CA1125280A - Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporaniqueInfo
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Abstract
De nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7amino thiazolyl acétamido céphalosporanigue, répondant à la formule générale: (I) dans laquelle R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalinoterreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit R1 représente un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement se trouvant dans la position syn, étant entendu que dans le cas où R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux. de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique, aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin,alcalinoterreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée. Ces nouvelles oximes possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) et gram (-).
Description
La présente invention concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalos-poranique, de formule generale:
,~
0-C-PlN ~ Cf~2_o_c_cH3 dans laquelle Rl represente soit un radical -CO2R'l dans lequel R'l represente un radica]. alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un equ.ivalent de me-tal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminee, soit Rl représente un radical nitrile, soit Rl represente un radi-cal carbamoyle CONH2~ ~ represente un atome d'hydrogene, un equi-valent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminee, R' et R", iden-tiques ou d.ifferents, representent un a-tome d'hydrogene ou un radical alkyl ayant de 1 a 3 atomes de carbone, le groupement R' se trouvant dans la posi-O -C-R
R"
tion syn, etant entendu que dans le cas ou Rl represente un radi-cal CO2R'l dans lequel R'l represente un atome d'hydrogene, A re-presente un atome d'hydrogène, et lorsque Rl represente un radical CO2R'l dans lequel R'l represente un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique, aminee, A represente le meme equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de ma~nesium, d~ammonium, ou d'une base organlque aminee.L'invention vise egalement un procede de preparation de ces nou veaux derives.
;
.
Z~343 Parmi les valeurs de R'l, on peut ci-ter les valeurs sui- :~
vantes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Parmi les valeurs préférentielles de R'l, on peut cit,er également un équivalent de sodium, de potassium, de li-thium, de calcium ou de magnésium, parmi les bases organiques, on peut citer la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine, le tris (hydroxy méthyl) amino méthane, l'arginine ou la lysine.
A peut représenter l'un quelconque, des équivalents de métaux alcalins, alcalino--terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée mentionnés ci-dessus pour R'l' R' et R" peuvent représenter les radicaux méthyle, éthyle, :
propyle ou isopropyle.
L'invent:ion vise particulièremen-t les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Rl repré-sente un radical C02R'l dans lequel R'l représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, ~, d'ammonium ou d'une base organique aminée, et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, Parmi les produits de ~ormule générale (I) on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans 12s exemples, et plus particulièrement:
- l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn:
- l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~, _ lt acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(cyano-mé-thyl) oxyimin ~ acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(amino carbonyl) méthyl oxyimin ~ acé-tamido/ceph-3-ème 4-carboxylique, : -2-~L~f~5fZ~3 isomere syn;
- l'acide 3-acétoxymethyl 7-/ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 t(l car-boxy l-methyl. éthyl) oxyimin~ acétamido7ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn, ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées, et plus specialement: -- le sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl)
,~
0-C-PlN ~ Cf~2_o_c_cH3 dans laquelle Rl represente soit un radical -CO2R'l dans lequel R'l represente un radica]. alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un equ.ivalent de me-tal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminee, soit Rl représente un radical nitrile, soit Rl represente un radi-cal carbamoyle CONH2~ ~ represente un atome d'hydrogene, un equi-valent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminee, R' et R", iden-tiques ou d.ifferents, representent un a-tome d'hydrogene ou un radical alkyl ayant de 1 a 3 atomes de carbone, le groupement R' se trouvant dans la posi-O -C-R
R"
tion syn, etant entendu que dans le cas ou Rl represente un radi-cal CO2R'l dans lequel R'l represente un atome d'hydrogene, A re-presente un atome d'hydrogène, et lorsque Rl represente un radical CO2R'l dans lequel R'l represente un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique, aminee, A represente le meme equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de ma~nesium, d~ammonium, ou d'une base organlque aminee.L'invention vise egalement un procede de preparation de ces nou veaux derives.
;
.
Z~343 Parmi les valeurs de R'l, on peut ci-ter les valeurs sui- :~
vantes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Parmi les valeurs préférentielles de R'l, on peut cit,er également un équivalent de sodium, de potassium, de li-thium, de calcium ou de magnésium, parmi les bases organiques, on peut citer la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine, le tris (hydroxy méthyl) amino méthane, l'arginine ou la lysine.
A peut représenter l'un quelconque, des équivalents de métaux alcalins, alcalino--terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée mentionnés ci-dessus pour R'l' R' et R" peuvent représenter les radicaux méthyle, éthyle, :
propyle ou isopropyle.
L'invent:ion vise particulièremen-t les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle Rl repré-sente un radical C02R'l dans lequel R'l représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, ~, d'ammonium ou d'une base organique aminée, et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, Parmi les produits de ~ormule générale (I) on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans 12s exemples, et plus particulièrement:
- l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn:
- l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~, _ lt acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(cyano-mé-thyl) oxyimin ~ acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(amino carbonyl) méthyl oxyimin ~ acé-tamido/ceph-3-ème 4-carboxylique, : -2-~L~f~5fZ~3 isomere syn;
- l'acide 3-acétoxymethyl 7-/ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 t(l car-boxy l-methyl. éthyl) oxyimin~ acétamido7ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn, ainsi que leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées, et plus specialement: -- le sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl)
2-hydroxy carbonyl methyl oxyimino acetamid ~ 3-acetoxymethyl ~eph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn;
10 . - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-~ tcyanomethyl)oxyimino7acetamid_7 ceph-3 eme 4-carboxyli~ue, isomere syn;
- le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ 2-~2-amino thia-zol 4-yl)2-/ (amino carbonyl)méthyl oxylmin_7acétamido7ceph-3 ème 4-carboxylique, isomère ~_ et, - le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ 2-(2-amino thia-zol 4-yl)2-/ (l-carboxy l-methyl éthyl)oxyimino7acétamid ~ ceph-3 eme 4-carboxylique, isomere ~y~.
Il est entendu que les produits de formule (I) précédem-ment cites peuvent exister:
- Soit sous la forme indiquee par lad.ite formule (I);
- Soit sous la forme de produits de formule (Iz):
N-H (I ) J~
~ ~H 0 NH S
N R' o-CI-Rl O ~ \ ~ 2 ~ 3 ' .
~, -3-Selon llinvention, les composés de Eormule générale (I) sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
H2N/S~
l (II) o ~ ~J C~2-0-CII-CH3 ;i~
C02A ' dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogéno-lyse, par un acide de formule (III):
~H--R2 S ~ N :1 \= ~ C0 2 H . , N R (III) Rou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 repré-sente soit un groupement CO2R"l dans lequel R"l repr~sente un radi-cal alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, ou un groupement esterfacilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2, R' et R" ont la si~nification indiquée ci-dessus et le R' groupement 0-C-R3 est dans la position syn, pour obtenir un produit R" ~:
de formule (I'):
.
~ ~ff~
NH-R
/~ (I' ) R U n Nl ~ ~ NH \~
R~ ~1// CH2-0~CI-CH3 C2A' dans laquelle R2, R3, R', R'i et A' ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"l et A' pour obtenir.un produit de fomule (Ia):
N~I2 ~ .
S N
~1~ .
R'' 0~ CH2-O-c-c~l3 dans laquelle R4 représente solt un radical C02R"1 dans lequel R"2 represe~te un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogene, soit R~ represente un radical nitrile, soit R4 re~résente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signi-fication indiquée ci-dessus, et correspondant a un produit de for-mule (I) dans laquelle Rl a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule ~Ia) que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule (Ib):
.
2~
N~I~
O ~ :
\= / I~ ( I b ) ~ ~' ;';
~ ~ R~ ~H ~ ~ S
~0 C-R5 l l R" ~ ~ ~ CH2-O-Il CH3 C02A" ', '~.;
dans laquelle R5 représente SOlt un radical CO2R"3 darls lequel R"3 represente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, ;
d'arnmonium, ou d'une base oryanique aminée, soi-t un radical ni-trile, so~.t u~ radical carbamoyle CONH2 A" représente un équi.valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un grou~
pement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de`métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminee, A" represente le même equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique am.inée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant. à un produit de formule (I) dans laquelle Rl a la valeur de R5 et A celle de A".
Comme groupement acilement eliminabl~. par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R2, on peut citer les groupements tert~butoxy carbonyle,-tri-tyle,benzyle, benzhydryle, trichloroethyle, carbobenzyloxy, formyle, -trichloro-~thoxy carbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
Parmi les radicaux ester acilement eliminables , 30 par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse que peut representer R"l on peut citer les radicaux benzhydryle, ter-t-butyle, benzyle, para-méthoxybenzy].e et trichloroethyle~
~ 6-., ~ r : :
5~
A' peut représenter l'un quelconque des radicaux ester acilement élimi.nables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse mentionnés ci-dessus pour R"1. -Dans un mode préférentiel d'execution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dér:ive fonctionnel de l'acide de formule (III), tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant etre formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également u-tiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chlo:roformiates d'alcoyle, diun dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres derivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-~ di-nitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule (II) s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale (III) ou avec un anhydride :Eormé
avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préference, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle ~ ;~
que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la trié-thylamine.
La transformation des produits de formule (I') en produits de formule (Ia) a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrogène,de remplacer le substituant R"l lors-que celui-ci représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse par le radical R"2 re-presentant un at~me d'hydrogène, et de remplacer le substituan-t A' lorsque celui-ci représente un groupement ester facilement éli-minable par hydrolyseacide ou par hydrogénolyse par un a-tome d'hydrogène.
Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, R3 ne représente pas un groupement CO2R"l dans lequel R"l représente un groupement ester facilement ~:
éliminable par hydrogénolyse, A' représente un atome d'hydrogene ~.
ou un groupement ester facilemen-t éliminable par hydrolyse acide.
On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R2 représente un groupement facilement élimi~albe par hydro-génolyse, R3 ne représente pas un groupement CO2R"l dans lequel R"
représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide et A' représente un atome d'hydrogene ou un groupement ester :
facilement éliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule (I') par un ou plu- -sieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lcrsque l'un au moins des substituants R2, R"l et A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins.de ces groupements représente un groupement ~.
facilement éliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule (I') par la thiourée, et eventuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse suivant les valeurs de R"l et A' lorsque R2 repré
sente un radical chloroacétyle.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on so~met éven- ~;
tuellement les produits de formule (I'), on peut citer l'acide for-mique, l'acide trifluoroacé-tique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent. être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acéti~ue.
~On utilise, de préference, un agent d'hydrolyse acide, - tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueus, pour éliminer les groupements tert-buto~y carbonyle ou trityle que peut repxésenter le radical R~ ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que peuvent repré-' r , senter A' et R"l.
On u-tilise, de préférence, le système zinc-aci.de acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuven-t représenter R2, R"l et A'-On utilise, de préférence, un agen-t d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydrYle et carbobenzyloxy que peutrepresenter R2et benzyle que peuvent représenter R"l e-t A'.
La réaction de la thiourée sur le produit de formule 10 . (I') dans lequel R2 représente un groupement chloroacétyle, est réalisée, de préférence, en milieu neu-tre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, ~508 (lg68)).
La salification des produi-ts de formule (la) peut être effectuée selon les methodes usuelles. I,a salifica-tion peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'un sel d'un acide carboxylique ali-phatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl hexanolque ou,plus spécialement, l'acide acétique.
Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.
La salifica-tion peut également être obtenue par action de l'ammoniac ou d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussl obtenue par action de l'arginine ou de l.a lysine~
Pour la prépara-tion des sels, les solvates des acides :
libres peuvent également ê-tre utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.
~ette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthy~
lique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
~, .
5~
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cr.istallisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, ~
avec l'acétate de sodium. ~ .
Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, -tel que par exemple, le methanol, solvant qui peut contenir de p2tites quantités d'eau.
. Les produits de formule (III) peuvent être préparés en faisant agir en présence d'une base forte sur un produit de formule (IV): NH-R2 , 7 (IV) C21' OH
dans lequel R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et le groupement OH est dans la position syn, un produit de formule (V): R' H~l - I ~3 (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R' et R" identi-ques ou différents représentent un a~ome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 ~ 3 atomes de carbone, et R3 représente soit un groupement CO2R"l dans lequel R"l représen-te un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilemen-t élimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, _lt R3 représente un radical carbamoyle ~
CONH2, pour ob-tenir un produit de formule (III):
'2~
,~
S N
~I / CO2H (III) N R' \ 0-C-R3 ~ "
at-tendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la base forte que l'on utilise est le tert-butylate de 10 potassiurn l'hydrure de sodi~n ou la potasse alcoolique. L'halo- : ;
génure utilisé est le bromure de préférence, mais on peu-t égale-ment utiliser le chlorure ou l'iodure. -:
Selon l.'invent:ion, les produits de formule (I') isomère syn, telle que définie ci-dessus, peuvent être également obtenus par un procédé caracterisé en ce que l'on fai-t agir en présence d'une base un produit de formule (V):
Hal - C - R3 (V~
R"
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R', R", et R3 ont la signification précédentè, sur un produit de forrnule (VI) i.somère ~y~
S ~ N
~ J~ ~
; ~ ~ NH ~ S ~ (VI) ~ ~ OH ~ _ ~ CH2OCCH3 C2A ' O
dans laquelle R2 et A' ont la singification précéden-te pour ob-tenir un produit de formule (I'), isomère s~n.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-~.
--11-- .
.
2~
dessus, la base en présence de la~uelle on fait agir le produit de formule (V) sur le produit de formule (VI) est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la pyridine ou l'oxyde d'.argent.
Le solvant dans lequel la réaction est effec-t:uée est, de préfé-rence, choisi parmi le chlorure de méthylène, le benzène, l'acéto-nitrile, l'acétate d'éhtyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ~.
le chloroforme ou le diméthylformamide.
Les produits de formule (VI) peuvent être préparés en faisant agir l'isopropényl méthyl éther de formule: :
~ OCH3 H2C = C~ ~, C~I3 sur un produit de formule (IV) isomère syn N~1R2 S~
C02H (I~) :
N
OH
formule dans l.aquelle R2 représente un groupement facilemen-t éli- :~
minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
~ R2 / ~ (VIII) S N
~ C02H
~ CH3 OC~3 acide de formule VIII, ou dérivé fonctionnel de cet acide, avec lequel on traite un produit de formule (II):
~2~
H2N S \
0 - N ~ CH2OCCH3 t~
C02A ' formule dans laquelle A' représen-te un atome d'hydrogene ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule ~IX):
10 5 N ¦¦
---- C~l OL \IJ\CH,O H3 o H3 C2 dans laquelle R2 et A' ont la signification précédente, produit de formule(IX)dans lequel A' représente un atome d'hydrogène que l'on estérifie, le cas échéan-t, pour obtenir les produits de for~
mule (IX) dans laquelle A' représente un groupement ester facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule (IX) que l'on traite par un acide dans des conditions modérées pour obtenir le produit-de formule (VI):
~ 2 O
` S N ¦¦ (VI) \~ J~ ,~
o /~ CH20CCH3 L'action de l'isopropényl méthyl éther sur le produit de formule (IV) est effectuée éventuellement en présence d'un acide, par exemple en présence d'acide para toluène sulfonique.
On peut également utiliser comme produit de départ un sel d'acide .
' .' ~ .
~5.Z~
minéral du produit de formule (IV) tel que le chlorhydrate. Dans ce cas, la présence d'un acide n'est pas nécessaire et on obtient l'amine libre par neutralisation en fin de réaction par une base telle que la pyridine.
La condensation du produit de formule (VIII) sur l'acide 7-amino céphalosporanique ou un de ses esters de formule ~II) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour l'action des produits de formule ~III) sur les mêmes produits de formule ~II).
L'estérification éventuelle des produits de formule ~IX) dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène s'effectue dans les conditions habituelles. On peut utiliser par exemple un dérivé diazo~que tel que le diazodiphénylméthane.
La transformation des produits de formule ~IX) en produits de formule ~VI) a pour but de cliver le groupem~nt pro-tecteur de l'oxime l-méthyl l-méthoxy éthyle. Cette reaction est effectuée en milieu acide dans des condi-tions suffisamment douces pour que les groupements protecteurs R2 et A' qui peuvent égale ment être clivables en milieu acide ne soit pas touchés.
On opère pour ce faire, par exemple, en u-tilisant de l'acide chlorhydrique aqueux environ 1 ou 2N, à température ambiante pendant un temps compris entre environ 30 minutes et quelques heures.
Les produits de formule (III'), isomère sYn:
NHR
- S N ~III') R' \ 0-C~CON~12 R"
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus ~
et correspondant aux produits de formule (III) -telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représenke un radical carbamoyle CONH~, peuven-t etre aussi ob-tenus en traitant en présence d'une base un produit de formule (X), isomère ~y~:
(X) S N
\1 ,/cO2alk N
~ OH
formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produi-t de formule (V'):
R' Hal-C-C02alkl (V',) dans laquelle Hal, R' et R" ont la significa-tion indiquee ci-dessus et alk représente un radical alkyle ayant de l à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule (XI):
N~IR2 S N (XI) \ ~ / cO2alk R' O - Cl co2a R"
produit que l'on traite par une base puis par un acide, pour o~-tenir un produit de formule (XliI): :~
/~
S N
CO2alk (XII) N
R"
produit de formule (XII) dont on forme d'abord un dérivé réactif . ;: .: i puis traite par l'ammoniac, pour obtenir le produit de formule (~III): ;
~ (XIII) S N
--~ /,C02alk ':
¦ R' N
O I _ CONII2 R
produit de formule (XIII) que l'on -traite par une base puis par un acide, pour obtenir le produit de formule ~III') attendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la réaction du produit de formule (V') sur le produit de formule X est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la -triéthylamine.
L'halogénure que l'on utilise de préférence est le bromure mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.
La transformation du produit de ~ormule (XI) en produit de formule (XII) est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier Je groupement CO2alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de baryum et de préférence à température d'un bain d'eau glacée pendan-t environ une heure.
L'acide que l'on utilise ensuite est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On peut cependant utiliser l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique~
Le dérivé reactif de l'acide de formule (XII) que l'on emploie de préférence est l'anhydride mixte formé par exemple in situ par action du chloroformiate d'isobutyle. On peut cependant utiliser d'autres dérivés réactifs tels que les esters activés formés par exemple avec l'hydroxy succinimide, le para ou or-tho ,~
~-- ,., . . , , :
nitro phénol ou le 2,4-dinitro phénol ou l'anhydride symétrique formé par action d'un carbodiimide -tel que le dicyclohexylcarbodi-imide.
La saponification puis la réacidifica-tion du produit de formule (XIII) sont effectuées dans les conditionshabituelles.
On utilise par exemple comrne base la soude e-t on réacidifie par l'acide chlorhydrique.
D'autre part, les produits de formule (III"), isomère ~,:
~IR2 ' S ~ N (III") ---~ / C2H
ll R' N~o _ C -CN
R"
dans laquelle R2,R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule (III) telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical ni-trile, peuvent être obtenus en traitant en présence d'une base un produit de formule (IV), isomère syn:
J~
S '~
~ ~ / CO2H (IV) Il N - OH
par deux équivalents de produit de formule (XIV):
R' Hal - C - CN (XIV) R"
pour obtenir un produit de formule (XV):
NHR2 ,, ~ R' S :~ I
CO ~ C-C~
~ ( XV ) -C _ CN
R"
produit de formule (XV) que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III") attendu.
Dans un mode preférentiel d'exécution du procédé ci~
dessus, l'addition du produit de formule (XIV) sur le produit de formule (IV) est effec-tuée en présence d'une base telle que le carbonate de potassiurn. On peut cependant u-ti.liser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification des produits de formule (XV) pour obtenir les produits de forrnule (III") est effectuée dans les condltions normales de saponification suivie de réacidification.
