FI69468C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra Download PDFInfo
- Publication number
- FI69468C FI69468C FI780444A FI780444A FI69468C FI 69468 C FI69468 C FI 69468C FI 780444 A FI780444 A FI 780444A FI 780444 A FI780444 A FI 780444A FI 69468 C FI69468 C FI 69468C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- group
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUWXWRNWTLNQGG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2h-1,2,4-thiadiazole-5-thione Chemical compound COC1=NC(=S)SN1 FUWXWRNWTLNQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BWXZKORFJLHYBP-XCGJVMPOSA-N (6R)-7-amino-3-[(3-methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NC(=NS2)OC)C(=O)O)C1=O BWXZKORFJLHYBP-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHZWABVAIGWHI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-1,2,4-thiadiazole-5-thione Chemical compound CC1=NSC(S)=N1 QPHZWABVAIGWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LJTKDUQRBNLSRL-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCC(=O)C(=NOC)C1=CSC(=N1)N Chemical compound CC(=O)OCCC(=O)C(=NOC)C1=CSC(=N1)N LJTKDUQRBNLSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHNLLGPCMTDQO-UHFFFAOYSA-N ClCCCCCCN=C=N Chemical compound ClCCCCCCN=C=N WIHNLLGPCMTDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024233 Klebsiella infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000022274 Proteus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000011501 Proteus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OZRFEGCJWUGMJA-UHFFFAOYSA-N [2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OZRFEGCJWUGMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
[B] (11)KUULUTUSJULKAISU 694 6 8 •ΟνϊΗΡ LJ utläggningsskrift C (45) Patentti myönnetty ψ£7&\ Patent me 10 cl it 10 CC 1036 (51) Kv.ik.4/lnt.ci.4 C 07 D 501/36 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 78044** (22) Hakemispäivä— Ansökningsdag 10.02.78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 10.02.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 9.08.78
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31.10.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd priorltet 1 8.02.77
Ranska-Frankrike(FR) 7704745 (71) Roussel-Uclaf, 35, Boulevard des Invalides, 75007 Paris,
Ranska-Frankr i ke(FR) (72) Renä Heymes, Romainville, Andr6 Lutz, Strasbourg, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Menetelmä uusien, farmakologisesti arvokkaiden 3-tiadiatsolyy 1 i-tio-metyyl i-7-amino-tiatsolyyl iasetamido-kefalosporaanihapon oksi imi johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, farmakologiskt värdefulla oximderivat av 3"tiadiazoly1-tiometyl-7--amino-t iazolylacetamido-cefalosporansyra
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 3-tiadiatsolyyli-tiome-tyyli-7-amino-tiatsolyyliasetamido-kefalosporaanihapon oksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on NH
a:
S K
w ? Ύ "S-/R3 ^ AvA-A - c°2a \s/ jossa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, A tarkoittaa vetyatomia tai alkalimetallia, ja OR2 on syn-asemassa.
2 69468
Ryhmänä R2 voidaan mainita metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso-propyyli-, butyyli-, sek.-butyyli- tai tert.-butyyliryhmä.
Ryhmän A merkityksistä mainittakoon erityisesti natrium, kalium ja litium.
Ryhmän R^ merkityksistä mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyy li-, isopropyyli-, butyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyylir, metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, isopropyylioksi-, butyylioksi-, sek.-butyy-lioksi- ja tert.-butyylioksiradikaalit.
Keksintö koskee erityisesti menetelmää sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 tarkoittaa metyyliradi-kaalia, R^ tarkoittaa metyyli- tai metoksiradikaalia ja A tarkoittaa vetyatomia tai natriumatomia.
Yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon erityisesti jäljempänä esimerkeissä mainitut yhdisteet ja aivan erityisesti seuraavat yhdisteet: 7- (2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyy- li-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri ja sen suolat alkalimetallien kanssa; 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metok-si-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri ja sen suolat alkalimetallien kanssa.
Menetelmä edellä määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että käsitellään yhdistettä, jonka kaava II on
co2a* S
jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja A' tarkoittaa vetyatomia tai happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää, hapolla, jonka kaava III on 3 69468 NH R' SA.
S N
\=^^'C02H 111
Nn or2 tai tämän hapon funktionaalisella johdannaisella, jossa kaavassa III R'^ tarkoittaa happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan 1' mukaisen yhdisteen valmistamiseksi NH R* A.
S N
V=^9 ^0*2 N__/"3 cf ch2-s/ Λ I · C02A' ja kaavan 1' mukaista yhdistettä käsitellään happamella hydrolyysi-aineella, kaavan I" mukaisen yhdisteen valmistamiseksi nh2
S ^ N
\_/ -k *aT^NH\ 0R2 VA Ί /R3 c02H \ / joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A tarkoittaa vety-atomia ja R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja mahdollisesti 4 69468 muutetaan kaavan I" mukainen yhdiste tunnettujen menetelmin mukaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A tarkoittaa alkalimetallia.
