CS209879B2 - Method of making the new alkyoxine derivatives of the 7-/2-/2-amino-4-thiazolyl /acetamido/cephalosporane acid - Google Patents
Method of making the new alkyoxine derivatives of the 7-/2-/2-amino-4-thiazolyl /acetamido/cephalosporane acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS209879B2 CS209879B2 CS782969A CS296978A CS209879B2 CS 209879 B2 CS209879 B2 CS 209879B2 CS 782969 A CS782969 A CS 782969A CS 296978 A CS296978 A CS 296978A CS 209879 B2 CS209879 B2 CS 209879B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- thiazolyl
- formula
- methoxyiminoacetyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 9
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 9
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 6
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 6
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- GPRBEKHLDVQUJE-LNUXAPHWSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O GPRBEKHLDVQUJE-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-WCRCJTMVSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)=NOC HJJDBAOLQAWBMH-WCRCJTMVSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SIOZDDXQDMNMKD-LNUXAPHWSA-N (6R)-3-(acetylsulfanylmethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class C(C)(=O)SCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O SIOZDDXQDMNMKD-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- AZPMQCAQHBQMQS-YOXFSPIKSA-N (6R)-4-amino-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1S[C@H]2N(C(=C1CSC=1SC(=NN=1)C)C(=O)O)C(C2)=O AZPMQCAQHBQMQS-YOXFSPIKSA-N 0.000 description 1
- XSBHBYCNRIIYDF-BAFYGKSASA-N (6r)-4-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(N)S[C@@H]2CC(=O)N21 XSBHBYCNRIIYDF-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000901842 Escherichia coli W Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OXDRBKKGZFUHSW-UHFFFAOYSA-M [Na+].CON=C(C([O-])=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 Chemical compound [Na+].CON=C(C([O-])=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OXDRBKKGZFUHSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7-[2-amino-4-thlazolyl jacetamido] cefalosporanové, které mají obecný vzorec IThe present invention relates to a process for the preparation of novel alkyloxime derivatives of 7- [2-amino-4-thlazolyl] acetamido] cephalosporanic acid having the general formula I
ve kterémin which
R představuje acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo· 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo 1-methyltetrazolyl,R represents an acyl group having 2 to 4 carbon atoms or 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl or 1-methyltetrazolyl,
Ri představuje atom vodíku nebo tritylový zbytek,R 1 represents a hydrogen atom or a trityl radical,
R2 představuje nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek, mající 1 až 4 atomy uhlíku,R2 represents a saturated or unsaturated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms,
A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovanou organickou bázi, vazba vyznačená vlnovkou znamená, že skupina OR2 se může nacházet v jedné ze dvou možných poloh syn nebo anti.A represents a hydrogen atom or an equivalent of an alkali metal, an alkaline earth metal, magnesium or a pharmaceutically acceptable aminated organic base, a wavy line means that the OR 2 group may be in one of two possible syn or anti positions.
Jako· acylovou skupinu, kterou může představovat substituent R je možno uvést skupinu acetylovou, propionylovou, n-butyrylovou neboisobutyrylovou.Acyl, which may be R, is acetyl, propionyl, n-butyryl or isobutyryl.
jako skupinu alkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obecném substituentu R2 je možné jmenovat methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terc.butyl, vinyl, propenyl, ethinyl nebo propargyl.C 1 -C 4 alkyl is generally methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, ethynyl, or propargyl.
jako možné významy obecného· substituentu A je možné obzvláště uvést ekvivalent sodíku, draslíku, lithia, vápníku nebo hořčíku.Possible meanings of the general substituent A include, in particular, the equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium.
jako farmaceuticky přijatelné aminované organické báze, které může představovat obecný substituent A, je možné jmenovat trimethylamin, trieťhylamin, ipethylamin, propylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tri(hydroxymethyl jaminoethan, arginin nebo lysin.pharmaceutically acceptable aminated organic bases which may be represented by the general substituent A include trimethylamine, triethylamine, ipethylamine, propylamine, Ν, Ν-dimethylethanolamine, tri (hydroxymethyl jaminoethane, arginine or lysine).
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu, mající formu isomeru syn, mohou být reprezentovány následujícím obecným vzorcemThe compounds obtained by the process of the invention, having the form of the syn isomer, may be represented by the following general formula
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu, mající tvar isomeru anti mohou být reprezentovány následujícím obecným vzorcemCompounds obtained by the process of the invention having the anti-isomer shape may be represented by the following general formula
Předmětem vynálezu je zejména způsob výroby látek, které mají obecný vzorec I — ve kterém skupina snadno eliminova telná hydrolýzou kyselou nebo hydrogenolýzou, kterou může představovat substituent Ri je tritylová skupina, — ve kterém R představuje buď acylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek 2-methyl-l,3,4-thiodiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl, — ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo skupinu tritylovou, R2 představuje methylový zbytek, — ve kterém R představuje acetylový zbytek 2-methyl-l,3,4-tetrazolyl a A představuje atom vodíku, — ve kterém Ri představuje atom vodíku, R2 představuje methylový zbytek, R představuje acetylový zbytek, zbytek 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl a A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelnou aminovanou organickou bázi, — ve kterém Ri představuje atom vodíku, Rz představuje methylový zbytek, R předstaS vuje acylový zbytek, mající 2 až 4 atomy £ uhlíku a A představuje atom vodíku neboIn particular, the present invention provides a process for the preparation of compounds having the general formula I - in which the group easily eliminated by hydrolysis by acidic or hydrogenolysis, which may be represented by R 1, is a trityl group, - wherein R represents either an acyl group having 2 to 4 carbon atoms; 2-methyl-1,3,4-thiodiazolyl or 1-methyltetrazolyl, - in which R1 represents a hydrogen atom or a trityl group, R2 represents a methyl residue, - in which R represents an acetyl residue of 2-methyl-1,3,4 -tetrazolyl and A is hydrogen, - wherein R 1 is hydrogen, R 2 is methyl, R is acetyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl or 1-methyltetrazolyl and A is hydrogen or equivalent an alkali metal, an alkaline earth metal, magnesium or a pharmaceutically acceptable aminated organic base, - in which R 1 represents a hydrogen atom, represents a methyl radical, R represents an acyl radical having 2 to 4 carbon atoms and A represents a hydrogen atom or
L' ekvivalent alkalického kovu.L 'equivalent of alkali metal.
Jako látky obecného vzorce I je možné uvést sloučeniny, uvedené v dále uvedených . příkladech a zejména:Compounds of formula I include the compounds listed below. examples and in particular:
kyselinu 7-{[2-(2-amino-4-'thlazolylj-2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl j thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylovou, kyselinu 7-{ [ 2- [ 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl]thiomethyl]-3-cefem- χ,7 - {[2- (2-amino-4-thlazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3- [2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl] thiomethyl] -3-cephem- 4-carboxylic acid 7 - {[2- [2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl] thiomethyl] -3-cefem-χ,
-4-karboxylovou, kyselinu 3-acety lthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj- ♦4-carboxylic acid, 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino}
-3-cefem-4-karboxylovou, kyselinu 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ (1-methyltetrazol-5-yl] thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylovou, isomer syn, kyselinu 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolylJ -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3- [ (2-metyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl] thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylovou, isomer syn, kyselinu 3-acetylthiomethyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoximinoacetyl ]amino]-3-cefem-4-karboxylovou, isomer syn, sodnou sůl kyseliny 7-j[2-(2-amino-4-thiazolyl]-2-methoxyiminoacetyl] amlnoj-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl J -3 cefem-4-karboxylové, isomer syn, sodnou sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl ] amlno)-3- [ l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, sodnou sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl]aminoj-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, jakož i * krystalickou sodnou sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [2-,(2-amino-4-thiazoly 1 ] -2-methoxyimmoacetyl ] aminoj-3-cef em-4karboxylové, isomer syn.3-Cephem-4-carboxylic acid 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3- cefem-4-carboxylic acid, isomer syn, 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazole-5-) yl] thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn, 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoximinoacetyl] amino] -3-cephem-4- carboxylic acid isomer syn, 7-β- [2- (2-amino-4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetyl] ammonium-3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) acid, sodium salt thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn, 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3- [1-methyltetrazol-5-yl) sodium salt thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn, 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4- sodium salt carboxylic acid, syn isomer, as well as crystalline sodium 3-acetylthiomethyl-7 - {[2 -, (2-amino-4-thiazole) acid] -2-methoxyiminoacetyl] amino-3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn.