On peut par exemple utiliser la soude suivie de llacide chlor-hydrique~
Les produits de formule (III), telle que définie ci-dessus, peuvent etre aussi obtenue en faisant agir en présence d'une base sur un produit de formule (X):
~IR2 ~ (X) S ,1~
CO2alk N
OH
telle que définie ci-dessus~ un produit de formule (V)^
R
Ha l-C -R 3 ( V ) R"
dans laquelle Hal, R', R" et R3 sont définis comme précédemment pour obtenir un produit de formule (XVI):
N~IR2 S ~N (XVI) CO2al~
¦ R' n N
~0._ C _R3 produit de formule (XVI) que l'on -traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule (III) attendu:
::
S N
~ / CO2~I (III) ~I , o _ f R3 R~
La base en présence de laquelle on effectue la conden~
sation du produit de formule (V) sur le produit de formule (X) est :~
de préférence le carbona-te de potassium. On peut cependan-t utiliser dlautres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylami.ne.
La saponification du produit de formule (XVI) pour ob-tenir le produit de formule (III) es-t effectuée de -telle sorte que .
le groupement CO2R"1 que peut représenter R3 ne soit pas lui-même saponifié. On peut utiliser par exemple, comme base la potasse méthanolique e-t réacidifier à l'acide chlorhydrique.
On peut enfin remarquer que lorsque la -transformation, selon le procédé décri-t précédemment, des produits de formule en produits de formule (Ia) est opérée à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, les produi-ts de formule (Ia) peuvent être isolés sous forme de sels entre l'amine du cycle aminothiazole et cet acide. Des exem~les de tels produi-ts son-t décrits plus loin dans la partie expérimentale.
On obtient, si désiré, les bases libres des produits de formule (Ia) par ac-tion d'environ un é~uivalent d'une base telle que la pyridine.
Les produits de formule yénérale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéxies gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produi-ts de formule (I) telle que définie précedemment, pharmaceutiquemen-t acceptables, à être utilisés comme médicaments et no-tamment comme médicaments antibiotiques, dans le -traitement des affections à
germes sensibles et notarnment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent également ê-tre utilisés comme médicaments dans le -traitement des col:Libacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à l~lebsiella et a SalmoneLla et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram~
Parmi ces médicaments, on retient de préférence:
- l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carbo~ylique, isomère ~y~
- l'acide 7- ~ -(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl methyl oxyimino acé-tamid ~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4 carboxylique, isomère ~
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 ~(cyano-méthyl) oxyimino7 acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thia201-4-yl) 2-/(amino carbonyl) méthyl oxyimin ~ acétamido7 ceph-3--ème ~-carboxylique, isomère sy~;
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(1-carboxy l-méthyl éthyl) oxyimin~ acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, ou les 10 ~ bases organiques aminées, et plus spcialement:
- le sel disodique de l'acide de l'acide 7-~2-~2-amino thiazol-4- `~
yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid~73-acétoxyméthyl ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn, - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxymé-thyl 7-/2-(2-amino thiazol~
10 . - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-~ tcyanomethyl)oxyimino7acetamid_7 ceph-3 eme 4-carboxyli~ue, isomere syn;
- le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ 2-~2-amino thia-zol 4-yl)2-/ (amino carbonyl)méthyl oxylmin_7acétamido7ceph-3 ème 4-carboxylique, isomère ~_ et, - le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/ 2-(2-amino thia-zol 4-yl)2-/ (l-carboxy l-methyl éthyl)oxyimino7acétamid ~ ceph-3 eme 4-carboxylique, isomere ~y~.
Il est entendu que les produits de formule (I) précédem-ment cites peuvent exister:
- Soit sous la forme indiquee par lad.ite formule (I);
- Soit sous la forme de produits de formule (Iz):
N-H (I ) J~
~ ~H 0 NH S
N R' o-CI-Rl O ~ \ ~ 2 ~ 3 ' .
~, -3-Selon llinvention, les composés de Eormule générale (I) sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
H2N/S~
l (II) o ~ ~J C~2-0-CII-CH3 ;i~
C02A ' dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogéno-lyse, par un acide de formule (III):
~H--R2 S ~ N :1 \= ~ C0 2 H . , N R (III) Rou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 repré-sente soit un groupement CO2R"l dans lequel R"l repr~sente un radi-cal alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, ou un groupement esterfacilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2, R' et R" ont la si~nification indiquée ci-dessus et le R' groupement 0-C-R3 est dans la position syn, pour obtenir un produit R" ~:
de formule (I'):
.
~ ~ff~
NH-R
/~ (I' ) R U n Nl ~ ~ NH \~
R~ ~1// CH2-0~CI-CH3 C2A' dans laquelle R2, R3, R', R'i et A' ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"l et A' pour obtenir.un produit de fomule (Ia):
N~I2 ~ .
S N
~1~ .
R'' 0~ CH2-O-c-c~l3 dans laquelle R4 représente solt un radical C02R"1 dans lequel R"2 represe~te un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogene, soit R~ represente un radical nitrile, soit R4 re~résente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signi-fication indiquée ci-dessus, et correspondant a un produit de for-mule (I) dans laquelle Rl a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule ~Ia) que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule (Ib):
.
2~
N~I~
O ~ :
\= / I~ ( I b ) ~ ~' ;';
~ ~ R~ ~H ~ ~ S
~0 C-R5 l l R" ~ ~ ~ CH2-O-Il CH3 C02A" ', '~.;
dans laquelle R5 représente SOlt un radical CO2R"3 darls lequel R"3 represente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, ;
d'arnmonium, ou d'une base oryanique aminée, soi-t un radical ni-trile, so~.t u~ radical carbamoyle CONH2 A" représente un équi.valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un grou~
pement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de`métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminee, A" represente le même equivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique am.inée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant. à un produit de formule (I) dans laquelle Rl a la valeur de R5 et A celle de A".
Comme groupement acilement eliminabl~. par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R2, on peut citer les groupements tert~butoxy carbonyle,-tri-tyle,benzyle, benzhydryle, trichloroethyle, carbobenzyloxy, formyle, -trichloro-~thoxy carbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
Parmi les radicaux ester acilement eliminables , 30 par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse que peut representer R"l on peut citer les radicaux benzhydryle, ter-t-butyle, benzyle, para-méthoxybenzy].e et trichloroethyle~
~ 6-., ~ r : :
5~
A' peut représenter l'un quelconque des radicaux ester acilement élimi.nables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse mentionnés ci-dessus pour R"1. -Dans un mode préférentiel d'execution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dér:ive fonctionnel de l'acide de formule (III), tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant etre formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également u-tiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chlo:roformiates d'alcoyle, diun dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres derivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-~ di-nitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule (II) s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale (III) ou avec un anhydride :Eormé
avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de préference, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle ~ ;~
que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la trié-thylamine.
La transformation des produits de formule (I') en produits de formule (Ia) a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrogène,de remplacer le substituant R"l lors-que celui-ci représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse par le radical R"2 re-presentant un at~me d'hydrogène, et de remplacer le substituan-t A' lorsque celui-ci représente un groupement ester facilement éli-minable par hydrolyseacide ou par hydrogénolyse par un a-tome d'hydrogène.
Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, R3 ne représente pas un groupement CO2R"l dans lequel R"l représente un groupement ester facilement ~:
éliminable par hydrogénolyse, A' représente un atome d'hydrogene ~.
ou un groupement ester facilemen-t éliminable par hydrolyse acide.
On utilise un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R2 représente un groupement facilement élimi~albe par hydro-génolyse, R3 ne représente pas un groupement CO2R"l dans lequel R"
représente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide et A' représente un atome d'hydrogene ou un groupement ester :
facilement éliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule (I') par un ou plu- -sieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lcrsque l'un au moins des substituants R2, R"l et A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins.de ces groupements représente un groupement ~.
facilement éliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule (I') par la thiourée, et eventuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse suivant les valeurs de R"l et A' lorsque R2 repré
sente un radical chloroacétyle.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on so~met éven- ~;
tuellement les produits de formule (I'), on peut citer l'acide for-mique, l'acide trifluoroacé-tique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent. être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc-acide acéti~ue.
~On utilise, de préference, un agent d'hydrolyse acide, - tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueus, pour éliminer les groupements tert-buto~y carbonyle ou trityle que peut repxésenter le radical R~ ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que peuvent repré-' r , senter A' et R"l.
On u-tilise, de préférence, le système zinc-aci.de acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuven-t représenter R2, R"l et A'-On utilise, de préférence, un agen-t d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydrYle et carbobenzyloxy que peutrepresenter R2et benzyle que peuvent représenter R"l e-t A'.
La réaction de la thiourée sur le produit de formule 10 . (I') dans lequel R2 représente un groupement chloroacétyle, est réalisée, de préférence, en milieu neu-tre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, ~508 (lg68)).
La salification des produi-ts de formule (la) peut être effectuée selon les methodes usuelles. I,a salifica-tion peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'un sel d'un acide carboxylique ali-phatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl hexanolque ou,plus spécialement, l'acide acétique.
Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.
La salifica-tion peut également être obtenue par action de l'ammoniac ou d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussl obtenue par action de l'arginine ou de l.a lysine~
Pour la prépara-tion des sels, les solvates des acides :
libres peuvent également ê-tre utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.
~ette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthy~
lique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
~, .
5~
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cr.istallisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, ~
avec l'acétate de sodium. ~ .
Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, -tel que par exemple, le methanol, solvant qui peut contenir de p2tites quantités d'eau.
. Les produits de formule (III) peuvent être préparés en faisant agir en présence d'une base forte sur un produit de formule (IV): NH-R2 , 7 (IV) C21' OH
dans lequel R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et le groupement OH est dans la position syn, un produit de formule (V): R' H~l - I ~3 (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R' et R" identi-ques ou différents représentent un a~ome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 ~ 3 atomes de carbone, et R3 représente soit un groupement CO2R"l dans lequel R"l représen-te un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilemen-t élimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, _lt R3 représente un radical carbamoyle ~
CONH2, pour ob-tenir un produit de formule (III):
'2~
,~
S N
~I / CO2H (III) N R' \ 0-C-R3 ~ "
at-tendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la base forte que l'on utilise est le tert-butylate de 10 potassiurn l'hydrure de sodi~n ou la potasse alcoolique. L'halo- : ;
génure utilisé est le bromure de préférence, mais on peu-t égale-ment utiliser le chlorure ou l'iodure. -:
Selon l.'invent:ion, les produits de formule (I') isomère syn, telle que définie ci-dessus, peuvent être également obtenus par un procédé caracterisé en ce que l'on fai-t agir en présence d'une base un produit de formule (V):
Hal - C - R3 (V~
R"
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R', R", et R3 ont la signification précédentè, sur un produit de forrnule (VI) i.somère ~y~
S ~ N
~ J~ ~
; ~ ~ NH ~ S ~ (VI) ~ ~ OH ~ _ ~ CH2OCCH3 C2A ' O
dans laquelle R2 et A' ont la singification précéden-te pour ob-tenir un produit de formule (I'), isomère s~n.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-~.
--11-- .
.
2~
dessus, la base en présence de la~uelle on fait agir le produit de formule (V) sur le produit de formule (VI) est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la pyridine ou l'oxyde d'.argent.
Le solvant dans lequel la réaction est effec-t:uée est, de préfé-rence, choisi parmi le chlorure de méthylène, le benzène, l'acéto-nitrile, l'acétate d'éhtyle, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ~.
le chloroforme ou le diméthylformamide.
Les produits de formule (VI) peuvent être préparés en faisant agir l'isopropényl méthyl éther de formule: :
~ OCH3 H2C = C~ ~, C~I3 sur un produit de formule (IV) isomère syn N~1R2 S~
C02H (I~) :
N
OH
formule dans l.aquelle R2 représente un groupement facilemen-t éli- :~
minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle pour obtenir un produit de formule (VIII):
~ R2 / ~ (VIII) S N
~ C02H
~ CH3 OC~3 acide de formule VIII, ou dérivé fonctionnel de cet acide, avec lequel on traite un produit de formule (II):
~2~
H2N S \
0 - N ~ CH2OCCH3 t~
C02A ' formule dans laquelle A' représen-te un atome d'hydrogene ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule ~IX):
10 5 N ¦¦
---- C~l OL \IJ\CH,O H3 o H3 C2 dans laquelle R2 et A' ont la signification précédente, produit de formule(IX)dans lequel A' représente un atome d'hydrogène que l'on estérifie, le cas échéan-t, pour obtenir les produits de for~
mule (IX) dans laquelle A' représente un groupement ester facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule (IX) que l'on traite par un acide dans des conditions modérées pour obtenir le produit-de formule (VI):
~ 2 O
` S N ¦¦ (VI) \~ J~ ,~
o /~ CH20CCH3 L'action de l'isopropényl méthyl éther sur le produit de formule (IV) est effectuée éventuellement en présence d'un acide, par exemple en présence d'acide para toluène sulfonique.
On peut également utiliser comme produit de départ un sel d'acide .
' .' ~ .
~5.Z~
minéral du produit de formule (IV) tel que le chlorhydrate. Dans ce cas, la présence d'un acide n'est pas nécessaire et on obtient l'amine libre par neutralisation en fin de réaction par une base telle que la pyridine.
La condensation du produit de formule (VIII) sur l'acide 7-amino céphalosporanique ou un de ses esters de formule ~II) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour l'action des produits de formule ~III) sur les mêmes produits de formule ~II).
L'estérification éventuelle des produits de formule ~IX) dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène s'effectue dans les conditions habituelles. On peut utiliser par exemple un dérivé diazo~que tel que le diazodiphénylméthane.
La transformation des produits de formule ~IX) en produits de formule ~VI) a pour but de cliver le groupem~nt pro-tecteur de l'oxime l-méthyl l-méthoxy éthyle. Cette reaction est effectuée en milieu acide dans des condi-tions suffisamment douces pour que les groupements protecteurs R2 et A' qui peuvent égale ment être clivables en milieu acide ne soit pas touchés.
On opère pour ce faire, par exemple, en u-tilisant de l'acide chlorhydrique aqueux environ 1 ou 2N, à température ambiante pendant un temps compris entre environ 30 minutes et quelques heures.
Les produits de formule (III'), isomère sYn:
NHR
- S N ~III') R' \ 0-C~CON~12 R"
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus ~
et correspondant aux produits de formule (III) -telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représenke un radical carbamoyle CONH~, peuven-t etre aussi ob-tenus en traitant en présence d'une base un produit de formule (X), isomère ~y~:
(X) S N
\1 ,/cO2alk N
~ OH
formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produi-t de formule (V'):
R' Hal-C-C02alkl (V',) dans laquelle Hal, R' et R" ont la significa-tion indiquee ci-dessus et alk représente un radical alkyle ayant de l à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule (XI):
N~IR2 S N (XI) \ ~ / cO2alk R' O - Cl co2a R"
produit que l'on traite par une base puis par un acide, pour o~-tenir un produit de formule (XliI): :~
/~
S N
CO2alk (XII) N
R"
produit de formule (XII) dont on forme d'abord un dérivé réactif . ;: .: i puis traite par l'ammoniac, pour obtenir le produit de formule (~III): ;
~ (XIII) S N
--~ /,C02alk ':
¦ R' N
O I _ CONII2 R
produit de formule (XIII) que l'on -traite par une base puis par un acide, pour obtenir le produit de formule ~III') attendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la réaction du produit de formule (V') sur le produit de formule X est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la -triéthylamine.
L'halogénure que l'on utilise de préférence est le bromure mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.
La transformation du produit de ~ormule (XI) en produit de formule (XII) est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier Je groupement CO2alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de baryum et de préférence à température d'un bain d'eau glacée pendan-t environ une heure.
L'acide que l'on utilise ensuite est de préférence l'acide chlorhydrique aqueux. On peut cependant utiliser l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique~
Le dérivé reactif de l'acide de formule (XII) que l'on emploie de préférence est l'anhydride mixte formé par exemple in situ par action du chloroformiate d'isobutyle. On peut cependant utiliser d'autres dérivés réactifs tels que les esters activés formés par exemple avec l'hydroxy succinimide, le para ou or-tho ,~
~-- ,., . . , , :
nitro phénol ou le 2,4-dinitro phénol ou l'anhydride symétrique formé par action d'un carbodiimide -tel que le dicyclohexylcarbodi-imide.
La saponification puis la réacidifica-tion du produit de formule (XIII) sont effectuées dans les conditionshabituelles.
On utilise par exemple comrne base la soude e-t on réacidifie par l'acide chlorhydrique.
D'autre part, les produits de formule (III"), isomère ~,:
~IR2 ' S ~ N (III") ---~ / C2H
ll R' N~o _ C -CN
R"
dans laquelle R2,R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule (III) telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical ni-trile, peuvent être obtenus en traitant en présence d'une base un produit de formule (IV), isomère syn:
J~
S '~
~ ~ / CO2H (IV) Il N - OH
par deux équivalents de produit de formule (XIV):
R' Hal - C - CN (XIV) R"
pour obtenir un produit de formule (XV):
NHR2 ,, ~ R' S :~ I
CO ~ C-C~
~ ( XV ) -C _ CN
R"
produit de formule (XV) que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III") attendu.
Dans un mode preférentiel d'exécution du procédé ci~
dessus, l'addition du produit de formule (XIV) sur le produit de formule (IV) est effec-tuée en présence d'une base telle que le carbonate de potassiurn. On peut cependant u-ti.liser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification des produits de formule (XV) pour obtenir les produits de forrnule (III") est effectuée dans les condltions normales de saponification suivie de réacidification.
On peut par exemple utiliser la soude suivie de llacide chlor-hydrique~
Les produits de formule (III), telle que définie ci-dessus, peuvent etre aussi obtenue en faisant agir en présence d'une base sur un produit de formule (X):
~IR2 ~ (X) S ,1~
CO2alk N
OH
telle que définie ci-dessus~ un produit de formule (V)^
R
Ha l-C -R 3 ( V ) R"
dans laquelle Hal, R', R" et R3 sont définis comme précédemment pour obtenir un produit de formule (XVI):
N~IR2 S ~N (XVI) CO2al~
¦ R' n N
~0._ C _R3 produit de formule (XVI) que l'on -traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule (III) attendu:
::
S N
~ / CO2~I (III) ~I , o _ f R3 R~
La base en présence de laquelle on effectue la conden~
sation du produit de formule (V) sur le produit de formule (X) est :~
de préférence le carbona-te de potassium. On peut cependan-t utiliser dlautres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylami.ne.
La saponification du produit de formule (XVI) pour ob-tenir le produit de formule (III) es-t effectuée de -telle sorte que .
le groupement CO2R"1 que peut représenter R3 ne soit pas lui-même saponifié. On peut utiliser par exemple, comme base la potasse méthanolique e-t réacidifier à l'acide chlorhydrique.
On peut enfin remarquer que lorsque la -transformation, selon le procédé décri-t précédemment, des produits de formule en produits de formule (Ia) est opérée à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, les produi-ts de formule (Ia) peuvent être isolés sous forme de sels entre l'amine du cycle aminothiazole et cet acide. Des exem~les de tels produi-ts son-t décrits plus loin dans la partie expérimentale.
On obtient, si désiré, les bases libres des produits de formule (Ia) par ac-tion d'environ un é~uivalent d'une base telle que la pyridine.
Les produits de formule yénérale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéxies gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produi-ts de formule (I) telle que définie précedemment, pharmaceutiquemen-t acceptables, à être utilisés comme médicaments et no-tamment comme médicaments antibiotiques, dans le -traitement des affections à
germes sensibles et notarnment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppura-tions pulmonaires.
