CS209879B2 - Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové - Google Patents

Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové Download PDF

Info

Publication number
CS209879B2
CS209879B2 CS782969A CS296978A CS209879B2 CS 209879 B2 CS209879 B2 CS 209879B2 CS 782969 A CS782969 A CS 782969A CS 296978 A CS296978 A CS 296978A CS 209879 B2 CS209879 B2 CS 209879B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
thiazolyl
formula
methoxyiminoacetyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CS782969A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Heymes
Andre Lutz
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7608690A external-priority patent/FR2345153A1/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CS209879B2 publication Critical patent/CS209879B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7-[2-amino-4-thlazolyl jacetamido] cefalosporanové, které mají obecný vzorec I
ve kterém
R představuje acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo· 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo 1-methyltetrazolyl,
Ri představuje atom vodíku nebo tritylový zbytek,
R2 představuje nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovanou organickou bázi, vazba vyznačená vlnovkou znamená, že skupina OR2 se může nacházet v jedné ze dvou možných poloh syn nebo anti.
Jako· acylovou skupinu, kterou může představovat substituent R je možno uvést skupinu acetylovou, propionylovou, n-butyrylovou neboisobutyrylovou.
jako skupinu alkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obecném substituentu R2 je možné jmenovat methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, vinyl, propenyl, ethinyl nebo propargyl.
jako možné významy obecného· substituentu A je možné obzvláště uvést ekvivalent sodíku, draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku.
jako farmaceuticky přijatelné aminované organické báze, které může představovat obecný substituent A, je možné jmenovat trimethylamin, trieťhylamin, ipethylamin, propylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tri(hydroxymethyl jaminoethan, arginin nebo lysin.
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu, mající formu isomeru syn, mohou být reprezentovány následujícím obecným vzorcem
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu, mající tvar isomeru anti mohou být reprezentovány následujícím obecným vzorcem
Předmětem vynálezu je zejména způsob výroby látek, které mají obecný vzorec I — ve kterém skupina snadno eliminova telná hydrolýzou kyselou nebo hydrogenolýzou, kterou může představovat substituent Ri je tritylová skupina, — ve kterém R představuje buď acylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek 2-methyl-l,3,4-thiodiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl, — ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo skupinu tritylovou, R2 představuje methylový zbytek, — ve kterém R představuje acetylový zbytek 2-methyl-l,3,4-tetrazolyl a A představuje atom vodíku, — ve kterém Ri představuje atom vodíku, R2 představuje methylový zbytek, R představuje acetylový zbytek, zbytek 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl a A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovanou organickou bázi, — ve kterém Ri představuje atom vodíku, Rz představuje methylový zbytek, R předstaS vuje acylový zbytek, mající 2 až 4 atomy £ uhlíku a A představuje atom vodíku nebo
L' ekvivalent alkalického kovu.
Jako látky obecného vzorce I je možné uvést sloučeniny, uvedené v dále uvedených . příkladech a zejména:
kyselinu 7-{[2-(2-amino-4-'thlazolylj-2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl j thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylovou, kyselinu 7-{ [ 2- [ 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethyl]-3-cefem- χ,
-4-karboxylovou, kyselinu 3-acety lthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj- ♦
-3-cefem-4-karboxylovou, kyselinu 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ (1-methyltetrazol-5-yl] thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylovou, isomer syn, kyselinu 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolylJ -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ (2-metyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl] thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylovou, isomer syn, kyselinu 3-acetylthiomethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoximinoacetyl ]amino]-3-cefem-4-karboxylovou, isomer syn, sodnou sůl kyseliny 7-j[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-methoxyiminoacetyl] amlnoj-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl J -3 cefem-4-karboxylové, isomer syn, sodnou sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl ] amlno)-3- [ l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, sodnou sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl]aminoj-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, jakož i * krystalickou sodnou sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [2-,(2-amino-4-thiazoly 1 ] -2-methoxyimmoacetyl ] aminoj-3-cef em-4karboxylové, isomer syn.
Rozumí se, že látky obecného vzorce I uvedené výše mohou existovat — buď ve formě naznačené výše uvedeným obecným vzorcem I — nebo ve formě látek obecného vzorce I2
Ν
OR,
ve kterém
R, Ri, R2 a A mají výše uvedený význam. Vynález má jako předmět způsob výroby látek obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na látku obecného vzorce II
Ri a R2 mají význam uvedený výše působí látkou obecného vzorce III
R—SH (III), ve kterém
R má význam uvedený výše tak, aby byly získány látky obecného vzorce Γ
Ri, R2 a R mají výše uvedený význam, které se případně přemění v soli tak, aby byly získány látky obecného vzorce I, ve kterém A představuje ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelné aminované organické báze.
Působením látky obecného vzorce III na látku obecného vzorce II se s výhodou provádí ve směsi voda-aceton, ale rovnocenně lze použít jiné vodné rozpouštědlo, jako je směs voda-dioxan, voda-tethahydrofuran nebo voda-ethylalkohot.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti pufru udržujícího slabě kyselé pH, jako je směs fosforečnanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, stejně tak lze ale provádět reakci bez pufru.
Tvorba solí látek obecného vzorce Γ může být provedena metodou, popsanou v příkladové části.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby látek obecného· vzorce I u kterých je skupina OR2 v poloze syn, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí látky obecného vzorce II, u nichž je skupina OR2 v poloze syn.
Látky obecného vzorce I a zvláště ty, které jsou ve formě syn mají velmi dobrou antibiotickou účinnost, na jedné straně na bakterie grampozitivní, jako jsou například stafylokoky a obzvláště stafylokoky reslstentní vůči penicilinu, na druhé straně na bakterie gramnegativní, obzvláště na bakterie koliformní, Klebsiella, Salmonella a Próteus.
Tyto vlastnosti umožňují, že tyto produkty, farmaceuticky přijatelné, mohou být užívány jako léky při léčení chorob způsobovaných choroboplodnými zárodky a obzvláště při léčení chorob způsobených stafylokoky, jako jsou stafylokokové septikémie, maligní stafylokokie obličeje a pokožky, pyodermitidy, infikované nebo zhnisané rány, anthrax flegmona, erysipel, jednoduché a pochřipkové akutní stafylokokie, bronchopneumonie a záněty plic.
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné látky mohou být také použity při léčení kolibacilos a příbuzných infekcí, infekcí způsobovaných Proteusem, Klebsiellou a Salmonellou a jiných chorob způsobovaných grámnegativními bakteriemi.
Farmaceuticky přijatelné látky obecného vzorce I mohou být také použity pro přípravu farmaceutických preparátů, obsahujících jako aktivní složku alespoň jeden z výše uvedených produktů a jmenovitě ty, které mají strukturu syn.
Mezi těmito produkty je třeba se obzvláště zmínit o těch, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu z farmaceuticky přijatelných látek obecného vzorce I — ve kterém R představuje acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl, — ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo tritylovou skupinu, R2 je mythylový zbytek a R představuje acylový zbytek, 2-methyl-l,3,4-thiadiazolylový zbytek nebo zbytek 1-methyltetrazolyl a A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceu209879 ticky přijatelnou aminovanou organickou bázi.
Mezi těmito posledně uvedenými látkami je třeba citovat zejména farmaceuticky přijatelné látky, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu látku obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku, Rz představuje methylovou skupinu a R představuje acetylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž A znamená atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu; z těchto látek je třeba zejména uvést sloučeniny, ve kterých je skupina OR2 v poloze syn.
Zejména je možné uvést farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu z následujících sloučenin:
kyselina 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino}-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 3-acetylthiomet-hyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetyl ]dicíně, jako jsou například jednoduché tabkyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolylj-2-methoxyiminoacetyI] amino}-3- [ (1-methylterazil-5-ylj thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylova, isomer syn, kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl] aminoj-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-y 1) -thiomethyl ] -3 cefem-4-karboxylová, isomer syn, kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{[2-(2-arnino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ]amino;-3-cefem-4-karboxylová, Isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-,amino-4-thiazolyij-2-methoxyiminoacetyÍjaminoi-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl jthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové, Isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-j [ 2- (2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl ]-2-methoxyiminoacetyl ]aminoJ-3-[ (l-methyltetrahydrazol-5-yl)thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl]amino}-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn a krystalická sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 24 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]aminoj-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn.
Látky mohou být podávány ústně, rektálně, parenterálně, intramuskulárně nebo lokálně povrchovou aplikací na kůži a mokvavá místa.
Tyto látky mohou být pevné nebo kapalné a mohou být podávány ve farmaceutických formách běžně používaných v humánní medicíně, jako jsou například jednoduché tabletky opatřené pouzdrem, želé, granule, čípky, injekční preparáty, pomády, krémy, gely. Připraví se obvyklými metodami. Rovněž je možné použít obvyklé pomocné látky, jakými jsou například mastek, arabská guma, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné i nevodné nosiče, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinické deriváty, glykoly, různá smáčecí činidla, dispérzanty nebo emulsifikátory a konzervační prostředky.
Podávaná dávka je proměnná v závislosti na léčeném onemocnění, na pacientovi, na způsobu podávání a na uvažované látce. Může se například pohybovat mezi 0,250 g a 4 g denně, orální cestou u člověka u látky popsané v příkladě 2, a nebo mezi 0,5 g až 1 g třikrát denně intramuskulárně nebo intravenosně.
Látky obecného vzorce II se připraví působením kyseliny obecného vzorce IV
A/W-/?y sAn
H
N
T orl (IV) ve kterém
Ri a R2 mají výše uvedený význam, na kyselinu 7-aminocefalosporanovou, přičemž po této reakci může následovat kyselá hydrolýza nebo hydrogenolýza.
Příklad takovéhoto postupu je uveden v následuje! příkladové části.
Obdobným způsobem se získají látky obecného vzorce II, ve kterém je skupina OR2 v poloze syn, pokud se vychází z látek obecného vzorce IV, ve kterém je skupina OR2 v poloze syn a tyto látky se uvedou v reakci s .kyselinou 7-aminocefalosporanovou.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují.
Příklad 1
Kyselina 7-j[ 2-(2-trity lamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]aminoJ-3-[ (1-methyltetrazol-5-yl jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová
K 2,7 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[/2- (2-trity lamino-4-thiazolyl ) -2-methoxyiminoacetyl/aminoj-3-cefem-4-karboxylové se přidá 0,624 g primárního fosforečnanu sodného, 1,51 g hydrogenuhličitanu sodného·, 1,32 g l-methyl-5-merkaptotetrazolu, 40 ml vody a 20 ml acetonu. Směs se ponechá přes noc při teplotě 48 °C a Jednu hodinu při teplotě 60 °C. Po přečištění se získá požadovaný produkt ve formě isomeru syn. Vzorek tohoto produktu se chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu, přičemž při použití následujících chromatografických soustav byly stanoveny tyto hodnoty Rf:
0,45 pro aceton s 5 % vody a
0,5 pro ethylacetát/ethanol/voda: 70—20— —10
Infračervené spektrum (chloroform) \
C = O jž-laktam: 1785 cm-1 /
NMR-spektrum:
(CD3)ž SO ppm protony tritylové skupiny = 7,3, proton v poloze 5 thiazolu —6,7.
P ř í k 1 a d 2
Kyselina 7-)(/2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl/amino}-3-[ (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl j -3-cefem-4-karboxylová
Vychází se z 1,7 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cefem-4-kar boxylové, 0,624 g primárního fosforečnanu sodného, 1,51 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,32 g l-methyl-5-merkaptotetrazolu, 40 ml vody a 20 ml acetonu; tato směs se ponechá přes noc při teplotě 48 °C a jednu hodinu při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě isomeru syn. Kyselina 3-acetoxymethyl-7-)[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl J -2-methoxyiminoacetyl jamino)-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn použitá v příkladě 1 a kyselina 3-acetoxymethyl-7-)(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3-cef em-4-karboxylová, isomer syn použitá v příkladě 2 se získají takto:
a) Kyselina 3-acetoxymethyl-7-j [ 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-cefem-4-karboxylová.
3,06 g. sodné soli kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctové se umístí do 65 ml methylenchloridu a 6,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, promyje ve vodě, suší a zahušťuje a tak se získá volná kyselina.
Získaná volná kyselina se rozpustí v 30 mililitrech methylenchloridu. Přidá se 0,78 gramů dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se jednu hodinu při teplotě okolí. Zbaví se vzniklé dicyklohexylmočoviny, ochladí na —10 °C, přidá se roztok 1,01 g kyseliny 7-aminocefalosporanové v 13 ml methylenchloridu a 0,9 ml triethylaminu. Nechá se zahřát na teplotu okolí, přidá se 1 ml kyseliny octové, zbaví tekutiny, promývá ve vodě s přídavkem kyseliny chlorovodíkové, suší, koncentruje, vyjme 10 ml dioxanu, přidá se 1 ml vody a 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se, zbaví tekutiny, promývá a koncentruje, pak se vyjme do· methylenchloridu, promývá v 10 mililitrech vody a 5 ml normální kyseliny chlorovodíkové, dekantuje, promývá vodou, suší, rozdělí v etheru a získá se 1,747 g surové látky, která se čistí rozpuštěním v octanu ethylnatém a následným srážením v etheru. Získá 1,255 g čisté látky.
Získaná látka má konfiguraci syn.
bj Kyselina 3-acetoxymethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cef em-4-karboxylová.
0,975 g látky získané v části a) se míchá po 10 minut při 55 °C ve 4 ml 50% kyseliny mravenčí. Přidají se 4 ml vody, odstředí se a zahustí do sucha za vakua. Rozdělí se v 2 ml ethanolu, odstředí, promyje ethanolem a potom etherem a získá se 0,428 g čisté látky.
Získaná látka má konfiguraci syn.
NMR (DMSO 60 MHz) p.pm.:
2,03 — (C—CH3) dublet 9,58, J = 8 Hz,
O
6,76 (proton thiazolového cykluj.
P ř í k 1 a d 3
Kyselina 3-acetylthiomethyl-7-j[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3-cef em-4-karboxylová, isomer syn.
Vytvoří se roztok 4,55 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino)-3-cefem-4-karboxylové isomer syn, 1,7 g thioacetátu ti draselného, 2 g bezvodého primárního fosforečnanu sodného a 20 ml destilované vody. Udržuje se po jednu a půl hodiny při teplotě 70 °C. Okyselí se 2 ml kyseliny mravenčí a čtyřikrát extrahuje 60 ml octanu methylnatého (filtruje se nerozpustná složka).
Organický roztok se myje vodou, suší a koncentruje do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v 20 ml acetonu s 10 % vody. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí. Míchá se 5 minut, zbaví se uhlí, promývá acetonem s 10 % vody a filtrát se koncentruje. Zbytek se zpracovává v čistém ethanolu, vysuší se, pere v alkoholu a pak v etheru. Tímto způsobem se získá 1,9 g požadovaného produktu v čistém stavu.
NMR-spektrum:
(DMSO 60 MHz)
3,85 (N-OCH3),
6,75 (proton thiazolového· cyklu)
Příklad 4
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4karboxylové ve formě isomeru syn
K roztoku 2,3 g kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl Jaminoj-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové (isomer syn) v 5 ml acetonu se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH 7. K rezultující směsi se potom přidá 0,4 gramů živočišného uhlí a směs se míchá po dobu 5 minut. Pevný podíl se odstředí a zbytek se promyje vodným acetonem (1:1).
K odbarvenému filtrátu se přidá 50 ml ethanolu a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Zbytek se převede do 5 ml ethanolu, krystaly se rozetřou, odstředí a promyjí ethanolem a potom etherem. Získá se 1,3 g požadovaného produktu. Analýza:
Vypočteno: 4,18 % Na
Nalezeno: 4,70’ % Na
Ultrafialové spektrum:
(ethanol)
Max. 235 nm Ει! = 360
265 nm Eif = 322
Inflexe 280 nm Ed = 295 ε = 19 800· ε = 17 700 (ethanol, N/10 kyselina chlorovodíková)
Inflexe 218 nm El1=244
Max 266—267 nm £^ = 406
Inflexe 280 nm £^ = 363 ε = 22 300
Příklad 5
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetyl] aminoj-3-[ (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn
3,35 g kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetyl ] an)inoj-3- [ (1-me thyltetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové (isomer syn) se smísí se 7 mililitry methanolu a 7 ml jednomolárního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, nerozpustný podíl se odstředí a propláchne dvakrát směsí methanol/voda 1:1.
Za míchání se nejdříve přidá 85 ml ethanolu, sodná sůl vykrystalizuje, načež sé přidá 170 ml etheru; směs se míchá po dobu 10 minut, načež se provede promytí směsí ethanol/ether (1:1) a potom etherem a vysušení, přičemž se získá 3,25 g požadovaného produktu.
Rezultující produkt se čistí následujícím způsobem:
Výše uvedená sůl se rozpustí ve 40 ml vody a k takto získanému roztoku se přidá 0,6 mililitrů kyseliny octové k dosažení hodnoty pH 6,8 až 7; roztok se potom zředí ethanolem, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C. Zbytek se převede do ethanolu za účelem odstranění vody a směs se odpaří k suchu.
Zbytek se převede do 16 ml methanolu, směs se zředí 160 ml acetonu a sůl se nechá vykrystalizovat. Směs se míchá po dobu 5 minut, načež se pevný podíl odstředí a promyje acetonem a potom etherem.
Získá se 2,3 g požadovaného produktu. [a]D 20 = —13,5°+1 (1% roztok ve vodě). Analýza:
Vypočteno: 4,31 % Na
Nalezeno: 4,8 °/o Na
P ř í k 1 a d 6
Sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino(-3-cefenj-4-karboxyIové ve formě isomeru syn
Při okolní teplotě místnosti se smísí 4,5 g kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3209879
1S
-cefem-4-karboxylové (isomer syn) s 9 ml methanolu a 9 ml jednomolárního' roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Směs se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, pevný podíl se odstředí, načež se provede propláchnutí směsí methanolu a vody (1:1). Potom se přidá za míchání 110 ml ethanolu, přičemž vykrystalizuje sodná sůl. Směs se zředí 220 ml ethyletheru, míchá se, odstředí a promyje směsí ethanol/ether 1:1a potom etherem.
Získaná sodná sůl se čistí následujícím způsobem:
Produkt se rozpustí ve 40 ml vody a k takto získanému roztoku se přidá několik kapek kyseliny octové k dosažení hodnoty pH 6,8 až 7. Roztok se zředí 100 ml ethanolu, načež se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °Ό. Koncentrát se dvakrát převede do 50· ml ethanolu, načež se podruhé odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu, odfiltruje se pevný podíl a methanolický roztok se zředí 150 ml acetonu.
Sodná sůl vykrystalizuje, směs se míchá po dobu 5 minut, načež se provede odstranění, promytí acetonem a potom etherem. Rezultující podíl se vysuší za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,8 g požadovaného produktu.
[α]ο20 = — 31°+(0,6% roztok ve vodě) Analýza:
Vypočteno: 4,65 %
Nalezeno: 4,9 %
Ultrafialové spektrum:
ethanol)
Max-235 nm El1 = 419
Inflexe 260 nm Ei1 = 343
Inflexe 300 nm Ei1==122 (ethanol/N/10 kyselina chlorovodíková)
Inflexe 230 nm £^ = 280
Max. 263 nm Eit = 391 ¢ = 19 700
P ř í k 1 a d 7
Sodná sůl (mikrokrystalická) kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-([2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn
Smísí se 471,5 mg kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cef em-4-karboxylové (isomer syn) s 1,5 ml jednomolární110 roztoku bezvodého octanu sodného v bezvodém methanolu. K získané směsi se přidá
0,5 ml ethanolu, lehký nerozpustný podíl se odstředí, přidají se 2 ml ethanolu, přičemž vykrystalizuje sodná sůl. Tato sůl se odstředí, promyje methanolem a vysuší za vakua při teplotě 45 °C v sušárně.
Získá se 0,25 g nshygroskopické soli. Analýza:
Vypočteno: 4,66 %
Nalezeno: 4,6 %
Příklad 8
Kyselina 7-((2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-metho.xyiminoacetyl ] aminoj-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová ve formě isomeru syn g sodné soli kyseliny 3-acetoxymethyl-7-((2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cef em-4-karboxylové (isomer syn) se rozpustí ve 100 ml vody. K takto získanému roztoku se potom přidá 3,5 g sekundárního fosforečnanu sodného a 3 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu.
Rezultující směs se zahřívá na teplotu 60 stupňů Celsia po dobu dvou hodin a třiceti minut, přičemž se na konci první hodiny přidají 2 g sekundárního fosforečnanu draselného.
Směs se okyselí asi 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH 3 až 4, odstředí, promyje a vysuší k získání 8 g surového produktu. Tento se třikrát extrahuje 100 ml 5% vodného roztoku acetonu, načež se odstředí nerozpustný podíl. Roztok se destiluje k suchu; zbytek se převede do 20 ml ethanolu, přičemž se po oddělení ethanolu získá 5,8 g zpola vyčištěného produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití 10% vodného roztoku acetonu.
Získá se produkt, který je identický s produktem z příkladu provedení 2. NMR-spektrum:
[(CD5)2SO] ppm 3,83 (N-OCHs),
6,73 (proton thiazolového cykluj.
Příklad 9
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino}-3-[ (l-methylteitrazol-5-y 1) thlomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn g zpola vyčištěného produktu, získaného v předcházejícím příkladě 8, se míchá po dobu patnácti minut v 17 ml methanolu, načež se k této směsi přidá 28 ml jednomolárního roztoku octanu sodného v methanolu.
Ke směsi se potom přidá 9 ml ethanolu a nerozpustný podíl, tvořený nečistotami, se odstředí. Ze zbytku se oddestiluje methanol k získání malého objemu roztoku. Přidá se 20 ml ethanolu, provede se odstředění a propláchnutí etherem, přičemž se získá 6 g surového produktu.
Tento produkt se chromatografuje, přičemž se získá asi 3,5 g čistého produktu, který je identický s produktem z příkladu 5. [α]ϋ20 = —13,5°+1 (1% roztok ve vodě) Analýza:
Vypočteno: 4,31 % Na
Nalezeno: 4,8 % Na
Příklad 10
Kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě isomeru syn g sodné soli kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ]-amino]-3-cefem-4-karboxylové (isomer syn) se rozpustí ve 120 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá 3,2 g l-methyl-5-merkapto-l,3,4-thiadíazolu a 3,5 g sekundárního fosforečnanu draselného. Získaná směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 60 °C, přičemž se na konci první hodiny přidá 1 g sekundárního fosforečnanu draselného. Směs se okyselí asi 20 mililitry 2 N kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH 2 až 3 potom, co byla ochlazena na teplotu 35 °G. Vytvořený produkt se odstředí, promyje vodou, a vysuší, přičemž se získá 9,2 g surového produktu.
Tento produkt se extrahuje třikrát 100 ml 5% vodného roztoku acetonu, přičemž se pokaždé odstředí nerozpustné nečistoty.
Zbytek se zahustí k suchu, promyje 20 ml alkoholu, přičemž se získá 7 g zpola vyčištěného produktu.
Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 10% roztoku acetonu ve voflé.
NMR-spektrum:
t(CD3)S0] ppm:
3.85 [ = N—O—CH3);
6,76 [proton thiazolového cyklu)
Příklad 11
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino[-3- [ [ 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn g zpola vyčištěného produktu, získané10 ho ve výše uvedeném příkladu 10, se smísí se 14 ml methanolu, načež se k takto získané směsi přidá 19 ml octanu sodného ve formě jednomolárního roztoku v methanolu. Potom se přidá 6 ml ethanolu. Nerozpustný podíl, tvořený nečistotami se odstředí. Zbytek se zahustí a promyje ethanolem, přičemž se získá 4,2 g sodné soli.
Tento· produkt se chromatografuje, přičemž se získá 2,5 g produktu, který je identický s produktem z příkladu 4.
Analýza:
Vypočteno: 4,18 % Na
Nalezeno: 4,70 % Na
Ultrafialové spektrum:
(ethanol)
Max. 235 nm Ei1:=360
265 nm £^ = 322
Inflexe 280 nm Eí1:=295 ε = 19 800 ε = 17 700 (ethanol/N/10 kyselipa chlorovodíková)
Inflexe 218 nm Eix = 244
Max. 266—267 nm Ei* = 406
Inflexe 280 nm £^ = 363 ε = 22 300
Příklad 12
Připraví se injekční farmaceutický přípravek následujícího složení:
— kyselina 7-{[2-[2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-[ (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum 5 ml
Příklad 13
Připraví se injekční farmaceutický přípravek následujícího složení:
— kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- [ 2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cefem-4-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum 5 ml
Příklad 14
Vyrobí se želatinové tabletky následující složení:
— kyselina 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino]-3-[ (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová 500 mg — vehikulum, doplněno na 400 mg
Příklad 15
Byly vyrobeny želatinové tabletky následujícího složení:
— kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetyl jaminoj-3-cefem-4-karboxylová 250 mg — vehikulum, doplněno na 400 mg
Farmakologické testy s produkty podle vynálezu
A) Účinnost in vitro
Zřeďovací metoda v kapalném prostředí
Do série zkumavek se nalije vždy stejné množství sterilního živného média. Potom se do jednotlivých zkumavek s živným médiem přidá vždy stoupající množství testovaného produktu, načež se všechny zkumavky naočkují bakteriálním kmenem, uvedeným v následujících tabulkách.
Po 24- a 48-hodihové inkubaci v sušárně při teplotě 37 °C se vyhodnotí v procházejícím světle inhibice růstu bakteriálního kmene, přičemž se stanoví minimální inhibiční koncetrace (MIK), vyjádřená v /tg/ml.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Tabulka 1
Bakteriální kmen Produkt z příkladu 10
MIK G/tg/ml) hodin 48 hodin
Staphylococcus aureus ATCC 6538, nerezistentní
vůči penicilinu 1 1
Staphylococcus aureus UC 1128, rezistentní vůči penicilinu 2 2
Staphylococcus aureus n° 54 146 2 2
Streptococcus pyogenes A 561 š0,02 š0,02
Streptococcus faecalis 5 432 1 2
Streptococcus faecalis 99 F 74 2 5
Bacillus subtilis
ATGC 6 633 0,6 1
Escherichia Coli nerezistentní vůči tetracyklinu, ATCC 9 637 0,6 0,6
Escherichia Coli rezistentní vůči tetracyklinu, ATCC 11 303 0,1 0,2
Escherichia Coli Exp. ΤΟ&βΒβ 0,4 0,4 0,4
Escherichia Coli rezistentní vůči gentamycinu a tobramycinu R 55 123 D 0,4
Klebsiella pneumoniae
Exp· 52 145 0,05 0,1
Klebsiella pneumoniae 2 536 rezistentní vůči gentamycinu 0,6 1
Próteus mirabilis (indol—) A 235 0,2 0,2
Salmonella typhlmurium 420 | 0,6 0,6
Tabulka 2
Bakteriální kmen
Produkt z příkladu 2 MIK ((Ug/ml) hodin 48 hodin
Staphýlococcus aureus ATCC 5 638 nerezlsterttňí Vůči penicilinu Staphýlococcus aureus UC 1128 rezistentní 1 i
vůči penicilinu 2 2
Staphýlococcus aureus exp. n° 54 146 2 2
StreptóCbccliS pyogénfeS A 561 š0,02 š0,2
streptococcus faecalis 5432 2 2
Streptococcus faecalis 99 F 74 2 10
Bacillus subtilis ATCC 6633 2 5
Escherichia Coli nerezistentní vůči tétracyklinu ATCC 9637 0,4 0,4
Escherichia Coll rezistentní vůči tetracyklinu ATCC 11 303 0,05 0,05
Escherichia Coll Exp. TO26B6 0,2 0,2
Escherichia Coli rezistentní vůči gentamycinu a tobramycinu R 55 123 Ď 0,2 0,2
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,02 0,02
Klebsiella pneumoniae 2536 rezistentní vůči gentamycinu 0,4 0,6
Próteus mirabilis (indol—) A 235 0,05 0,05
Próteus vulgaris (indol + ) A 232 3 20
Enterobacter cloacae 681 40 40
Providencia Du 48 2 5
Serratia rezisteňthí vůči gentamycinu 2 532 1 1
Salmonella typhiihurium 420 0,2 0,2
Enterobacter cloacae 681 20 20
Providencia Du 48 2 2
Pseudomonas 3 935 Exp. SG 20 40
Serratia rezistentní vůči gentamycinu 2532 1 1
208879
Tabulka 3
Bakteriální kmen
Produkt z příkladu 3 MIK (pg/ml) hodin 48 hodin
Staphylococcus aureus
ATCC 6538 rezistentní vůči penicilinu 2
Staphylococcus aureus
UC 1128 rezistentní vůči penicilinu 5
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 2
Streptococcus pyogenes
A 561 š0,02
Streptococcus faecalis > 5432 5
Streptococcus faecalis
5432 5
Streptococcus faecalis * 99 F 74 5
Bacillus subtilis
ATCC 6633 1
Escherichia Coli nerezistentní vůči tetracyklinu
ATCC 9637 ' 0,8
Escherichia Coli rezistentní vůči tetracyklinu
ATCC 11303 0,1
Escherichia Coli
Exp. TÓ26B6 0,4
Escherichia Coli rezistentní vůči gentamycinu a tobřamycinu R 55 123 D 0,6
Klebsiella pneumoniae
Exp. 52 145 0,1
Klebsiella pneumoniae 2536 rezistentní vůči gentamycinu 1
Próteus mlrabilis (indol—)
A 235 0,05
Próteus vulgaris (indol + )
A 232 5
Salmonella typhimurium
420 0,4
Enterobacter cloacae
J 681 10
Providencia
Du 48 10
Serratia rezistentní vůči l gentamycinu 2 532 1 š0,02 ·
0,6
0,1
0,4
0,6
0,1
0,1
0,4
1S
Tabulka 4
Bakteriální kmen
Produkt z příkladu 6 : , MIK (,Mg/ml) hodin 48 hodin
Staphylococcus blanc pathogene 69 396 Staphylococcus blanc 21 976
Staphylococcus doré 68 666
Escherichia Coli 73 316
Escherichia Coli 72 806
Escherichia Coli 69 916
Escherichia Coli 69 886
Escherichia Coli 68 696
Escherichia Coli 68 956
Escherichia Coli 21 976
Escherichia Coli 19 976
2 2
3 5
3 5
0,2 0,2
1 1
0,4 0,4
0,6 1
0,4 0,4
0,4 0,4
0,6 0,6
0,6 0,6
B) Experimentální infekce Escherichia Coli TÓ26B6
Při tomto testu byl studován účinek produktu z příkladu 3 na experimentální infekci Escherichia Coli u myší. Skupiny myších samečků o průměrné hmotnosti 22 g byly infikovány intraperltoneální injekcí 0,5 ml 24-hodinové kultury kmene Escherichia Coli
TO26B6 (Institut Pasteur) na živné půdě, zředěné na 1/5,5 destilovanou vodou.
Jednu hodinu, pět hodin a dvacetčtyři hodin po uvedené infikacl se zkušebním zvířatům podá sukutání aplikací nebo aplikací per os stanovené množství testovaného produktu.
Během následujících osm dní se pozoruje úmrtnost pokusných zvířat; získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5 (subkutánní aplikace)
Úmrtnost po Přežilo myší po
21,5 li 24 h 24,30 h 25,30 h 28 li 47 h 54 h. 70 h 5. dnu 6. dnu 8. dnu o
τ-Η
ÍR rH cd cd o
r-l £
o r-l
O
F—t F—H
I H >ι—I >ř-i >S-I n§ cu, N o N +-> s/ +-1 3 co 3 ό , g 0 0 ti 1 ti CU CO Oj
CO ctí boS se cu _I
-O «
oo e a χ3^3Χ co 3 3 co , Ό O Ό ,
I S x g 1 co Oj co CU co
9987 9
C] Experimentální infekce kmene Klebsiella pneumonlae
Při tomto testu byl studován účinek produktu z příkladů 2 a 3 na experimentální infekci kmene Klebsiella pneumoniae u myší. Skupiny deseti myších samečků o průměrné hmotnosti 21 g byly infikovány intraperitoneálňí injekcí 0,5 ml kultury kmene Klebsiel22 la pneumoniae 52145 na živné půdě, zředěné na 1/1000 destilovanou vodfou.
Půl hodiny, čtyři hodiny, osm hodin, dvacetčtyři hodin a tfíeetďva hodin po infikaci bylo pokusným zvířatům podáno subkutánní aplikací stanovené množství testovaného produktu.
Po následujících deset dnů bylá pozorována úmrtnost zvířat, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6.
2#8873
Úmrtnost po Přežilo myší po
28,5 h 32 h 46 h 48 h 49 h 49,5 h 5. dnu 10. dnu
Komtrolní zvířata 1 1 5 111 0/10
Produkt z příkladu 2
O ό O'· © ©
rd rd rd rd rd
σ> O cb ó
rd rd! T~ť rd
Ό ta co
T3 ta co ta ta . n SO N >í-<
a
S N a 60 N
S ti 4tí ' 60 S N H ^4 in rSj io rd 3 CM ^3 3 *-» rftí rf 3 O 3 tf 3 rt uOyOyOyQy
ΛμΛμΛ·ΗΛ^Λ tnMnftinfcinfcw bp
D) Experimentální infekce kmene Klebsiella pneumoniae
Při tomto testu byl studován účinek produktů z příkladů 4 a 6 na experimentální infekci kmene Klebsiella pneumoniae u myší. Skupiny po deseti myších samečcích o průměrné hmotnosti 21,5 g byly infikovány intraperitoneální injekcí 0,5 ml 24-hodinové kultury kmene Klebsiella pneumoniae 52 145 na živné půdě, zředěné na 1/1000 destilovanou vodou.
Jednu hodinu, pět hodin a dvacetčtyři hodiny po uvedené infikaci bylo pokusným zvířatům podáno subkutánní injekcí stanovené množství testovaného produktu.
Během následujících 10 dnů byla pozorována úmrtnost pokusných zvířat, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 7.
Tabulka 7 o
>tn 3 >. tí gxj o d >N
Ó
PH pí a
Td d
d
Td
ÍO d
d
Td
ID
M
CZ)
O tí £ xj
S o .O t>.
co
UD
Q to co
CM xfl 'O ,S ca o
rH ^O
o O O o O O O O O
tH r-1 rH rH rH rH rH rH rH
CD O O d CD CD O O O
rH rH rH rH rH rH
d
Td ca d
Ί3 «a ι—I
CO CO CO CO
d d d d d d
Ό Td Ό Td Td Td
ja d ca ca ca ca
ř—H
s 3 -hd £! £!
>C >Í-J E >C
a cu CU cu cx cu
N N N N N N
co d
Ό ca

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT
    VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových alkoxymových derivátů kyseliny 7-[2-(2-amino-4-thiazolylj-aceťamidojcefalosporanové obecného vzorce I
    NH-Ri
    O
    II
    C' NH
    N
    OR, ve kterém R představuje acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek 2-methyl-1,3,4 thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl,
    Ri představuje atom vodíku nebo tritylový zbytek,
    R2 představuje nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,
    A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovou organickou bázi, přičemž vazba, vyznačená vlnovkou, znamená, že skupina OR2 se může nacházet v jedné ze dvou možných poloh syn nebo· anti, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II ve kterém mají
    Ri a R2 význam uvedený výše působí látkou obecného vzorce III R—SH (III) ve kterém
    R má význam uvedený výše, čímž se získá látka obecného vzorce Γ která se případně přemění v sůl, čímž se získá látka obecného vzorce I, ve kterém R, Ri a R2 mají význam uvedený výše a A představuje ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovanou organickou bázi.
  2. 2. Způsob výroby podle bodu 1, pro výrobu látek obecného vzorce I, ve kterém R, Ri, R2 a A mají význam uvedený v bodě 1 a. ve kterém je skupina OR2 v poloze syn, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije látka obecného vzorce II, ve kterém Ri a Ř2 mají význam uvedený v bodě 1 a skupina
    OR2 je v poloze syn.
CS782969A 1976-03-25 1978-05-10 Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové CS209879B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7608690A FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1976-03-25 Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CS771971A CS209878B2 (en) 1976-03-25 1977-03-24 Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209879B2 true CS209879B2 (cs) 1981-12-31

Family

ID=25745530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782969A CS209879B2 (cs) 1976-03-25 1978-05-10 Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS209879B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476122A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
NL192041C (nl) Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten.
US4202893A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
DK161082B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
NO165027B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser.
US4254119A (en) 3-Unsubstituted-3-cephem compounds
SE437522B (sv) (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav
US5036064A (en) Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
US4097595A (en) 7-Amino-thiazolyl acetamido cephalosporanic acids
CS236798B2 (en) Processing of cefalosporine
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US4399132A (en) 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof
FI69468C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla oximderivat av 3-tiadiazolyl-tiometyl-7-amino-tiazolylacetamido-cefalosporansyra
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové
CS213385B2 (en) Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid
NO159857B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form.
US4033956A (en) 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives
US4020060A (en) 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives
NO781934L (no) Acylderivater.
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
IL46040A (en) 7(5,6-dihydro-1,4-dithin or oxathiin acetamido) cephalosporanic acid derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
NO803695L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner
CS207575B2 (en) Method of preparation of new oxime derivates of the 7-aminothiazolylacetamidocephalsporan acid
DK157686B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-substituerede imidazolidinyl-3-chlor-3-cephem-4-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable salte deraf