Rozumí se, že látky obecného vzorce I uvedené výše mohou existovat — buď ve formě naznačené výše uvedeným obecným vzorcem I — nebo ve formě látek obecného vzorce I2 It is understood that the compounds of formula I above may exist - either in the form indicated by the above formula I - or in the form of compounds of formula I 2
ΝΝ
OR,STEED,
ve kterémin which
R, Ri, R2 a A mají výše uvedený význam. Vynález má jako předmět způsob výroby látek obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se na látku obecného vzorce IIR, R1, R2 and A are as defined above. The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) is produced
Ri a R2 mají význam uvedený výše působí látkou obecného vzorce IIIR 1 and R 2 are as defined above with a compound of formula III
R—SH (III), ve kterémR = SH (III) wherein
R má význam uvedený výše tak, aby byly získány látky obecného vzorce ΓR is as defined above so as to obtain compounds of the general formula Γ
Ri, R2 a R mají výše uvedený význam, které se případně přemění v soli tak, aby byly získány látky obecného vzorce I, ve kterém A představuje ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceuticky přijatelné aminované organické báze.R 1, R 2 and R are as defined above, optionally converted into a salt to give compounds of formula I wherein A is an alkali metal, alkaline earth metal, magnesium or pharmaceutically acceptable aminated organic base equivalent.
Působením látky obecného vzorce III na látku obecného vzorce II se s výhodou provádí ve směsi voda-aceton, ale rovnocenně lze použít jiné vodné rozpouštědlo, jako je směs voda-dioxan, voda-tethahydrofuran nebo voda-ethylalkohot.The action of the compound of formula (III) on the compound of formula (II) is preferably carried out in a water-acetone mixture, but other aqueous solvents such as water-dioxane, water-tethahydrofuran or water-ethyl alcohol may be used equally.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti pufru udržujícího slabě kyselé pH, jako je směs fosforečnanu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, stejně tak lze ale provádět reakci bez pufru.The reaction is preferably carried out in the presence of a buffer to maintain a slightly acidic pH, such as a mixture of sodium phosphate and sodium bicarbonate, but the reaction can also be carried out without a buffer.
Tvorba solí látek obecného vzorce Γ může být provedena metodou, popsanou v příkladové části.The salt formation of the compounds of the formula (Γ) can be carried out by the method described in the Examples section.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby látek obecného· vzorce I u kterých je skupina OR2 v poloze syn, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí látky obecného vzorce II, u nichž je skupina OR2 v poloze syn.In particular, the invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I in which the group OR2 is in the syn position, characterized in that compounds of the formula II in which the group OR2 is in the syn position are used as starting materials.
Látky obecného vzorce I a zvláště ty, které jsou ve formě syn mají velmi dobrou antibiotickou účinnost, na jedné straně na bakterie grampozitivní, jako jsou například stafylokoky a obzvláště stafylokoky reslstentní vůči penicilinu, na druhé straně na bakterie gramnegativní, obzvláště na bakterie koliformní, Klebsiella, Salmonella a Próteus.The compounds of the formula I, in particular those in the form of sons, have very good antibiotic activity, on the one hand on Gram-positive bacteria, such as staphylococci and especially penicillin-resistant staphylococci, on the other on Gram-negative bacteria, especially coliforms, Klebsiella , Salmonella and Proteus.
Tyto vlastnosti umožňují, že tyto produkty, farmaceuticky přijatelné, mohou být užívány jako léky při léčení chorob způsobovaných choroboplodnými zárodky a obzvláště při léčení chorob způsobených stafylokoky, jako jsou stafylokokové septikémie, maligní stafylokokie obličeje a pokožky, pyodermitidy, infikované nebo zhnisané rány, anthrax flegmona, erysipel, jednoduché a pochřipkové akutní stafylokokie, bronchopneumonie a záněty plic.These properties allow these products, pharmaceutically acceptable, to be used as medicaments in the treatment of diseases caused by germs and in particular in the treatment of diseases caused by staphylococci such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococia of the face and skin, pyodermitis, infected or festering wounds, anthrax phlegmona , erysipelas, simple and influenza acute staphylococia, bronchopneumonia and pneumonia.
Výše uvedené farmaceuticky přijatelné látky mohou být také použity při léčení kolibacilos a příbuzných infekcí, infekcí způsobovaných Proteusem, Klebsiellou a Salmonellou a jiných chorob způsobovaných grámnegativními bakteriemi.The aforementioned pharmaceutically acceptable substances can also be used in the treatment of colibacillosis and related infections, infections caused by Proteus, Klebsiella and Salmonella and other diseases caused by Gram-negative bacteria.
Farmaceuticky přijatelné látky obecného vzorce I mohou být také použity pro přípravu farmaceutických preparátů, obsahujících jako aktivní složku alespoň jeden z výše uvedených produktů a jmenovitě ty, které mají strukturu syn.The pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) may also be used for the preparation of pharmaceutical preparations containing as an active ingredient at least one of the aforementioned products, and in particular those having the structure syn.
Mezi těmito produkty je třeba se obzvláště zmínit o těch, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu z farmaceuticky přijatelných látek obecného vzorce I — ve kterém R představuje acylovou skupinu mající 2 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl nebo zbytek 1-methyltetrazolyl, — ve kterém Ri představuje atom vodíku nebo tritylovou skupinu, R2 je mythylový zbytek a R představuje acylový zbytek, 2-methyl-l,3,4-thiadiazolylový zbytek nebo zbytek 1-methyltetrazolyl a A představuje atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, hořčíku nebo farmaceu209879 ticky přijatelnou aminovanou organickou bázi.Among these products, mention may be made in particular of those which contain, as an active ingredient, at least one of the pharmaceutically acceptable substances of the formula I - in which R represents an acyl group having 2 to 4 carbon atoms or the 2-methyl-1,3,4- thiadiazolyl or 1-methyltetrazolyl, wherein R1 is hydrogen or trityl, R2 is mythyl and R is acyl, 2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl or 1-methyltetrazolyl and A is hydrogen or an equivalent of an alkali metal, an alkaline earth metal, magnesium or a pharmaceutically acceptable aminated organic base.
Mezi těmito posledně uvedenými látkami je třeba citovat zejména farmaceuticky přijatelné látky, které obsahují jako účinnou složku alespoň jednu látku obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje atom vodíku, Rz představuje methylovou skupinu a R představuje acetylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž A znamená atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu; z těchto látek je třeba zejména uvést sloučeniny, ve kterých je skupina OR2 v poloze syn.Among the latter, mention may be made in particular of pharmaceutically acceptable substances which contain, as an active ingredient, at least one compound of the formula I in which R1 represents a hydrogen atom, R2 represents a methyl group and R represents an acetyl group having 2 to 4 carbon atoms, represents a hydrogen atom or an alkali metal equivalent; of these, in particular the compounds in which the OR2 group is in the syn position.
Zejména je možné uvést farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu z následujících sloučenin:In particular, pharmaceutical compositions comprising at least one of the following compounds as active ingredient:
kyselina 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino}-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 3-acetylthiomet-hyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetyl ]dicíně, jako jsou například jednoduché tabkyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolylj-2-methoxyiminoacetyI] amino}-3- [ (1-methylterazil-5-ylj thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylova, isomer syn, kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl] aminoj-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-y 1) -thiomethyl ] -3 cefem-4-karboxylová, isomer syn, kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{[2-(2-arnino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ]amino;-3-cefem-4-karboxylová, Isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-,amino-4-thiazolyij-2-methoxyiminoacetyÍjaminoi-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl jthiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové, Isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-j [ 2- (2-amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl ]-2-methoxyiminoacetyl ]aminoJ-3-[ (l-methyltetrahydrazol-5-yl)thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetyl]amino}-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn a krystalická sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 24 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]aminoj-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn.7 - {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -3- cefem-4-carboxylic acid, 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] dicin, such as the simple tabacid 7 - {[2- (2-amino) 4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(1-methylterazil-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn, 7 - {[2- (2-amino- 4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetyl] amino-3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn, 3-acetylthiomethyl acid -7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino; -3-cephem-4-carboxylic acid, Isomer syn, sodium 7 - {[2- (2-, amino- 4-Thiazolyl-2-methoxyiminoacetyl-amino-3 - [[2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl] thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, Isomer syn, 7-i [2- (2-Amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetyl) amino} -3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem- 4-carboxylic acid isomer syn, 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3- [(1-methyltetrahydrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cefem, sodium salt 4-carboxylic acid, isomer syn, 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl] -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn and crystalline 3-acetylthiomethyl-7 - {[24 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt, isomer syn.
Látky mohou být podávány ústně, rektálně, parenterálně, intramuskulárně nebo lokálně povrchovou aplikací na kůži a mokvavá místa.The agents may be administered orally, rectally, parenterally, intramuscularly or locally by topical application to the skin and wet areas.
Tyto látky mohou být pevné nebo kapalné a mohou být podávány ve farmaceutických formách běžně používaných v humánní medicíně, jako jsou například jednoduché tabletky opatřené pouzdrem, želé, granule, čípky, injekční preparáty, pomády, krémy, gely. Připraví se obvyklými metodami. Rovněž je možné použít obvyklé pomocné látky, jakými jsou například mastek, arabská guma, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné i nevodné nosiče, tuky živočišného nebo rostlinného původu, parafinické deriváty, glykoly, různá smáčecí činidla, dispérzanty nebo emulsifikátory a konzervační prostředky.These may be solid or liquid and may be administered in pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as simple capsule tablets, jellies, granules, suppositories, injectables, pomades, creams, gels. They are prepared by conventional methods. Conventional excipients such as talc, acacia, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous and non-aqueous carriers, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers may also be used and preservatives.
Podávaná dávka je proměnná v závislosti na léčeném onemocnění, na pacientovi, na způsobu podávání a na uvažované látce. Může se například pohybovat mezi 0,250 g a 4 g denně, orální cestou u člověka u látky popsané v příkladě 2, a nebo mezi 0,5 g až 1 g třikrát denně intramuskulárně nebo intravenosně.The dose administered varies depending on the disease being treated, the patient, the mode of administration and the agent being considered. For example, it may be between 0.250 g and 4 g per day, by the oral route in humans for the substance described in Example 2, or between 0.5 g to 1 g three times a day intramuscularly or intravenously.
Látky obecného vzorce II se připraví působením kyseliny obecného vzorce IVCompounds of formula II are prepared by treatment with an acid of formula IV
A/W-/?y sAn A / W- /? y with A n
HH
NN
T orl (IV) ve kterémT or l (IV) in which
Ri a R2 mají výše uvedený význam, na kyselinu 7-aminocefalosporanovou, přičemž po této reakci může následovat kyselá hydrolýza nebo hydrogenolýza.R 1 and R 2 are as defined above, to 7-aminocephalosporanic acid, which reaction may be followed by acid hydrolysis or hydrogenolysis.
Příklad takovéhoto postupu je uveden v následuje! příkladové části.An example of such a procedure is given in the following! example parts.
Obdobným způsobem se získají látky obecného vzorce II, ve kterém je skupina OR2 v poloze syn, pokud se vychází z látek obecného vzorce IV, ve kterém je skupina OR2 v poloze syn a tyto látky se uvedou v reakci s .kyselinou 7-aminocefalosporanovou.Similarly, compounds of formula (II) in which the group OR2 is in the syn position are obtained starting from compounds of formula (IV) in which the group OR2 is in the syn position and reacted with 7-aminocephalosporanic acid.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují.The process according to the invention is explained in more detail in the following examples, which are illustrative only and do not limit the scope of the invention.
Příklad 1Example 1
Kyselina 7-j[ 2-(2-trity lamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]aminoJ-3-[ (1-methyltetrazol-5-yl jthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová7-j [2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3- [(1-methyltetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid
K 2,7 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[/2- (2-trity lamino-4-thiazolyl ) -2-methoxyiminoacetyl/aminoj-3-cefem-4-karboxylové se přidá 0,624 g primárního fosforečnanu sodného, 1,51 g hydrogenuhličitanu sodného·, 1,32 g l-methyl-5-merkaptotetrazolu, 40 ml vody a 20 ml acetonu. Směs se ponechá přes noc při teplotě 48 °C a Jednu hodinu při teplotě 60 °C. Po přečištění se získá požadovaný produkt ve formě isomeru syn. Vzorek tohoto produktu se chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu, přičemž při použití následujících chromatografických soustav byly stanoveny tyto hodnoty Rf:To 2.7 g of 3-acetoxymethyl-7 - {[[2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid is added 0.624 g of primary sodium phosphate; 51 g of sodium bicarbonate, 1.32 g of 1-methyl-5-mercaptotetrazole, 40 ml of water and 20 ml of acetone. The mixture was left at 48 ° C overnight and at 60 ° C for one hour. After purification, the desired product is obtained in the form of the syn isomer. A sample was chromatographed on thin layer silica gel using the following chromatographic systems were determined, these values R f:
0,45 pro aceton s 5 % vody aFor acetone with 5% water and
0,5 pro ethylacetát/ethanol/voda: 70—20— —100.5 for ethyl acetate / ethanol / water: 70-20-20
Infračervené spektrum (chloroform) \Infrared (chloroform) \
C = O jž-laktam: 1785 cm-1 /C = O β-lactam: 1785 cm -1 /
NMR-spektrum:NMR Spectrum:
(CD3)ž SO ppm protony tritylové skupiny = 7,3, proton v poloze 5 thiazolu —6,7.(CD 3) δ ppm ppm of the trityl group = 7.3, the proton at the 5-position of the thiazole-6.7.
P ř í k 1 a d 2Example 1 a d 2
Kyselina 7-)(/2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl/amino}-3-[ (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl j -3-cefem-4-karboxylová7- ((2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl) amino) -3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
Vychází se z 1,7 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cefem-4-kar boxylové, 0,624 g primárního fosforečnanu sodného, 1,51 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,32 g l-methyl-5-merkaptotetrazolu, 40 ml vody a 20 ml acetonu; tato směs se ponechá přes noc při teplotě 48 °C a jednu hodinu při teplotě 60 °C. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě isomeru syn. Kyselina 3-acetoxymethyl-7-)[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl J -2-methoxyiminoacetyl jamino)-3-cefem-4-karboxylová, isomer syn použitá v příkladě 1 a kyselina 3-acetoxymethyl-7-)(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3-cef em-4-karboxylová, isomer syn použitá v příkladě 2 se získají takto:Starting from 1,7 g of 3-acetoxymethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid, 0,624 g of primary sodium phosphate, 51 g of sodium bicarbonate, 1.32 g of 1-methyl-5-mercaptotetrazole, 40 ml of water and 20 ml of acetone; the mixture was left overnight at 48 ° C and one hour at 60 ° C. In this way the desired product is obtained in the form of the syn isomer. 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetyl jamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn used in Example 1 and 3-acetoxymethyl-7-) The (2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino) -3-cephem-4-carboxylic acid isomer used in Example 2 was obtained as follows:
a) Kyselina 3-acetoxymethyl-7-j [ 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-cefem-4-karboxylová.a) 3-Acetoxymethyl-7-β- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3-cephem-4-carboxylic acid.
3,06 g. sodné soli kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctové se umístí do 65 ml methylenchloridu a 6,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, promyje ve vodě, suší a zahušťuje a tak se získá volná kyselina.3.06 g. Of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid sodium salt is placed in 65 ml of methylene chloride and 6.5 ml of 2 N hydrochloric acid, washed in water, dried and concentrated to give free acid.