Ces produits peuvent également ê-tre utilisés comme médicaments dans le -traitement des col:Libacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à l~lebsiella et a SalmoneLla et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram~
Parmi ces médicaments, on retient de préférence:
- l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carbo~ylique, isomère ~y~
- l'acide 7- ~ -(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl methyl oxyimino acé-tamid ~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4 carboxylique, isomère ~
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 ~(cyano-méthyl) oxyimino7 acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, - l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thia201-4-yl) 2-/(amino carbonyl) méthyl oxyimin ~ acétamido7 ceph-3--ème ~-carboxylique, isomère sy~;
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(1-carboxy l-méthyl éthyl) oxyimin~ acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, ou les 10 ~ bases organiques aminées, et plus spcialement:
- le sel disodique de l'acide de l'acide 7-~2-~2-amino thiazol-4- `~
yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid~73-acétoxyméthyl ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn, - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxymé-thyl 7-/2-(2-amino thiazol~
4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin ~ acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère syn, - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(amino carbonyl) méthyl oxyimino7acétamid~ceph-3--ème 4-carboxylique, isomère syn, et - le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7- ~ -(2-amino thia~ol-4-yl) 2-/(1-carboxy l-méthyl éthyl) oxyimino/acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomare ~y~.
I,e sel disodique de l'acide 7-/ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido7 3-acétoxyméthyl ceph~ ~:~
3-ème 4-carboxylique, isomère syn, est notamment doué d'une très bonne activité sur les bactéries gram (-).
Les composes de formule (I), pharmaceu-tiquement ac-ceptables, peuvent ainsi ê-tre utilisés pour préparer des composi-tions pharmaceutiques renEermant, à titre de principe actiE, l'un au moins desdits composés.
Ces composi-tions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale :
. -21-~ ';''~J . b'.~¦
``` .~2i~
en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent ê-tre solides ou liquides e-t se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simple ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les supposi-toires, les préparations in-jectables, les pommades, les crèmes, les gel.s; elles SOIIt préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouill.ants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
T,a dose administrée est variable selon l'affection -traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et l.e produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produi-t décrit à l'exemple 5, 8, 11 ou 14 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir à titre de produits industriels nouveaux:
les produits de formule générale (III), isomère syn:
S~
~ (III) i r- Co2H
~ R' \ ~
O_C __R
. R"
dans laquelle R2, R3, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus;
- les produits de formule (VIII), isomère ~y~:
r~";z s~ 8o ~HR2 S N
CO2H (VIII) ~ 3 -t CH3 dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un radi.cal chlor- ~
~0 acétyle; -- les produits de formule ~XVII), isomère ~y~
2 : :~
S ~ (XVII) N
OR~ o ~ ~ CH2OCICH3 C02P~ ' dans laquelle R2 a la signification définie ci-dessus, A' re-présente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement ~.
éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R4 re- : :
présente un atome d'hydrogène ou un radical l-méthyl l-méthoxy -éthyle et les produits de formule (I'), isomère syn: .
~ R2 (I') ;
S ~ O : :, ,, \~C /C \ S
R' ~H ~ ~ ~:.
~0-C-R3 R" 0 \~CH O--C -CH31~ ~:
C02A ' dans laquelle R2, R', R", R3 et A' sont définis cornme précédernmen-t.
-23- :~
. . .
" . ~ .
Les produits de formules (IV) et (X) son-t décrits dans la demande de brevet français 2.346.014.
Les produi-ts de formule tv) qui ne sont pas connus peuvent être obtenus par halogéna-tion selon les mé-thodes classiques en a des produits de formule:
R~
R' dans lesquels R7 représente soi-t un groupement CO2R8 dans lequel R8 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrog~ne, soit R7 représen-te un radical nitrile.
Les produits de formule (V) dans laquelle R3 représente un yroupement CO~12 peuvent être obtenus par amidification des ~cide~ correspondants.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
Exemple 1: Acide 7-~2-(2~tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxyli~ue, isomère syn.
Stade A: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-cabé-thoxy méthyl oxyimino acé-tique, isomère syn~
On irltroduit sous argon 10,5 cm3 d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne et ajoute en 10 minutes à 20C, une suspension de 2,15 g d'acide 2-(2-trityl-amino 4 thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère ~y~, dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 2,~ cm3 d'une solution 4M d'eau dans le tétrahydrofuranne. La température s'élève ~ 27C~ On ~ ;
agi-te une heure et ajoute gout-te ~ goutte 5 cm3 d'une solution ob-tenue en ajou-tant à 1,1 cm de bromoacétate d'éthyle une quantité
suffisante de té-trahydrofuranrle pour compléter à 10 crn3.
On agite une heure, et ajou-te à nouveau 1 cm d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétra-~2S~
hydrofuranne, agite encore une heure, essore le léger insoluble, rince au tétrahydrofuranne, chasse le solvant, reprend avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, 15 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 15 cm3 d'eau, a~ite, décante, lave à l'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec, ajou-te 20 cm3 d'acé-tate d'éthyle, le produit cristallise. ~n glace, essore les cristaux, rince avec le minimum d'acéta-te dléthyle et empate à l'éther, sèche e-t obtient 1,3 g de produit pur.
On concentre le filtrat, reprend à l'acétate d'éthyle, délite, glace, essore les cristaux, rince à l'acétate d'éthyle, empâte à l'éther et ob-tient un deuxieme jet de 185 mg de produit pur, soit au total, 1,485 g de produit.
On obtien-t un échantillon analy-tique en portant au voisinage du reflux 3,1~ g de produit ob-tenu co~ne indiqué ci-dessus dans 30 cm3 d'acétate d'é-thyle. La dissolution est par-tielle. On refroidit dans l'eau glcée, essore les cristaux, rince, , empâ-te à l'éther et sèche, et obtient 2,77 g de produi-t purifié.
AnalySe: C28 H25 5 N3 Calculé: C %: 65,23 H %~ 39 N %: 8,15 S %: 6,22 Trouvé : 65,1 ~,9 8,0 6,1 RMN = (CDC13, 90 M~lz): 6,76 p.p.m. (pro-ton du cycle thiazolyque) - 7,28 p.p.m. (yroupement tri-tyle).
Stade B: Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbé-thoxy méthyl oxyimino acétamido73-acétoxyméthyl ceph-3-ème ~-carboxylique, isomère ~y~:
On mélange sous argon 1,5S g de produit obtenu selon le stade A, et 22 cm3 de chloxure de m~-thylène, refroidit dans la glace et ajoute une solution comprenant 3~5 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure en refroidissant dans l'eau glacée, essore la dicyclo-~; hexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène et sèche (on - en ob-tien-t 270 mg).
Le ~iltrat est refroidi dans un bain méthanol-glace, et on ajoute en une seule fois, une solution de 410 mg d'acide 7-amino céphalosporanique dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,42 cm3 de triéthylamine. On abandonne au réchauffement spon-tané pendant 3 heures, ajoute 7,5 cm3 d'eau et 3,75 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, essore l'insolbule, décante le filtrat, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et con-centre le filtrat. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acétate d'éthyle, agite une heure dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince et obtient 600 mg de produit a-ttendu.
On chasse les solvants du filtrat et obtien-t 1,34 g de résidu. Ce résidu est dissous dans 6 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,15 cm3 de dléthylamine pure, dilue progressivement en agitant avec 35 cm d'éther, obtient une gomme insoluble qui se résout en cristaux. On essore, rince avec une solu-tion de 15 %
d'acétate d'éthyle dans l'éther, empate à l'éther et sèche. On isole 983 mg de sel de diéthylamine purifié~
Ce sel est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,3 cm d'acide chlorhydrique normal (pH - 2), agite, décante, lave à l'eau,réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylene, sèche, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore l'insoluble et isole 818 mg supplémentaires de produit attendu L'acide 2-(2-tritylarnino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère ~y~ utilisé au départ de l'exemple 1 a été pré-paré comme suit:
A) 2-(2~amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère syn.
On dissou-t 0,8 g de thiourée dans 2,4 cm d'é-thanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à
température ambian-te. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbvnate acide .
,~
de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1,32 g de prodl1it a-ttendu. F = 232C.
AnalYse: C5 Hg O3 N3 S-Calculé: C % : 39,06 H %: 4,21 N %: 19,52 S %: 14,9 Trouvé : 38,9 4,4 19,7 14,6 B) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère ~y~.
On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isornère ~y~ préparé au stade A ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec.
On refroidit à -35C, introdui-t 32 cm de triéthylamine puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un échau~fement jusqu'à 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22Bé.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
llacide chlorhydrique normal, empâte à l'éther.
On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
La base libre est obtenue en dissolvank le produit dans 5 volumes de méthanol additionnés de 120 % de triéthylamine, puis en précipi-tant doucement par 5 volumes d'eau.
Analyse: C2s H23 3 3 / 2 Calculé: C %: 67,6 H %: 5,1 N %: 9,1 S %: 6,9 Trouvé : 67,5 5,1 8,8 6,8 C) Acide 2-(2-tritylamino 4--thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, - isomère syn.
On in-troduit 11,5 g de produi-t obtenu au stade B) précéden-t dans 30 cm3 de dioxanne et 25 cm3 de soude 2N. On agite 1 heure au bain d'eau à 50C. On glace 10 minutes, essore, rince au dioxanne aqueux à 50 %, au mélange dioxanne-éther (1-1) e-t l'éther. On obtient après séchage, 11,05 g de sel de sodium.
L'acide correspondan-t est obtenu en reprenant le sel dans le - - \
~fhS2~
méthanol aqueux en présence d'acide chlorhydrique.
Exemple 2: A _de 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamld~ 3-acétoxy méthyl ceph 3-ème 4-carboxylique, isomere syn.
On met en suspension 0,818 g de produit obtenu à
l'exemple 1 dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On porte la suspension au bain d'eau à 60C pendant 20 minutes, le tri- ~ ;
phényl carbinol cristallise. On refroidi-t, dilue avec 4 cm d'eau, agite 15 minutes,essore le -triphényl earbinol, le rince à
l'eau, sèche et en obtient 305 mg. On eoneentre le filtrat à see sous vide, reprend le résidu à l'éthanol puis chasse le solvant, reprend finalement à l'eau, glaee pendant 15 minu-tes, essore l'insoluble, rinee à l'eau, sèehe et obtient 229 mg de produit attendu.
Analyse: C19 H21 g N5 S2:
Caleulé: C %: 43,26 H %: 4,01 Trouvé : 43,3 4,3 RMN: (D~SO, 60 ~z):
= N-O-CH2-CO2 CH2-CH3: (a) triplet centré sur 1,2 p.p.m. J = 7 Hz (e) (b) (a) (b) quadruple-t eentré sur 4,15 p~p.m.
J = 7 Hz (c) singulet à 4,66 p.p.m.
proton du cycle thiazolique: singulet à 6,8 p.p.m.
E~emple 3: 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino aeétamld~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-eme 4-carboxyla-te de ter-t-butyle, isomere syn.
Stade A. Acide 2-tert-butoxy carbonyl mé-thyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl~ acétique, isomère syn.
a) On mélange sous argon 8,59 g dlaeide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) aeétique dans 10 em3 de dioxanne contenant 4 moles d'eau par litre, e-t 80 cm de dioxanne, et agite 15 minutes~
~ ) On prépare séparément une solution de 5,134 g de tert-butylate de potassium dans 40 cm3 de dioxanne, agite à tem-pérature ambiante sous argon pendant 10 minutes, et obtient une suspension homogène. On introduit ensuite à 23C-25C en 15 minutes, la suspension préparée en ~) ci-dessus, en refroidissant légèrement et en rinçan-t par 25 cm3 de dioxanne~
On agite une heure à 23C-25C. On introduit ensuite en 15 minutes à 28C-29C, une solu-tion de 4,919 g de bromoacétate de tert-butyle dans 15 cm de dioxanne. On agite ~me heure à
26C-28C, puis ajoute à 10 minutes d'intervalle d'abord 0,471 g de tert-butylate de potassium puis une solution de 0,772 g de bromo-acétate de tert-butyle dans 2 cm3 de dioxanne. On agite 45 minutes ~ 25C sous argon, amène à pH 6 par 0,5 cm d'acide acé-tique puis distille à sec, et obtient 19,4 g d'une resine.
On la reprend par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau puis acidifie à pH 2-3 par 25 cm3 d'acide chlor- -hydrique normal~ On décante, lave à l'eau distillée, filtre, ré-extrait au chlorure de méthylène, sèche, rince au chlorure de méthylène et distille a sec sous vide. On obtient 12,3 g de pro-duit. On reprend par 31 cm d'acétate d'éthyle, amorce la cristal-llsation et agite 1 heure à -température ambiante puis 2 heures à
0, -~ 5C~ On essore et rince à ce-tte temperature par l'acétate d'éthyle~ On sèche sous vide e-t obtient 5,04 g de produit a-ttendu.
Le produit est purifié de la facon suivante: ~
3,273 g sont dissous dans 60 cm3 de méthyl éthyl -;
cétone saturée d'eau au reflux, On ajou-te 0,33 g de charbon actif à chaud, essore et rince ~r deux fois 3 cm de méthyl éthyl cétone sa-turée d'eau, bouillante. On concentre le filtrat sous vide en récupérant 36 crn3 de solvan-t. Le produit cristallise.
On glace une heure à 0, + 5C sous agitation, essore et rince à
la mé-thyl éthyl cétone saturée d'eau. On sèche sous vide et ob tient 2,68 g de produit at~tendu, pur. F = 190C.
i ~2~
AnaLyse~ C H O ~ S~
' 30 29 5 3 Calculé:C %: 66,28 H %: 5,38 N %: 7,73 S %: 5,9 Trouvé : 66,5 5,7 7,7 5,6 ;
RMN (CDC13, 60 MHz) 1,46 p.p.m. (proton du tert-butyle) 6,8 p~p.m. (proton du cycle thiazole).
Stade B: 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isom~re ~y~.
On mélange 2,174 g d'acide 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique, isomère syn préparé au s-tade A ci-dessus, 1,313 g d'es-ter tert-but~lique de l'acide 7-amino céphalosporanique et 35 cm3 de chlorure de méthylène. On agite à 20C pendant 5 minu-tes et introduit à 20C-22C en 5 minutes, 8,8 cm3 de dicyclohexylcarbodiimLde en solution dans le chlorure de méthylène a 2,06 g par 20 cm3. On agi-te sous argon pendant 2 heures~ La dicyclohexylurée précipite. On ajoute 4 gouttes d'acide acétique e-t agite 5 minutes. On essore la di-cyclohexylurée, rince au chlorure de méthylène (on en recueille 523 mg). On distille la solution sous vide, reprend à l'éther, essore à nouveau la dicyclohexylurée (on en recueille 20~ mg), ajoute au filtrat 30 cm3 d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique aqueux, puis à l'eau. La solution organique est en-suite lavée par une solution aqueuse de carbonate acide de sodium.
On récupère sous forme d'insoluble 0,~38 g de sel de sodium de i ! 11 acide 2-tert-butoxy carbonyl méthoxyimino 2-(2-tritylamino 4-, thiazolyl) acétique. On lave à l'eau jusqu'à neutralité,réextrait les eaux de lavage à l'éther, seche la phase organique, traite au charbon actif, essore, rince ~ l'éther et distille à sec sous vide.
On o'btient 3,16 g de produit.
` 30 On chromatographie ce produit sur silice en éluan-t avec un mélange éther-benzène (1-1), et récupère une première fraction . majoritaire en produit de Rf = 0,5 (1,15 g) et une cleuxième fraction ,. ~ .
. . ~
'' ~ s2~
homogène Rf = 0,S contenant 0.937 g de produit attendu.
Exemple 4: Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl métllyl oxyimino acétamid_/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique ! isomère ~y~.
On mélange sous argon à 20C-22C, 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1,15 g de 7-/2-(2-tritylamîno 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid ~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle.
On agite 10 minu-tes à 20C-22~C. On distille sous vide jusqu'à un volume de 3 cm3. On reprend par 35 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant par un hain de glace, un produit précipite. On agite à tempéra-ture ambiante 10 minutes, essore et rince à l'é-ther isopropylique. On sèche le trifluoroacétate sous vide e-t obtient 0,557 g de produit.
On place 0,526 g de trifluoroacétate obtenu dans 2,5 cm3 d'éthanol, on agite à tempéra-ture ambiante jusqu'à dissolution (pH 1-2). On ajoute ensuite 0,47 cm d'une solution 2M de ~`
pyridine dans l'éthanol.
On observe une précipitation d'amine libre, on agi-te
I,e sel disodique de l'acide 7-/ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamido7 3-acétoxyméthyl ceph~ ~:~
3-ème 4-carboxylique, isomère syn, est notamment doué d'une très bonne activité sur les bactéries gram (-).
Les composes de formule (I), pharmaceu-tiquement ac-ceptables, peuvent ainsi ê-tre utilisés pour préparer des composi-tions pharmaceutiques renEermant, à titre de principe actiE, l'un au moins desdits composés.
Ces composi-tions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale :
. -21-~ ';''~J . b'.~¦
``` .~2i~
en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent ê-tre solides ou liquides e-t se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simple ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les supposi-toires, les préparations in-jectables, les pommades, les crèmes, les gel.s; elles SOIIt préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouill.ants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
T,a dose administrée est variable selon l'affection -traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et l.e produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme avec le produi-t décrit à l'exemple 5, 8, 11 ou 14 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Le procédé de l'invention permet d'obtenir à titre de produits industriels nouveaux:
les produits de formule générale (III), isomère syn:
S~
~ (III) i r- Co2H
~ R' \ ~
O_C __R
. R"
dans laquelle R2, R3, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus;
- les produits de formule (VIII), isomère ~y~:
r~";z s~ 8o ~HR2 S N
CO2H (VIII) ~ 3 -t CH3 dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un radi.cal chlor- ~
~0 acétyle; -- les produits de formule ~XVII), isomère ~y~
2 : :~
S ~ (XVII) N
OR~ o ~ ~ CH2OCICH3 C02P~ ' dans laquelle R2 a la signification définie ci-dessus, A' re-présente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement ~.
éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R4 re- : :
présente un atome d'hydrogène ou un radical l-méthyl l-méthoxy -éthyle et les produits de formule (I'), isomère syn: .
~ R2 (I') ;
S ~ O : :, ,, \~C /C \ S
R' ~H ~ ~ ~:.
~0-C-R3 R" 0 \~CH O--C -CH31~ ~:
C02A ' dans laquelle R2, R', R", R3 et A' sont définis cornme précédernmen-t.
-23- :~
. . .
" . ~ .
Les produits de formules (IV) et (X) son-t décrits dans la demande de brevet français 2.346.014.
Les produi-ts de formule tv) qui ne sont pas connus peuvent être obtenus par halogéna-tion selon les mé-thodes classiques en a des produits de formule:
R~
R' dans lesquels R7 représente soi-t un groupement CO2R8 dans lequel R8 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrog~ne, soit R7 représen-te un radical nitrile.
Les produits de formule (V) dans laquelle R3 représente un yroupement CO~12 peuvent être obtenus par amidification des ~cide~ correspondants.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
Exemple 1: Acide 7-~2-(2~tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxyli~ue, isomère syn.
Stade A: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-cabé-thoxy méthyl oxyimino acé-tique, isomère syn~
On irltroduit sous argon 10,5 cm3 d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne et ajoute en 10 minutes à 20C, une suspension de 2,15 g d'acide 2-(2-trityl-amino 4 thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère ~y~, dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 2,~ cm3 d'une solution 4M d'eau dans le tétrahydrofuranne. La température s'élève ~ 27C~ On ~ ;
agi-te une heure et ajoute gout-te ~ goutte 5 cm3 d'une solution ob-tenue en ajou-tant à 1,1 cm de bromoacétate d'éthyle une quantité
suffisante de té-trahydrofuranrle pour compléter à 10 crn3.
On agite une heure, et ajou-te à nouveau 1 cm d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétra-~2S~
hydrofuranne, agite encore une heure, essore le léger insoluble, rince au tétrahydrofuranne, chasse le solvant, reprend avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, 15 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 15 cm3 d'eau, a~ite, décante, lave à l'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec, ajou-te 20 cm3 d'acé-tate d'éthyle, le produit cristallise. ~n glace, essore les cristaux, rince avec le minimum d'acéta-te dléthyle et empate à l'éther, sèche e-t obtient 1,3 g de produit pur.
On concentre le filtrat, reprend à l'acétate d'éthyle, délite, glace, essore les cristaux, rince à l'acétate d'éthyle, empâte à l'éther et ob-tient un deuxieme jet de 185 mg de produit pur, soit au total, 1,485 g de produit.
On obtien-t un échantillon analy-tique en portant au voisinage du reflux 3,1~ g de produit ob-tenu co~ne indiqué ci-dessus dans 30 cm3 d'acétate d'é-thyle. La dissolution est par-tielle. On refroidit dans l'eau glcée, essore les cristaux, rince, , empâ-te à l'éther et sèche, et obtient 2,77 g de produi-t purifié.
AnalySe: C28 H25 5 N3 Calculé: C %: 65,23 H %~ 39 N %: 8,15 S %: 6,22 Trouvé : 65,1 ~,9 8,0 6,1 RMN = (CDC13, 90 M~lz): 6,76 p.p.m. (pro-ton du cycle thiazolyque) - 7,28 p.p.m. (yroupement tri-tyle).
Stade B: Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbé-thoxy méthyl oxyimino acétamido73-acétoxyméthyl ceph-3-ème ~-carboxylique, isomère ~y~:
On mélange sous argon 1,5S g de produit obtenu selon le stade A, et 22 cm3 de chloxure de m~-thylène, refroidit dans la glace et ajoute une solution comprenant 3~5 mg de dicyclo-hexylcarbodiimide dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure en refroidissant dans l'eau glacée, essore la dicyclo-~; hexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène et sèche (on - en ob-tien-t 270 mg).
Le ~iltrat est refroidi dans un bain méthanol-glace, et on ajoute en une seule fois, une solution de 410 mg d'acide 7-amino céphalosporanique dans 7,5 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,42 cm3 de triéthylamine. On abandonne au réchauffement spon-tané pendant 3 heures, ajoute 7,5 cm3 d'eau et 3,75 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, essore l'insolbule, décante le filtrat, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et con-centre le filtrat. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acétate d'éthyle, agite une heure dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince et obtient 600 mg de produit a-ttendu.
On chasse les solvants du filtrat et obtien-t 1,34 g de résidu. Ce résidu est dissous dans 6 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,15 cm3 de dléthylamine pure, dilue progressivement en agitant avec 35 cm d'éther, obtient une gomme insoluble qui se résout en cristaux. On essore, rince avec une solu-tion de 15 %
d'acétate d'éthyle dans l'éther, empate à l'éther et sèche. On isole 983 mg de sel de diéthylamine purifié~
Ce sel est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,3 cm d'acide chlorhydrique normal (pH - 2), agite, décante, lave à l'eau,réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylene, sèche, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore l'insoluble et isole 818 mg supplémentaires de produit attendu L'acide 2-(2-tritylarnino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère ~y~ utilisé au départ de l'exemple 1 a été pré-paré comme suit:
A) 2-(2~amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère syn.
On dissou-t 0,8 g de thiourée dans 2,4 cm d'é-thanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à
température ambian-te. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbvnate acide .
,~
de sodium solide. On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1,32 g de prodl1it a-ttendu. F = 232C.
AnalYse: C5 Hg O3 N3 S-Calculé: C % : 39,06 H %: 4,21 N %: 19,52 S %: 14,9 Trouvé : 38,9 4,4 19,7 14,6 B) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isomère ~y~.
On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle, isornère ~y~ préparé au stade A ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec.
On refroidit à -35C, introdui-t 32 cm de triéthylamine puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un échau~fement jusqu'à 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22Bé.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
llacide chlorhydrique normal, empâte à l'éther.
On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
La base libre est obtenue en dissolvank le produit dans 5 volumes de méthanol additionnés de 120 % de triéthylamine, puis en précipi-tant doucement par 5 volumes d'eau.
Analyse: C2s H23 3 3 / 2 Calculé: C %: 67,6 H %: 5,1 N %: 9,1 S %: 6,9 Trouvé : 67,5 5,1 8,8 6,8 C) Acide 2-(2-tritylamino 4--thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, - isomère syn.
On in-troduit 11,5 g de produi-t obtenu au stade B) précéden-t dans 30 cm3 de dioxanne et 25 cm3 de soude 2N. On agite 1 heure au bain d'eau à 50C. On glace 10 minutes, essore, rince au dioxanne aqueux à 50 %, au mélange dioxanne-éther (1-1) e-t l'éther. On obtient après séchage, 11,05 g de sel de sodium.
L'acide correspondan-t est obtenu en reprenant le sel dans le - - \
~fhS2~
méthanol aqueux en présence d'acide chlorhydrique.
Exemple 2: A _de 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamld~ 3-acétoxy méthyl ceph 3-ème 4-carboxylique, isomere syn.
On met en suspension 0,818 g de produit obtenu à
l'exemple 1 dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On porte la suspension au bain d'eau à 60C pendant 20 minutes, le tri- ~ ;
phényl carbinol cristallise. On refroidi-t, dilue avec 4 cm d'eau, agite 15 minutes,essore le -triphényl earbinol, le rince à
l'eau, sèche et en obtient 305 mg. On eoneentre le filtrat à see sous vide, reprend le résidu à l'éthanol puis chasse le solvant, reprend finalement à l'eau, glaee pendant 15 minu-tes, essore l'insoluble, rinee à l'eau, sèehe et obtient 229 mg de produit attendu.
Analyse: C19 H21 g N5 S2:
Caleulé: C %: 43,26 H %: 4,01 Trouvé : 43,3 4,3 RMN: (D~SO, 60 ~z):
= N-O-CH2-CO2 CH2-CH3: (a) triplet centré sur 1,2 p.p.m. J = 7 Hz (e) (b) (a) (b) quadruple-t eentré sur 4,15 p~p.m.
J = 7 Hz (c) singulet à 4,66 p.p.m.
proton du cycle thiazolique: singulet à 6,8 p.p.m.
E~emple 3: 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino aeétamld~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-eme 4-carboxyla-te de ter-t-butyle, isomere syn.
Stade A. Acide 2-tert-butoxy carbonyl mé-thyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl~ acétique, isomère syn.
a) On mélange sous argon 8,59 g dlaeide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) aeétique dans 10 em3 de dioxanne contenant 4 moles d'eau par litre, e-t 80 cm de dioxanne, et agite 15 minutes~
~ ) On prépare séparément une solution de 5,134 g de tert-butylate de potassium dans 40 cm3 de dioxanne, agite à tem-pérature ambiante sous argon pendant 10 minutes, et obtient une suspension homogène. On introduit ensuite à 23C-25C en 15 minutes, la suspension préparée en ~) ci-dessus, en refroidissant légèrement et en rinçan-t par 25 cm3 de dioxanne~
On agite une heure à 23C-25C. On introduit ensuite en 15 minutes à 28C-29C, une solu-tion de 4,919 g de bromoacétate de tert-butyle dans 15 cm de dioxanne. On agite ~me heure à
26C-28C, puis ajoute à 10 minutes d'intervalle d'abord 0,471 g de tert-butylate de potassium puis une solution de 0,772 g de bromo-acétate de tert-butyle dans 2 cm3 de dioxanne. On agite 45 minutes ~ 25C sous argon, amène à pH 6 par 0,5 cm d'acide acé-tique puis distille à sec, et obtient 19,4 g d'une resine.
On la reprend par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau puis acidifie à pH 2-3 par 25 cm3 d'acide chlor- -hydrique normal~ On décante, lave à l'eau distillée, filtre, ré-extrait au chlorure de méthylène, sèche, rince au chlorure de méthylène et distille a sec sous vide. On obtient 12,3 g de pro-duit. On reprend par 31 cm d'acétate d'éthyle, amorce la cristal-llsation et agite 1 heure à -température ambiante puis 2 heures à
0, -~ 5C~ On essore et rince à ce-tte temperature par l'acétate d'éthyle~ On sèche sous vide e-t obtient 5,04 g de produit a-ttendu.
Le produit est purifié de la facon suivante: ~
3,273 g sont dissous dans 60 cm3 de méthyl éthyl -;
cétone saturée d'eau au reflux, On ajou-te 0,33 g de charbon actif à chaud, essore et rince ~r deux fois 3 cm de méthyl éthyl cétone sa-turée d'eau, bouillante. On concentre le filtrat sous vide en récupérant 36 crn3 de solvan-t. Le produit cristallise.
On glace une heure à 0, + 5C sous agitation, essore et rince à
la mé-thyl éthyl cétone saturée d'eau. On sèche sous vide et ob tient 2,68 g de produit at~tendu, pur. F = 190C.
i ~2~
AnaLyse~ C H O ~ S~
' 30 29 5 3 Calculé:C %: 66,28 H %: 5,38 N %: 7,73 S %: 5,9 Trouvé : 66,5 5,7 7,7 5,6 ;
RMN (CDC13, 60 MHz) 1,46 p.p.m. (proton du tert-butyle) 6,8 p~p.m. (proton du cycle thiazole).
Stade B: 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isom~re ~y~.
On mélange 2,174 g d'acide 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique, isomère syn préparé au s-tade A ci-dessus, 1,313 g d'es-ter tert-but~lique de l'acide 7-amino céphalosporanique et 35 cm3 de chlorure de méthylène. On agite à 20C pendant 5 minu-tes et introduit à 20C-22C en 5 minutes, 8,8 cm3 de dicyclohexylcarbodiimLde en solution dans le chlorure de méthylène a 2,06 g par 20 cm3. On agi-te sous argon pendant 2 heures~ La dicyclohexylurée précipite. On ajoute 4 gouttes d'acide acétique e-t agite 5 minutes. On essore la di-cyclohexylurée, rince au chlorure de méthylène (on en recueille 523 mg). On distille la solution sous vide, reprend à l'éther, essore à nouveau la dicyclohexylurée (on en recueille 20~ mg), ajoute au filtrat 30 cm3 d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique aqueux, puis à l'eau. La solution organique est en-suite lavée par une solution aqueuse de carbonate acide de sodium.
On récupère sous forme d'insoluble 0,~38 g de sel de sodium de i ! 11 acide 2-tert-butoxy carbonyl méthoxyimino 2-(2-tritylamino 4-, thiazolyl) acétique. On lave à l'eau jusqu'à neutralité,réextrait les eaux de lavage à l'éther, seche la phase organique, traite au charbon actif, essore, rince ~ l'éther et distille à sec sous vide.
On o'btient 3,16 g de produit.
` 30 On chromatographie ce produit sur silice en éluan-t avec un mélange éther-benzène (1-1), et récupère une première fraction . majoritaire en produit de Rf = 0,5 (1,15 g) et une cleuxième fraction ,. ~ .
. . ~
'' ~ s2~
homogène Rf = 0,S contenant 0.937 g de produit attendu.
Exemple 4: Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl métllyl oxyimino acétamid_/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique ! isomère ~y~.
On mélange sous argon à 20C-22C, 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1,15 g de 7-/2-(2-tritylamîno 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid ~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle.
On agite 10 minu-tes à 20C-22~C. On distille sous vide jusqu'à un volume de 3 cm3. On reprend par 35 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant par un hain de glace, un produit précipite. On agite à tempéra-ture ambiante 10 minutes, essore et rince à l'é-ther isopropylique. On sèche le trifluoroacétate sous vide e-t obtient 0,557 g de produit.
On place 0,526 g de trifluoroacétate obtenu dans 2,5 cm3 d'éthanol, on agite à tempéra-ture ambiante jusqu'à dissolution (pH 1-2). On ajoute ensuite 0,47 cm d'une solution 2M de ~`
pyridine dans l'éthanol.
On observe une précipitation d'amine libre, on agi-te
5 minutes à 20C-25C sous argon. On essore à température am-biante. On rince avec un mélange éther-é-thanol puis à l'éther.
On sèche e-t ob-tient 0,261 g de produit jaune.
On concentre les liqueurs mères et reprend à l'éther.
On obtient un deuxième jet de 0,084 g de produit. On réunit les deux fractions et les empâte avec des mélanges éther-éthanol puis à l'éther. On sèche et obtient 0,316 g de produit attendu.
RM~ (DMSO, 60 ~Hz): 4,16 p.p.m. (-O-CH2-CO2H) et
On sèche e-t ob-tient 0,261 g de produit jaune.
On concentre les liqueurs mères et reprend à l'éther.
On obtient un deuxième jet de 0,084 g de produit. On réunit les deux fractions et les empâte avec des mélanges éther-éthanol puis à l'éther. On sèche et obtient 0,316 g de produit attendu.
RM~ (DMSO, 60 ~Hz): 4,16 p.p.m. (-O-CH2-CO2H) et
6,84 p.p.m. (proton du cycle -thiazolique)~
Exemple 5: Sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid ~ 3-acétoxy-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~.
On dissout sous agitation 0,224 g d'acide préparé à
~ ~2~
l'exemple 4 dans 1 cm3 de solution méthanolique d'acétate de sodium molai.re et 2 cm3 de méthanol. On essore et rince au mé-thanol. On concentre sous vide jusqu'à 1 cm3 environ et ajoute 5 cm d'éthanol. Le sel de sodium précipi-te, on agite 10 minutes à température ambiante, essore et rince à l'éthanol et à l'éther.
On sèche et obtient 200 rng de produi-t.
Analyse C17 Hls 09 N5 2 2 ~a: % calculé: 8,46 trouvé : 8,5~
Rf = 0,3 (acétone ~ 10 % d'eau~. :
Exemple 6: ~2- -tritylamino thiazol ~-yl) 2-~(c~anométhyl) oxyimin ~ acétamido7ceph-3-eme ~-c_rboxyla-te de :~
ter-t-butYle, isomere syn.
St_de A: 2-/(cyano methyl) oxy~mln ~ _-(2-tritylamino -thiazol ~ yl)acétate de c~ano. méthyle, isomère ~y~.
_________~ ____________ _ :
On mélange sous atmosphère inerte 12,9g d'acide 2-/(hydroxy) imino72-(2-tritylamino thiazol ~-yl~ acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamide sec et 7,6 cm de chloroacétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique~
normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agi-te, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, :
sèche la phase organique, essore, rince concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'é-ther. On chasse l'éther et ob-tient 8,69 g de produit at-tendu sous forme d'huile.
RMN: CDC13 60 ~Hz Proton du thiazole: 6,8 p.p.m, proton du trityle : 7,37 p.pOm.
~ Stade B: acide_~-/(cyanomethyll oxy~mino/2-(2-trityl-.
2~
amino thiazol 4-yl)acéti~ue, isomère s~n.
________________ _____._ _____________ _ On place 8,69 g de produit obtenu au s-tade A dans 52 cm3 de dioxanne~ On refroidit dans un bain cle glace et ajoute en vingt minutes gout-te à gout-te 17,1 cm de soude normale. On aban-donne au réchauffement spontané e-t ajoute 10,5 cm3 d'acide chlor-hydrique 2N,chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.
On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince a l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F: avec décomposition environ 180C.
RMN: CDC13 60 MHz 4,7 p.p.m: OC~I2 CN
6,7 p.p.m: proton du thiazole
Exemple 5: Sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid ~ 3-acétoxy-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~.
On dissout sous agitation 0,224 g d'acide préparé à
~ ~2~
l'exemple 4 dans 1 cm3 de solution méthanolique d'acétate de sodium molai.re et 2 cm3 de méthanol. On essore et rince au mé-thanol. On concentre sous vide jusqu'à 1 cm3 environ et ajoute 5 cm d'éthanol. Le sel de sodium précipi-te, on agite 10 minutes à température ambiante, essore et rince à l'éthanol et à l'éther.
On sèche et obtient 200 rng de produi-t.
Analyse C17 Hls 09 N5 2 2 ~a: % calculé: 8,46 trouvé : 8,5~
Rf = 0,3 (acétone ~ 10 % d'eau~. :
Exemple 6: ~2- -tritylamino thiazol ~-yl) 2-~(c~anométhyl) oxyimin ~ acétamido7ceph-3-eme ~-c_rboxyla-te de :~
ter-t-butYle, isomere syn.
St_de A: 2-/(cyano methyl) oxy~mln ~ _-(2-tritylamino -thiazol ~ yl)acétate de c~ano. méthyle, isomère ~y~.
_________~ ____________ _ :
On mélange sous atmosphère inerte 12,9g d'acide 2-/(hydroxy) imino72-(2-tritylamino thiazol ~-yl~ acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamide sec et 7,6 cm de chloroacétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique~
normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agi-te, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, :
sèche la phase organique, essore, rince concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'é-ther. On chasse l'éther et ob-tient 8,69 g de produit at-tendu sous forme d'huile.
RMN: CDC13 60 ~Hz Proton du thiazole: 6,8 p.p.m, proton du trityle : 7,37 p.pOm.
~ Stade B: acide_~-/(cyanomethyll oxy~mino/2-(2-trityl-.
2~
amino thiazol 4-yl)acéti~ue, isomère s~n.
________________ _____._ _____________ _ On place 8,69 g de produit obtenu au s-tade A dans 52 cm3 de dioxanne~ On refroidit dans un bain cle glace et ajoute en vingt minutes gout-te à gout-te 17,1 cm de soude normale. On aban-donne au réchauffement spontané e-t ajoute 10,5 cm3 d'acide chlor-hydrique 2N,chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.
On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince a l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F: avec décomposition environ 180C.
RMN: CDC13 60 MHz 4,7 p.p.m: OC~I2 CN
6,7 p.p.m: proton du thiazole
7,34 p.p.m: proton du trityle.
Stade C. 3-acetoxymethyl 7- ~ -(2-tritylamino thiazol 4-~1) 2-/~cyanométh~l) oxyimin ~ acétamid~ ce~h-3-ème ~-carboY~ylate de tert-______. _____ ____ ________ __ ______.__ ______~ _____________ butyle, isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-/(cyano méthyl) oxyimin ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn préparé au stade B et 1,312 g d'ester ter-t-butyli~ue de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec.
On agite e-t ajoute une solution de g60 mg de dicyclo-hexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant une heure 45, es-sore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg.
On concentre le filtrat à sec et obtieI~t un résidu ; que l'on chromato~raphie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther.
On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit ; cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à
0C par empâtage et sèche. On isole 776 mg de produit attendu.
F = 180C avec décomposition.
RMN: 60 M~Iz CDC13 4,9 p.p.m: 0-CH2 - CN
6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole 7,31 p.p.m: proton du trityle.
Exemple 7: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2(2-amino thiazol 4-yl) 2-~(cyanométhyl)o yimin ~ acé-tam d~ ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-mère syn, sous forme de trifluoroacétate. ;~
On in-troduit 779 mg de produi-t obtenu à l'exemple 6 dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite jusqurà dissolu--tion, laisse 17 minutes en con-tact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu.
Exemple 8: Sel de s_dium de l'acide 3-ace-toxyméthyl 7-~2-(2-aminothiazol 4-Y1) 2-~(cyanométhyl) oxyimin~
4-carboxylique, isomère syn.
On dissout l~s 523 mg de trifluoroacétate obtenus à
l'exemple 7 dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude.
On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 minutes, es,sore l'insoluble, rince ~ l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 200C environ avec décomposition.
RMN: CDC13 60 MHz 4,98 p.p.~l: 0-OEI2- CN
6,86 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Analyse: C17 15 7 6 2 Calculé: C % 40,64 II % 3,01 Na % 4,57 Trouvé : 40,2 3,3 4,5 Exemple 9: 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) 2-/( ~ ~ acétamid~ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn.
. ., . ;
2~ ~
Stade A: 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-~(ethyl carboxy) methyl oxyimin J acetate_dléthyle, lsomère syn.
On place sous argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tri-tylamino 4~-thiazolyl) 2-(hydroxy imino) acétate d'éthyle dans 25 cm de diméthylformamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potas-sium pur. On agite le milieu pendant 15 minu-tes puis refroidit pen-dant 10 minutes dans un bain méthanol-glace puis ajoute goutte à
goutte en 5 minutes 11,2 cm3 de bromacétate d'éthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation e-t sous atmosphère inerte.
On verse ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acé-tate d'éthyle, agite, décante, lave avec deux Eois 80 cm3 d'eau, réextrait avec 80 cm3 et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, essore, rince et concentre à sec.
On reprend à l'éther, agite le produit attendu cristallise.
On essore, rince à l'éther, sèche et isole 7,54 g de produit at-tendu F - 154C.
RM~, CDC13, 60 M~lz 4,75 p.p.m: 0-CH2-CO2 = _. =
6,55 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Analyse: C30 Calculé: C % 66,28 H % 5,38 N % 7,73 S % 5,90 Trouvé : 66,1 5,4 7,5 5,9.
Stade B Ac~de 2-(2-trltylamino 4-thiazolyl) acétate d'ethyle 2-iminoxy acetique/ isomère syn.
On mélange sous atomsphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stade A dans 11,3 cm3 de dio xanne. Après refroidissement, on introduit en 20 minutes 8,25 cm d'une solu-tion de soude normale. On abandonne le milieu au foid une heure, chasse le dioxanne à 25 puis ajou-te 9,75 cm3 d'une solu-tion d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cm3 d'acétated'éthyle, agite, lave et réex-trait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulEate de magnésium, essore, chasse les ' . ~ . : ,. .
solvants, reprend à l'éther, amorce la cris-tallisation, agite une demi-heure les cristaux formés, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F = 200C.
Le produit pur pour analyse est ob-tenu comme sui-t:
On dissout 400 mg de produit obtenu dans 1 cm3 de dio-xanne, dilue par 10 cm3 dté-ther isopropylique, agite, laisse cris-talliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solu- ~`
tion d'éther isopropylique à 10 % de dioxane, fini~ d'empater à
l'éther isopropylique et isole 320 mg de produit purifié.
RMN: 60 MHz CDC13 4,71 p.p.m -0-CH2-CO2 6,46 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Stade C: 2-(2-tritylamino 4-th~azolyl) 2 /(arn~nocarbonyl) methyl oxyimin~ acetate d'ethyle, isomère_syn.
On introduit sous atmosphère inerte e-t dans un bain méthanolcarboglace, un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétate d'éthyle 2-iminooxy acétique préparé au stade B dans 28 cm3 de té-trahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de ~-méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthyl morpholine pure.
On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain à -20C et ajoute gout-te à gou-tte 0,91 cm3 de chloroformiate d'isobutyle.
On agite 3 minutes à cette tempérautre puis refroidit à
-35C et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 minutes à -30C puis une heure à température ambian-te. On concentre a sec, reprend à l'éthanol, agite 20 minutes, essore Les cristaux formés rince à l'éthanol et sèche.
On ob-tient 3,33 g de produit attendu. F = 180C.
RMM CDC13 60 MHz 4,76 p.pOm: 0-CH2- CO2 ; 6,53 p.p.m: proton du cycle -thiazole.
AnalySe: C28H26 04N4 $~3 Calculéo C % 65,35 H % 5,09 S % 6,23 Trouvé : 65,5 5,1 6,3.
Stade D. Acide 2-(2--tri-t~lamino 4-thiazol~l) 2-~(amino caL-bonyl) _______ _____ :
me-thyl ox~imin~ acéti~ue isomère SyI.
On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de soude 2N. On agite à température ambiante O'DSerVe la dissolution puis la cristallisation du sel de sodium après 45 minutes de contact~ On abandonne sous agitation en atmosphère close pendant -trois heures 15 minutes. On essore le sel de sodium,rince avec un mélange dioxanne-eau ~70-30) puis à l~éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium. On dissout ce sel dans 5,3 cm de diméthyl sulfoxyde ajoute 5 cm d~une solution normale d'ac.ide chlorhydrique observe une préci.pitation puis une cris-tallisation. On dilue avec 70 cm3 d'eau, agite 20 minutes, esisore, rince 3i l'eau, sèche e-t obtient 1,3 g de produit a-ttendu.
F = 200C.
RMN CDC13 60 M~Iz 4,58 p.p.m: -0-CH2-CO
6,66 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Stade E: 3-acetox~eth~l 7~~2-~(amino carbonyl)met'hyl oxyimin ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acetamido7ce~h-3-ème 4-carbox~late de tert-butyl~, isomère s~n.
~______~ _____________ _ On mélange sous atmosph~re iner-te ~88 mg de produi-t ob-tenu au stade D et 328 mg d'ester tert-butylique de l'acide Z-amino céphalosporanique dans 3 cm de chlorure de méthylène sec.
On ajoute alors à température ambiante une solution comprenant 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 cm de chlorure de méthylène sec. Après dissolution, on observe l'apparition de cristaux, agite deux heures, essore la dicyclohexylurée, formée la rince au chlorure de méthylène, sèche et en obtient 130 mg.
~ n concentre à sec et chroma-tographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol-eau (70-20-10) et recueille les fractions contenant le produi-t attendu. On chasse les solvants, reprend avec 1 cm3 d'é-thanol puis dilue avec
Stade C. 3-acetoxymethyl 7- ~ -(2-tritylamino thiazol 4-~1) 2-/~cyanométh~l) oxyimin ~ acétamid~ ce~h-3-ème ~-carboY~ylate de tert-______. _____ ____ ________ __ ______.__ ______~ _____________ butyle, isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-/(cyano méthyl) oxyimin ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn préparé au stade B et 1,312 g d'ester ter-t-butyli~ue de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec.
On agite e-t ajoute une solution de g60 mg de dicyclo-hexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant une heure 45, es-sore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg.
On concentre le filtrat à sec et obtieI~t un résidu ; que l'on chromato~raphie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther.
On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit ; cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à
0C par empâtage et sèche. On isole 776 mg de produit attendu.
F = 180C avec décomposition.
RMN: 60 M~Iz CDC13 4,9 p.p.m: 0-CH2 - CN
6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole 7,31 p.p.m: proton du trityle.
Exemple 7: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2(2-amino thiazol 4-yl) 2-~(cyanométhyl)o yimin ~ acé-tam d~ ceph-3-ème 4-carboxylique, iso-mère syn, sous forme de trifluoroacétate. ;~
On in-troduit 779 mg de produi-t obtenu à l'exemple 6 dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite jusqurà dissolu--tion, laisse 17 minutes en con-tact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu.
Exemple 8: Sel de s_dium de l'acide 3-ace-toxyméthyl 7-~2-(2-aminothiazol 4-Y1) 2-~(cyanométhyl) oxyimin~
4-carboxylique, isomère syn.
On dissout l~s 523 mg de trifluoroacétate obtenus à
l'exemple 7 dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude.
On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 minutes, es,sore l'insoluble, rince ~ l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 200C environ avec décomposition.
RMN: CDC13 60 MHz 4,98 p.p.~l: 0-OEI2- CN
6,86 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Analyse: C17 15 7 6 2 Calculé: C % 40,64 II % 3,01 Na % 4,57 Trouvé : 40,2 3,3 4,5 Exemple 9: 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) 2-/( ~ ~ acétamid~ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn.
. ., . ;
2~ ~
Stade A: 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-~(ethyl carboxy) methyl oxyimin J acetate_dléthyle, lsomère syn.
On place sous argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tri-tylamino 4~-thiazolyl) 2-(hydroxy imino) acétate d'éthyle dans 25 cm de diméthylformamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potas-sium pur. On agite le milieu pendant 15 minu-tes puis refroidit pen-dant 10 minutes dans un bain méthanol-glace puis ajoute goutte à
goutte en 5 minutes 11,2 cm3 de bromacétate d'éthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation e-t sous atmosphère inerte.
On verse ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acé-tate d'éthyle, agite, décante, lave avec deux Eois 80 cm3 d'eau, réextrait avec 80 cm3 et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, essore, rince et concentre à sec.
On reprend à l'éther, agite le produit attendu cristallise.
On essore, rince à l'éther, sèche et isole 7,54 g de produit at-tendu F - 154C.
RM~, CDC13, 60 M~lz 4,75 p.p.m: 0-CH2-CO2 = _. =
6,55 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Analyse: C30 Calculé: C % 66,28 H % 5,38 N % 7,73 S % 5,90 Trouvé : 66,1 5,4 7,5 5,9.
Stade B Ac~de 2-(2-trltylamino 4-thiazolyl) acétate d'ethyle 2-iminoxy acetique/ isomère syn.
On mélange sous atomsphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stade A dans 11,3 cm3 de dio xanne. Après refroidissement, on introduit en 20 minutes 8,25 cm d'une solu-tion de soude normale. On abandonne le milieu au foid une heure, chasse le dioxanne à 25 puis ajou-te 9,75 cm3 d'une solu-tion d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cm3 d'acétated'éthyle, agite, lave et réex-trait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulEate de magnésium, essore, chasse les ' . ~ . : ,. .
solvants, reprend à l'éther, amorce la cris-tallisation, agite une demi-heure les cristaux formés, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F = 200C.
Le produit pur pour analyse est ob-tenu comme sui-t:
On dissout 400 mg de produit obtenu dans 1 cm3 de dio-xanne, dilue par 10 cm3 dté-ther isopropylique, agite, laisse cris-talliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solu- ~`
tion d'éther isopropylique à 10 % de dioxane, fini~ d'empater à
l'éther isopropylique et isole 320 mg de produit purifié.
RMN: 60 MHz CDC13 4,71 p.p.m -0-CH2-CO2 6,46 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Stade C: 2-(2-tritylamino 4-th~azolyl) 2 /(arn~nocarbonyl) methyl oxyimin~ acetate d'ethyle, isomère_syn.
On introduit sous atmosphère inerte e-t dans un bain méthanolcarboglace, un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétate d'éthyle 2-iminooxy acétique préparé au stade B dans 28 cm3 de té-trahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de ~-méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthyl morpholine pure.
On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain à -20C et ajoute gout-te à gou-tte 0,91 cm3 de chloroformiate d'isobutyle.
On agite 3 minutes à cette tempérautre puis refroidit à
-35C et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 minutes à -30C puis une heure à température ambian-te. On concentre a sec, reprend à l'éthanol, agite 20 minutes, essore Les cristaux formés rince à l'éthanol et sèche.
On ob-tient 3,33 g de produit attendu. F = 180C.
RMM CDC13 60 MHz 4,76 p.pOm: 0-CH2- CO2 ; 6,53 p.p.m: proton du cycle -thiazole.
AnalySe: C28H26 04N4 $~3 Calculéo C % 65,35 H % 5,09 S % 6,23 Trouvé : 65,5 5,1 6,3.
Stade D. Acide 2-(2--tri-t~lamino 4-thiazol~l) 2-~(amino caL-bonyl) _______ _____ :
me-thyl ox~imin~ acéti~ue isomère SyI.
On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de soude 2N. On agite à température ambiante O'DSerVe la dissolution puis la cristallisation du sel de sodium après 45 minutes de contact~ On abandonne sous agitation en atmosphère close pendant -trois heures 15 minutes. On essore le sel de sodium,rince avec un mélange dioxanne-eau ~70-30) puis à l~éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium. On dissout ce sel dans 5,3 cm de diméthyl sulfoxyde ajoute 5 cm d~une solution normale d'ac.ide chlorhydrique observe une préci.pitation puis une cris-tallisation. On dilue avec 70 cm3 d'eau, agite 20 minutes, esisore, rince 3i l'eau, sèche e-t obtient 1,3 g de produit a-ttendu.
F = 200C.
RMN CDC13 60 M~Iz 4,58 p.p.m: -0-CH2-CO
6,66 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Stade E: 3-acetox~eth~l 7~~2-~(amino carbonyl)met'hyl oxyimin ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acetamido7ce~h-3-ème 4-carbox~late de tert-butyl~, isomère s~n.
~______~ _____________ _ On mélange sous atmosph~re iner-te ~88 mg de produi-t ob-tenu au stade D et 328 mg d'ester tert-butylique de l'acide Z-amino céphalosporanique dans 3 cm de chlorure de méthylène sec.
On ajoute alors à température ambiante une solution comprenant 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 cm de chlorure de méthylène sec. Après dissolution, on observe l'apparition de cristaux, agite deux heures, essore la dicyclohexylurée, formée la rince au chlorure de méthylène, sèche et en obtient 130 mg.
~ n concentre à sec et chroma-tographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-éthanol-eau (70-20-10) et recueille les fractions contenant le produi-t attendu. On chasse les solvants, reprend avec 1 cm3 d'é-thanol puis dilue avec
8 cm3 d'éther isopropylique le produit précipite. On l'essore, rince avec une solu-tion d'éther isopropylique-éthanol (89-11), empâte à l'éther :isopropylique, sèche et obtient 324 mg de produi-t attendu.
RMN CDC13 60 MHz 6,68 p.p.m: proton du thiazole.
Exemple 10: Acide 3-acé-toxymethyl 7-~2-/(amino carbonyl) méthyl ~ _ o7ceph-3-ème 4-carboxyli-que, isomère s;n, sous_forme de trifluoroacétate.
On dissout 357 mg de produit obtenu à l'exemple 9 dans 1,1 cm3 dlacide trifluoroacéti~ue. On laisse 25 minutes au repos en atmosphère close et précipite par addition de 11 cm3 d'éther isopropylique, essore, rince à l'éther isopropylique sèche et ob-tient 275 mg de -trifluoroacétate du produi-t cherché.
Exemple 11: Sel de sodium de l'acide 3-acé-toxy méthyl 7-/2-/(aminocarbonyl) méthyl _oxyimino/2-(2-amino thiazol 4-yl) acé amido7 ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
On dissout 275 mg de trifluoroacétate obtenu ~ llexemple 10 dans 1,2 cm3 de solution molaire d'acé-tate de sodium dans le méthanol. On dilue avec 4 cm3 d'éthanol. Le produit précipite, on essore, rince ~ l'éthanol, sèche et obtient finalement 153 mg de sel de sodium attendu. F avec décomposition: environ 200C.
RMN DMSO 90 MHz:
4,4 p.p.m: =~-O-CH2-CO
. ~ === .
6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Exemple 12: 3-acé-toxyméthyl 7-r-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(l-tertbutoxy carbonyl l-méthyl é-thyl~ oxyimino7acé-tamido ceph-3-ème 4-carboxyla-te d =~_ o ;
Stade A. 2-(2-tritylamino_thiazol 4-yl) 2-~(1-tertbutoxy ~-c_rbonyl l-me-thyl ethyl) oxyimin~7acetate d'ethyl, ~somère syn.
:
..
.
On mélange 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tri-tylamino -thiazol 4-yl) 2-,/(hydroxy) imin~ acétate d'éthyle et 8,28 g de car-bonate de potassium neutre dans 25 cm3 de dimé-thylformamide se. On refroidit pendant 10 minutes dans un bain ~ -10C et ajoute en 3 minu-tes 19 cm3 de 2-bromo 2-méthyl propionate de tert-butyle brut.
On laisse réchauffer et agite pendant 16 heures. On observe une prise en masse. On verse sur un mélange de 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'acé-tate d'éthyle~ On agite, décante, et lave à l'eau, extrait avec deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre' recueille une huiie à laquelle on ajoute 240 cm3 d'éther de pétrole, refroidit, amorce la cristallisation, essore au bout d'une demi-heure et obtient 10~8 g de produit attendu.
F = 134C.
RMN 60 M~lz, CDC13 6,71 p.p.m: proton du thiazole, 7,28 p.p.m: proton du trityle.
AnalySe: C34H3705N3 Calculé: C % 68,09 ~ % 6,22 N % 7,01 S % 5,35 Trouvé : 68,3 6,3 6,9 5,3.
Stade B: Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-~(1- -tert butoxycarbon~l l-methyl eth~l) oxyimin ~ aceti~ue' isomere syn.
On mélange 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 de solution de potasse méthanolique lN et 4 cm3 de méthanol. On porte deux heures au reflux, refroidit, observe la cristallistion du protuit de départ dont on récupère 390 mg. On a donc saponifié
810 mg de produit. On concentre ~ sec le filtra-t, ajoute 1 cm3 de diméthylformamide et 2 cm3 d'une solution normale d'acide chlor-hydrique (pH = 2). On agite,ajoute 10 cm3 d'eau, du chlorure de méthyl~ne, agite, décante, lave a l'eau, réextrait au chlorure de méthyl~ne, seche la phase organique, essore, concentre le filtrat jusqu'à ob-tention d'une huile. On ajoute 4 cm3 de chloroforme et dilue avec 30 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, essore ~ . . .
~5~
les cristaux après une demi-heure d'agitation, rince à l'éther, sèche e-t isole 472 mg de produi~ attendu. F = 190~C.
RMN DMSO, 60 ~Iz 6,76 p.p.m: proton du thiazole, 7,33 p.p.m: proton du trityle~
Stade C: 3-acetoxymethyl-7~/2 (2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-tertbutoxycarbonyl l-methyl eth~l) oxyimin~ acetamid~
ce~-3-ème 4_carboxylate de -tert-but~le, isomère syn.
On mélange 1,715 g de produi-t préparé au stade B et 984 my d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 26 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe pour dissoudre, re-froidit à température ambiante et ajoute 678 mg de dicyclohexyl-carbodiimide dans 6,6 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite ~ température ambiante pendant deux heures. On observe la cristal-lisation de la dicyclohexylurée, l'essore et en recueille 268 mg.
On concentre le filtrat à sec, reprend à l'éther ajoute un peu d'acide acétique (jusqu'à pH 4). On agite vingt minutes, essore l'insoluble, rince à l'é-ther et obtient 79 mg de dicyclohexylurée (soit en tout 347 mg).
On concentre à sec la phase é-thérée et chroma-tographie le résidu sur colonne de silice en éluant à l'é-ther. On recueille d'abord un mélange, puis 463 mg de produit attendu pux~.
Rf = 0,7 (éluant éther).
: Acide 3-acétox~méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/(l-carbo~y l methyl éthyl) oxyimin ~ acé-tamid ~ceph-3~ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de -trifluoroacétate.
On introduit 432 g de produit obtenu a l'exemple 12 dans 4,3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur e-t conserve au repos 15 minutes après dissolution. On dilue en agitant avec 43 cm3 d'éther isopropylique, essore l'lnsoluble, chasse le solvant, dilue de nouveau avec 50 cm3 d'é-ther isopropylique, essore l'inso:Luble formé, rince à l'éther isopropylique et obtient finalement 173 mg de trifluoroacétate du produit at-tendu. Rf = 0,~ (éluant acétone a 10 % d'eau).
Exemple 14: Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-aminothiazol 4-y1) 2-~ carboxy l-méthyl éthyl) oxyimin ceph-3-èrne 4-carboxylique, isomère syn.
On mélange 173 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 13 et 0,95 cm3 de solution 1 M d'acéta-te de sodium dans le méthanol.
Après léger chauffage, on filtre les traces d'insoluble, rince, concentre à petit volume, dilue avec 2,5 cm3 d'éthanol. On ob-serve la précipitation du produit attendu, agite, essore, rince à
l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 77 mg de produit at-tendu.
RMN DMSO 60 MHz: 6,75 p.p.m: proton du thiazole.
Analyse: Cl9Hl9o9N5s2Na2 Calculé: C % 39,93 H % 3,35 Trouvé : 39,5 3,6.
Exemple 15: 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-trityl amino thia~ol 4-yl) 2-~(tertbutoxycarbonyl méthyl) oxyimin ~ acetamid~ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn Stade A: Ac_de 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-methyl l-methoxy ethoxy imino) acet_~ue, ~somère syn.
On agi-te 20 minutes à température ambian-te 12,9 g d'acide 2-((hydroxy)imino) 2-(2-trityl amino -thiazol 4-yl) acé-tique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm de 2-methoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthyl~ne et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec souspression réduite.
On ob-tient le produit a-ttendu que l'on utilise dans ce-t état.
; 30 Stade_B: Sel de diethylamlne de l'acide 3-acetoxymethy 7-~2-(2-tritylamino thiazGl 4-yl) 2- ~ l-méthyl l-methoxy) ethoxy imino7acétamido7ce~h-3-eme 4-carboxyli~ue, isornère syn.
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: - , . . , , :. :
, ~ , , , ~ s~
On dissout l'acide 2-(2-tri-tylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino) acétique isomere syn obtenu selon le procédé décrit au s-tade A à partir de 47,25 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acé-tique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 ~ de dicyclohexyl carbodi-imide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec ~m peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajou-te au filtra-t la solu-tion de 13,6 g diacide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite deux heures à température ambiante. On la~-e en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique ~, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, es-sore et récupère 5,5 g de prodult de dépar-t. Le filtrat est con-centré à sec et le résidu est agité 30 minu-tes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat bru-t. Pour le purifier on procède ainsi:
le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. ;
On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, seche et obtien-t 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite ~ sec le fil-trat, reprend par 50 cm3 d'é-ther et ob-tient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de diéthylamine est u-ti-lisé ainsi, ensuite:
RM~ CDC13 60 MHz CH3 (a) (a) = 1,54 p.p.m.
o ~ CH3(a) (b) = 3,27 p.p.m.
OCH3 (b) 30 proton du cycle thiazole: 6,78 p.p.m.
Stade C: 3-acetoxyme-th~l 7-~2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/(1-methyl l-methoxy) ethoxy imin ~ acetamid ~ ce~h-3-ème 4-~2-,~ :. . ..
carboxylate de di~hényl méthyle, isomère syn.
______ __________ ___ ______ _____________ _ On introdui-t 4,15 g de sel de dié-thylamine obkenu au stade B dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN.
On agite 10 minutes à température ambian-te, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Ce-tte phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène.
On introduit en dix minu-tes sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl méthane ~ 8 % dans le benzène. On ag-te 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite ~ 30. On reprend à l'é-ther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle re-prise à l'éther isopropyli~ue, on essore et rince. Après séchage, on obtien-t 4,41 g de produit attendu.
RMN CnC13 60 MHz (e) ~3 C - NH
O
S N
~ ~ NH ~ ~ ~
N ~ 3~ N ~ CH2OCCH3 (b) CH3(c) CO2CH ~2 (a)= 1,53 p.p.m, (e) (b)= 2,01 p.p.m, (c)= 3,26 p.p.m, (d~ 6,78 p.p.m, (e)- 7,33 p.p.m.
Stade D: 3-_cetoxyme-thyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino)_acetamid~ ceeh-3-ème 4-carboxyla-te de d1~henyl mé-thyle, isomère syn.
____ _____________ _ On place 2,775 g de produit obtenu au stade C précédent dans 14 cm d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite ~5~
deux heures à température ambiante et chasse l'acé-tone sous pres~
sion réduite.
On ajoute 20 cm3 d'acé-tate d'éthyle, agite puis décante.
On lave la phase organique par 4 fois 10 cm d'eau légèrement salée.
L,es eaux de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acéta-te d'éthyle.
Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acéta-te d'éthyle puis évapore le solvan-t sous pression `~
réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.
RMN CDC13 60 MHz 6,88 p.p.m: proton du cycle thiazolique 7,33 p.p.m: proton des noyaux phényles.
Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone).
Stade E: 3-acetoxymethyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbu_oxy carbonylmethyl oxy imino) acétamid~7ce~-3-ème 4-carboxylate de di~hényl méthyle, isomère syn.
______ ________--_ ~
On introduit 0,85 g de produit obtenu au stade D dans 4 cm3 de diméthylformamide et 0,8 cm3 de bromoacétate de tert- ~;`
butyle.
Après avoir agité 5 minutes dans un bain de glace on ajoute 1,7 g d'oxyde d'argent.
On agite une heure après avoir retiré le bain. On essore et rince à l'acéta-te d'éthyle. Au filtrat, on ajoute ~0 cm3 d'eau, -décante, extrait la phase aqueuse par deux fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par deux fois 50 cm3 d'eau salée. Les phases organiques sont séchées en présence de 80 mg de charbon ac-tif. On essore et rince à l'acétate d'éthyle.
Le solvant est chassé sous pression réduite, le résidu est repris ,~ l'éthèr isopropylique. On délite, essore et rince ~ l'éther iso-propylique. Après séchage, on obtient 0,724 g de produit attendu.
Rf = 0,3~ (chlorure de méthylène à 5 % d'é-ther).
.
~5f~
Exemple 16: A e 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino_thiazol 4-yl) 2-(carboxyl méthyl oxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn sous forme de trifluoroacé-tate.
On reEroidit par un bain méthanol-glace 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ajoute 0,482 g de produit obtenu à l'exemple 15 et agite 15 minutes après avoir retiré le bain. On observe une dissolution après 5 minutes. On chasse l'acide sous pression ré-duite et ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 minutes et rince à l'éther isopropyllque. Après séchage, on obtient ', 0,277 g de trifluoroacétate attendu, identique au produit obtenu à l'exemple 4.
Exemple 17: Sel disodique de l'acide 3-acet_xymé-thyl 7-~2-(2- :
amino thiazol 4-yl~ 2-(carboxyl mé-thyl oxy irnino) acétamid ~ce~h-3-ème ~-carboxylique, i~somère syn.
Le sel obtenu à l'exemple 16 est dissous dans 0,5 cm3 de méthanol et on ajoute lentement 1,5 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On délite et ajoute lente ment 5 cm d'éthanol. On essore, rince deux ~ois à l'éthanol puis à l'éther. Après séchage, on obtient 0,178 g de sel disodique attendu. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 5.
Exemple 18: _-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl~ 2-(tertbutoxycarbonyl méthYl oxy imino) acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylate de -ter-t-butyle, lsomère syn.
Stade A: 3-acétoxymethyl 7- ~ -(2 tritylamino thiazol 4-yl) 2-~(l-me-thyl l-me-thoxy) ethoxy imin~ ace-tamid~ ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, _somère syn.
On dissout dans 120 cm3 de chlorure de mé-thy~lène l'acide 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl)2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxyimino) acétique isomère syn obtenu au s,tade ~ de l'exemple 15O On ajoute
RMN CDC13 60 MHz 6,68 p.p.m: proton du thiazole.
Exemple 10: Acide 3-acé-toxymethyl 7-~2-/(amino carbonyl) méthyl ~ _ o7ceph-3-ème 4-carboxyli-que, isomère s;n, sous_forme de trifluoroacétate.
On dissout 357 mg de produit obtenu à l'exemple 9 dans 1,1 cm3 dlacide trifluoroacéti~ue. On laisse 25 minutes au repos en atmosphère close et précipite par addition de 11 cm3 d'éther isopropylique, essore, rince à l'éther isopropylique sèche et ob-tient 275 mg de -trifluoroacétate du produi-t cherché.
Exemple 11: Sel de sodium de l'acide 3-acé-toxy méthyl 7-/2-/(aminocarbonyl) méthyl _oxyimino/2-(2-amino thiazol 4-yl) acé amido7 ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
On dissout 275 mg de trifluoroacétate obtenu ~ llexemple 10 dans 1,2 cm3 de solution molaire d'acé-tate de sodium dans le méthanol. On dilue avec 4 cm3 d'éthanol. Le produit précipite, on essore, rince ~ l'éthanol, sèche et obtient finalement 153 mg de sel de sodium attendu. F avec décomposition: environ 200C.
RMN DMSO 90 MHz:
4,4 p.p.m: =~-O-CH2-CO
. ~ === .
6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Exemple 12: 3-acé-toxyméthyl 7-r-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(l-tertbutoxy carbonyl l-méthyl é-thyl~ oxyimino7acé-tamido ceph-3-ème 4-carboxyla-te d =~_ o ;
Stade A. 2-(2-tritylamino_thiazol 4-yl) 2-~(1-tertbutoxy ~-c_rbonyl l-me-thyl ethyl) oxyimin~7acetate d'ethyl, ~somère syn.
:
..
.
On mélange 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tri-tylamino -thiazol 4-yl) 2-,/(hydroxy) imin~ acétate d'éthyle et 8,28 g de car-bonate de potassium neutre dans 25 cm3 de dimé-thylformamide se. On refroidit pendant 10 minutes dans un bain ~ -10C et ajoute en 3 minu-tes 19 cm3 de 2-bromo 2-méthyl propionate de tert-butyle brut.
On laisse réchauffer et agite pendant 16 heures. On observe une prise en masse. On verse sur un mélange de 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'acé-tate d'éthyle~ On agite, décante, et lave à l'eau, extrait avec deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre' recueille une huiie à laquelle on ajoute 240 cm3 d'éther de pétrole, refroidit, amorce la cristallisation, essore au bout d'une demi-heure et obtient 10~8 g de produit attendu.
F = 134C.
RMN 60 M~lz, CDC13 6,71 p.p.m: proton du thiazole, 7,28 p.p.m: proton du trityle.
AnalySe: C34H3705N3 Calculé: C % 68,09 ~ % 6,22 N % 7,01 S % 5,35 Trouvé : 68,3 6,3 6,9 5,3.
Stade B: Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-~(1- -tert butoxycarbon~l l-methyl eth~l) oxyimin ~ aceti~ue' isomere syn.
On mélange 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 de solution de potasse méthanolique lN et 4 cm3 de méthanol. On porte deux heures au reflux, refroidit, observe la cristallistion du protuit de départ dont on récupère 390 mg. On a donc saponifié
810 mg de produit. On concentre ~ sec le filtra-t, ajoute 1 cm3 de diméthylformamide et 2 cm3 d'une solution normale d'acide chlor-hydrique (pH = 2). On agite,ajoute 10 cm3 d'eau, du chlorure de méthyl~ne, agite, décante, lave a l'eau, réextrait au chlorure de méthyl~ne, seche la phase organique, essore, concentre le filtrat jusqu'à ob-tention d'une huile. On ajoute 4 cm3 de chloroforme et dilue avec 30 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, essore ~ . . .
~5~
les cristaux après une demi-heure d'agitation, rince à l'éther, sèche e-t isole 472 mg de produi~ attendu. F = 190~C.
RMN DMSO, 60 ~Iz 6,76 p.p.m: proton du thiazole, 7,33 p.p.m: proton du trityle~
Stade C: 3-acetoxymethyl-7~/2 (2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-tertbutoxycarbonyl l-methyl eth~l) oxyimin~ acetamid~
ce~-3-ème 4_carboxylate de -tert-but~le, isomère syn.
On mélange 1,715 g de produi-t préparé au stade B et 984 my d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 26 cm3 de chlorure de méthylène. On chauffe pour dissoudre, re-froidit à température ambiante et ajoute 678 mg de dicyclohexyl-carbodiimide dans 6,6 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite ~ température ambiante pendant deux heures. On observe la cristal-lisation de la dicyclohexylurée, l'essore et en recueille 268 mg.
On concentre le filtrat à sec, reprend à l'éther ajoute un peu d'acide acétique (jusqu'à pH 4). On agite vingt minutes, essore l'insoluble, rince à l'é-ther et obtient 79 mg de dicyclohexylurée (soit en tout 347 mg).
On concentre à sec la phase é-thérée et chroma-tographie le résidu sur colonne de silice en éluant à l'é-ther. On recueille d'abord un mélange, puis 463 mg de produit attendu pux~.
Rf = 0,7 (éluant éther).
: Acide 3-acétox~méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/(l-carbo~y l methyl éthyl) oxyimin ~ acé-tamid ~ceph-3~ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de -trifluoroacétate.
On introduit 432 g de produit obtenu a l'exemple 12 dans 4,3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur e-t conserve au repos 15 minutes après dissolution. On dilue en agitant avec 43 cm3 d'éther isopropylique, essore l'lnsoluble, chasse le solvant, dilue de nouveau avec 50 cm3 d'é-ther isopropylique, essore l'inso:Luble formé, rince à l'éther isopropylique et obtient finalement 173 mg de trifluoroacétate du produit at-tendu. Rf = 0,~ (éluant acétone a 10 % d'eau).
Exemple 14: Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-aminothiazol 4-y1) 2-~ carboxy l-méthyl éthyl) oxyimin ceph-3-èrne 4-carboxylique, isomère syn.
On mélange 173 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 13 et 0,95 cm3 de solution 1 M d'acéta-te de sodium dans le méthanol.
Après léger chauffage, on filtre les traces d'insoluble, rince, concentre à petit volume, dilue avec 2,5 cm3 d'éthanol. On ob-serve la précipitation du produit attendu, agite, essore, rince à
l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 77 mg de produit at-tendu.
RMN DMSO 60 MHz: 6,75 p.p.m: proton du thiazole.
Analyse: Cl9Hl9o9N5s2Na2 Calculé: C % 39,93 H % 3,35 Trouvé : 39,5 3,6.
Exemple 15: 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-trityl amino thia~ol 4-yl) 2-~(tertbutoxycarbonyl méthyl) oxyimin ~ acetamid~ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn Stade A: Ac_de 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-methyl l-methoxy ethoxy imino) acet_~ue, ~somère syn.
On agi-te 20 minutes à température ambian-te 12,9 g d'acide 2-((hydroxy)imino) 2-(2-trityl amino -thiazol 4-yl) acé-tique isomère syn dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm de 2-methoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthyl~ne et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec souspression réduite.
On ob-tient le produit a-ttendu que l'on utilise dans ce-t état.
; 30 Stade_B: Sel de diethylamlne de l'acide 3-acetoxymethy 7-~2-(2-tritylamino thiazGl 4-yl) 2- ~ l-méthyl l-methoxy) ethoxy imino7acétamido7ce~h-3-eme 4-carboxyli~ue, isornère syn.
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On dissout l'acide 2-(2-tri-tylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino) acétique isomere syn obtenu selon le procédé décrit au s-tade A à partir de 47,25 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acé-tique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 ~ de dicyclohexyl carbodi-imide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec ~m peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajou-te au filtra-t la solu-tion de 13,6 g diacide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite deux heures à température ambiante. On la~-e en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique ~, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, es-sore et récupère 5,5 g de prodult de dépar-t. Le filtrat est con-centré à sec et le résidu est agité 30 minu-tes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat bru-t. Pour le purifier on procède ainsi:
le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle. ;
On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, seche et obtien-t 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite ~ sec le fil-trat, reprend par 50 cm3 d'é-ther et ob-tient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de diéthylamine est u-ti-lisé ainsi, ensuite:
RM~ CDC13 60 MHz CH3 (a) (a) = 1,54 p.p.m.
o ~ CH3(a) (b) = 3,27 p.p.m.
OCH3 (b) 30 proton du cycle thiazole: 6,78 p.p.m.
Stade C: 3-acetoxyme-th~l 7-~2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/(1-methyl l-methoxy) ethoxy imin ~ acetamid ~ ce~h-3-ème 4-~2-,~ :. . ..
carboxylate de di~hényl méthyle, isomère syn.
______ __________ ___ ______ _____________ _ On introdui-t 4,15 g de sel de dié-thylamine obkenu au stade B dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN.
On agite 10 minutes à température ambian-te, décante, lave la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Ce-tte phase est ensuite séchée, essorée et rincée au chlorure de méthylène.
On introduit en dix minu-tes sous agitation 15 cm3 de diazodiphényl méthane ~ 8 % dans le benzène. On ag-te 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite ~ 30. On reprend à l'é-ther isopropylique, délite et évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle re-prise à l'éther isopropyli~ue, on essore et rince. Après séchage, on obtien-t 4,41 g de produit attendu.
RMN CnC13 60 MHz (e) ~3 C - NH
O
S N
~ ~ NH ~ ~ ~
N ~ 3~ N ~ CH2OCCH3 (b) CH3(c) CO2CH ~2 (a)= 1,53 p.p.m, (e) (b)= 2,01 p.p.m, (c)= 3,26 p.p.m, (d~ 6,78 p.p.m, (e)- 7,33 p.p.m.
Stade D: 3-_cetoxyme-thyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino)_acetamid~ ceeh-3-ème 4-carboxyla-te de d1~henyl mé-thyle, isomère syn.
____ _____________ _ On place 2,775 g de produit obtenu au stade C précédent dans 14 cm d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite ~5~
deux heures à température ambiante et chasse l'acé-tone sous pres~
sion réduite.
On ajoute 20 cm3 d'acé-tate d'éthyle, agite puis décante.
On lave la phase organique par 4 fois 10 cm d'eau légèrement salée.
L,es eaux de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acéta-te d'éthyle.
Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acéta-te d'éthyle puis évapore le solvan-t sous pression `~
réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, essore et rince à l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.
RMN CDC13 60 MHz 6,88 p.p.m: proton du cycle thiazolique 7,33 p.p.m: proton des noyaux phényles.
Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone).
Stade E: 3-acetoxymethyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbu_oxy carbonylmethyl oxy imino) acétamid~7ce~-3-ème 4-carboxylate de di~hényl méthyle, isomère syn.
______ ________--_ ~
On introduit 0,85 g de produit obtenu au stade D dans 4 cm3 de diméthylformamide et 0,8 cm3 de bromoacétate de tert- ~;`
butyle.
Après avoir agité 5 minutes dans un bain de glace on ajoute 1,7 g d'oxyde d'argent.
On agite une heure après avoir retiré le bain. On essore et rince à l'acéta-te d'éthyle. Au filtrat, on ajoute ~0 cm3 d'eau, -décante, extrait la phase aqueuse par deux fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par deux fois 50 cm3 d'eau salée. Les phases organiques sont séchées en présence de 80 mg de charbon ac-tif. On essore et rince à l'acétate d'éthyle.
Le solvant est chassé sous pression réduite, le résidu est repris ,~ l'éthèr isopropylique. On délite, essore et rince ~ l'éther iso-propylique. Après séchage, on obtient 0,724 g de produit attendu.
Rf = 0,3~ (chlorure de méthylène à 5 % d'é-ther).
.
~5f~
Exemple 16: A e 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino_thiazol 4-yl) 2-(carboxyl méthyl oxy imino) acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isomère syn sous forme de trifluoroacé-tate.
On reEroidit par un bain méthanol-glace 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ajoute 0,482 g de produit obtenu à l'exemple 15 et agite 15 minutes après avoir retiré le bain. On observe une dissolution après 5 minutes. On chasse l'acide sous pression ré-duite et ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 minutes et rince à l'éther isopropyllque. Après séchage, on obtient ', 0,277 g de trifluoroacétate attendu, identique au produit obtenu à l'exemple 4.
Exemple 17: Sel disodique de l'acide 3-acet_xymé-thyl 7-~2-(2- :
amino thiazol 4-yl~ 2-(carboxyl mé-thyl oxy irnino) acétamid ~ce~h-3-ème ~-carboxylique, i~somère syn.
Le sel obtenu à l'exemple 16 est dissous dans 0,5 cm3 de méthanol et on ajoute lentement 1,5 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On délite et ajoute lente ment 5 cm d'éthanol. On essore, rince deux ~ois à l'éthanol puis à l'éther. Après séchage, on obtient 0,178 g de sel disodique attendu. Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 5.
Exemple 18: _-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl~ 2-(tertbutoxycarbonyl méthYl oxy imino) acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylate de -ter-t-butyle, lsomère syn.
Stade A: 3-acétoxymethyl 7- ~ -(2 tritylamino thiazol 4-yl) 2-~(l-me-thyl l-me-thoxy) ethoxy imin~ ace-tamid~ ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, _somère syn.
On dissout dans 120 cm3 de chlorure de mé-thy~lène l'acide 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl)2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxyimino) acétique isomère syn obtenu au s,tade ~ de l'exemple 15O On ajoute
9,84 g d'ester tert-butylique l'acide 7-amino céphalosporanique.
On re~roidit à ~ 10C et ajoute 6,~ g de dicyclohexylcarbodiimide~
On enlève le bain refrigérant et laisse trois heures sous agitation `~ 5~
a température ambainte. On essore la dicyclohexylurée obtenue (4g~ concentre à sec et dissou-t le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'éther et lave avec 100 cm~ d'acide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d'eau et 20 cm3 de solu-tion molaire de carbonate acide de sodium. On précipi-te ainsi le sel de sodium du produit de départ que l'on essore, sèche et en récupère 3,9 g.
On lave à lleau, sèche, essoxe, concentre à sec. ~ ~
On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la -cristallisation par addition de 50 cm d'éther isopropylique. On essore, lave, et sèche, On obtient 10,8 g de produit attendu.
F = 160C.
RMN CDC13 60 MHz N~ 0 1CH3 (a) (a) 1,53 p.p.m ~C CH3 (a) (b) 3,26 p.p.m 0-CH3 (b) proton du thiazole: 6,76 p.p.m Stade B. 3-acétoxyméthyl 7- ~ -(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-_______ ________ ____ ____ _____~__ _______________.._ ___ _ (hydroxyimino) acetamid~ ce~-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère syn.
_________ _ On porte trois heures sous agitation à température am- `
biante la solution de 0,812 g de produit ob-tenu au stade A dans 4 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux,
On re~roidit à ~ 10C et ajoute 6,~ g de dicyclohexylcarbodiimide~
On enlève le bain refrigérant et laisse trois heures sous agitation `~ 5~
a température ambainte. On essore la dicyclohexylurée obtenue (4g~ concentre à sec et dissou-t le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'éther et lave avec 100 cm~ d'acide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d'eau et 20 cm3 de solu-tion molaire de carbonate acide de sodium. On précipi-te ainsi le sel de sodium du produit de départ que l'on essore, sèche et en récupère 3,9 g.
On lave à lleau, sèche, essoxe, concentre à sec. ~ ~
On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la -cristallisation par addition de 50 cm d'éther isopropylique. On essore, lave, et sèche, On obtient 10,8 g de produit attendu.
F = 160C.
RMN CDC13 60 MHz N~ 0 1CH3 (a) (a) 1,53 p.p.m ~C CH3 (a) (b) 3,26 p.p.m 0-CH3 (b) proton du thiazole: 6,76 p.p.m Stade B. 3-acétoxyméthyl 7- ~ -(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-_______ ________ ____ ____ _____~__ _______________.._ ___ _ (hydroxyimino) acetamid~ ce~-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère syn.
_________ _ On porte trois heures sous agitation à température am- `
biante la solution de 0,812 g de produit ob-tenu au stade A dans 4 cm3 d'acétone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux,
10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,551 g de produit attendu. F - 200C.
AnalySe: C38H37O7N5S2 - Calculé: C % 61,69 H % 5,04 N % 9,47 S % 8,66 Trouvé : 61,5 5,0 9,1 8,4.
RMN: CDC13 60 ~z ;~ 1,5S p.p.m: tert-butyle, 6,88 p.p.m: proton du thiazole.
Stade C: 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-tr~tylam_no -thiazol 4-~1) 2-(tertbutoxycarbonyl methyl oxy imino) acetamid~ ceE~-3-ème 4-.
. ~' .
carboxyla-te de tert bu-tylel isomere syn.
______ ________________ __ __________ _ On mélange 0,074 g de produit obtenu au stade B, 0,7 cm3 de diméthylformamide et 0,5 cm de bromoacétate de tert-butyle. A
20, on introduit 0,5 g d'oxyde d'argen-t. On agite 30 minutes essore, rince à l'acétate d'éthyle. On ajoute 10 cm3 d'eau, dé-cante, extrait par 5 cn~ d'acétate d'é-thyle puis lave les phases organiques réunies, par 5 cm3 dleau salée. On sèche sur sulfa-te de magnésium, essore, rince à l'acétate d'éthyle, chasse les solvants et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique:
Après séchage, on obtient 0,02 g de produit. RF = 0,34 (chlorure de méthylène à 5 % d'éther éthylique).
Le produit est identique à celui ob-tenu à llexemple 3.
Exemple 19: Sel de diéthylamine de llacide 3-acé-toxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutox~ carbonyl méthyl oxy imino)_acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxYlique, isomère syn.
S-tade A: Sel de diethylamine de llacide 3-acetoxy_methyl 7-/2-(2-tritylamirlo thiazol 4-yl) 2-(h~drox~ imino) acetamid~/
ce~-3-ème 4-carboxyli~ue, isom~re syn.
On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acé-toxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-mé-thyl 1-méthoxy éthoxy imin ~ acétamid ~ ceph~3-ème 4-carboxylque, isomère syn, préparé au stade B de llexemple 15 dans 30 cm3 d'acé-tone et 10 cm~ d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minu-tes à tempéra-ture ambiante,ajoute 20 cm3 d~eau, chasse llacétone à 30C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'é-thyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthyl-amine formée, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur~
Analyse: C38H4007N6S2 Calculé: C % 60,30 H % 5,33 N % 11,10 S % 8,47 ~ ,;,.; ,~1 ~2~Z~
Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2.
RMN CDC13 60 MHz 6,63 p.p.m: proton du thiazole, 7,33 p.p.m: proton du tri-tyle.
Stade ~: Sel de diethylamine de l'acide 3-acetox~me-thyl 7~
(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutoxycarbony-l methyl oxy imino) acétamid~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue, isomere s~n.
________ __. ________________ .__ _______ __.__ _ , On prépare 10,25 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino) acétamid~ceph-3-ème 4-carboxylique à partir du sel de diéthylamine correspondant pré-paré selon le stade A ci-dessus en traitant le sel de diéthyl-amine par l'acide chlorhydrique aqueux apr~s dissolution dans le chlorure de méthylène et en reprenant par de l'éther isopropy-lique le résidu sec.
Les 10,25 g d'acide sont dissous dans 225 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 150 cm3 d'eau distillée. On introduit sous vive agitation 21 cm3 de triéthylamine. On obtient une émul-sion. On introduit ensuite 13,2 cm3 de bromoacétate de tert-butyle. On agite trois lleures et demies à 20-25. On acidifie à 15-20 par 90 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite et décante, on lave à l'eau distillée, extrait les eaux de lavage au chloro-forme. On sèche, essore, rince au chlorure de mé-thylène/ concentre à sec et ob-tient 14,85 g d'une résine brune.
On reprend cette résine par 30 crn3 d'acé-tate d'éthyle et ajoute à 20 lenternent 1,65 cm3 de diéthylamine. La solution est introduite en dix minu-tes dans un ballon contenant 60 cm3 d'éther ;
isopropylique sous agitation. On agite 30 minutes ~ 20-25 puis essore et rince par deux ~ois 5 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique ~1-2) puis par de l'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 11,14 g de produit attendu.
Le sel est repris par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. A ce-tte solu-tion on ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle à 10 % d'éther isopropy-, .
-48- ~
' .
- . :..... . . : .. -lique. Un précipité apparai-t. On agite 5 minutes et essore. On concentre à sec jusqu'~ obten-tion d'un résidu brun. On reprend par 50 cm d'éther isopropylique.~ On agite une heure à température ambiante, essore et rince ~ l'éther isopropylique. On obtient 10,75 g de produit attendu.
AnalYSe: C44H50O9N6S2 Calculé: C % 60,67 H % 5,78N % 9,65 S % 7,36 Trouvé : 61,1 5,8 9,67,1.
RMN CDC13 90 M~lz 10 1,43 p.p.m: tert-butyle, 6,8 p.p~m: proton du cycle thiazole.
Exemple 20: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-~2-amino thiazol 4-yl) 2-(carboxyméthyl ~y imino~ acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxy~ ~ue, isomère s n sous forme de trifluoroacétate~ "
Y, Dans 36 cm3 d'acide tri~luoroacétique, on ajoute en une minute à 20-25 sous atmosphère inerte, 9 g de diéthylamine obtenu à l'exemple 19. On agite sous atmosphère inerte pendant 15 minutes. ;:
On refroidit par un bain glace-eau et introduit rapidement 360 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes, essore et rince à
l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique. On sèche et ob-tient 5,08 y de produit brut. On effectue une purification sur différents lots soit 8,28 g de produit brut en tout. On empâte 15 minu-tes dans 33 cm3 d'acétone à 1 % d'eau. On dilue par 330 cm d'éther sulfurique, agite 15 minutes, essore et rince par de l'éther sulfuriqueO ~`
On sèche et ob-tient 7,03 g de produit attendu.
Le produit est identique à celui obtenu ~ l'exemple 16.
Exemple 21: On a réalisé une préparation pour injection de for-mule: ;
- Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carbéthoxy méthyl oxyimino) acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn O~ 500 mg _49_ ,2~.f~
Excipient aqueux stérile q.s.p...................... 5 cm Exemple 22: On-a réalisé_une préparation pour injec-tion de formule:
- Sel disodique de l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolylj 2-(hydroxy carbonyl mé-thyl oxyimino) acétamido73-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~......................... 500 mg - - Excipien-t aqueux stérile q. 5 .p ................ 5 cm Exemple 23: n a réalisé des qélules répondant à la formule-_ :
- Sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamid~/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~......................... 250 mg - Excipient q.s.p. pour une gélule -terminée à ........... 400 mg Exemple 24: On a réalisé une préparation pour injection de formule~
i - Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin ~ acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn............................... 500 mg - Excipient aqueux q.s.p............................ ..5 cm3.
Exemple 25: On a réalisé une préparati_n pour iniection de formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 ~2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-~(amino carbonyl) mé-thyl oxyimin~ acétamid ~
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère s~n ................... 500 mg - Excipient aqueux q.s.p............................ ..5 cm3.
Exemple_26: ~n a réalisé des_~lules_répondant a la formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymé-thyl 7~2-~2-amino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin ~ acétanlid ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.... ~...................................... 250 mg - Excipien-t q.s.p. pour une gélule terminée à ..... 400 mg.
%~
Etude pharmaco~oqique des prodults de l'invention.
Activité in vitro:
Méthode des dilu-tions en milieu liquide:
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissan-tes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bac-térienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à
l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par :~
transillumina-tion ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en ~(g/cm .
Les résul-tats suivants ont été obtenus:
2~3~
_ =__ ~ _ _ _. ___ _ .
r--lr--l O O O Ln O O t~l Ln , X ~ 0~r~ ~1~1 O ~r ~r O r--l rc J H _ ~ __ __ 111 _ r~ ~ CO O OIl') O O t~l O r--i rc~~ ~r-l ~1 N O ~1 ~ O O O
~ C~
P~
_ _ __ ___ _ ~ ___ _ I .
r ~i XLn ~ nr--l O O L n ~1 r--l r~l ~' q o l A -a) a) . _ _ _ _ ~:
rc~ ~
.L~ H Ln Ln 'r~ ~ p:~ ~1t~ ~ O Ln O O ~J O ~1 O O t'~l O /\
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~ ~; ~ ~ ~ ~ E~ ~ tn tn a~ t~a),a~ ~ c~ ~ Q)~a) x ~, ~5~ ~ ~ ~ t~ ~ r~
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d Iti rl ~-1 rt rl Q l 1~ tu r-l r-l r-l r-l tn tntn r~ O O O
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1~ td ~a) S^l r-l X _ O O .0 .L ~ ~\ tl~ tl) U~
~U~ U~ U~ ~ ~ U~ 1:~ ~1_ ~ ~1 _ ~:: .
~ i ~ ~ ~ ~ ~ ~
H--r r I _ ~ ~ _ ~ l .~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ v/' O ~ ~ ~
_ _ l _ ___ ~ l ~--~;
~ H _ _ _ _ __ ~`1 ~ r _ _ ~ '' _ __ .
' Pro~uit de l'exem~le 8 _________________ _ __ , . . _ _ ,~
SOUCHES C ~. I er I u~/rnl 2~ H 48 H
___________________________________________ ____ _______ I------_______, Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible _ _______ __~_____________ ___2______ ____2_____ Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Resistant _ _ __ ~ ___2______ _3 ~.
. , . ' Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 3 ___________________________________________ _ _________ I___________ ~treptoco~cus pyogènes A 56~ 0,05 0,05 _____________________________ ____________ ______________________ ~:
Streptococcus faecalis 5 432 3 20 ____ _____________ ____ __________________ ____________, __________ Streptococcus faecalis 99 F 74 10 ~ 40 __________________________._______________ _________ __ __________ B~cillus subtilis ATCC 6 633 0,5 1 __________________________._______________ ____________ __________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 __________________________________________ I------------------------ __________ ,, Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC ll 303 0,05 0,05 ________ ________________________________ ____________ __________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,2 0,2 ________________________________________ __ ____________ __________ Escherichia Coli Resistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,2 0,2 ____________________________~______________ ____________ __________ / Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 ___________________________________________ ____________ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Resistant Gentamycine 1 l ___________________________________________ ___________ __________ .'~ . Proteus mirabilis ~indol -) A 235 0,05 0~05 .
... ___________________________________________ ___________ __________ ~ Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5 ___________________________________________ _________~ __________ . Enterobacter cloacae 681 3 5 _______._____________________________. _____ ___________ _________ .~` .
, .
-5~-5'~
Produit de l'exem~le 8 (su-ite) ___ C. M. I en ~u~ml .
SOUCE~ES
24 H 48 El ________ ___________________~_______________ _________ ___________ Providencia Du 48 5 5 __________________________________________ ______ __ ____________ Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 2 ~
_ _ _ .
Produit de l'exemple 11 ~
, .
SOUCHES C _M. I en u~ml __ __ __________________ _ _____________ _____ _._ _ _________ ________ .~
Staphylococcus aureus ATCC 6 53~ Pen-Sensible 2 3 __ __ ___________ _____________ _________________ _______~__ ________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 5 5 _________________________________ ___________ __________ ________ Staphylococcus aureus exp. n 54 146 3 5 __ _ _ _ _____ __ _________ _ ___ ___ __ ______ ___ _ __ __ _ ___ _ __ __ _ _ _ __ _ ___ _ I .;
Streptococcus pyogenes A 561 0,1 0,1 _____________________________________________ __________ ________ , Streptococcus faecalis 5 432 5 20 __ __ _____ __~_ _______ ____ ___ _____ _______ _____" __________ ________ Streptococcus faecalis 99 F 74 20 > 40 __________________ ______~___________________ __________ ________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 0,5 1 I ,.
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,2 0,5 _________ ___________________________________ ___________ _________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,05 0,05 __________________________________ __________ __________ _________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,1 0,1 ____________________________________________ ~_________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,1 0,1 ______ _____________________________________ ~ ________ _________ . ~ ..
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,0 ¦
_____________________________________________ __________ _________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Rési.stant Genta-mycine 0,5 0,5 _____________________________________________ __________ ________ ~ Proteus mirabilis ~indol-~ A 235 0,1 0,1 _______________________ _____________________ _________ _____ ___ Proteus vulgaris (indol ~) A 232 40 _____________________________________________________ _______ ' -56-~; , ; , ~5~
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Produit. de l'exem~le 11 (sulte) :~
_ - , ;~`"'' ' .
SOUC~EES CA M. I en ,u~ml __________________________ _________________ ________. .____ ______ :~
: . SaImonella typhimurium 420 0,2 0,2 :.~
_____ ________~________ __ __ ____________ ________. . _____ _____ : .
Enterobacter cloacae 681 2 10 ~ :
_ _~_____ ___ ._____________ _______________ ________ .______ __ __ . : Providencia Du 48 5 5 :;
~ _ ___ __ __ ____ ______ _ _ ~__ _____ ______. ________ _________ __ : ~ Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 2 , _ - '~ ' .
~, :
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-57~
.-1 Produit de l'exemple 14 _______________ _ _____ C M _I. en"u~ml SOUCHES
___ ___________ _ _____ _ ____________ ___ _____ ___ ______ ___ ________ ___ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 20 20 _ ______________________________________ ____________ ___________ :
Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- , Résistant 20 40 ,:
______________ _____________________ ____ ____________ ___________ ~taphylococcus aureus e~p. n 54 146 20 ~ 40 __ __ ____________________________________ ____________ ___________ : ' Streptococcus pyogènes A 561 1 1 _______________________________________~ ____________ ___ _______ Streptococcus faecalis 5 432 > 40 > 40 ~' _________________________________________ ____________ ___________ ~ :, 5treptococcus faecalis 99 F 74 ~ 40 >40 _____________________________ __________ ____________. ___________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 10 > 40 _ _____________________~____ ____________ _____ ______ ___________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 ________________________________________ ____________ ___________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,2 0,2 I-- ..
Escherichia Coli Exp. T~26B6 0,5 0,5 ~
________________________________._______ I------------------------ ___________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,5 0,5 ________________________________________ I----------------------. ___________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 1 1 __________________ ____________________~ I------------------------ __ ________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 1 1 ___ ____________________________________ ~___________ ___________ Proteus mirabilis ~indol-) A 235 0,05 0,05 ________________________________________ ~___________ __________.
Proteus vulgar,is (indol +) A 232 0,1 3 ________________________________________ ____________ ___________ ~ ~ ;
5~
Produit de l'exem~le 14 (suite) . _ _ .
SOUCHES C._M I._en u ~ml . 24 H 48 H
_______________ ________~_________________ __.________ ____________ . Salrnonella typhimuriurn 420 1 1 _______~_______________~__ _______________ __ ._________~_________ Enterobacter cloacae 681 40 ~ 40 _ _ _ __ _____ _ ___ ___ __ _ __ _ _ . _ __ ____ ___ __ _ __ _ _ _ _ ._ ___ _ ___ __ __ _ _ _ _____ : :
l Providencia Du 48 2 3 __________________________________________ __.________ ____________ . Serratia Résistant Gentamicine 2 532 . 1 1 ~
. _ I
~`` :' .
AnalySe: C38H37O7N5S2 - Calculé: C % 61,69 H % 5,04 N % 9,47 S % 8,66 Trouvé : 61,5 5,0 9,1 8,4.
RMN: CDC13 60 ~z ;~ 1,5S p.p.m: tert-butyle, 6,88 p.p.m: proton du thiazole.
Stade C: 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-tr~tylam_no -thiazol 4-~1) 2-(tertbutoxycarbonyl methyl oxy imino) acetamid~ ceE~-3-ème 4-.
. ~' .
carboxyla-te de tert bu-tylel isomere syn.
______ ________________ __ __________ _ On mélange 0,074 g de produit obtenu au stade B, 0,7 cm3 de diméthylformamide et 0,5 cm de bromoacétate de tert-butyle. A
20, on introduit 0,5 g d'oxyde d'argen-t. On agite 30 minutes essore, rince à l'acétate d'éthyle. On ajoute 10 cm3 d'eau, dé-cante, extrait par 5 cn~ d'acétate d'é-thyle puis lave les phases organiques réunies, par 5 cm3 dleau salée. On sèche sur sulfa-te de magnésium, essore, rince à l'acétate d'éthyle, chasse les solvants et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther isopropylique:
Après séchage, on obtient 0,02 g de produit. RF = 0,34 (chlorure de méthylène à 5 % d'éther éthylique).
Le produit est identique à celui ob-tenu à llexemple 3.
Exemple 19: Sel de diéthylamine de llacide 3-acé-toxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutox~ carbonyl méthyl oxy imino)_acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxYlique, isomère syn.
S-tade A: Sel de diethylamine de llacide 3-acetoxy_methyl 7-/2-(2-tritylamirlo thiazol 4-yl) 2-(h~drox~ imino) acetamid~/
ce~-3-ème 4-carboxyli~ue, isom~re syn.
On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acé-toxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-mé-thyl 1-méthoxy éthoxy imin ~ acétamid ~ ceph~3-ème 4-carboxylque, isomère syn, préparé au stade B de llexemple 15 dans 30 cm3 d'acé-tone et 10 cm~ d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minu-tes à tempéra-ture ambiante,ajoute 20 cm3 d~eau, chasse llacétone à 30C, sous pression réduite. On ajoute 25 cm3 d'acétate d'é-thyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthyl-amine formée, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur~
Analyse: C38H4007N6S2 Calculé: C % 60,30 H % 5,33 N % 11,10 S % 8,47 ~ ,;,.; ,~1 ~2~Z~
Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2.
RMN CDC13 60 MHz 6,63 p.p.m: proton du thiazole, 7,33 p.p.m: proton du tri-tyle.
Stade ~: Sel de diethylamine de l'acide 3-acetox~me-thyl 7~
(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutoxycarbony-l methyl oxy imino) acétamid~ ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue, isomere s~n.
________ __. ________________ .__ _______ __.__ _ , On prépare 10,25 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino) acétamid~ceph-3-ème 4-carboxylique à partir du sel de diéthylamine correspondant pré-paré selon le stade A ci-dessus en traitant le sel de diéthyl-amine par l'acide chlorhydrique aqueux apr~s dissolution dans le chlorure de méthylène et en reprenant par de l'éther isopropy-lique le résidu sec.
Les 10,25 g d'acide sont dissous dans 225 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 150 cm3 d'eau distillée. On introduit sous vive agitation 21 cm3 de triéthylamine. On obtient une émul-sion. On introduit ensuite 13,2 cm3 de bromoacétate de tert-butyle. On agite trois lleures et demies à 20-25. On acidifie à 15-20 par 90 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite et décante, on lave à l'eau distillée, extrait les eaux de lavage au chloro-forme. On sèche, essore, rince au chlorure de mé-thylène/ concentre à sec et ob-tient 14,85 g d'une résine brune.
On reprend cette résine par 30 crn3 d'acé-tate d'éthyle et ajoute à 20 lenternent 1,65 cm3 de diéthylamine. La solution est introduite en dix minu-tes dans un ballon contenant 60 cm3 d'éther ;
isopropylique sous agitation. On agite 30 minutes ~ 20-25 puis essore et rince par deux ~ois 5 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-éther isopropylique ~1-2) puis par de l'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 11,14 g de produit attendu.
Le sel est repris par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. A ce-tte solu-tion on ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle à 10 % d'éther isopropy-, .
-48- ~
' .
- . :..... . . : .. -lique. Un précipité apparai-t. On agite 5 minutes et essore. On concentre à sec jusqu'~ obten-tion d'un résidu brun. On reprend par 50 cm d'éther isopropylique.~ On agite une heure à température ambiante, essore et rince ~ l'éther isopropylique. On obtient 10,75 g de produit attendu.
AnalYSe: C44H50O9N6S2 Calculé: C % 60,67 H % 5,78N % 9,65 S % 7,36 Trouvé : 61,1 5,8 9,67,1.
RMN CDC13 90 M~lz 10 1,43 p.p.m: tert-butyle, 6,8 p.p~m: proton du cycle thiazole.
Exemple 20: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-~2-amino thiazol 4-yl) 2-(carboxyméthyl ~y imino~ acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxy~ ~ue, isomère s n sous forme de trifluoroacétate~ "
Y, Dans 36 cm3 d'acide tri~luoroacétique, on ajoute en une minute à 20-25 sous atmosphère inerte, 9 g de diéthylamine obtenu à l'exemple 19. On agite sous atmosphère inerte pendant 15 minutes. ;:
On refroidit par un bain glace-eau et introduit rapidement 360 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes, essore et rince à
l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique. On sèche et ob-tient 5,08 y de produit brut. On effectue une purification sur différents lots soit 8,28 g de produit brut en tout. On empâte 15 minu-tes dans 33 cm3 d'acétone à 1 % d'eau. On dilue par 330 cm d'éther sulfurique, agite 15 minutes, essore et rince par de l'éther sulfuriqueO ~`
On sèche et ob-tient 7,03 g de produit attendu.
Le produit est identique à celui obtenu ~ l'exemple 16.
Exemple 21: On a réalisé une préparation pour injection de for-mule: ;
- Acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carbéthoxy méthyl oxyimino) acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn O~ 500 mg _49_ ,2~.f~
Excipient aqueux stérile q.s.p...................... 5 cm Exemple 22: On-a réalisé_une préparation pour injec-tion de formule:
- Sel disodique de l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolylj 2-(hydroxy carbonyl mé-thyl oxyimino) acétamido73-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~......................... 500 mg - - Excipien-t aqueux stérile q. 5 .p ................ 5 cm Exemple 23: n a réalisé des qélules répondant à la formule-_ :
- Sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamid~/3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~......................... 250 mg - Excipient q.s.p. pour une gélule -terminée à ........... 400 mg Exemple 24: On a réalisé une préparation pour injection de formule~
i - Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin ~ acétamid~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn............................... 500 mg - Excipient aqueux q.s.p............................ ..5 cm3.
Exemple 25: On a réalisé une préparati_n pour iniection de formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7 ~2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-~(amino carbonyl) mé-thyl oxyimin~ acétamid ~
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère s~n ................... 500 mg - Excipient aqueux q.s.p............................ ..5 cm3.
Exemple_26: ~n a réalisé des_~lules_répondant a la formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxymé-thyl 7~2-~2-amino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin ~ acétanlid ~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.... ~...................................... 250 mg - Excipien-t q.s.p. pour une gélule terminée à ..... 400 mg.
%~
Etude pharmaco~oqique des prodults de l'invention.
Activité in vitro:
Méthode des dilu-tions en milieu liquide:
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissan-tes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bac-térienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à
l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par :~
transillumina-tion ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimées en ~(g/cm .
Les résul-tats suivants ont été obtenus:
2~3~
_ =__ ~ _ _ _. ___ _ .
r--lr--l O O O Ln O O t~l Ln , X ~ 0~r~ ~1~1 O ~r ~r O r--l rc J H _ ~ __ __ 111 _ r~ ~ CO O OIl') O O t~l O r--i rc~~ ~r-l ~1 N O ~1 ~ O O O
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' Pro~uit de l'exem~le 8 _________________ _ __ , . . _ _ ,~
SOUCHES C ~. I er I u~/rnl 2~ H 48 H
___________________________________________ ____ _______ I------_______, Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible _ _______ __~_____________ ___2______ ____2_____ Staphylococcus aureus UC l 128 Pen-Resistant _ _ __ ~ ___2______ _3 ~.
. , . ' Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 3 ___________________________________________ _ _________ I___________ ~treptoco~cus pyogènes A 56~ 0,05 0,05 _____________________________ ____________ ______________________ ~:
Streptococcus faecalis 5 432 3 20 ____ _____________ ____ __________________ ____________, __________ Streptococcus faecalis 99 F 74 10 ~ 40 __________________________._______________ _________ __ __________ B~cillus subtilis ATCC 6 633 0,5 1 __________________________._______________ ____________ __________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 __________________________________________ I------------------------ __________ ,, Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC ll 303 0,05 0,05 ________ ________________________________ ____________ __________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,2 0,2 ________________________________________ __ ____________ __________ Escherichia Coli Resistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,2 0,2 ____________________________~______________ ____________ __________ / Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 ___________________________________________ ____________ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Resistant Gentamycine 1 l ___________________________________________ ___________ __________ .'~ . Proteus mirabilis ~indol -) A 235 0,05 0~05 .
... ___________________________________________ ___________ __________ ~ Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5 ___________________________________________ _________~ __________ . Enterobacter cloacae 681 3 5 _______._____________________________. _____ ___________ _________ .~` .
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-5~-5'~
Produit de l'exem~le 8 (su-ite) ___ C. M. I en ~u~ml .
SOUCE~ES
24 H 48 El ________ ___________________~_______________ _________ ___________ Providencia Du 48 5 5 __________________________________________ ______ __ ____________ Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 2 ~
_ _ _ .
Produit de l'exemple 11 ~
, .
SOUCHES C _M. I en u~ml __ __ __________________ _ _____________ _____ _._ _ _________ ________ .~
Staphylococcus aureus ATCC 6 53~ Pen-Sensible 2 3 __ __ ___________ _____________ _________________ _______~__ ________ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 5 5 _________________________________ ___________ __________ ________ Staphylococcus aureus exp. n 54 146 3 5 __ _ _ _ _____ __ _________ _ ___ ___ __ ______ ___ _ __ __ _ ___ _ __ __ _ _ _ __ _ ___ _ I .;
Streptococcus pyogenes A 561 0,1 0,1 _____________________________________________ __________ ________ , Streptococcus faecalis 5 432 5 20 __ __ _____ __~_ _______ ____ ___ _____ _______ _____" __________ ________ Streptococcus faecalis 99 F 74 20 > 40 __________________ ______~___________________ __________ ________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 0,5 1 I ,.
Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,2 0,5 _________ ___________________________________ ___________ _________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,05 0,05 __________________________________ __________ __________ _________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,1 0,1 ____________________________________________ ~_________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,1 0,1 ______ _____________________________________ ~ ________ _________ . ~ ..
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,0 ¦
_____________________________________________ __________ _________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Rési.stant Genta-mycine 0,5 0,5 _____________________________________________ __________ ________ ~ Proteus mirabilis ~indol-~ A 235 0,1 0,1 _______________________ _____________________ _________ _____ ___ Proteus vulgaris (indol ~) A 232 40 _____________________________________________________ _______ ' -56-~; , ; , ~5~
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Produit. de l'exem~le 11 (sulte) :~
_ - , ;~`"'' ' .
SOUC~EES CA M. I en ,u~ml __________________________ _________________ ________. .____ ______ :~
: . SaImonella typhimurium 420 0,2 0,2 :.~
_____ ________~________ __ __ ____________ ________. . _____ _____ : .
Enterobacter cloacae 681 2 10 ~ :
_ _~_____ ___ ._____________ _______________ ________ .______ __ __ . : Providencia Du 48 5 5 :;
~ _ ___ __ __ ____ ______ _ _ ~__ _____ ______. ________ _________ __ : ~ Serratia Résistant Gentamicine 2 532 2 2 , _ - '~ ' .
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~i :.- .
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.-1 Produit de l'exemple 14 _______________ _ _____ C M _I. en"u~ml SOUCHES
___ ___________ _ _____ _ ____________ ___ _____ ___ ______ ___ ________ ___ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 20 20 _ ______________________________________ ____________ ___________ :
Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen- , Résistant 20 40 ,:
______________ _____________________ ____ ____________ ___________ ~taphylococcus aureus e~p. n 54 146 20 ~ 40 __ __ ____________________________________ ____________ ___________ : ' Streptococcus pyogènes A 561 1 1 _______________________________________~ ____________ ___ _______ Streptococcus faecalis 5 432 > 40 > 40 ~' _________________________________________ ____________ ___________ ~ :, 5treptococcus faecalis 99 F 74 ~ 40 >40 _____________________________ __________ ____________. ___________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 10 > 40 _ _____________________~____ ____________ _____ ______ ___________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 ________________________________________ ____________ ___________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,2 0,2 I-- ..
Escherichia Coli Exp. T~26B6 0,5 0,5 ~
________________________________._______ I------------------------ ___________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,5 0,5 ________________________________________ I----------------------. ___________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 1 1 __________________ ____________________~ I------------------------ __ ________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 1 1 ___ ____________________________________ ~___________ ___________ Proteus mirabilis ~indol-) A 235 0,05 0,05 ________________________________________ ~___________ __________.
Proteus vulgar,is (indol +) A 232 0,1 3 ________________________________________ ____________ ___________ ~ ~ ;
5~
Produit de l'exem~le 14 (suite) . _ _ .
SOUCHES C._M I._en u ~ml . 24 H 48 H
_______________ ________~_________________ __.________ ____________ . Salrnonella typhimuriurn 420 1 1 _______~_______________~__ _______________ __ ._________~_________ Enterobacter cloacae 681 40 ~ 40 _ _ _ __ _____ _ ___ ___ __ _ __ _ _ . _ __ ____ ___ __ _ __ _ _ _ _ ._ ___ _ ___ __ __ _ _ _ _____ : :
l Providencia Du 48 2 3 __________________________________________ __.________ ____________ . Serratia Résistant Gentamicine 2 532 . 1 1 ~
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Claims (14)
1. Procédé de préparation d'oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, de formule générale:
(I) dans laquelle R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit R1 représente un radi-cal carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement se trouvant dans la posi-tion syn, étant entendu que dans le cas où R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A repré-sente un atome d'hydrogène, et lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que:
a) l'on traite un produit de formule (II):
(II) dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule (III):
(III) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 repré-sente soit un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et le groupement est dans la position syn, pour obtenir un produit de formule (I'):
(I') dans laquelle R2, R3, R', R" et A' ont la signification précitée;
ou b) fait agir en présence d'une base, un produit de formule (V):
(V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R', R" et R3 ont la signification précitée, sur un produit de formule (VI), isomère syn:
(VI) dans laquelle R2 et A' ont la signification précitée, pour ob-tenir un produit de formule (I') définie ci-dessus, isomère syn; et c) traite le produit de formule (I') obtenu par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydro-lyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"1 et A', pour obtenir un produit de formule (Ia):
(Ia) dans laquelle R4 représente soit un radical CO2R"2 dans lequel R"2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signi-fication indiquée ci-dessus, et correspondant à un produit de for-mule (I) dans laquelle R1 a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule (Ia) que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle R5 représente soit un radical CO2R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2. A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium,ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un grou-pement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, A" représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle R1 a la valeur de R5 et A celle de A".
(I) dans laquelle R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit R1 représente un radi-cal carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équi-valent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement se trouvant dans la posi-tion syn, étant entendu que dans le cas où R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A repré-sente un atome d'hydrogène, et lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que:
a) l'on traite un produit de formule (II):
(II) dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule (III):
(III) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 repré-sente soit un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et le groupement est dans la position syn, pour obtenir un produit de formule (I'):
(I') dans laquelle R2, R3, R', R" et A' ont la signification précitée;
ou b) fait agir en présence d'une base, un produit de formule (V):
(V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R', R" et R3 ont la signification précitée, sur un produit de formule (VI), isomère syn:
(VI) dans laquelle R2 et A' ont la signification précitée, pour ob-tenir un produit de formule (I') définie ci-dessus, isomère syn; et c) traite le produit de formule (I') obtenu par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydro-lyse acide, d'hydrogénolyse et la thiourée selon les valeurs de R2, R"1 et A', pour obtenir un produit de formule (Ia):
(Ia) dans laquelle R4 représente soit un radical CO2R"2 dans lequel R"2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R4 représente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signi-fication indiquée ci-dessus, et correspondant à un produit de for-mule (I) dans laquelle R1 a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogène, produit de formule (Ia) que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (Ib):
(Ib) dans laquelle R5 représente soit un radical CO2R"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2. A" représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium,ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 représente un grou-pement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, A" représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle R1 a la valeur de R5 et A celle de A".
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le produit de formule (VI) est préparé en faisant agir l'isopropényl méthyl éther de formule sur un produit de formule (IV), isomère syn:
(IV) formule dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) acide de formule (VIII), ou dérivé fonctionnel de cet acide, avec lequel on traite un produit de formule (II):
(II) formule dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle R2 et A' ont la signification précitée, produit de formule (IX) dans lequel A' représente un atome d'hydro-gène que l'on estérifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (IX) dans laquelle A' représente un groupe-ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule (IX) que l'on traite par un acide dans des conditions modérées pour obtenir le produit de formule (VI) attendu:
(VI)
en ce que le produit de formule (VI) est préparé en faisant agir l'isopropényl méthyl éther de formule sur un produit de formule (IV), isomère syn:
(IV) formule dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, pour obtenir un produit de formule (VIII):
(VIII) acide de formule (VIII), ou dérivé fonctionnel de cet acide, avec lequel on traite un produit de formule (II):
(II) formule dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle R2 et A' ont la signification précitée, produit de formule (IX) dans lequel A' représente un atome d'hydro-gène que l'on estérifie, le cas échéant, pour obtenir un produit de formule (IX) dans laquelle A' représente un groupe-ment ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule (IX) que l'on traite par un acide dans des conditions modérées pour obtenir le produit de formule (VI) attendu:
(VI)
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on opère au départ d'un produit de formule (III) ou (V) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 a la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium ou d'une base organique aminée.
en ce que l'on opère au départ d'un produit de formule (III) ou (V) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement CO2R"1 dans lequel R"1 a la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium ou d'une base organique aminée.
4. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion de l'acide 3-acétoxyméthyl 7[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite l'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique par l'acide 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère syn, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et, le cas échéant, salifie l'acide obtenu pour former l'un de ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium l'ammoniac et les bases organiques aminées.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on soumet l'acide obtenu à l'action de l'acétate de sodium et obtient le sel disodique de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
en ce que l'on soumet l'acide obtenu à l'action de l'acétate de sodium et obtient le sel disodique de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base le bromoacétate de tert-butyle sur le 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn, pour obtenir le 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]
ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino)acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et, le cas échéant, salifie l'acide obtenu pour former l'un de ses sels avec les métaux alcalins alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées.
ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino)acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et, le cas échéant, salifie l'acide obtenu pour former l'un de ses sels avec les métaux alcalins alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que l'on soumet l'acide obtenu à l'action de l'acétate de sodium et obtient le sel disodique de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
en ce que l'on soumet l'acide obtenu à l'action de l'acétate de sodium et obtient le sel disodique de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
8. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base le bromoacétate de tert-butyle sur l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy imino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, soumet le produit résultant à l'action de la diéthylamine pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de sel de diéthylamine, sel que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido] ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et, le cas échéant, salifie l'acide obtenu pour former l'un de ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
en ce que l'on soumet l'acide obtenu à l'action de l'acétate de sodium et obtient le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamide]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
en ce que l'on soumet l'acide obtenu à l'action de l'acétate de sodium et obtient le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamide]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
10. Procédé selon les revendications 4, 6, ou 8, caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse acide est l'acide trifluoroacétique.
11. Les oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, de formule générale:
(I) dans laquelle R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammoniun, ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit R1 représente un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement se trouvant dans la position syn, étant entendu que dans le cas où R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 1 ou 2, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R1 représente soit un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammoniun, ou d'une base organique aminée, soit R1 représente un radical nitrile, soit R1 représente un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement se trouvant dans la position syn, étant entendu que dans le cas où R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque R1 représente un radical CO2R'1 dans lequel R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon les revendications 1 ou 2, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
12. Les oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl 6-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, de formule générale:
(I) dans laquelle R1 représente un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupement R' se trouvant dans la position syn, étant entendu que dans le cas où R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une hase organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 3, ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R1 représente un radical -CO2R'1 dans lequel R'1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, le groupement R' se trouvant dans la position syn, étant entendu que dans le cas où R'1 représente un atome d'hydrogène, A représente un atome d'hydrogène, et lorsque R'1 représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium d'ammonium, ou d'une hase organique aminée, A représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, chaque fois qu'elles sont obtenues par un procédé selon la revendication 3, ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ainsi que ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 4, 6 ou 8, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
14. Le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamido]ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendications 5, 6 ou 9, ou leurs équivalents chimiques manifestes.
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