Erään edullisen suoritusmuodon mukaan käsitellään kaavan II mukaista yhdistettä kaavan III mukaisen hapon funktionaalisella johdannaisella, kuten hapon anhydridillä tai kloridilla, jota anhydridiä voidaan muodostaa in situ saattamalla isobtyyli-klooriformiaattia tai disykloheksyylikarbodi-imidiä vaikuttamaan happoon. Voidaan myös käyttää muita halogenideja tai anhydridejä jotka muodostetaan in situ käyttämällä jotakin muuta alkyyliklooriformiaattia, dialkyylikarbodi-imidiä tai jotakin muuta disyklohalkyylikarbodi-imidiä. Voidaan myös käyttää hapon muita johdannaisia, kuten hapon atsidia, hapon aktivoitua amidia tai hapon aktivoitua esteriä, joka muodostetaan esimerkiksi hydroksi-sukkiini-imidillä, peranitrofenolilla tai 2,4-dinitro-fenolilla. Kun reaktio suoritetaan käyttämällä kaavan II mukaista yhdistettä ja yleisen kaavan III mukaisen hapon halogenidia tai iso-butyyli-klooriformiaatin avulla muodostettua anhydridiä, työskennellään mieluimmin emäksisen aineen läsnäollessa.
Emäksisenä aineena voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetalli-karbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten N-metyyli-morfoliinia, pyridiiniä tai jotakin trialkyyliamiinia, kuten trietyy-liamiinia.
Reaktio suoritetaan liuottimessatai liuotinten seoksessa, joista voidaan mainita metyleenikloridi, kloroformi, tetrahydrofuraani, asetoni tai dioksaani.
Kaavan 1' mukaisten yhdisteiden muuttoreaktiossa kaavan I" mukaisiksi yhdisteiksi korvataan substituentti R'^ vetyatomilla ja kun A' on muu kuin vetyatomi, korvataan A' vetyatomilla.
Tällöin käsitellään kaavan 1' mukaista yhdistettä happamella hydrolyysiaineella kun R'^ tarkoittaa happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää ja kun A' tarkoittaa vetyatomia tai happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää.
Happamena hydrolyysiaineena, jolle kaavan 1’ mukaiset yhdisteet saatetaan alttiiksi, voidaan mainita muurahaishappo, trifluorietikka-happo tai etikkahappo. Näitä happoja käytetään vedettöminä tai vesi-liuoksina. Voidaan myös käyttää sinkki-etikkahappo-systeemiä.
Käytetään mieluimmin hapanta hydrolyysiainetta, kuten vedetöntä trifluorietikkahappoa tai vesipitoista muurahaishappoa tai etikka- 694 68 happoa radikaalina olevien tert.-butoksikarbonyyli- tai trityyli- ryhmien poistamiseksi tai bentshydryyli-, tert.-butyyli- tai parame-toksibentsyyliryhmien A' poistamiseksi.
Käytetään mieluimmin systeemiä sinkki-etikkahappo trikloorietyy-liryhmän R'^ ja A' poistamiseksi.
Kaavan 1' ja I" mukaisista yhdisteistä voidaan muodostaa suoloja tarvalliseen tapaan. Suolanmuodostus voi tapahtua antamalla esimerkiksi näiden happojen vaikuttaa mineraaliemäkseen, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidiin, natriumbikarbonaattiin tai natrium-asetaattiin.
Tämä suolanmuodostus suoritetaan mieluimmin liuottimessa tai liuotinten seoksessa, kuten vedessä, etyylieetterissä, metanolissa, etanolissa tai asetonissa. Suolat voidaan saada amorfisessa tai kiteisessä muodossa.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erittäin hyvä antibioottinen aktiviteetti, sekä gram-{+) bakteereita, kuten stafylokokkeja, streptokokkeja ja erityisesti penisilliini-resistenttejä stafylokokkeja vastaan, että gram-(-) bakteereita, kuten koloformisia bakteereita, Klebsiellaa, Salmonella'a ja Proteus'ta vastaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen tarkastelu:
In vitro-aktiviteetti:
Laimennusmenetelmä nestemäisessä väliaineessa.
Sarja putkiin lisätään sama määrä steriiliä ravintoväliainetta. Jokaiseen putkeen lisätään kasvava määrä tutkittavaa yhdistettä ja sen jälkeen jokainen putki ympätään bakteerikannalla. Inkuboidaan 24 tai 48 tuntia 37°C:n lämpökaapissa, minkä jälkeen kasvun inhibointi määritetään läpivalaisulla, jonka avulla voidaan määrittää pienimmät estokonsentraatiot (CMI) ilmaistuna yg/cm :nä.
Saadaan seuraavat tulokset; vertailuaineena X on käytetty Glaxo'n valmistamaa "Cefuroxime"-nimistä tuotetta (3-karbamoyylioksimetyyli)-7-((Z)-2-fur-2-yyli)-metoksi-imino-asetamido)-kef-3-em-4-karbonyyli-hapon natriumsuola).
Yhdiste A on esimerkin 2 mukainen yhdiste ja yhdiste B on esimerkin 4 mukainen yhdiste.
6 69468
(N
-CO (N (N
** »0 »k oo *— CN t— O O O O O τ— LT) oo o o o o o N* V N* Ν’ t— r— X— ΓΝ CN Ν’ Ν’ X aa aa φ_______
-P
O CN
Ρ .C O CN) LO
*P -* NS,
Ν' T— r— X— O ID O t— O T— LT) OO OOOOO
(N VN- :— t— ,— ,— n* Ν'
A A A
CN
rp O t— CN Ν' t— \— VO
^ S ·* ^ N ^ «* oo x— (N 1— o m o t— ld oo oo cn o o m in ffl Ν' Vt—
rH
E Φ \ -P ------------------ tr· O cn
P- p O CN t— CN Ν' t— t— VO
-M ··* ·* «.*»*.*, s. «.
H ^ T— * *— O t— ΓΟ O ID OO OO CM O O LO OJ
ST CN V
o
CN
Λ O CN Ν' VO CN CN
^ ^ ^ «% ^ **
00 r- CNr-Οΐηθτ— in OO OO IAOt-lDlO
< Ν' V ι- ΟΙ
-P
O------------------ 3
-P CN
-Ρ O Ν' CN Ν’ VO CN CN
*» *»·*·* s «.
O Ν’ T— T— T— O CN ro O LD OO OO lDOt— IDIT)
M (N V
1 ------
cn C
VO (NO)
N* H -P
(H -h m H N* -P LO *H U"> -rl LT) Ή oo 4J in vr> 4-> n· +j cn tn cn -P G K P h -P cn 0) to co-e o a) c <n c p
m au cn o) z »o .p to φ φ m a) < I
,Χ iH -P i—t CN N· cn ,Χ m cn m C -P -P I
U A* <h co · vo η r-s ro ,14 o -h to -h tn · to cn ~-s o -h U P -h D-tDN’fmvomprNtfl cn o -h CL m -h i cn β H Φ u tn x incTvtovoaJHaio >i tn x m tn h n· -h *C ,C D Φ H < σι σ\ ,G H p E* E φ m cn φ o ή I Ρ tn U I l (OP Ρ Ό E tn top u i «cn-pcnuu-HU-H · ρ ι φ φ i cp >, PC P-H P CUrH-HHUCUC Dc Λ -H (0 (0 -H H -H g Φ -H φ G Φ C fl rl < E^P HP X O C -H Ή C —’ P 3
p-H p-H P ecu O (0 < -H < -H w EP -H C C -p P -P
PHp-HPCTCUOCn rP rH -HOO-ncngCOC
CO rH ID H t0 0 (0 ID p p ,4 p Ai P -H tn g gin-H-HN* (1) •H rH >ι Ή U H H >1 H D- H ι—I >1 Ρ P >· r-l ,C tjl tnww-HU)& m -h o tn o tn o o E (οωΕ-παρ p-Hpcnp en u uni um u onJCGtdjQ^ocN OCU-HOMPWA3 P P -PD Dc-P (0 -P cn U®OGOPOPPIO-Pre-P(d (OC CP (dm
0Λ0Φ0υϋϋ«·Ηφ·ΗΦ·Η -Ηφ (0 (0Φ·Η (OPCN
o o D o o o o .e -p .e -p .e .e cp -h ,η σ e ή υ ο ο o o o o tn υ υ ου h h .hca (—t rH rHOOOP-H -Η -Η-Η φφ (Ο φ φ -Η Ρ Sh >1 >ί Q -Ρ Q (Η Ρ Ρ ΡΡ -Η-Η Ρ G Ό -Ρ (0 AP A3 Λ-Ρα-ΡιΗΦ φ ΦΦ men Φ Ο ·Η (0
G Dc Dc ο- S* « Sl· -η Λ AP A3 A3 AP Λ -P E > P
C(0 (0 <Ö g P PJ O O O O O ΦΦ OrHOP
(0-P -ρ -p £1 ·ρ +3 m tn « tn en γη·η ρφρφ
Ki to CO to UI (O oi (Q M H MU X M PcCflDcU
7 69468
Edellä mainitut ominaisuudet tekevät uudet yhdisteet farmaseuttisesti sopiviksi käytettäviksi lääkkeinä bakteereiden aiheuttamia sairauksia, erityisesti stafylokokkitartuntaa vastaan, kuten stafy-lokokkiseptisemia'a, kasvojen tai ihon stafylokokkitauteja, pyoder-mitis'tä tai suppuroivia haavoja, pernaruttoa (anthrax), ajotuleh-dusta (phlegmon), ruusutauteja, yksinkertaisia akuuttisia tai influenssan jälkeisiä stafylokokkitauteja, katarrikeuhkokuumetta, keuhkosuppu-raatiota vastaan.
Näitä yhdisteitä voidaan myös käyttää lääkkeinä kolibasillien aiheuttamia ja vastaavia tulehduksia, kuten Proteus-, Salmonella- ja Klebsiella-tulehduksia ja muiden gram-(-) bakteereiden aiheuttamia sairauksia vastaan.
Lääkkeiksi valitaan erityisesti ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa metyvliryhmää, R-j tarkoittaa metyyliryhmää tai metoksiryhmää ja A tarkoittaa vetyatomia, sekä niiden farmaseuttises- k ti hyväksyttävät suolat.
Viimemainituista valitaan erityisesti esimerkeissä selitetyt yhdisteet ja aivan erityisesti 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-f(3-metyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeeri, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalisuolat, sekä 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metok-si-imino-asetamido]-3-((3-metoksi-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli) -kef- 3em-4-karboksyylihapon syn-isomeeri ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalisuolat.
Kaavan I mukaisia uusia oksiimeja voidaan myös käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka aktiiviaineena sisältävät vähintään yhtä mainittua oksiimia.
Näitä koostumuksia annetaan bukkaalisesti, rektaalisesti, paren-teraalisesti, lihakseen tai paikallisesti levittämällä ne topikaali-sesti iholle tai limakalvoille.
Ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, jolloin ne ovat sellaisissa farmaseuttisissa muodoissa joita tavallisesti käytetään ih-mislääkinnässä, kuten esimerkiksi yksinkertaisina tai rakeistettuina tabletteina, päällystettyinä tabletteina, rakeina, suppositorioina, ruiskutettavina valmisteina, pomadoina, voiteina, geeleinä; ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaan. Aktiivianne tai -aineet voidaan liittää farmaseuttisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyi- 8 69468 hin kantaja-aineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, amidoniin, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin kantaja-aineisiin, eläin- tai kasvisrasvoihin, parafiini johdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutus-, dispergoi-mis- tai emulgoimisaineisiin, säilöntäaineisiin.
Annostettava annos riippuu käsiteltävästä sairaudesta, hoidettavasta yksilöstä, annostustavasta ja käytetystä yhdisteestä. Se voi olla esimerkiksi 0,250-4 g päivässä, oraalisesti ihmiselle annostettaessa esimerkin 2 tai 4 mukaista yhdistettä, tai 0,500-1 g kolme kertaa päivässä lihakseen.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vaihtoreaktiol-la antamalla yhdisteen, jonka kaava on _/R3 X"/1
HS
vaikuttaa 7-amino-kefalosporaanihappoon ennestään tunnettujen menetelmien mukaan.
9 69468
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla natrium-sulfhydraatin tai tiourean vaikuttaa kaliumin läsnäollessa yhdisteeseen, jonka kaava on
/X
a
Esimerkkejä kaavojen V ja II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty jäljempänä kokeellisessa osassa.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa belgialaisessa patentissa 850 662 selitetyn menetelmän mukaan, joka menetelmä käsittää sen, että tiourean annetaan vaikuttaa yhdisteeseen, jonka kaava B on
ClCH- - C - C - CO-alc
" " B
O N/w 01*2 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä ja ale tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, jolloin emäksellä käsittelemisen jälkeen saadaan yhdiste, jonka kaava on NH~
X
S N
\=y 11 0R2 jota käsitellään happamella hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä helposti poistettavan ryhmän funktionaalisella johdannaisella, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 10 69468 NH-R'.
A.
s N
\__/ ^V10 ^ c
II
N
\ 0R2 jossa R'^, R2 7a a^-c tarkoittavat samaa kuin edellä, jota yhdistettä käsitellään emäksellä ja sitten hapolla, jolloin saadaan halutut kaavan III mukaiset yhdisteet. Esimerkki tällaisesta valmistustavasta on selitetty jäljempänä kokeellisessa osassa.
Kaavan B mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla diatsometaa-nin tai vastaavien alkyylihalogenidien tai -sulfaattien vaikuttaa γ-kloori-a-oksimino-asetyyli-etyyli-asetaattiin, joka on selitetty julkaisussa J. of Midicinal Chemistry 1973, 1_6 (9), 978.
Saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, joilla on syn-konfigu-raatio, antamalla tiourean vaikuttaa kaavan B mukaiseen yhdisteeseen vesipitoisessa liuottimessa, joka työskentelemällä ympäristön lämpötilassa käyttämällä mukana pääasiassa stökiometristä määrää tioureaa ja rajoittamalla reaktioaika muutamaan tuntiin, tai yhdistämällä kaikki edellämainitut olosuhteet.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1; 7-(2-(2-trityyliamino4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metoksi-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4karboksyyli-happo, syn-isomeeri 3.36 g:an 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- 3 etikkhapon natriumsuolaa, syn-isomeeriä, lisätään 60 cm metyleeni- 3 kloridia ja 10 cm 2N kloorivetyhappoa. Dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan vapaa happo.
Edellä saatu jäännös liuotetaan 30 cm :in metyleenikloridia ja lisätään 950 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Hämmennetään yksi tunti ja saatu sakka imusuodatetaan (750 mg disykloheksyyliureaa). Suo-dos jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa ti 1 1 69468 on 1,3 g 7- amino-3-((3-metoksi-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)- kef-3-em-4-karboksyylihappoa (Rf = 0,35 piihappogeeliohutkromatogra- foinnissa; eluoimisaine 2M NaCl vedessä, jossa on 10 % etikkahappoa) 3 3 13 cm :ssä kloroformia ja 1,3 cm :ssä trietyyliamiinia. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, pestään 2N kloorivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja saadaan 4,8 g raakaa tuotetta. Tämä tuote puhdistetaan kromatografoi-malla 500 g:11a piihappogeeliä ja eluoimalla asetonin ja veden (90-10)-seoksella. Eristetään 1,6 g puhdistettua tuotetta, Rf = 0,45. Tuote puhdistetaan toisella kromatografoinnilla 160 g:11a piihappogeeliä. Saadaan lopuksi 1,1 g puhdasta tuotetta.
2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etikkahapon natriumsuola, syn-isomeeri, jota käytetään esimerkin 1 lähtöaineena, selitetään belgialaisessa patentissa 850 662. Se valmistetaan seu-raavalla tavalla:
Vaihe A: γ-kloori-a-metoksi-imino-asetyyli-etyyliasetaatti.
Sekoitetaan 22,5 g γ-kloori-a-oksimono-asetyyli-etyyli-asetaat- 3 tia 100 cm :iin metyleenikloridia.
Jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään vähitelleen samalla häm-
O
mentäen 275 cm vastavalmistettua diatsometaaniliuosta (21,6 g/1) . Annetaan olla kosketuksessa 5 minuuttia, minkä jälkeen ylimääräinen diatsometaani hävitetään pienellä määrällä alumiinia. Väkevöidään, minkä jälkeen puhdistetaan eluoimalla piihappogeelin läpi metyleeni-kloridilla. Saadaan 11,93 g taluttua tuotetta.
Vaihe B: 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2metoksi-imino-asetyyli-etyyli-asetaatti.
Sekoitetaan 1 g γ-kloori-a-metoksi-imino-asetyyli-etyyliasetaat-tia, 3 cm3 absoluuttista etanolia ja 0,52 g hienonnettua tioureaa. Hämmennetään huoneen lämpötilassa noin kaksi tuntia. Laimennetaan 3 60 cm :llä eetteriä, jolloin kloorihydraatti kiteytyy, hämmennetään, imusuodatetaan, pestään eetterillä, kuivataan ja saadaan 685 mg kloorihydraattia. Tämä liuotetaan 4 cm :iin vettä 50°C:ssa, lisätään kaliumasetaattia kunnes pH on 6, jolloin vapautunut amiini kiteytyy. Jäähdytetään, imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 270 mg haluttua tuotetta, sul.p. 161°C.
Tuotteella on syn-konfiguraatio.
NMR: (CDClg/ 60 MHz) ppm: 4 (NOCH^)t 6,7 (tiatsolirenkaan protoni).
69468
Vaihe C: 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-etyyli-asetaatti, syn-isomeeri 4,6 g edellisessä vaiheessa valmistettua yhdistettä liuotetaan 30°C:ssa 92 cm^:iin metyleenikloridia. Jäähdytetään -10°C:seen, lisätään 2,9 cm^ trietyyliamiinia, jäähdytetään vielä kerran -35°C:seen, lisätään 15 minuutin kuluessa 6,1 g trityylikloridia, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, yhteensä 2,5 tunnin sisällä. Pestään vedellä, sen jälkeen 0,5 N kloorivetyhapolla ja natriumasetaatilla vedessä. Kuivataan, väkevöidään, liuotetaan eetteriin, väkevöidään uudestaan, liuotetaan metanoliin, lisätään vettä ja eetteriä, annetaan kiteytyä, imetään pois, pestään eetterillä ja saadaan 6,15 g haluttua tuotetta, sul.p. 120°C.
Vaihe D: 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoetikkaha-pon natriumsuola, syn-isomeeri 3 7,01 g vaiheessa C saatua esteriä liuotetaan 35 cm :iin diok-saania. Lämmitetään 110°C:seen öljyhauteella ja lisätään 5 minuutin 3 sisällä 9 cm 2N natriumhydroksidia, ja keitetään palautusjäähdyttäen 30 minuuttia samalla hämmentäen. Natriumsuola kiteytyy. Jäähdytetään, imusuodatetaan, pestään dioksaanilla ja sen jälkeen eetterillä, ja saadaan ensimmäisenä eränä 5,767 g suolaa. Emäliuos väkevöidään ja saadaan toisena eränä 1,017 g, siis yhteensä 6,784 g natriumsuolaa.
7-amino-3-((3-metoksi-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo valmistetaan seuraavalla tavalla:
Vaihe A: 3-metoksi-5-merkapto-l,2,4-tiadiatsoli Jäähdytetään suspensio, jossa on 6,16 g jauhettua natriumsulf-hydraattia 300 cm^rssä etanolia, 0°C:seen ja lisätään vähitellen 15 g 3-metoksi-5-kloori-l,2,4-tiadiatsolia. Hämmennetään 3 tuntia 0°C:ssa ja pidetään sitten yli yön jäissä. Suodatetaan, pestään metyleeni-kloridilla ja saadaan 13,6 g kideseosta. Kromatografoidaan piihap-pogeelillä käyttäen eluoimisaineena kloroformi-metanolia (95-5) . Saadaan 3 g haluttua tuotetta (Rf = 0,35). Nämä 3 g liuotetaan 150 3 cm :iin kuumaa metyleenikloridia. Suodatetaan ja väkevöidään kiteytymiseen asti. Annetaan olla yli yön jäissä. Imusuodatetaan, pestään metyleenikloridilla, kuivataan ja saadaan yhteensä 2,6 g haluttua tuotetta, sul.p. 146°C.
Vaihe B: 7-amino-3-((3-metoksi-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo
Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2,72 g 7-amino-kefalosporaani- 3 happoa, 27 cm tislattua vettä, 840 mg natriumbikarbonaattia ja 1,48 g 3-metoksi-5-merkapto-l,2,4-tiadiatsolia.
ii 13 69468 Hämmennetään 5 tuntia 60°C:ssa, lisätään vielä 0,74 g 3-metok-si-5-merkapto-l,2,4-tiadiatsolia, hämmennetään 2 tuntia 60°C:ssa, hapotetaan pH-arvoon 4 etikkahapolla, imusuodatetaan, pestään vedellä ja sitten asetonilla, kuivataan ja saadaan 2,2 g raakaa tuotetta.
Tuote puhdistetaan liuottamalla natriumbikarbonaattiliuokseen, käsitellään hiilellä ja suodatetaan. Suodos hapotetaan etikkahapolla, imusuodatetaan, pestään vedellä ja asetonilla, kuivataan, jolloin saadaan 1,3 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 2: 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido-)3-((3-metok-si-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri
Kuumennetaan 55°C:seen 5,5 cm3 50 %:sta muurahaishappoa. Lisätään 1,1 g esimerkin 1 mukaan valmistettua raakatuotetta ja kuumennetaan 25 minuuttia 55-60°C:ssa. Imusuodatetaan trifenyylikarbi-nolisakka, 390 mg.
Suodos haihdutetaan kuiviin, hierretään etanolissa, imusuodatetaan, pestään etanolilla, kuivataan ja saadaan 470 mg. Tämä tuote hierretään uudestaan vedessä, imusuodatetaan ja kuivataan. Saadaan 330 mg haluttua tuotetta.
Mikroanalyysi: ci7Hi7N7°gS4 laskettu C % 37,56 H % 3,15 saatu 37,4 3,2 UItraviolettispektri (etanoli-0,IN kloorivetyhapossa) infleksio = 240 nm = 310 ε = 17000 maks: 270 nm E1 = ^23 e = 23000 infleksio = 280 nm = 403
Esimerkki 3; 7-(2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyyli-l,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karbok- syylihappo, syn-isomeeri 2,7 g:aan 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino- etikkahapon natriumsuolaa, syn-isomeeria, lisätään 60 cm3 metyleeni- 3 kloridia ja 6 cm 2N kloorivetyhappoa. Dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
3 öljymäinen jäännös liuotetaan 30 cm :iin metyleenikloridia, ja lisätään 690 mg disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Hämmennetään yksi tunti huoneen lämpötilassa minkä jälkeen muodostunut disykloheksyy- 69468 14 liurea-sakka, 570 mg, imusuodatetaan.
Jäähdytetään -10°C:seen ja lisätään yhdellä kertaa 1 g 7-amino- 3-((3-metyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-kar-boksyylihappoa (Rf = 0,35 piihappogeeliohutkerroskromatografoinnis- 3 sa, eluoimisaine 2M NaCl vedessä, jossa on 10 % etikkahappoa) 10 cm : 3 ssä metyleenikloridia ja 1 cm :ssä trietyyliamiinia. Annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 1,5 tunnissa. Pestään 1N kloorivetyhapolla ja sitten vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jään- 3 3 nös liuotetaan uudestaan 10 cm :iin dioksaania ja 1 cm :iin vettä, 3 ja tähän liuokseen lisätään 2 cm natriumbikarbonaattia kyllästettynä liuoksena. Annetaan olla 30 minuuttia samalla hämmentäen, jolloin osa lähtöainehapon natriumsuolasta saostuu. Imusuodatetaan ja kuivataan ja saadaan 580 mg. Suodos haihdutetaan kuiviin, liuotetaan uudes- 3 taan 20 cm :iin metyleenikloridia, pestään vedellä, 1N kloorivetyhapolla, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,95 g haluttua tuotetta. Tämä tuote hierretään eetterissä, imusuodatetaan, kuivataan, jolloin saadaan 1,7 g puhdistettua tuotetta. Tuote kromatografoidaan 450 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä eluoimisainee-na asetonin 10 %:sta vesiliuosta (Rf = 0,45). Saadaan 1,2 g haluttua 3 tuotetta, joka liuotetaan 4 cm :iin etyyliasetaattia. Tuote saostuu kun siihen lisätään sama tilavuusmäärä eetteriä. Lopuksi saadaan 940 mg puhdasta tuotetta.
Esimerkin 3 lähtöaineena käytetty 7-amino-3-((3-metyyli-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo valmistetaan seuraavalla tavalla:
Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 2,72 g 7-amino-kefalosporaani- 3 happoa, 27 cm tislattua vettä ja 0,84 g natriumbikarbonaattia. Tapahtuu osittainen liukeneminen, lisätään 1,45 g 3-metyyli-5-merkapto- 1,2,4-tiadiatsolia. Hämmennetään 4,5 tuntia 60-70°C:n lämpötilassa. Hapotetaan etikkahapolla pH-arvoon 4. Imusuodatetaan, pestään vedellä, asetonilla ja sitten eetterillä. Kuivataan, jolloin saadaan 2,4 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 4: 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyy-li-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihappo, syn-isomeeri 4 cm^ 50 %:sta vesipitoista muurahaishappoa kuumennetaan 55°C: li 15 69468 seen. Lisätään 940 mg esimerkin 3 mukaan saatua tuotetta. Hämmennetään 20 minuuttia 55°C:ssa, trifenyylikarbinoli imusuodatetaan, pestään vedellä ja saadaan 340 mg, sul.p. 158°C.
Suodos haihdutetaan kuiviin ja tuote saostuu, ja liuotetaan etanoliin. Imusuodatetaan, pestään etanolilla ja sitten eetterillä, kuivataan ja saadaan 415 mg haluttua tuotetta. Ultraviolettispektri etanoli-0,iN-kloorivetyhapossa.
Infleksio = 234 nm E^j = 325 = 17000 maks. = 269-270 nm e] = 525 = 27500 infelksio = 280 nm e!| = 488
Esimerkki 5: 7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metok-si-1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeerin natriumsuola.
300 mg:aan esimerkin 3 mukaisesti valmistettua yhdistettä lisätään 3,7 ml 0,1N soodaa ja pidetään saatu liuos ympäristön lämpötilassa noin 10 minuuttia, haihdutetaan tyhjössä lämpötilassa, joka ei ylitä 30°C, ja eristetään haluttu natriumsuola. Se hajoaa 250-260°C: ssa.
Analyysi: % Na löydetty % Na teor.
4 4,7
Esimerkki 6: 7- ((2-amino-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyyli- 1,2,4-tiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeerin natriumsuola 50 mg:aan esimerkin 4 mukaisesti saatua tuotetta lisätään 0,9 ml 0,1N soodaa, saatu liuos pidetään ympäristön lämpötilassa noin 10 minuuttia, haihdutetaan tyhjössä lämpötilassa, joka ei ylitä 30°C, ja eristetään haluttu natriumsuola. Se hajoaa noin 250°C:ssa.
Analyysi: % Na löydetty % Na teor.
4,17 4,18
Claims (5)
16 69468
1. Menetelmä uusien, farmakologisesti arvokkaiden 3-tiadiatsolyyli-tiometyyli-7-amino-tiatsolyyliasetamido-kefa-losporaanihapon oksiimijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on NH X S N - N\ ’ c°2A \s/ jossa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää, R3 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, A tarkoittaa vetyatomia tai alkalimetallia, ja OR2 on syn-asemassa, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jonka kaava II on H-N ΥτΛ rC C02A' s jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja A' tarkoittaa vety-atomia tai happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää, hapolla, jonka kaava III on 69468 NH R' A S N \_ ^CO?H III N\ ^OR2 tai tämän hapon funktionaalisella johdannaisella, jossa kaavassa III R'i tarkoittaa happamella hydrolyysillä helposti poistettavissa olevaa ryhmää ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava 1' on NH R' A. S N "·«! Υγ "ί „_γ*> <r n'y#j^'ch2-s-^ \ i* co2a· ja kaavan 1' mukaista yhdistettä käsitellään happamella hyd-rolyysiaineella yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava I" on nh2 S ^ N a y~o 18 69468 joka vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa A tarkoittaa vetyatomia ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan I" mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan tunnettujen menetelmien mukaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A tarkoittaa alkalimetallia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2-(2-amino-4-tiatso-lyyli)-2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metyyli-l,2,4-tia-diatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeer ia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-(2-(2-amino-4-tiatso-lyyli) - 2-metoksi-imino-asetamido)-3-((3-metoksi-l,2,4-tia-diatsol-5-yyli)-tiometyyli)-kef-3-em-4-karboksyylihapon syn-isomeeriä.
1. Förfarande för framställning av nya, farmakologiskt värdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra med den allmänna formeln NH X S H w S *\_/S Nv°r2 jlZIT. "X j—ζ 1 co2a \ g/ i vilken R2 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R3 betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en alkoxi-grupp med 1-4 kolatomer, A betecknar en väteatom eller en 19 69468 alkalimetall och gruppen OR2 i syn—stallningen/ kännetecknat därav, att man behandlar en förening med formeln II "'Vf’X ,-c*. or * II C02A' s i vilken betecknar detsamma som ovan och A* betecknar en väteatom eller en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys, med en syra med formeln III NH R* 6A. ε n \ __ ^CO?H III 0R2 eller med ett funktionellt der ivat av denna syra, varvid i formeln III R'betecknar en grupp, som lätt kan elimineras genom sur hydrolys och R2 betecknar detsamma som ovan, för att framställa en förening med formeln 1' NH R' A. S N dr nY^-ch2-s-/ n 1’ C02A'
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7704745 | 1977-02-18 | ||
| FR7704745A FR2381053A1 (fr) | 1977-02-18 | 1977-02-18 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780444A7 FI780444A7 (fi) | 1978-08-19 |
| FI69468B FI69468B (fi) | 1985-10-31 |
| FI69468C true FI69468C (fi) | 1986-02-10 |
Family
ID=9186946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780444A FI69468C (fi) | 1977-02-18 | 1978-02-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53108996A (fi) |
| AT (1) | AT355722B (fi) |
| AU (1) | AU516076B2 (fi) |
| BE (1) | BE864074A (fi) |
| CA (1) | CA1132537A (fi) |
| CH (1) | CH633016A5 (fi) |
| DE (1) | DE2806226A1 (fi) |
| DK (1) | DK68978A (fi) |
| ES (2) | ES467090A1 (fi) |
| FI (1) | FI69468C (fi) |
| FR (1) | FR2381053A1 (fi) |
| GB (1) | GB1575180A (fi) |