Získaná volná kyselina se rozpustí v 30 mililitrech methylenchloridu. Přidá se 0,78 gramů dicyklohexylkarbodiimidu a míchá se jednu hodinu při teplotě okolí. Zbaví se vzniklé dicyklohexylmočoviny, ochladí na —10 °C, přidá se roztok 1,01 g kyseliny 7-aminocefalosporanové v 13 ml methylenchloridu a 0,9 ml triethylaminu. Nechá se zahřát na teplotu okolí, přidá se 1 ml kyseliny octové, zbaví tekutiny, promývá ve vodě s přídavkem kyseliny chlorovodíkové, suší, koncentruje, vyjme 10 ml dioxanu, přidá se 1 ml vody a 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Míchá se, zbaví tekutiny, promývá a koncentruje, pak se vyjme do· methylenchloridu, promývá v 10 mililitrech vody a 5 ml normální kyseliny chlorovodíkové, dekantuje, promývá vodou, suší, rozdělí v etheru a získá se 1,747 g surové látky, která se čistí rozpuštěním v octanu ethylnatém a následným srážením v etheru. Získá 1,255 g čisté látky.The free acid obtained is dissolved in 30 ml of methylene chloride. 0.78 grams of dicyclohexylcarbodiimide was added and stirred for one hour at ambient temperature. The resulting dicyclohexylurea was removed, cooled to -10 ° C, and a solution of 1.01 g of 7-aminocephalosporanic acid in 13 ml of methylene chloride and 0.9 ml of triethylamine was added. Allow to warm to ambient temperature, add 1 ml of acetic acid, dehydrate, wash in water with hydrochloric acid, dry, concentrate, take up with 10 ml of dioxane, add 1 ml of water and 3 ml of saturated sodium bicarbonate solution. Stir, dehydrate, wash and concentrate, then take up in methylene chloride, wash in 10 ml of water and 5 ml of normal hydrochloric acid, decant, wash with water, dry, partition in ether to obtain 1.747 g of crude material which is purified by dissolution in ethyl acetate and subsequent precipitation in ether. 1.255 g of pure material is obtained.
Získaná látka má konfiguraci syn.The obtained substance has a syn configuration.
bj Kyselina 3-acetoxymethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cef em-4-karboxylová.bj 3-Acetoxymethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid.
0,975 g látky získané v části a) se míchá po 10 minut při 55 °C ve 4 ml 50% kyseliny mravenčí. Přidají se 4 ml vody, odstředí se a zahustí do sucha za vakua. Rozdělí se v 2 ml ethanolu, odstředí, promyje ethanolem a potom etherem a získá se 0,428 g čisté látky.0.975 g of the substance obtained in part a) is stirred for 10 minutes at 55 ° C in 4 ml of 50% formic acid. Add 4 ml of water, centrifuge and concentrate to dryness under vacuum. It is partitioned in 2 ml of ethanol, centrifuged, washed with ethanol and then with ether to give 0.428 g of pure substance.
Získaná látka má konfiguraci syn.The obtained substance has a syn configuration.
NMR (DMSO 60 MHz) p.pm.:NMR (DMSO 60 MHz)?
2,03 — (C—CH3) dublet 9,58, J = 8 Hz,2.03 - (C — CH3) doublet 9.58, J = 8 Hz,
OO
6,76 (proton thiazolového cykluj.6.76 (thiazole cyclone proton.
P ř í k 1 a d 3Example 1 a d 3
Kyselina 3-acetylthiomethyl-7-j[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino)-3-cef em-4-karboxylová, isomer syn.3-Acetylthiomethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino) -3-cephem-4-carboxylic acid, isomer syn.
Vytvoří se roztok 4,55 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino)-3-cefem-4-karboxylové isomer syn, 1,7 g thioacetátu ti draselného, 2 g bezvodého primárního fosforečnanu sodného a 20 ml destilované vody. Udržuje se po jednu a půl hodiny při teplotě 70 °C. Okyselí se 2 ml kyseliny mravenčí a čtyřikrát extrahuje 60 ml octanu methylnatého (filtruje se nerozpustná složka).A solution of 4.55 g of 3-acetoxymethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino) -3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn, 1.7 g of thioacetate is formed. potassium phosphate, 2 g of anhydrous primary sodium phosphate and 20 ml of distilled water. Maintain at 70 ° C for one and a half hours. It is acidified with 2 ml of formic acid and extracted four times with 60 ml of methyl acetate (the insoluble component is filtered).
Organický roztok se myje vodou, suší a koncentruje do sucha. Získaný zbytek se rozpustí v 20 ml acetonu s 10 % vody. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí. Míchá se 5 minut, zbaví se uhlí, promývá acetonem s 10 % vody a filtrát se koncentruje. Zbytek se zpracovává v čistém ethanolu, vysuší se, pere v alkoholu a pak v etheru. Tímto způsobem se získá 1,9 g požadovaného produktu v čistém stavu.The organic solution is washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of acetone with 10% water. 0.5 g of activated carbon are added. Stir 5 minutes, freed from coal, washed with acetone with 10% water, and the filtrate concentrated. The residue is worked up in neat ethanol, dried, washed with alcohol and then with ether. 1.9 g of the expected product are obtained in pure form.
NMR-spektrum:NMR Spectrum:
(DMSO 60 MHz)(DMSO 60MHz)
3,85 (N-OCH3),3.85 (N-OCH 3),
6,75 (proton thiazolového· cyklu)6.75 (thiazole cycle proton)
Příklad 4Example 4
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4karboxylové ve formě isomeru syn7 - {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3- [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -3- sodium salt cef em-4-carboxylic acid isomer syn
K roztoku 2,3 g kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl Jaminoj-3-[ (2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové (isomer syn) v 5 ml acetonu se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného k dosažení hodnoty pH 7. K rezultující směsi se potom přidá 0,4 gramů živočišného uhlí a směs se míchá po dobu 5 minut. Pevný podíl se odstředí a zbytek se promyje vodným acetonem (1:1).To a solution of 2.3 g of 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino-3 - [(2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-yl) thiomethyl] 3-Cephem-4-carboxylic acid (isomer syn) in 5 mL of acetone was added aqueous sodium bicarbonate to pH 7. 0.4 grams of charcoal was added to the resulting mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes. The solid was centrifuged and the residue was washed with aqueous acetone (1: 1).
K odbarvenému filtrátu se přidá 50 ml ethanolu a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku při teplotě 30 °C. Zbytek se převede do 5 ml ethanolu, krystaly se rozetřou, odstředí a promyjí ethanolem a potom etherem. Získá se 1,3 g požadovaného produktu. Analýza:Ethanol (50 ml) was added to the bleached filtrate and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure at 30 ° C. The residue is taken up in 5 ml of ethanol, the crystals are triturated, centrifuged and washed with ethanol and then with ether. 1.3 g of the expected product are obtained. Analysis:
Vypočteno: 4,18 % NaCalculated: 4.18% Na
Nalezeno: 4,70’ % NaFound: 4.70 ’% Na
Ultrafialové spektrum:Ultraviolet spectrum:
(ethanol)(ethanol)
Max. 235 nm Ει! = 360Max. 235 nm Ει! = 360
265 nm Eif = 322265 nm Eif = 322
Inflexe 280 nm Ed = 295 ε = 19 800· ε = 17 700 (ethanol, N/10 kyselina chlorovodíková)Inflection 280 nm Ed = 295 ε = 19,800 · ε = 17,700 (ethanol, N / 10 hydrochloric acid)
Inflexe 218 nm El1=244Inflection 218nm El 1 = 244
Max 266—267 nm £^ = 406Λ max 266-267 nm λ = 406
Inflexe 280 nm £^ = 363 ε = 22 300Inflection 280 nm λ = 363 ε = 22 300
Příklad 5Example 5
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetyl] aminoj-3-[ (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn7 - {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3- [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt isomer syn
3,35 g kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetyl ] an)inoj-3- [ (1-me thyltetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové (isomer syn) se smísí se 7 mililitry methanolu a 7 ml jednomolárního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaná směs se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, nerozpustný podíl se odstředí a propláchne dvakrát směsí methanol/voda 1:1.3.35 g of 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] anilino] -3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem The 4-carboxylic acid (isomer syn) was mixed with 7 ml of methanol and 7 ml of a 1 molar aqueous solution of sodium bicarbonate. The resulting mixture was stirred for 5 minutes at ambient temperature, the insoluble matter was centrifuged and washed twice with 1: 1 methanol / water.
Za míchání se nejdříve přidá 85 ml ethanolu, sodná sůl vykrystalizuje, načež sé přidá 170 ml etheru; směs se míchá po dobu 10 minut, načež se provede promytí směsí ethanol/ether (1:1) a potom etherem a vysušení, přičemž se získá 3,25 g požadovaného produktu.While stirring, 85 ml of ethanol are first added, the sodium salt crystallizes and 170 ml of ether are added; The mixture was stirred for 10 minutes and washed with ethanol / ether (1: 1) followed by ether and drying to give 3.25 g of the desired product.
Rezultující produkt se čistí následujícím způsobem:The resulting product is purified as follows:
Výše uvedená sůl se rozpustí ve 40 ml vody a k takto získanému roztoku se přidá 0,6 mililitrů kyseliny octové k dosažení hodnoty pH 6,8 až 7; roztok se potom zředí ethanolem, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °C. Zbytek se převede do ethanolu za účelem odstranění vody a směs se odpaří k suchu.The above salt is dissolved in 40 ml of water, and 0.6 ml of acetic acid is added to the solution thus obtained to a pH of 6.8 to 7; the solution is then diluted with ethanol, the solvents are distilled off under reduced pressure at a temperature below 35 ° C. The residue was taken up in ethanol to remove water and the mixture was evaporated to dryness.
Zbytek se převede do 16 ml methanolu, směs se zředí 160 ml acetonu a sůl se nechá vykrystalizovat. Směs se míchá po dobu 5 minut, načež se pevný podíl odstředí a promyje acetonem a potom etherem.The residue is taken up in 16 ml of methanol, the mixture is diluted with 160 ml of acetone and the salt is crystallized. After stirring for 5 minutes, the solid was centrifuged and washed with acetone and then ether.
Získá se 2,3 g požadovaného produktu. [a]D 20 = —13,5°+1 (1% roztok ve vodě). Analýza:2.3 g of the expected product are obtained. [α] D 20 = -13.5 ° + 1 (1% solution in water). Analysis:
Vypočteno: 4,31 % NaCalculated: 4.31% Na
Nalezeno: 4,8 °/o NaFound: 4.8 ° / o Na
P ř í k 1 a d 6Example 1 a d 6
Sodná sůl kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino(-3-cefenj-4-karboxyIové ve formě isomeru syn3-Acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino (-3-cephen) -4-carboxylic acid, isomer syn
Při okolní teplotě místnosti se smísí 4,5 g kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-32098794.5 g of 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino]-3209879 is mixed at room temperature.
1S1S
-cefem-4-karboxylové (isomer syn) s 9 ml methanolu a 9 ml jednomolárního' roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Směs se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, pevný podíl se odstředí, načež se provede propláchnutí směsí methanolu a vody (1:1). Potom se přidá za míchání 110 ml ethanolu, přičemž vykrystalizuje sodná sůl. Směs se zředí 220 ml ethyletheru, míchá se, odstředí a promyje směsí ethanol/ether 1:1a potom etherem.4-carboxylic acid (isomer syn) with 9 ml of methanol and 9 ml of a 1 molar solution of sodium bicarbonate in water. The mixture is stirred for 5 minutes at ambient temperature, the solid is centrifuged and rinsed with a 1: 1 mixture of methanol and water. 110 ml of ethanol are then added with stirring, the sodium salt crystallizing out. The mixture was diluted with 220 ml of ethyl ether, stirred, centrifuged and washed with ethanol / ether 1: 1 and then with ether.
Získaná sodná sůl se čistí následujícím způsobem:The obtained sodium salt is purified as follows:
Produkt se rozpustí ve 40 ml vody a k takto získanému roztoku se přidá několik kapek kyseliny octové k dosažení hodnoty pH 6,8 až 7. Roztok se zředí 100 ml ethanolu, načež se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 35 °Ό. Koncentrát se dvakrát převede do 50· ml ethanolu, načež se podruhé odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu, odfiltruje se pevný podíl a methanolický roztok se zředí 150 ml acetonu.The product is dissolved in 40 ml of water and a few drops of acetic acid are added to the solution thus obtained to obtain a pH of 6.8 to 7. The solution is diluted with 100 ml of ethanol and the solvents are evaporated off under reduced pressure at a temperature below 35 °. The concentrate is taken up twice in 50 ml of ethanol and then evaporated to dryness a second time. The residue is dissolved in 15 ml of methanol, the solid is filtered off and the methanolic solution is diluted with 150 ml of acetone.
Sodná sůl vykrystalizuje, směs se míchá po dobu 5 minut, načež se provede odstranění, promytí acetonem a potom etherem. Rezultující podíl se vysuší za sníženého tlaku, přičemž se získá 1,8 g požadovaného produktu.The sodium salt crystallized, stirred for 5 minutes, then removed, washed with acetone and then with ether. The resulting residue is dried under reduced pressure to give 1.8 g of the desired product.
[α]ο20 = — 31°+(0,6% roztok ve vodě) Analýza:[α] ο 20 = - 31 ° + (0,6% solution in water)
Vypočteno: 4,65 %Calculated: 4.65%
Nalezeno: 4,9 %Found: 4.9%
Ultrafialové spektrum:Ultraviolet spectrum:
ethanol)ethanol)
Max-235 nm El1 = 419Max 235 nm-El 1 = 419;
Inflexe 260 nm Ei1 = 343Inflection 260 nm Ei 1 = 343
Inflexe 300 nm Ei1==122 (ethanol/N/10 kyselina chlorovodíková)Inflection 300 nm Ei 1 = = 122 (ethanol / N / 10 hydrochloric acid)
Inflexe 230 nm £^ = 280Inflection 230 nm λ = 280
Max. 263 nm Eit = 391 ¢ = 19 700Max. 263 nm Eit = 391 ¢ = 19,700
P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7
Sodná sůl (mikrokrystalická) kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-([2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn(Microcrystalline) sodium salt of 3-acetylthiomethyl-7 - ([2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino) -3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn
Smísí se 471,5 mg kyseliny 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cef em-4-karboxylové (isomer syn) s 1,5 ml jednomolární110 roztoku bezvodého octanu sodného v bezvodém methanolu. K získané směsi se přidá471.5 mg of 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid (isomer syn) is mixed with 1.5 ml of a 1 molar solution of anhydrous sodium acetate in anhydrous methanol. To the obtained mixture is added
0,5 ml ethanolu, lehký nerozpustný podíl se odstředí, přidají se 2 ml ethanolu, přičemž vykrystalizuje sodná sůl. Tato sůl se odstředí, promyje methanolem a vysuší za vakua při teplotě 45 °C v sušárně.0.5 ml of ethanol, the insoluble matter is centrifuged, 2 ml of ethanol are added, the sodium salt crystallizes. This salt is centrifuged, washed with methanol and dried in a vacuum oven at 45 ° C.
Získá se 0,25 g nshygroskopické soli. Analýza:0.25 g of n-hygroscopic salt is obtained. Analysis:
Vypočteno: 4,66 %Calculated: 4.66%
Nalezeno: 4,6 %Found: 4.6%
Příklad 8Example 8
Kyselina 7-((2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-metho.xyiminoacetyl ] aminoj-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová ve formě isomeru syn g sodné soli kyseliny 3-acetoxymethyl-7-((2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cef em-4-karboxylové (isomer syn) se rozpustí ve 100 ml vody. K takto získanému roztoku se potom přidá 3,5 g sekundárního fosforečnanu sodného a 3 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu.7 - ((2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl) amino) -3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid isomer syn g 3-acetoxymethyl-7 - ((2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl) amino) -3-cephem-4-carboxylic acid (isomer syn) is dissolved in 100 ml of water. 3.5 g of secondary sodium phosphate and 3 g of 1-methyl-5-mercaptotetrazole are then added to the solution.
Rezultující směs se zahřívá na teplotu 60 stupňů Celsia po dobu dvou hodin a třiceti minut, přičemž se na konci první hodiny přidají 2 g sekundárního fosforečnanu draselného.The resulting mixture was heated to 60 degrees Celsius for two hours and thirty minutes, with 2 g of secondary potassium phosphate added at the end of the first hour.
Směs se okyselí asi 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH 3 až 4, odstředí, promyje a vysuší k získání 8 g surového produktu. Tento se třikrát extrahuje 100 ml 5% vodného roztoku acetonu, načež se odstředí nerozpustný podíl. Roztok se destiluje k suchu; zbytek se převede do 20 ml ethanolu, přičemž se po oddělení ethanolu získá 5,8 g zpola vyčištěného produktu, který se chromatografuje na silikagelu za použití 10% vodného roztoku acetonu.The mixture is acidified with about 20 ml of 2 N hydrochloric acid to pH 3-4, centrifuged, washed and dried to give 8 g of crude product. This was extracted three times with 100 ml of 5% aqueous acetone solution and the insoluble material was centrifuged off. The solution is distilled to dryness; the residue is taken up in 20 ml of ethanol, after separation of the ethanol, 5.8 g of semi-purified product is obtained which is chromatographed on silica gel with a 10% aqueous acetone solution.
Získá se produkt, který je identický s produktem z příkladu provedení 2. NMR-spektrum:The product is identical to that of Example 2. NMR Spectrum:
[(CD5)2SO] ppm 3,83 (N-OCHs),[(CD5) 2SO] ppm 3.83 (N-OCH 3),
6,73 (proton thiazolového cykluj.6.73 (thiazole cyclone proton.
Příklad 9Example 9
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl]amino}-3-[ (l-methylteitrazol-5-y 1) thlomethyl ] -3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn g zpola vyčištěného produktu, získaného v předcházejícím příkladě 8, se míchá po dobu patnácti minut v 17 ml methanolu, načež se k této směsi přidá 28 ml jednomolárního roztoku octanu sodného v methanolu.7 - {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(1-methylteitrazol-5-yl) thlomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt in the form of the isomer syn g of the semi-purified product obtained in the previous example 8 is stirred for 15 minutes in 17 ml of methanol and 28 ml of a 1 molar solution of sodium acetate in methanol are added thereto.
Ke směsi se potom přidá 9 ml ethanolu a nerozpustný podíl, tvořený nečistotami, se odstředí. Ze zbytku se oddestiluje methanol k získání malého objemu roztoku. Přidá se 20 ml ethanolu, provede se odstředění a propláchnutí etherem, přičemž se získá 6 g surového produktu.9 ml of ethanol are then added to the mixture and the insoluble impurity is centrifuged. Methanol is distilled off from the residue to give a small volume of solution. 20 ml of ethanol are added, centrifuged and rinsed with ether to give 6 g of crude product.
Tento produkt se chromatografuje, přičemž se získá asi 3,5 g čistého produktu, který je identický s produktem z příkladu 5. [α]ϋ20 = —13,5°+1 (1% roztok ve vodě) Analýza:This product is chromatographed to give about 3.5 g of pure product which is identical to the product of Example 5. [α] D 20 = -13.5 ° + 1 (1% solution in water)
Vypočteno: 4,31 % NaCalculated: 4.31% Na
Nalezeno: 4,8 % NaFound: 4.8% Na
Příklad 10Example 10
Kyselina 7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3- [ (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová ve formě isomeru syn g sodné soli kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ]-amino]-3-cefem-4-karboxylové (isomer syn) se rozpustí ve 120 ml vody, načež se k takto získanému roztoku přidá 3,2 g l-methyl-5-merkapto-l,3,4-thiadíazolu a 3,5 g sekundárního fosforečnanu draselného. Získaná směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 60 °C, přičemž se na konci první hodiny přidá 1 g sekundárního fosforečnanu draselného. Směs se okyselí asi 20 mililitry 2 N kyseliny chlorovodíkové k dosažení hodnoty pH 2 až 3 potom, co byla ochlazena na teplotu 35 °G. Vytvořený produkt se odstředí, promyje vodou, a vysuší, přičemž se získá 9,2 g surového produktu.7 - {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3- [(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem 4-carboxylic acid isomer syn g 3-acetoxymethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt (isomer syn The mixture is dissolved in 120 ml of water, and 3.2 g of 1-methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazazole and 3.5 g of secondary potassium phosphate are added to the solution thus obtained. The mixture was stirred for two hours at 60 ° C, at the end of the first hour 1 g of secondary potassium phosphate was added. The mixture was acidified with about 20 milliliters of 2N hydrochloric acid to reach a pH of 2-3 after being cooled to 35 ° C. The product formed is centrifuged, washed with water and dried to give 9.2 g of crude product.
Tento produkt se extrahuje třikrát 100 ml 5% vodného roztoku acetonu, přičemž se pokaždé odstředí nerozpustné nečistoty.This product is extracted three times with 100 ml of 5% aqueous acetone, each time insoluble impurities are centrifuged off.
Zbytek se zahustí k suchu, promyje 20 ml alkoholu, přičemž se získá 7 g zpola vyčištěného produktu.The residue is concentrated to dryness, washed with 20 ml of alcohol to give 7 g of semi-purified product.
Tento produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 10% roztoku acetonu ve voflé.This product was chromatographed on silica gel using 10% acetone in water.
NMR-spektrum:NMR Spectrum:
t(CD3)S0] ppm:t (CD3) SO] ppm:
3.85 [ = N—O—CH3);3.85 [= N - O - CH 3);
6,76 [proton thiazolového cyklu)6.76 [thiazole cycle proton)
Příklad 11Example 11
Sodná sůl kyseliny 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino[-3- [ [ 2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-yl) thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylové ve formě isomeru syn g zpola vyčištěného produktu, získané10 ho ve výše uvedeném příkladu 10, se smísí se 14 ml methanolu, načež se k takto získané směsi přidá 19 ml octanu sodného ve formě jednomolárního roztoku v methanolu. Potom se přidá 6 ml ethanolu. Nerozpustný podíl, tvořený nečistotami se odstředí. Zbytek se zahustí a promyje ethanolem, přičemž se získá 4,2 g sodné soli.7 - {[2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino [-3 - [[2-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-yl) thiomethyl] sodium salt The 4-carboxylic acid isomer of syn g of the semi-purified product obtained in Example 10 above was mixed with 14 ml of methanol, and then 19 ml of sodium acetate in the form of a one molar solution in methanol was added. Then 6 ml of ethanol are added. The insoluble matter formed by impurities is centrifuged. The residue was concentrated and washed with ethanol to give 4.2 g of the sodium salt.
Tento· produkt se chromatografuje, přičemž se získá 2,5 g produktu, který je identický s produktem z příkladu 4.This product is chromatographed to give 2.5 g of product identical to that of Example 4.
Analýza:Analysis:
Vypočteno: 4,18 % NaCalculated: 4.18% Na
Nalezeno: 4,70 % NaFound: 4.70% Na
Ultrafialové spektrum:Ultraviolet spectrum:
(ethanol)(ethanol)
Max. 235 nm Ei1:=360Max. 235 nm E1 : = 360
265 nm £^ = 322265 nm? = 322
Inflexe 280 nm Eí1:=295 ε = 19 800 ε = 17 700 (ethanol/N/10 kyselipa chlorovodíková)Inflection 280 nm E 1: = 295 ε = 19 800 ε = 17 700 (ethanol / N / 10 hydrochloric acid)
Inflexe 218 nm Eix = 244Inflection 218 nm Ei x = 244
Max. 266—267 nm Ei* = 406Max. 266-267 nm Ei * = 406
Inflexe 280 nm £^ = 363 ε = 22 300Inflection 280 nm λ = 363 ε = 22 300
Příklad 12Example 12
Připraví se injekční farmaceutický přípravek následujícího složení:An injectable pharmaceutical preparation of the following composition is prepared:
— kyselina 7-{[2-[2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino}-3-[ (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum 5 ml- 7 - {[2- [2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino} -3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid 500 mg - sterile aqueous vehicle 5 ml
Příklad 13Example 13
Připraví se injekční farmaceutický přípravek následujícího složení:An injectable pharmaceutical preparation of the following composition is prepared:
— kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{ [ 2- [ 2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoj-3-cefem-4-karboxylová 500 mg — sterilní vodné vehikulum 5 ml3-acetylthiomethyl-7 - {[2- [2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid 500 mg - sterile aqueous vehicle 5 ml
Příklad 14Example 14
Vyrobí se želatinové tabletky následující složení:Gelatin tablets having the following composition are produced:
— kyselina 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl ] amino]-3-[ (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová 500 mg — vehikulum, doplněno na 400 mg- 7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3 - [(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid 500 mg - vehicle, supplemented to 400 mg
Příklad 15Example 15
Byly vyrobeny želatinové tabletky následujícího složení:Gelatin tablets of the following composition were produced:
— kyselina 3-acetylthiomethyl-7-{[ 2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetyl jaminoj-3-cefem-4-karboxylová 250 mg — vehikulum, doplněno na 400 mg- 3-acetylthiomethyl-7 - {[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl] amino] -3-cephem-4-carboxylic acid 250 mg - vehicle, made up to 400 mg
Farmakologické testy s produkty podle vynálezuPharmacological tests with products according to the invention
A) Účinnost in vitroA) In vitro potency
Zřeďovací metoda v kapalném prostředíDilution method in liquid medium
Do série zkumavek se nalije vždy stejné množství sterilního živného média. Potom se do jednotlivých zkumavek s živným médiem přidá vždy stoupající množství testovaného produktu, načež se všechny zkumavky naočkují bakteriálním kmenem, uvedeným v následujících tabulkách.Pour the same amount of sterile nutrient medium into a series of tubes. Thereafter, increasing amounts of the test product were added to each nutrient tube and each tube was inoculated with the bacterial strain listed in the following tables.
Po 24- a 48-hodihové inkubaci v sušárně při teplotě 37 °C se vyhodnotí v procházejícím světle inhibice růstu bakteriálního kmene, přičemž se stanoví minimální inhibiční koncetrace (MIK), vyjádřená v /tg/ml.After incubation for 24 and 48 hours in an oven at 37 ° C, the inhibition of bacterial strain growth is evaluated in transmitted light by determining the minimum inhibitory concentration (MIC), expressed in µg / ml.
Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.The results are shown in the following tables.
Tabulka 1Table 1
Bakteriální kmen Produkt z příkladu 10Bacterial strain The product of Example 10
MIK G/tg/ml) hodin 48 hodinMIK (tg / ml) hours 48 hours
Tabulka 2Table 2
Bakteriální kmenBacterial strain
Produkt z příkladu 2 MIK ((Ug/ml) hodin 48 hodinThe product of Example 2 MIK ((Ug / ml) hours 48 hours)
208879208879
Tabulka 3Table 3
Bakteriální kmenBacterial strain
Produkt z příkladu 3 MIK (pg/ml) hodin 48 hodinThe product of Example 3 MIC (pg / ml) hours 48 hours
Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus
ATCC 6538 rezistentní vůči penicilinu 2ATCC 6538 resistant to penicillin 2
Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus
UC 1128 rezistentní vůči penicilinu 5UC 1128 resistant to penicillin 5
Staphylococcus aureus exp. n° 54 146 2Staphylococcus aureus exp. n ° 54 146 2
Streptococcus pyogenesStreptococcus pyogenes
A 561 š0,02A 561 š0.02
Streptococcus faecalis > 5432 5Streptococcus faecalis> 5432 5
Streptococcus faecalisStreptococcus faecalis
5432 55432 5
Streptococcus faecalis * 99 F 74 5Streptococcus faecalis * 99 F 75 5
Bacillus subtilisBacillus subtilis
ATCC 6633 1ATCC 6633 1
Escherichia Coli nerezistentní vůči tetracyklinuEscherichia Coli resistant to tetracycline
ATCC 9637 ' 0,8ATCC 9637 '0.8
Escherichia Coli rezistentní vůči tetracyklinuEscherichia Coli resistant to tetracycline
ATCC 11303 0,1ATCC 11303 0.1
Escherichia ColiEscherichia Coli
Exp. TÓ26B6 0,4Exp. T26B6 0.4
Escherichia Coli rezistentní vůči gentamycinu a tobřamycinu R 55 123 D 0,6Gentamycin and Tobamycin resistant Escherichia Coli R 55 123 D 0.6
Klebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniae
Exp. 52 145 0,1Exp. 52 145 0.1
Klebsiella pneumoniae 2536 rezistentní vůči gentamycinu 1Gentamycin 1 Klebsiella pneumoniae 2536
Próteus mlrabilis (indol—)Proteus mlrabilis (indole—)
A 235 0,05A 235 0.05
Próteus vulgaris (indol + )Proteus vulgaris (indole +)
A 232 5A 232 5
Salmonella typhimuriumSalmonella typhimurium
420 0,4420 0,4
Enterobacter cloacaeEnterobacter cloacae
J 681 10J 682 10
ProvidenciaProvidencia
Du 48 10Du 48
Serratia rezistentní vůči l gentamycinu 2 532 1 š0,02 ·Gentamycin-resistant Serratia 2,532 1 w0.02 ·
0,60.6
0,10.1
0,40.4
0,60.6
0,10.1
0,10.1
0,40.4
1S1S
Tabulka 4Table 4
Bakteriální kmenBacterial strain
Produkt z příkladu 6 : , MIK (,Mg/ml) hodin 48 hodinExample 6 product : MIC (Mg / ml) hours 48 hours
Staphylococcus blanc pathogene 69 396 Staphylococcus blanc 21 976Staphylococcus blanc pathogene 69,396 Staphylococcus blanc 21,976
Staphylococcus doré 68 666Staphylococcus dore 68 666
Escherichia Coli 73 316Escherichia Coli 73
Escherichia Coli 72 806Escherichia Coli 72,806
Escherichia Coli 69 916Escherichia Coli 69,916
Escherichia Coli 69 886Escherichia Coli 69 885
Escherichia Coli 68 696Escherichia Coli 68 697
Escherichia Coli 68 956Escherichia Coli 68,956
Escherichia Coli 21 976Escherichia Coli 21,976
Escherichia Coli 19 976Escherichia Coli 19,976
B) Experimentální infekce Escherichia Coli TÓ26B6B) Experimental infection of Escherichia Coli TO26B6
Při tomto testu byl studován účinek produktu z příkladu 3 na experimentální infekci Escherichia Coli u myší. Skupiny myších samečků o průměrné hmotnosti 22 g byly infikovány intraperltoneální injekcí 0,5 ml 24-hodinové kultury kmene Escherichia ColiIn this test, the effect of the product of Example 3 on experimental infection of Escherichia Coli in mice was studied. Groups of male mice of an average weight of 22 g were infected by intraperltoneal injection of 0.5 ml of a 24-hour culture of Escherichia Coli strain
TO26B6 (Institut Pasteur) na živné půdě, zředěné na 1/5,5 destilovanou vodou.TO26B6 (Institut Pasteur) on broth, diluted to 1 / 5.5 with distilled water.
Jednu hodinu, pět hodin a dvacetčtyři hodin po uvedené infikacl se zkušebním zvířatům podá sukutání aplikací nebo aplikací per os stanovené množství testovaného produktu.One hour, five hours, and twenty-four hours after said infection, the test animals are given the amount of test product administered or administered os orally.
Během následujících osm dní se pozoruje úmrtnost pokusných zvířat; získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5.Mortality of the test animals is observed over the next eight days; the results obtained are shown in Table 5 below.
Tabulka 5 (subkutánní aplikace)Table 5 (subcutaneous application)
Úmrtnost po Přežilo myší poMortality after Survived mice after
21,5 li 24 h 24,30 h 25,30 h 28 li 47 h 54 h. 70 h 5. dnu 6. dnu 8. dnu o21.5 li 24 h 24.30 h 25.30 h 28 li 47 h 54 h 70 h 5 days 6 days 8 days o
τ-Ητ-Η
ÍR rH cd cd oIR rH cd cd o
r-l £r-1 £
o r-lo r-l
OO
F—t F—HF — t F — H
I H >ι—I >ř-i >S-I n§ cu, N o N +-> s/ +-1 3 co 3 ό , g 0 0 ti 1 ti CU CO OjIH> — — I>--i> SI n§ cu, N o N + -> s / + - 1 3 co 3 ό, g 0 0 ti 1 ti CU CO Oj
CO ctí boS se cu _IThe CO honors cu cuI
-O «-O «
oo e a χ3^3Χ co 3 3 co , Ό O Ό ,oo ea χ 3 ^ 3Χ co 3 3 co, Ό O Ό,
I S x g 1 co Oj co CU coI S x g 1 co Oj co CU co
9987 99987 9
C] Experimentální infekce kmene Klebsiella pneumonlaeC] Experimental infection of Klebsiella pneumonlae
Při tomto testu byl studován účinek produktu z příkladů 2 a 3 na experimentální infekci kmene Klebsiella pneumoniae u myší. Skupiny deseti myších samečků o průměrné hmotnosti 21 g byly infikovány intraperitoneálňí injekcí 0,5 ml kultury kmene Klebsiel22 la pneumoniae 52145 na živné půdě, zředěné na 1/1000 destilovanou vodfou.In this test, the effect of the product of Examples 2 and 3 on experimental infection of Klebsiella pneumoniae strain in mice was studied. Groups of ten male mice of 21 g average weight were infected by intraperitoneal injection of 0.5 ml culture of Klebsiel22 la pneumoniae 52145 on nutrient broth, diluted to 1/1000 with distilled water.
Půl hodiny, čtyři hodiny, osm hodin, dvacetčtyři hodin a tfíeetďva hodin po infikaci bylo pokusným zvířatům podáno subkutánní aplikací stanovené množství testovaného produktu.Half an hour, four hours, eight hours, twenty-four hours and three hours after infection, the animals were dosed subcutaneously with a given amount of test product.
Po následujících deset dnů bylá pozorována úmrtnost zvířat, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 6.Animal mortality was observed for the next ten days, and the results are shown in Table 6 below.
2#8873# 8873
Úmrtnost po Přežilo myší poMortality after Survived mice after
28,5 h 32 h 46 h 48 h 49 h 49,5 h 5. dnu 10. dnu28.5 h 32 h 46 h 48 h 49 h 49.5 h 5th day 10th day
Komtrolní zvířata 1 1 5 111 0/10Control animals 1 1 5 111 0/10
Produkt z příkladu 2The product of Example 2
Ό ta coCo what
T3 ta co ta ta . n SO N >í-<T3 the one that the one. n SO N> - <
aand
S N a 60 NS N and 60 N
S ti 4tí ' 60 S N H ^4 in rSj io rd 3 CM ^3 3 *-» rftí rf 3 O 3 tf 3 rt uOyOyOyQy4Ti with Ti '60 S N H ^ 4 in RSJ io 3 rd 3 cm @ 3 * - »rf RFTI 3 O 3 3 rt tf uOyOyOyQy
ΛμΛμΛ·ΗΛ^Λ tnMnftinfcinfcw bpNμΛμΛ · Η Λ ^ Λ tnMnftinfcinfcw bp
D) Experimentální infekce kmene Klebsiella pneumoniaeD) Experimental infection with Klebsiella pneumoniae
Při tomto testu byl studován účinek produktů z příkladů 4 a 6 na experimentální infekci kmene Klebsiella pneumoniae u myší. Skupiny po deseti myších samečcích o průměrné hmotnosti 21,5 g byly infikovány intraperitoneální injekcí 0,5 ml 24-hodinové kultury kmene Klebsiella pneumoniae 52 145 na živné půdě, zředěné na 1/1000 destilovanou vodou.In this test, the effect of the products of Examples 4 and 6 on experimental infection of the Klebsiella pneumoniae strain in mice was studied. Groups of ten male mice of 21.5 g average weight were infected by intraperitoneal injection of 0.5 ml of a 24-hour culture of Klebsiella pneumoniae 52 145 strain on nutrient broth, diluted to 1/1000 with distilled water.
Jednu hodinu, pět hodin a dvacetčtyři hodiny po uvedené infikaci bylo pokusným zvířatům podáno subkutánní injekcí stanovené množství testovaného produktu.One hour, five hours, and twenty-four hours after the infection, the test animals were injected subcutaneously with the determined amount of test product.
Během následujících 10 dnů byla pozorována úmrtnost pokusných zvířat, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 7.The mortality of the test animals was observed over the next 10 days and the results are shown in Table 7 below.
Tabulka 7 oTable 7 o
>tn 3 >. tí gxj o d >N> tn 3>. t gxj o d> N
ÓO
PH pí aPH pi a
Td dTd d
dd
TdTd
ÍO dÍO d
dd
TdTd
IDID
MM
CZ)CZ)
O tí £ xjAbout £ xj
S o .O t>.S o .O t>.
cowhat
UDLIMB
Q to coQ what
CM xfl 'O ,S ca oCM xfl 'O, S ca o
rH ^OrH2O
dd
Td ca dTd ca d
Ί3 «a ι—I«3 «and ι — I
co dco d
Ό caΌ ca
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7608690A FR2345153A1 (en) | 1976-03-25 | 1976-03-25 | NEW ALCOYLOXIMES DERIVED FROM 7-AMINO THIAZOLYL ACETAMIDO CEPHALOSPORANIC ACID, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS |
| CS771971A CS209878B2 (en) | 1976-03-25 | 1977-03-24 | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209879B2 true CS209879B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=25745530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782969A CS209879B2 (en) | 1976-03-25 | 1978-05-10 | Method of making the new alkyoxine derivatives of the 7-/2-/2-amino-4-thiazolyl /acetamido/cephalosporane acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS209879B2 (en) |
-
1978
- 1978-05-10 CS CS782969A patent/CS209879B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4476122A (en) | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids | |
| NL192041C (en) | Medicinal product with antibacterial action and 7- (2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (etherified oxyimino) -acetamido -3-cephem-4-carboxylic acid derivatives. | |
| US4202893A (en) | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids | |
| DK161082B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING SYN-ISOMER OXIMER DERIVATIVES OF 7-AMINOTHIAZOLYLACETAMIDOCEPHALOSPORANIC ACID | |
| NO165027B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVAL PROPENYL-CEPHALOSPOR COMPOUNDS. | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| SE437522B (en) | (6R, 7R) -7- / 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METOXIIMINO) -ACETAMIDO / -3- (SUBSTITUTED THIOMETHYL) -Cephalosporinic Acid AND LOWER ALKANOYLALKYL ESTAR / ETHAR | |
| US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| US4097595A (en) | 7-Amino-thiazolyl acetamido cephalosporanic acids | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4399132A (en) | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof | |
| FI69468C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF A PHARMACOLOGICAL VARIABLE OXIMDERIVAT AV 3-THIADIAZOLYL-THIOMETHYL-7-AMINO-THIAZOLYLACETAMIDO-CEPHALOSPORANSYRA | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CS209879B2 (en) | Method of making the new alkyoxine derivatives of the 7-/2-/2-amino-4-thiazolyl /acetamido/cephalosporane acid | |
| CS213385B2 (en) | Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid | |
| NO159857B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CEPHALOSPORIN DERIVATIVES IN SYN-FORM. | |
| US4033956A (en) | 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| US4020060A (en) | 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives | |
| NO781934L (en) | ACYL DERIVATIVES. | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| IL46040A (en) | 7(5,6-dihydro-1,4-dithin or oxathiin acetamido) cephalosporanic acid derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NO803695L (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF N-SUBSTITUTED TIAZOLYL DERIVATIVES OF OXY-IMINO-SUBSTITUTED CEPHALOSPORINES | |
| CS207575B2 (en) | Method of preparation of new oxime derivates of the 7-aminothiazolylacetamidocephalsporan acid | |
| DK157686B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 7-BETA SUBSTITUTED IMIDAZOLIDINYL-3-CHLOR-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF |