalisella johdannaisella, jossa kaavassa III R'^ tarkoittaa happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan 1' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi NH R* A.

S N

V=^9 ^0*2 N__/"3 cf ch2-s/ Λ I · C02A' ja kaavan 1' mukaista yhdistettä käsitellään happamella hydrolyysi-aineella, kaavan I" mukaisen yhdisteen valmistamiseksi nh2

S ^ N

\_/ -k *aT^NH\ 0R2 VA Ί /R3 c02H \ / joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A tarkoittaa vety-atomia ja R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti 4 69468 muutetaan kaavan I" mukainen yhdiste tunnettujen menetelmin mukaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A tarkoittaa alkalimetallia.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan käsitellään kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III mukaisen hapon funktionaalisella johdannaisella, kuten hapon anhydridillä tai kloridilla, jota anhydridiä voidaan muodostaa in situ saattamalla isobtyyli-klooriformiaattia tai disykloheksyylikarbodi-imidiä vaikuttamaan happoon. Voidaan myös käyttää muita halogenideja tai anhydridejä jotka muodostetaan in situ käyttämällä jotakin muuta alkyyliklooriformiaattia, dialkyylikarbodi-imidiä tai jotakin muuta disyklohalkyylikarbodi-imidiä. Voidaan myös käyttää hapon muita johdannaisia, kuten hapon atsidia, hapon aktivoitua amidia tai hapon aktivoitua esteriä, joka muodostetaan esimerkiksi hydroksi-sukkiini-imidillä, peranitrofenolilla tai 2,4-dinitro-fenolilla. Kun reaktio suoritetaan käyttämällä kaavan II mukaista yhdistettä ja yleisen kaavan III mukaisen hapon halogenidia tai iso-butyyli-klooriformiaatin avulla muodostettua anhydridiä, työskennellään mieluimmin emäksisen aineen läsnäollessa.

Emäksisenä aineena voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetalli-karbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten N-metyyli-morfoliinia, pyridiiniä tai jotakin trialkyyliamiinia, kuten trietyy-liamiinia.

Reaktio suoritetaan liuottimessatai liuotinten seoksessa, joista voidaan mainita metyleenikloridi, kloroformi, tetrahydrofuraani, asetoni tai dioksaani.

Kaavan 1' mukaisten yhdisteiden muuttoreaktiossa kaavan I" mukaisiksi yhdisteiksi korvataan substituentti R'^ vetyatomilla ja kun A' on muu kuin vetyatomi, korvataan A' vetyatomilla.

Tällöin käsitellään kaavan 1' mukaista yhdistettä happamella hydrolyysiaineella kun R'^ tarkoittaa happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää ja kun A' tarkoittaa vetyatomia tai happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää.

Happamena hydrolyysiaineena, jolle kaavan 1’ mukaiset yhdisteet saatetaan alttiiksi, voidaan mainita muurahaishappo, trifluorietikka-happo tai etikkahappo. Näitä happoja käytetään vedettöminä tai vesi-liuoksina. Voidaan myös käyttää sinkki-etikkahappo-systeemiä.

Käytetään mieluimmin hapanta hydrolyysiainetta, kuten vedetöntä trifluorietikkahappoa tai vesipitoista muurahaishappoa tai etikka- 694 68 happoa radikaalina olevien tert.-butoksikarbonyyli- tai trityyli- ryhmien poistamiseksi tai bentshydryyli-, tert.-butyyli- tai parame-toksibentsyyliryhmien A' poistamiseksi.

Käytetään mieluimmin systeemiä sinkki-etikkahappo trikloorietyy-liryhmän R'^ ja A' poistamiseksi.

Kaavan 1' ja I" mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa suoloja tarvalliseen tapaan. Suolanmuodostus voi tapahtua antamalla esimerkiksi näiden happojen vaikuttaa mineraaliemäkseen, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidiin, natriumbikarbonaattiin tai natrium-asetaattiin.

Tämä suolanmuodostus suoritetaan mieluimmin liuottimessa tai liuotinten seoksessa, kuten vedessä, etyylieetterissä, metanolissa, etanolissa tai asetonissa. Suolat voidaan saada amorfisessa tai kiteisessä muodossa.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvä antibioottinen aktiviteetti, sekä gram-{+) bakteereita, kuten stafylokokkeja, streptokokkeja ja erityisesti penisilliini-resistenttejä stafylokokkeja vastaan, että gram-(-) bakteereita, kuten koloformisia bakteereita, Klebsiellaa, Salmonella'a ja Proteus'ta vastaan.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tarkastelu:

In vitro-aktiviteetti:

Laimennusmenetelmä nestemäisessä väliaineessa.

Sarja putkiin lisätään sama määrä steriiliä ravintoväliainetta. Jokaiseen putkeen lisätään kasvava määrä tutkittavaa yhdistettä ja sen jälkeen jokainen putki ympätään bakteerikannalla. Inkuboidaan 24 tai 48 tuntia 37°C:n lämpökaapissa, minkä jälkeen kasvun inhibointi määritetään läpivalaisulla, jonka avulla voidaan määrittää pienimmät estokonsentraatiot (CMI) ilmaistuna yg/cm :nä.

Saadaan seuraavat tulokset; vertailuaineena X on käytetty Glaxo'n valmistamaa "Cefuroxime"-nimistä tuotetta (3-karbamoyylioksimetyyli)-7-((Z)-2-fur-2-yyli)-metoksi-imino-asetamido)-kef-3-em-4-karbonyyli-hapon natriumsuola).

Yhdiste A on esimerkin 2 mukainen yhdiste ja yhdiste B on esimerkin 4 mukainen yhdiste.

6 69468

(N

-CO (N (N

** »0 »k oo *— CN t— O O O O O τ— LT) oo o o o o o N* V N* Ν’ t— r— X— ΓΝ CN Ν’ Ν’ X aa aa φ_______

-P

O CN

Ρ .C O CN) LO

*P -* NS,

Ν' T— r— X— O ID O t— O T— LT) OO OOOOO

(N VN- :— t— ,— ,— n* Ν'

A A A

CN

rp O t— CN Ν' t— \— VO

^ S ·* ^ N ^ «* oo x— (N 1— o m o t— ld oo oo cn o o m in ffl Ν' Vt—

rH

E Φ \ -P ------------------ tr· O cn

P- p O CN t— CN Ν' t— t— VO

-M ··* ·* «.*»*.*, s. «.

H ^ T— * *— O t— ΓΟ O ID OO OO CM O O LO OJ

ST CN V

o

CN

Λ O CN Ν' VO CN CN

^ ^ ^ «% ^ **

00 r- CNr-Οΐηθτ— in OO OO IAOt-lDlO

< Ν' V ι- ΟΙ

-P

O------------------ 3

-P CN

-Ρ O Ν' CN Ν’ VO CN CN

*» *»·*·* s «.

O Ν’ T— T— T— O CN ro O LD OO OO lDOt— IDIT)

M (N V

1 ------

cn C

VO (NO)

N* H -P

(H -h m H N* -P LO *H U"> -rl LT) Ή oo 4J in vr> 4-> n· +j cn tn cn -P G K P h -P cn 0) to co-e o a) c <n c p

m au cn o) z »o .p to φ φ m a) < I

,Χ iH -P i—t CN N· cn ,Χ m cn m C -P -P I

U A* <h co · vo η r-s ro ,14 o -h to -h tn · to cn ~-s o -h U P -h D-tDN’fmvomprNtfl cn o -h CL m -h i cn β H Φ u tn x incTvtovoaJHaio >i tn x m tn h n· -h *C ,C D Φ H < σι σ\ ,G H p E* E φ m cn φ o ή I Ρ tn U I l (OP Ρ Ό E tn top u i «cn-pcnuu-HU-H · ρ ι φ φ i cp >, PC P-H P CUrH-HHUCUC Dc Λ -H (0 (0 -H H -H g Φ -H φ G Φ C fl rl < E^P HP X O C -H Ή C —’ P 3

p-H p-H P ecu O (0 < -H < -H w EP -H C C -p P -P

PHp-HPCTCUOCn rP rH -HOO-ncngCOC

CO rH ID H t0 0 (0 ID p p ,4 p Ai P -H tn g gin-H-HN* (1) •H rH >ι Ή U H H >1 H D- H ι—I >1 Ρ P >· r-l ,C tjl tnww-HU)& m -h o tn o tn o o E (οωΕ-παρ p-Hpcnp en u uni um u onJCGtdjQ^ocN OCU-HOMPWA3 P P -PD Dc-P (0 -P cn U®OGOPOPPIO-Pre-P(d (OC CP (dm

0Λ0Φ0υϋϋ«·Ηφ·ΗΦ·Η -Ηφ (0 (0Φ·Η (OPCN

o o D o o o o .e -p .e -p .e .e cp -h ,η σ e ή υ ο ο o o o o tn υ υ ου h h .hca (—t rH rHOOOP-H -Η -Η-Η φφ (Ο φ φ -Η Ρ Sh >1 >ί Q -Ρ Q (Η Ρ Ρ ΡΡ -Η-Η Ρ G Ό -Ρ (0 AP A3 Λ-Ρα-ΡιΗΦ φ ΦΦ men Φ Ο ·Η (0

G Dc Dc ο- S* « Sl· -η Λ AP A3 A3 AP Λ -P E > P

C(0 (0 <Ö g P PJ O O O O O ΦΦ OrHOP

(0-P -ρ -p £1 ·ρ +3 m tn « tn en γη·η ρφρφ

Ki to CO to UI (O oi (Q M H MU X M PcCflDcU

7 69468

Edellä mainitut ominaisuudet tekevät uudet yhdisteet farmaseuttisesti sopiviksi käytettäviksi lääkkeinä bakteereiden aiheuttamia sairauksia, erityisesti stafylokokkitartuntaa vastaan, kuten stafy-lokokkiseptisemia'a, kasvojen tai ihon stafylokokkitauteja, pyoder-mitis'tä tai suppuroivia haavoja, pernaruttoa (anthrax), ajotuleh-dusta (phlegmon), ruusutauteja, yksinkertaisia akuuttisia tai influenssan jälkeisiä stafylokokkitauteja, katarrikeuhkokuumetta, keuhkosuppu-raatiota vastaan.

Näitä yhdisteitä voidaan myös käyttää lääkkeinä kolibasillien aiheuttamia ja vastaavia tulehduksia, kuten Proteus-, Salmonella- ja Klebsiella-tulehduksia ja muiden gram-(-) bakteereiden aiheuttamia sairauksia vastaan.

Lääkkeiksi valitaan erityisesti ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa metyvliryhmää, R-j tarkoittaa metyyliryhmää tai metoksiryhmää ja A tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden farmaseuttises- k ti hyväksyttävät suolat.

Viimemainituista valitaan erityisesti esimerkeissä selitetyt yhdisteet ja aivan erityisesti 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-f(3-metyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeeri, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalisuolat, sekä 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metok-si-imino-asetamido]-3-((3-metoksi-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli) -kef- 3em-4-karboksyylihapon syn-isomeeri ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalisuolat.

Kaavan I mukaisia uusia oksiimeja voidaan myös käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka aktiiviaineena sisältävät vähintään yhtä mainittua oksiimia.

Näitä koostumuksia annetaan bukkaalisesti, rektaalisesti, paren-teraalisesti, lihakseen tai paikallisesti levittämällä ne topikaali-sesti iholle tai limakalvoille.

Ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, jolloin ne ovat sellaisissa farmaseuttisissa muodoissa joita tavallisesti käytetään ih-mislääkinnässä, kuten esimerkiksi yksinkertaisina tai rakeistettuina tabletteina, päällystettyinä tabletteina, rakeina, suppositorioina, ruiskutettavina valmisteina, pomadoina, voiteina, geeleinä; ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan. Aktiivianne tai -aineet voidaan liittää farmaseuttisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyi- 8 69468 hin kantaja-aineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, amidoniin, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin kantaja-aineisiin, eläin- tai kasvisrasvoihin, parafiini johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutus-, dispergoi-mis- tai emulgoimisaineisiin, säilöntäaineisiin.

Annostettava annos riippuu käsiteltävästä sairaudesta, hoidettavasta yksilöstä, annostustavasta ja käytetystä yhdisteestä. Se voi olla esimerkiksi 0,250-4 g päivässä, oraalisesti ihmiselle annostettaessa esimerkin 2 tai 4 mukaista yhdistettä, tai 0,500-1 g kolme kertaa päivässä lihakseen.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vaihtoreaktiol-la antamalla yhdisteen, jonka kaava on _/R3 X"/1

HS

vaikuttaa 7-amino-kefalosporaanihappoon ennestään tunnettujen menetelmien mukaan.

9 69468

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla natrium-sulfhydraatin tai tiourean vaikuttaa kaliumin läsnäollessa yhdisteeseen, jonka kaava on

/X

a

Esimerkkejä kaavojen V ja II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty jäljempänä kokeellisessa osassa.

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa belgialaisessa patentissa 850 662 selitetyn menetelmän mukaan, joka menetelmä käsittää sen, että tiourean annetaan vaikuttaa yhdisteeseen, jonka kaava B on

ClCH- - C - C - CO-alc

" " B

O N/w 01*2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja ale tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, jolloin emäksellä käsittelemisen jälkeen saadaan yhdiste, jonka kaava on NH~

X

S N

\=y 11 0R2 jota käsitellään happamella hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä helposti poistettavan ryhmän funktionaalisella johdannaisella, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 10 69468 NH-R'.

A.

s N

\__/ ^V10 ^ c

II

N

\ 0R2 jossa R'^, R2 7a a^-c tarkoittavat samaa kuin edellä, jota yhdistettä käsitellään emäksellä ja sitten hapolla, jolloin saadaan halutut kaavan III mukaiset yhdisteet. Esimerkki tällaisesta valmistustavasta on selitetty jäljempänä kokeellisessa osassa.

Kaavan B mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla diatsometaa-nin tai vastaavien alkyylihalogenidien tai -sulfaattien vaikuttaa γ-kloori-a-oksimino-asetyyli-etyyli-asetaattiin, joka on selitetty julkaisussa J. of Midicinal Chemistry 1973, 1_6 (9), 978.

Saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, joilla on syn-konfigu-raatio, antamalla tiourean vaikuttaa kaavan B mukaiseen yhdisteeseen vesipitoisessa liuottimessa, joka työskentelemällä ympäristön lämpötilassa käyttämällä mukana pääasiassa stökiometristä määrää tioureaa ja rajoittamalla reaktioaika muutamaan tuntiin, tai yhdistämällä kaikki edellämainitut olosuhteet.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1; 7-(2-(2-trityyliamino4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metoksi-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4karboksyyli-happo, syn-isomeeri 3.36 g:an 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- 3 etikkhapon natriumsuolaa, syn-isomeeriä, lisätään 60 cm metyleeni- 3 kloridia ja 10 cm 2N kloorivetyhappoa. Dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan vapaa happo.

Edellä saatu jäännös liuotetaan 30 cm :in metyleenikloridia ja lisätään 950 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Hämmennetään yksi tunti ja saatu sakka imusuodatetaan (750 mg disykloheksyyliureaa). Suo-dos jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa ti 1 1 69468 on 1,3 g 7- amino-3-((3-metoksi-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)- kef-3-em-4-karboksyylihappoa (Rf = 0,35 piihappogeeliohutkromatogra- foinnissa; eluoimisaine 2M NaCl vedessä, jossa on 10 % etikkahappoa) 3 3 13 cm :ssä kloroformia ja 1,3 cm :ssä trietyyliamiinia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, pestään 2N kloorivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja saadaan 4,8 g raakaa tuotetta. Tämä tuote puhdistetaan kromatografoi-malla 500 g:11a piihappogeeliä ja eluoimalla asetonin ja veden (90-10)-seoksella. Eristetään 1,6 g puhdistettua tuotetta, Rf = 0,45. Tuote puhdistetaan toisella kromatografoinnilla 160 g:11a piihappogeeliä. Saadaan lopuksi 1,1 g puhdasta tuotetta.

2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etikkahapon natriumsuola, syn-isomeeri, jota käytetään esimerkin 1 lähtöaineena, selitetään belgialaisessa patentissa 850 662. Se valmistetaan seu-raavalla tavalla:

Vaihe A: γ-kloori-a-metoksi-imino-asetyyli-etyyliasetaatti.

Sekoitetaan 22,5 g γ-kloori-a-oksimono-asetyyli-etyyli-asetaat- 3 tia 100 cm :iin metyleenikloridia.

Jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään vähitelleen samalla häm-

O

mentäen 275 cm vastavalmistettua diatsometaaniliuosta (21,6 g/1) . Annetaan olla kosketuksessa 5 minuuttia, minkä jälkeen ylimääräinen diatsometaani hävitetään pienellä määrällä alumiinia. Väkevöidään, minkä jälkeen puhdistetaan eluoimalla piihappogeelin läpi metyleeni-kloridilla. Saadaan 11,93 g taluttua tuotetta.

Vaihe B: 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2metoksi-imino-asetyyli-etyyli-asetaatti.

Sekoitetaan 1 g γ-kloori-a-metoksi-imino-asetyyli-etyyliasetaat-tia, 3 cm3 absoluuttista etanolia ja 0,52 g hienonnettua tioureaa. Hämmennetään huoneen lämpötilassa noin kaksi tuntia. Laimennetaan 3 60 cm :llä eetteriä, jolloin kloorihydraatti kiteytyy, hämmennetään, imusuodatetaan, pestään eetterillä, kuivataan ja saadaan 685 mg kloorihydraattia. Tämä liuotetaan 4 cm :iin vettä 50°C:ssa, lisätään kaliumasetaattia kunnes pH on 6, jolloin vapautunut amiini kiteytyy. Jäähdytetään, imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 270 mg haluttua tuotetta, sul.p. 161°C.

Tuotteella on syn-konfiguraatio.

NMR: (CDClg/ 60 MHz) ppm: 4 (NOCH^)t 6,7 (tiatsolirenkaan protoni).

69468

Vaihe C: 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etyyli-asetaatti, syn-isomeeri 4,6 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä liuotetaan 30°C:ssa 92 cm^:iin metyleenikloridia. Jäähdytetään -10°C:seen, lisätään 2,9 cm^ trietyyliamiinia, jäähdytetään vielä kerran -35°C:seen, lisätään 15 minuutin kuluessa 6,1 g trityylikloridia, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, yhteensä 2,5 tunnin sisällä. Pestään vedellä, sen jälkeen 0,5 N kloorivetyhapolla ja natriumasetaatilla vedessä. Kuivataan, väkevöidään, liuotetaan eetteriin, väkevöidään uudestaan, liuotetaan metanoliin, lisätään vettä ja eetteriä, annetaan kiteytyä, imetään pois, pestään eetterillä ja saadaan 6,15 g haluttua tuotetta, sul.p. 120°C.

Vaihe D: 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoetikkaha-pon natriumsuola, syn-isomeeri 3 7,01 g vaiheessa C saatua esteriä liuotetaan 35 cm :iin diok-saania. Lämmitetään 110°C:seen öljyhauteella ja lisätään 5 minuutin 3 sisällä 9 cm 2N natriumhydroksidia, ja keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuuttia samalla hämmentäen. Natriumsuola kiteytyy. Jäähdytetään, imusuodatetaan, pestään dioksaanilla ja sen jälkeen eetterillä, ja saadaan ensimmäisenä eränä 5,767 g suolaa. Emäliuos väkevöidään ja saadaan toisena eränä 1,017 g, siis yhteensä 6,784 g natriumsuolaa.

7-amino-3-((3-metoksi-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo valmistetaan seuraavalla tavalla:

Vaihe A: 3-metoksi-5-merkapto-l,2,4-tiadiatsoli Jäähdytetään suspensio, jossa on 6,16 g jauhettua natriumsulf-hydraattia 300 cm^rssä etanolia, 0°C:seen ja lisätään vähitellen 15 g 3-metoksi-5-kloori-l,2,4-tiadiatsolia. Hämmennetään 3 tuntia 0°C:ssa ja pidetään sitten yli yön jäissä. Suodatetaan, pestään metyleeni-kloridilla ja saadaan 13,6 g kideseosta. Kromatografoidaan piihap-pogeelillä käyttäen eluoimisaineena kloroformi-metanolia (95-5) . Saadaan 3 g haluttua tuotetta (Rf = 0,35). Nämä 3 g liuotetaan 150 3 cm :iin kuumaa metyleenikloridia. Suodatetaan ja väkevöidään kiteytymiseen asti. Annetaan olla yli yön jäissä. Imusuodatetaan, pestään metyleenikloridilla, kuivataan ja saadaan yhteensä 2,6 g haluttua tuotetta, sul.p. 146°C.

Vaihe B: 7-amino-3-((3-metoksi-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo

Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2,72 g 7-amino-kefalosporaani- 3 happoa, 27 cm tislattua vettä, 840 mg natriumbikarbonaattia ja 1,48 g 3-metoksi-5-merkapto-l,2,4-tiadiatsolia.

ii 13 69468 Hämmennetään 5 tuntia 60°C:ssa, lisätään vielä 0,74 g 3-metok-si-5-merkapto-l,2,4-tiadiatsolia, hämmennetään 2 tuntia 60°C:ssa, hapotetaan pH-arvoon 4 etikkahapolla, imusuodatetaan, pestään vedellä ja sitten asetonilla, kuivataan ja saadaan 2,2 g raakaa tuotetta.

Tuote puhdistetaan liuottamalla natriumbikarbonaattiliuokseen, käsitellään hiilellä ja suodatetaan. Suodos hapotetaan etikkahapolla, imusuodatetaan, pestään vedellä ja asetonilla, kuivataan, jolloin saadaan 1,3 g haluttua tuotetta.

Esimerkki 2: 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido-)3-((3-metok-si-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri

Kuumennetaan 55°C:seen 5,5 cm3 50 %:sta muurahaishappoa. Lisätään 1,1 g esimerkin 1 mukaan valmistettua raakatuotetta ja kuumennetaan 25 minuuttia 55-60°C:ssa. Imusuodatetaan trifenyylikarbi-nolisakka, 390 mg.

Suodos haihdutetaan kuiviin, hierretään etanolissa, imusuodatetaan, pestään etanolilla, kuivataan ja saadaan 470 mg. Tämä tuote hierretään uudestaan vedessä, imusuodatetaan ja kuivataan. Saadaan 330 mg haluttua tuotetta.

Mikroanalyysi: ci7Hi7N7°gS4 laskettu C % 37,56 H % 3,15 saatu 37,4 3,2 UItraviolettispektri (etanoli-0,IN kloorivetyhapossa) infleksio = 240 nm = 310 ε = 17000 maks: 270 nm E1 = ^23 e = 23000 infleksio = 280 nm = 403

Esimerkki 3; 7-(2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karbok- syylihappo, syn-isomeeri 2,7 g:aan 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- etikkahapon natriumsuolaa, syn-isomeeria, lisätään 60 cm3 metyleeni- 3 kloridia ja 6 cm 2N kloorivetyhappoa. Dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.

3 öljymäinen jäännös liuotetaan 30 cm :iin metyleenikloridia, ja lisätään 690 mg disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Hämmennetään yksi tunti huoneen lämpötilassa minkä jälkeen muodostunut disykloheksyy- 69468 14 liurea-sakka, 570 mg, imusuodatetaan.

Jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään yhdellä kertaa 1 g 7-amino- 3-((3-metyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-kar-boksyylihappoa (Rf = 0,35 piihappogeeliohutkerroskromatografoinnis- 3 sa, eluoimisaine 2M NaCl vedessä, jossa on 10 % etikkahappoa) 10 cm : 3 ssä metyleenikloridia ja 1 cm :ssä trietyyliamiinia. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnissa. Pestään 1N kloorivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jään- 3 3 nös liuotetaan uudestaan 10 cm :iin dioksaania ja 1 cm :iin vettä, 3 ja tähän liuokseen lisätään 2 cm natriumbikarbonaattia kyllästettynä liuoksena. Annetaan olla 30 minuuttia samalla hämmentäen, jolloin osa lähtöainehapon natriumsuolasta saostuu. Imusuodatetaan ja kuivataan ja saadaan 580 mg. Suodos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan uudes- 3 taan 20 cm :iin metyleenikloridia, pestään vedellä, 1N kloorivetyhapolla, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,95 g haluttua tuotetta. Tämä tuote hierretään eetterissä, imusuodatetaan, kuivataan, jolloin saadaan 1,7 g puhdistettua tuotetta. Tuote kromatografoidaan 450 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä eluoimisainee-na asetonin 10 %:sta vesiliuosta (Rf = 0,45). Saadaan 1,2 g haluttua 3 tuotetta, joka liuotetaan 4 cm :iin etyyliasetaattia. Tuote saostuu kun siihen lisätään sama tilavuusmäärä eetteriä. Lopuksi saadaan 940 mg puhdasta tuotetta.

Esimerkin 3 lähtöaineena käytetty 7-amino-3-((3-metyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo valmistetaan seuraavalla tavalla:

Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2,72 g 7-amino-kefalosporaani- 3 happoa, 27 cm tislattua vettä ja 0,84 g natriumbikarbonaattia. Tapahtuu osittainen liukeneminen, lisätään 1,45 g 3-metyyli-5-merkapto- 1,2,4-tiadiatsolia. Hämmennetään 4,5 tuntia 60-70°C:n lämpötilassa. Hapotetaan etikkahapolla pH-arvoon 4. Imusuodatetaan, pestään vedellä, asetonilla ja sitten eetterillä. Kuivataan, jolloin saadaan 2,4 g haluttua tuotetta.

Esimerkki 4: 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyy-li-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri 4 cm^ 50 %:sta vesipitoista muurahaishappoa kuumennetaan 55°C: li 15 69468 seen. Lisätään 940 mg esimerkin 3 mukaan saatua tuotetta. Hämmennetään 20 minuuttia 55°C:ssa, trifenyylikarbinoli imusuodatetaan, pestään vedellä ja saadaan 340 mg, sul.p. 158°C.

Suodos haihdutetaan kuiviin ja tuote saostuu, ja liuotetaan etanoliin. Imusuodatetaan, pestään etanolilla ja sitten eetterillä, kuivataan ja saadaan 415 mg haluttua tuotetta. Ultraviolettispektri etanoli-0,iN-kloorivetyhapossa.

Infleksio = 234 nm E^j = 325 = 17000 maks. = 269-270 nm e] = 525 = 27500 infelksio = 280 nm e!| = 488

Esimerkki 5: 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metok-si-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeerin natriumsuola.

300 mg:aan esimerkin 3 mukaisesti valmistettua yhdistettä lisätään 3,7 ml 0,1N soodaa ja pidetään saatu liuos ympäristön lämpötilassa noin 10 minuuttia, haihdutetaan tyhjössä lämpötilassa, joka ei ylitä 30°C, ja eristetään haluttu natriumsuola. Se hajoaa 250-260°C: ssa.

Analyysi: % Na löydetty % Na teor.

4 4,7

Esimerkki 6: 7- ((2-amino-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyyli- 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeerin natriumsuola 50 mg:aan esimerkin 4 mukaisesti saatua tuotetta lisätään 0,9 ml 0,1N soodaa, saatu liuos pidetään ympäristön lämpötilassa noin 10 minuuttia, haihdutetaan tyhjössä lämpötilassa, joka ei ylitä 30°C, ja eristetään haluttu natriumsuola. Se hajoaa noin 250°C:ssa.

Analyysi: % Na löydetty % Na teor.

4,17 4,18

Claims

16 69468

1. Menetelmä uusien, farmakologisesti arvokkaiden 3-tiadiatsolyyli-tiometyyli-7-amino-tiatsolyyliasetamido-kefa-losporaanihapon oksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on NH X S N - N\ ’ c°2A \s/ jossa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, R3 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, A tarkoittaa vetyatomia tai alkalimetallia, ja OR2 on syn-asemassa, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jonka kaava II on H-N ΥτΛ rC C02A' s jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja A' tarkoittaa vety-atomia tai happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää, hapolla, jonka kaava III on 69468 NH R' A S N \_ ^CO?H III N\ ^OR2 tai tämän hapon funktionaalisella johdannaisella, jossa kaavassa III R'i tarkoittaa happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava 1' on NH R' A. S N "·«! Υγ "ί „_γ*> <r n'y#j^'ch2-s-^ \ i* co2a· ja kaavan 1' mukaista yhdistettä käsitellään happamella hyd-rolyysiaineella yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava I" on nh2 S ^ N a y~o 18 69468 joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A tarkoittaa vetyatomia ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan I" mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan tunnettujen menetelmien mukaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A tarkoittaa alkalimetallia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2-(2-amino-4-tiatso-lyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyyli-l,2,4-tia-diatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeer ia.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2-(2-amino-4-tiatso-lyyli) - 2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metoksi-l,2,4-tia-diatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä.

1. Förfarande för framställning av nya, farmakologiskt värdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra med den allmänna formeln NH X S H w S *\_/S Nv°r2 jlZIT. "X j—ζ 1 co2a \ g/ i vilken R2 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R3 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en alkoxi-grupp med 1-4 kolatomer, A betecknar en väteatom eller en 19 69468 alkalimetall och gruppen OR2 i syn—stallningen/ kännetecknat därav, att man behandlar en förening med formeln II "'Vf’X ,-c*. or * II C02A' s i vilken betecknar detsamma som ovan och A* betecknar en väteatom eller en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys, med en syra med formeln III NH R* 6A. ε n \ __ ^CO?H III 0R2 eller med ett funktionellt der ivat av denna syra, varvid i formeln III R'betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys och R2 betecknar detsamma som ovan, för att framställa en förening med formeln 1' NH R' A. S N dr nY^-ch2-s-/ n 1’ C02A'