| GR (1) | GR71703B (fi) |
| HU (1) | HU181961B (fi) |
| IE (1) | IE46651B1 (fi) |
| IL (1) | IL54043A (fi) |
| LU (1) | LU79080A1 (fi) |
| NL (1) | NL7801834A (fi) |
| PT (1) | PT67673B (fi) |
| SE (1) | SE434268B (fi) |
| SU (1) | SU841590A3 (fi) |
| YU (1) | YU41583B (fi) |
| ZA (1) | ZA78847B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE878433A (fr) * | 1978-08-31 | 1980-02-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| CH642957A5 (de) | 1980-02-18 | 1984-05-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von (2-aminothiazol-4-yl)-essigsaeure-hydrochlorid. |
| US4399132A (en) * | 1980-08-11 | 1983-08-16 | American Cyanamid Company | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
| US4761409A (en) * | 1984-08-16 | 1988-08-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Cephem derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1977
- 1977-02-18 FR FR7704745A patent/FR2381053A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-01-23 SE SE7800790A patent/SE434268B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 FI FI780444A patent/FI69468C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-13 IL IL54043A patent/IL54043A/xx unknown
- 1978-02-13 ZA ZA00780847A patent/ZA78847B/xx unknown
- 1978-02-14 SU SU782578251A patent/SU841590A3/ru active
- 1978-02-14 YU YU336/78A patent/YU41583B/xx unknown
- 1978-02-14 DE DE19782806226 patent/DE2806226A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-16 GR GR55474A patent/GR71703B/el unknown
- 1978-02-16 DK DK68978A patent/DK68978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-17 NL NL7801834A patent/NL7801834A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-17 ES ES467090A patent/ES467090A1/es not_active Expired
- 1978-02-17 CA CA297,248A patent/CA1132537A/fr not_active Expired
- 1978-02-17 LU LU79080A patent/LU79080A1/xx unknown
- 1978-02-17 JP JP1666578A patent/JPS53108996A/ja active Pending
- 1978-02-17 AU AU33375/78A patent/AU516076B2/en not_active Expired
- 1978-02-17 CH CH178978A patent/CH633016A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-02-17 PT PT67673A patent/PT67673B/pt unknown
- 1978-02-17 HU HU78RO963A patent/HU181961B/hu unknown
- 1978-02-17 BE BE185267A patent/BE864074A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 AT AT120978A patent/AT355722B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 IE IE364/78A patent/IE46651B1/en unknown
- 1978-02-20 GB GB6621/78A patent/GB1575180A/en not_active Expired
- 1978-12-13 ES ES475956A patent/ES475956A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE780364L (en) | 1978-08-18 |
| YU33678A (en) | 1983-01-21 |
| AU516076B2 (en) | 1981-05-14 |
| FI780444A7 (fi) | 1978-08-19 |
| SE434268B (sv) | 1984-07-16 |
| GB1575180A (en) | 1980-09-17 |
| FR2381053B1 (fi) | 1979-06-01 |
| PT67673B (fr) | 1980-03-03 |
| SU841590A3 (ru) | 1981-06-23 |
| DK68978A (da) | 1978-08-19 |
| CA1132537A (fr) | 1982-09-28 |
| HU181961B (en) | 1983-11-28 |
| AU3337578A (en) | 1979-08-23 |
| BE864074A (fr) | 1978-08-17 |
| YU41583B (en) | 1987-10-31 |
| PT67673A (fr) | 1978-03-01 |
| GR71703B (fi) | 1983-06-21 |
| DE2806226A1 (de) | 1978-08-24 |
| FR2381053A1 (fr) | 1978-09-15 |
| NL7801834A (nl) | 1978-08-22 |
| ATA120978A (de) | 1979-08-15 |
| IE46651B1 (en) | 1983-08-10 |
| CH633016A5 (en) | 1982-11-15 |
| LU79080A1 (fr) | 1978-09-28 |
| IL54043A0 (en) | 1978-04-30 |
| ES475956A1 (es) | 1979-12-16 |
| AT355722B (de) | 1980-03-25 |
| FI69468B (fi) | 1985-10-31 |
| ZA78847B (en) | 1979-03-28 |
| SE7800790L (sv) | 1978-08-19 |
| ES467090A1 (es) | 1979-06-01 |
| IL54043A (en) | 1983-02-23 |
| JPS53108996A (en) | 1978-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4476122A (en) | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids | |
| NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
| KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH0794462B2 (ja) | ３−アルキルオキシ又は３−アルキルチオメチル−７−アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| US4202893A (en) | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids | |
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| DK161082B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| CA1093068A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| FI69468C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| US4297352A (en) | Novel oximes | |
| JPH0246565B2 (fi) | ||
| DK148796B (da) | Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater | |
| JPS6337116B2 (fi) | ||
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4420478A (en) | Novel oximes | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| WO1997024359A1 (en) | Novel cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US5336776A (en) | 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid | |
| KR890004694B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| KR0164433B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR800001595B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |