CA1132575A - Derives de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2- hydroxyimino acetique et procede pour leur preparation preparation - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet des acides de formule générale: (III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R3 représente soit un groupement CO2R"1 dans lequel R" 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit un radical nitrile, soit un radical carbomoyle - CONH2, R' et R" , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atome de carbone, le groupement se trouvant dans la position syn. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces acides qui sont notamment utilisables comme intermédiaires dans la préparation d'oximes dérivées de l'acide 3-acétométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique à usage antibiotique sur les bactéries gram (+) et gram (-).

Description

7~
La présente demande est une di~ision de la demande de bre~et No. Z99.661 deposee le 23 mars 1978.
~ a presente inven,tion a pour objet de nou~eaux acides de formule genera~e:
~R2 S N II
\~=~ r ~C02H
N \ IR' R"

dans laquelle R2 represente un.groupement facilement elimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse ou un radical chloroacetyle, R3 represente soit un groupement CO2R" 1 dans lequel R" 1 represente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement elimi-nable par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyl,e -CONH2, R' et R" , identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ayant de 1 a 3 atome de carbone, le groupement R' se trouvant dans la -o - C - R3 R"
position ~X~
L'invention a egalement pour objet un procede de preparation de ces nouveaux acides de formule generale (III).
Parmi les valeurs preférées de R3, on peut citer les radicaux carbamoyle -CONH2 et nitrile.
Les acides de formule générale III sont uti.lisables comme intermédiaires dans la préparation de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxymethyl 7-amino thiazolyl aceta-mido cephalosporanique, de formule generale:

- 1 ~ '~' - ~\
~3~
,~
s ~ ~ ~H ~ / S (I) ~,1 o ,~1~
I CH2~0-11 CH3 CO2~

dans laquelle Rl represente soit un radical -CO2R'l dans lequel R'l represente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesiu, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit Rl représente un radical nitrile, soit Rl représente un radical carbamoyle CONH2, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium d'ammonium, ou d'une base organique aminee, R' et R" , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene ou un radical alkyl ayant de 1 a 3 atomes de carbone, le groupement R' se trouvant dans la position O-C-Rl R"
~y~, étant entendu que dans le cas o~ Rl represente un radi-cal CO2R'l dans lequel R'l represente un atome d'hydrogene, A represente un atome d'hydrogene, et lorsque Rl represente un radical CO2R'l dans lequel R'l represente un equivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique, aminee, A represente le meme equi.-valent de metal alcalin~ alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminee~
Parmi les valeurs de ~'1 dans la formule generale (I) on peut citer les valeurs suivantes: methyle, ethyle, propyle, isopropyle.
Parmi les valeurs preferentielles de R'l on peut citer -~3~57~
egaleme~t un é~ui~alent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnesiumi parmi les bases organiques, on peut citer la trimethylamine, la diethylamine, la triethylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-dimethyl éthanol amine, le tris (hydroxy méthyl) amino méthane, l'arginine ou la lysine.
A peut representer l'un quelconque, des équivalents de metaux alcalins, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminee mentionnes ci-dessus pour R'l.
R' et R'l peuvent representer les radicaux methyle, ethyle, propyle ou isopropyle.
Parmi les produits de formule génerale (I), on peut citer notamment les produits de formule generale (I) telle que de~inie ci-dessus dans laquelle Rl represente un radical CO2R'l dans lequel R'l représente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium ou d'une base organique aminee, e~ R' et R" representent chacun un atome d'hydrogene.
Parmi les produits de ormule generale (I3 on peut citer plus particulierement les produits decrits ci-après dans les exemples, et plus particulièrement:
- l'acide 7-[2-(2-amino thiazol-4-~1) 2-carbethoxy methyl oxyimino àcetamido~ 3-acetoxymethyl ceph-3-eme 4-carboxylique, isomere ~y~;
- l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl methyl oxyimino acetamido~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4~carboxylique, isomere syn;
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-C2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(cyano-methyl) oxyiminoJ acetamid_lceph-3-eme 4-carboxylique, isomere syn;
- l'acide 3-acetoxymethyl 7-~2-(2~amino thiazol-4-yl) 2-~(amino carbonyl~ methyl oxyimin ~ acetamido~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere ~y~;

- l'acide 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2~ car-boxy l-mthyl ethyl) oxyimino~acétamido~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, ainsi que leurs sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium, l'ammoniac et les bases organi-ques aminees, et plus secialement:
- le sel disodique de l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl)

2-hydroxy carbonyl methyl oxyimino acetamidoJ3-acetoxymethyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn;
- le sel de sodium de l'acide 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-~(cyanomethyl)oxyimino~acetamido~ ceph-3-eme 4-carboxylique, isomère syn, - le sel de sodium de l`acide 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl)2 ¦(amino carbonyl) methyl oxyimino~acetamido~
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomere syn et, - le sel disodique de l'acide 3-acetoxymethyl 7 r2-(2-amino thiazol 4-yl)2-~(lOcarboxy l-methyl ethyl) oxyiminoJacetamidoJ
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Il est entendu que les produits de formule (I) precedemment cites peuvent exister:
- S _ sous la forme indiquee par ladite formule (I);
- Soit sous la forme de produits de formule (Iz):
N-H

S ~ H ~ ~

N~ ~ (Iz) Les composes de formule generale (I) sont obtenus en traitant un produit de formule (II):
~1 2N S

O ~ ~ CH2_0-ll-cH3 (II) .575 dans laquelle A' represente un atome d'hydrog~e ou un groupe-ment ester facilement elim,in,able par hydrol~Se.acide ou ~a,r hydrogénolyse/ par un acide de formule (III) selo~ ention telleque precedemment definie, pour obtenil un pxoduit de formule (I'):

NH -R

S N o `--'~ ~, ( I ' ) R~ ~f S ~

O-C-R3 N~ CH -O-~-CH 3 R" O2A' dans laquelle R2, R3, R'' R" et A' ont la signification indiquée ci-dessus, que l'on traite par un ou plusieurs agen-ts choisis dans le groupe forme par les agents d'hydrolyse acide, d'hydrogenolyse et la thiouree selon les valeurs de R2, R" 1 et A' pour obtenir un produit de formule (Ia):
~ 2 S N O

NH ~ S ( I a ) ~--C--R5 ~1 R" O ~ CH -O-C -CH 3 dans laquelle R4 represente soit un radical C02R" 1 dans lequel R" 2 represente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, soit R4 représente un radical nitrile, soit R~ represente un radical carbamoyle CONH2 et R' et R" ont la signification indiquee ci-dessus, et correspondant à un produit de formule (I),dans laquelle Rl a la signification de R4 et A représente un atome d'hydrogane, produit de formule (Ia) que l'on ~alifie, le cas echeant, pour obtenir les produits de formule (Ib):

~`

~3~ 5 ~ O

1 ~ Rl NH \ S (Ib) ~0-C-R5 ~ ~
R" ~ ~ CH2~O-ll C~3 C02A"

dans l.aquelle R5 représente-soit un radical CO2R"3 dans lequel Rl'3 représente un radical alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone ou un ~quivalent de métal alcalin, alcalino-terreux; de magnésium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, soit un radical nitrile, soit un radi.cal carbamoyle CONH2 A" represente un équivalent de metal alcalin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium, ou d'une base organique aminée, étant entendu que si R5 represente un grou-pement CO2R"3 dans lequel R"3 représente un équivalent de métalalcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base or~ani~ue aminée, A" représente le même équivalent de métal alcalin, alcalino terreux, de magnésium, d'ammonium, ou d'une base oxganique aminée, R' et R" ont la signification indiquée précédemment et correspondant a un produit de formule (I) dans laquel].e R~ a la valeur de R5 et A celle de A".
Comme groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R2, on peut citer les groupements tert-bu-toxy carbonyle, trityle,benzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloro-éthoxy carbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
Parmi les radlcaux ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrog~nolyse que peut representer R"l on peut citer les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, para-m~thoxybenzyle et trichloroéthyle.

~Z57~
A' peut représenter l'un quelconque des radicaux ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogenolyse mentionnes ci-dessus pour R"l.
Dans un mode préférentiel d'execution du proc~de, on traite le produit de formule ~II) par un derive fonctionnel de l'acide de ormule (III), tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être forme in situ par ac-tion du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut egalement utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formes in situ par action d'autres chloro`formiates d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'aci.de active forme, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophenol ou le 2-4 di-nitrophenol. Dans le cas o~ la reaction du produit de formule (II) s'ef~ectue avec un halogenure de l'acide de formule generale (III) ou avec un anhydride forme avec un chloroformiate d'isobutyle, on procède, de preference, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de metal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la ~-methyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la triethylamine.
La transformation des produits de formule (I') en produits de formule (Ia) a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrog~ne,de remplacer le substituant Rl'1 lors-que celui-c.i represente un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse par le radical R"2 re-presentant un atome d'hydrogène, et de remplacer le subs-tituant A' lorsque celui~ci représente un groupement ester facilement eli-minable par hydrolyseacide ou par hydrogenolyse par un atome d'hydrogene~

~3~575 ....

Pour ce faire, on utilise un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R2 représente un groupement ~acilement eliminable par hydrolyse acide, R3 ne représente pas un groupement CO2R"l dans lequel R"l représen-te un groupement ester facilement ~liminable par hydro~enolyse, ~' repr~sente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement ~liminable par hydrolyse acide.

On utilise un ou plusieurs agents d'hydroyénolyse lorsque R2 représente un groupement facilement éliminahl~e par hydro-genolyse, R3 ne représente pas un groupement CO2R"L dans lequel R"
lQ représente un groupement ester ~acilement éliminable par hydrolyse acide et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement eliminable par hydrogenolyse.
On traite le produit de formule (I') par un ou plu-sieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lorsque l'un au moins des substituan-ts R2, R"l et A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins de ces groupements représente un groupement facilement eliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule (I') par la thiourée, et éventuellement par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse suivant les valeurs de R"l et A' lorsque R2 repré-sente un radical chloroacétyle.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éven-tuellement les produits de formule (I'), on peut citer l'acide for-mique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide ac~tique. Ces acides peuvent être employes anhydres ou en solution aqueuse. On peu-t également utiliser le systame zinc-acide acétique.
On utilise, de pre~érence, un agent d'hydrolyse acide, tel que llacide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueu, pour eliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peut representer le radical R2 ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que peuvent repré-~: . ., 5t~S

senter A' et R"l.

On utilise, de préférence, le système zinc-acide acétique, pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R2, R"l et A'-On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, telque l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les ~roupements benzhydryleetcarbobenzyloxy que peutreprésenter R2et benzyle que peuvent repr~senter R"l et A'.
` La réaction de la thiour~e sur le produit de formule (I') dans lequel R2 représente un groupement chloroacétyle, est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508 (1968)).
La salification des produits de formule ~Ia) peut être efectuée selon les methodes usuelles. La salification peut, par exemple, ~tre obtenue par action sur ces ac.ides d'une base minérale, telle que, par exemple, llhydroxyde de so~ium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'un sel d'un acide carboxylique ali-phatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl hexano~ue ou,plus spécialement, l'acide acétique~

Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.
La sal.ification peut également être obtenue par action de l'ammoniac ou d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl ~thanol amine ou le tris (hydroxy m~thyl) amino m~thanc. I~lle pout etre aussi obtenue par action de l'arginine ou de la lysine~

Pour 1~ pr~paration des sels, les solvates des acide.s libres pcuvent également être utilis~s co~ e produits de d~part à la place des acides libres.

Cette salification est r~alisée de pré~érence dans un solvant ou un mélang~ de solvants, tels que l'eau, l'éther ~thy-lique, le méthanol, l'~thanol ou l'acétone.

25~
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou crist~llisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en ~aisant réagir les acides libres avec 1~ un des sels des a~ides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.
Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple, lc m~thanol, solvant qui peut contenir de p~tites quantités d'eau.
Les acides de formule (III) selon l'inve~tion peuvent etre préparés en faisant a~ir en présence d'une base forte su~
un produit de formule (IV) S~;N `
--l--C02H ( IV ) N

.' 0~
dan's lequel R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et le groupement OH est dans la position syn, un produit de formule (V): R' I-lal C - R3 (V) R"
dans laquelle Hal représente un atome d'halogene, R' et R" identi-que~ ou diff~rents représentent un atolllc d~hydroy~ne ou un radical alkyle ayant de 1 ~ 3 atome~ de carbone, et R3 repr~sente soit un groupement C02R"1 dans lequel R"l rcpr~scnte un radical alkyle ayatlt do 1 ~ 3 atome3 dc car~onc ou un glollpcmcnt; Lacilcmcot; ~limi-nable par hydrolyse acide ou par hydrog~nolyse, soit. R3 représente un radical nitrile, 50it R3 repr~sente un radical carbamoyle -CO~2, pour obtenir un produit de formule (III):

3~7S

~I-R2 ,~
S N

R' ~III) \ 0-C-R3 attendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la base forte que l'on utilise est le tert-butylate de potassium l'hydrure de sodium ou la potasse alcoolique. L'halo-génure utilisé est le b~omure de préférence, mais on peut égale-ment utiliser le chlorure ou l'iodure.
Il est à signaler que les produits de formule (I') isomère syn, telle que definle ci-dessus, peuvent être egalement obtenus par un procede caracterise en ce que llon fait agir en -presence d'une base un produit de formule (V):
R' Hal - C - R3 (V) R"
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R', R", et R3 ont la signification précédente, sur un produit de formule (VI) somère ~, S ~ N
\I J~
NH \ ~ S ~ (VI) OH ~ N ~ CH2OCCH3 dans laquelle R2 et Al ont la sig~ification précédente pour ob-tenir un produit de formule (I'), isomère syn.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-,~, `G

dessus, la base en présence de laquelle on fait agir le produit de formule (V) sur le produit de formule (VI).est choisie dans le groupe formé par la triéthylamine, la pyridine ou l'oxyde d'argent.
Le solvant dans lequel la réaction est effectuée est, de préfé-rence, choisi parmi le chlorure de méthylène', le benz~ne, l'acéto-nitrile, l'acétate d'éthyle, le té~rahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Les produits de formule (VI) peuvent être préparés en ~faisant ayir.l'isopropényl m~thyl éther de formule:

H2C = C
\ C~13 sur un produit de formule (IV) isomère syn NllR2 SJ~

~ CO2H (IV) I~

N

. OH

formule dans laquelle R2 représente un groupement Eacilement éli-minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle pour obtenir un produit de formule (VIII):

/ ~ (VIII) S N
\~=~ ~ C2H

/ C~3 acide de formule VIII, ou dérivé fonctionnel de cet acide, avec lequel on traite un produit de formule (II):

~ ~"~,.

112~S ~

N ~ CH2OCCH3 (II) CO2~

formule dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement eliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule (IX):

S N ¦¦
\ / (IX) S

~ CH3 I CH2OCCH3 OCH3 CO2~' dans laquelle R2 et A' ont la signification précédente, produit de formule(IX)dans lequel A' représente un atome d'hydrogène que l'on estérifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de for-mule tIX) dans laquelle A' représen-te un groupement ester facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, produit de formule (IX) que l'on traite par un acide dans des conditions modérées pour obtenir le produit de formule (VI):

S N ll (VI) ~-1 J~
NH ~ S ~

OH O ~ N ~ CH2OCCI-13 C02~ ' L'action de l'isopropényl méthyl éther sur le produit de formule (IV) est effectuée éventuellement en présence d'un acide, par exemple en présence d'acide para toluène sulfonique.

On peut également utiliser comme produit de départ un sel d'acide . -13-``t ` ~ 75 minéral du produit de formule (IV) -tel que le chlorhydrate. Dans ce cas la présence d'un acide n'est pas nécessaire et on obtient l'amine libre par neutralisation en fin de r~action par une base telle que la pyridine.
La condensation du produit de formule (VIII) sur l'acide 7-amino céphalosporanique ou un de ses esters de formule (II) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour l'action des produits de formule (III) sur les mêmes produits de formule (II).
L'estérification éventuelle des produits de formule (IX) dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène s'effectue dans les conditions habituelles. On peut utiliser par exemple un dérivé diazo~que tel que le diazodiphénylméthane.
La transformation des produits de formule (IX) en produits de formule (VI) a pour but de cliver le groupe~ent pro-tecteur de l'oxime l-méthyl l-méthoxy éthyle. Cette réaction est effectuée en milieu acide dans des conditions suffisamment douces pour que les groupements pro-tecteurs R2 et A' qui peuvent égale-ment être clivables en milieu acide ne soit pas touchés.
On opère pour ce faire, par exemple, en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux environ 1 ou 2N, ~ température ambiante pendant un temps compris entre environ 30 minutes et quelques heures.
Les produits de ~ormule (III'), isomère ~y~:
N~IR2 S N (III') \==~ C0 ll R' N~

dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus 7~
et correspondant aux acides de formule (II~) selon l'invention telle que definie ci-dessus dans laquelle R3 represente un radical carbamoyle C0NH2, peuvent être aussi obtenus en traitan-t en présence d'une base un produ.it de formule (X), isomère syn:

~HR2 (X) S/~l \=~1~ C02alk N

~ OH
formule dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1

4 atomes de carbone par un produit de formule (V'):

R' Hal-C-C02alkl - (Vl) R"
dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et alkl représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule (XI):
~R2 S N (XI) \ ~ ~ CO2alk R' O--C-C02alk R"
p.roduit que l'on traite par une base puis par un acide, pour ob-tenir un produi.t de formule (XII):
N~R2 / C02alk .11 (XII) N

\ C-C02~1 produit de formule (XII~ dont on forme d'abord un dérivé réac-tif 3~ S

puis traite par l'ammonia~, pour obtenir le produit de formule ~XIII):

~R2 ~ (XIII) S N
C02 a lk R' N
` o~f _CONE~2 R~
produit de formule (XIII) que l'on traite par une hase puis par un acide, pour obtenir le produit de formule (III') attendu.
Dans un mode préf~rentiel d'exécution du procédé ci-dessus, la réaction du produit de formule (Vl) sur le produit de formule X est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
L'halogénure que l'on utilise de préférence est le bromure mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.
La transfor~ation du produit de formule (XI) en produit de formule (XII) est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier le groupement CO2alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de baryum et de préférence temp~rature d'un bain d'eau glacée pendant environ une heure.

L'acide que l'on utilise ensuite est de pr~férence l'acide chlorhydrique aqueux. On peut cependant utiliser l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique.
Le dériv~ réactif de l'acide de formule (XII) que l'on emploie de préf~rence est l'anhydride mixte formé par exemple in situ par action du chloroformiate d'isobutyle. On peut cependant utiliser d'autres dérivés réactifs tels que les esters activ~s form~s par exemple avec l'hydroxy succinimide, le para ou ortho 132~7 nitro phénol ou le 2,4-dinitro phénol ou l'anhydride symétrique formé par action diun carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodi-imide.
La saponification puis la réacidiflca~ion du produit de formule (XIII) sont effectuées dans les conditions habituelles.
On utilise par exemple comme base la soude et on réacidifie par l'acide chlorhydrique.
D'autre part, les produits de formule (III"), isomère syn:

~IHR2 S ~ N (III") ~ C02H
..
N ~o - C -CN

R"
dans laquelle R2,R' et R" ont la slgnification indiquée ci-dessus et correspondant aux acides de formuIe (III) selon l'invention telle que definie ci-dessus dans laquelLe R3 représente u.n xad.ica.l nitrile, peuvent etre obtenus en.traitant en présen.ce d.'une base un produit de formule (IV), isomère ~y~:.
NH~2 J~
S N
~ ~ C02H (IV) 1~
~ OH
par deux équivalents de produit de formule (XIV):
~ I ' Hal - C ~ CN (XIV) ~"

pour obtenir un produit dè formule (XV):

~.~3~7~
N~IR2 ~ R' S N
Co - C-CN
R' (Xv) -C _ CN
R7~
produit de formule (XV) que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III") at-tendu.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'addition du produit de formule (XIV) sur le produit de formule ~IV) est effectuée en présence diune base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification des produits de formule (XV) pour obtenir les acides de formule ~III") est effectuée dans les conditions normales de saponlfication suivie de réacidification.
On peut par exemple utiliser la soude suivie de l'acide chlor-hydrique.
Les produits de formule (III), selon l'invention telle que dëfinie ci-dessus~ peuvent être aussi obtenus en faisant agir en présence d'une base sur un produit de formule (X) S N (X) \~ C02alk N ~
OH
telle que définie ci-dessus, un produit de formule (V):
R' Hal-C R3 (V) R"

dans laquelle ~al, R', R" e-t R3 sont définis cornme précédernment, pour obtenir un produit de formule (XVI):

S N (XVI) ~, / C02alk R' N
~0 _ C _R3 produit de formule (X~iI) que l~on trai~e par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule (III) attendu~

J~
S N
CO2~l (III) R' o - f - R3 R"
La base en présence de laquelle on effectue la conden sation du produit de formule (V) sux le produit de formule (X) est de préférence le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification du produit de formule (XVI) pour ob-tenir le produit de formule (III) est effectuée de telle sorte que le groupement CO2R"1 que peut représenter R3 ne soit pas lui-même saponifié. On peut utiliser par exemple, comme base la potasse méthanolique et réacidifier à l'acide chlorhydrique.
On peut enfin remarquer que lorsque la transformation, selon le procédé décrit précédemment, des produits de formule (I') en produits de formule (Ia) est opérée à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoro~cétique, les produits de formule ~Ia) peuvent être isolés sous forme de sels entre l'amine du cycle aminothiazole 3~7~

et cet acide. Des exemples de tels produits sont décrits plus loin dans la partie expéri~entale, On obtient, si désiré, les bases libres des produits de formule (Ia) par action d'environ un équivalent d'une base telle que la pyridine.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activite antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (~), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéries gram (-~ notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits de formule (I) telle que definie précédemment, pharmaceutiquement acceptables, à etre utilisés comme médicamen-ts et notanunent comme médicaments antibiotiques, dans le traitement des affections a germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaire~s.
Ces produits peuvent également être utilisés comme m~dicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à
Salmonella et dans d'autres affections provoqu~es par des bact~rics gram~
Parmi ces médicaments, on retient de préférence:
- l'acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino ac~tam.id~7 3-ac~toxymC~tllyl CCpil-3-("lllo ~-carboxyli(luc, i.90lll~rc .qyrl, - l'acide 7- ~-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl m~thyl oxyimino ac~ta~id ~ 3-ac~toxym~thyl ccph-3-~rn~ 4-carboxyli~ue, isom~re ~y~, - l'acidc 3-acCtoxyrll~t})yl 7-~2~(2-alnino thiazol-4-yl) 2-/(cyano-`:` `

5'~
méthyl) oxyimin ~ acétamid ~ ceph-3-ème 4-carbo~ylique, isomere syn;
- l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl3 2-/(amino carbonyl) m~thyl oxyimin~ ac~tamid~ ceph-3-ème 4-carboxylique, isom~re ~y~;
- 1'acide 3-ac~toxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-~(1-carboxy l-méthyl éthyl) oxyimin~ acétamid~ ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, ou les bases organiques aminées, et plus .spécialement:
- le sel disodique de l'acide de l~acide 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyim.ino acétamid~73-acétoxyméthyl ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn, - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxym~thyl 7-/2-(2-amino thiazol-~-yl) 2-~(cyanométhyl) oxyimin ~ acétamid ~ ceph-3-ème 4-carboxy-lique, isomère ~y~, - le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(amino carbonyl) méthyl oxyimino7acétamido7ceph 3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~, et - le sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-~-yl) 2-~(1-carboxy l-méthyl éthyl) oxyimin~ acétamid~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère s~n.
Le sel disodique de l'acide 7-/ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino acé-tamid~ 3-acétoxymé-thyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~, est notamment doué d'une très bonne activité sur les bactéries ~ram (-).
Les composés de formule (I), pharmaceutiquemen-t ac-ccptables, pcuvcnt ainsi êtr~ utiliscs pour pr~parcr dcs composi-tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits compos~s.
Ces compositions peuvent être administrees par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voic locale " ~ ~13;~75 ~n application topique sur la. pe~u et les muqueusesO
Elles peu~ent être solides ou liquides et se presenter sous les for~es pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simple ou drageifies, les gelules, les granules, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont preparées selon les m~thodes usuelles.
Le ou les principes act.ifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate dem.a~nesium., le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffin.iques, les glycols les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitee, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g pa.r jour, par voie orale chez l'homme avec le produit decrit à l'exemple 5, 8, 11 ou 14 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par ~oie intramusculaire.
Il convient de mentionner que le procedé de prépa-ration des produits de formule (I) permet d'obtenir a titre de produits industriels nouveaux:
- les produits de formule (VIII), isomere ~y~

5~7~

NllR2 S N
CO2H (VIII) ~ 3 dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable .par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un radical chlor-ac~tyle - les produits de formule (X~II), isomère syn:

N~IR2 S N I (XVII) N ~ ~ 1 OR4 0 ~ CH2 11 3 C02A ' dans laquelle , R2 a la signification définie ci-dessus, A' re-présente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilementélimin~ble par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R4 re-présente un atome d'hydrogène ou un radical 1 méthyl l-méthoxy ~thyle et les produits de formule (I'), isomère syn-~I-R2 (I') S/~ ~ O

~ R' NH
~0 C-R3 r~ ~
R" O N ~ Cl-l -0-C,-CH3 CO2~
dan~ laquelle R2, R', R", R3 et A' sont defini,s comrne pr~c~demment.

'75 Les produits de formules (IV) et (x) sont décrits dans la demande de b.revet français 2 . 346 .014.
Les produits de formule (V) qui ne sont pas connus peuvent être obtenus par halogénation selon les méthodes classiques en a des produits de formule-~' ~_ f_ R7 R' dans lesquels I~7 représente soit un groupement C02R~ dans lequel R8 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrog~ne, soit R7 représente un radical nitrile.
Les produits de formule (V) dans laquelle R3 représente un groupement CONH2 peuvent etre obtenus par am~difica-tion des acides correspondants.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter.
Exemple 1: Acide 7-~2-(2-tritylamino 4=thiazolyl~ 2-carbéthoxy méthyl_oxyimino acétamid~ 3~acétoxyméthyl ceph~3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A: Acide 2-(2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-cabéthoxy méthyl oxyimino acétique, isomère syn:
On introduit sous argon 10,5 cm d'une solution molaire de tert-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne et ajoute en 10 minutes à 20C, une suspension de 2,15 g d'acide 2 (2-trityl-amino ~-thiazolyl) 2-hydroxyimino ac~tique, isom~re s~n, dans 35 cm de tétrahydrofuranne sec et 2,5 cm3 d'une solution 4M d'eau dans le tétrahydrofuranne. La température s'élève à 27C. On agite une heure et ajoute goutte ~ goutte 5 cm3 d'une solution ob-tenue en ajoutant à 1,1 cm3 de bromoacétate d'éthyle une quantité
suffisante de t~trahydrofuranne pour compléter ~ 10 cm3.
On agite une heure, e~t ajoute à nouveau 1 cm d'une solution molaire de tert~butylate de potassium dans le tétra-32i ~
~9 ~
hydrofuranne, agite cncore une lleure, essore le léger insolubl~, rinCe aU tétrahydrofuranne, chasse le solvant, reprend avec 50 cm3 d'acétate d'~thyle, 15 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 15 cm3 d'eau, agite, d~cante, lave à l~eau, réextrait ~ l~acétate d'éthyle, sèche, concentre à sec, ajoute 20 cm3 d~acétate d'éthyle, le produit cristallise. On glace, essore les cristaux, rince avec le minimum d~ac~tate d'éthyle et emp~te à l~éther, s~che et obtien-t 1,3 g de produi~ pur.
~ On concentre le filtrat, reprend à l'acétate d'é~hyle, délite, glace, essore les cristaux, rince à l'acétate d'éthyle, empâte ~ l'éther et obtient un deuxième jet de 185 mg de produit pur, soit au total, 1,485 g de produit.
On obtient un échantillon analytiq~e en portant au voisinage du reflux 3,1~ g de produit obtenu comme indiqu~ ci-dessus dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La dissolution est par-tielle. On refroidit dans l'eau glcée, essore les cristaux, rince, emp~te à l'éther et sèche, et obtient 2,77 g de produit purifié.
Analyse: C28 H25 5 N3 S-Calculé: C %: 65,23 H %: 4,89 N %: 8,15 S %: 6,22 Trouvé : 65,1 4,9 8,0 6,1 RMN = (CDC13, 90 MHz): 6,76 p.p.m. (pro-ton du cycle thiazolyque) - 7,28 p~p.m. (groupement trityle).
Stade B: Acide 7-/2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid ~ 3-ac~toxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~:
On mélange sous argon 1,55 g de produit obtenu sèlon le stade A, et 22 cm3 de chlorure de mfithylène, refroidit dans la glacc c~ ajou~c unc solutiorl comprcllar)t 345 m9 dc dicyclo-hexylcarbodiimide dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure cn refxoidissant dan9 l'eau glac~e, essore la dicyclo-hexylurée formée, la rince au chlorure de méthylène et s~che (on en obtient 270 Jng).

2~ 5 Le ~iltrat est refroidi dans un bain méthanol-glace, et on ajoute en une seule fois, une solution de 410 mg d'acide 7-amino céphalosporanique dans 7,S cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,42 cm3 de triéthylamine. On ahandonne au réchauffement spon-tané pendant 3 heures, ajoute 7,5 cm3 d'eau et 3,75 cm3 d'acide chlorhydrique normal, agite, essore l'insolbule, décante le flltrat, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, s~che et con-centre le ~iltrat. On reprend le résidu dans 7,5 cm3 d'acétate d'éthyle, agite une heure dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince et obtient 600 mg de produit attendu.
On chasse les solvants du ~iltrat et obtient 1,3~ g de résidu. Ce résidu est dissous dans 6 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,15 cm3 de diéthylamine pure, dilue pro~ressivement en agitant avec 35 cm3 d'éther, obtient une gomme insoluble qui se résout en cristaux. On essore, rince avec une solution de 15 %
d'acétate d'éthyle dans l'éther, empate à l'éther et sèche. On isole 983 mg de sel de diéthylamine purifié.
Ce sel es-t dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,3 cm d'acide chlorhydrique normal (p~l = 2), agite, décante, lave à l'eau,réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylene, sèche, chasse les solvants, reprend à l'éther, essore l'insoluble et isole 818 mg supplémentaires de prod-uit attendu.
L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétique, isomère syn utilisé au depart de llexemple 1 a ~té pré-paré comme suit:
A) 2-(2-amino ~-thiazolyl) 2-hydroxyimino ac~tate d'~thyle, i~om~re syn.
On dissout 0,~ g d~ thiour~e dans 2,~ cm3 d'éthallol et 4,8 cm d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl ac~tate d'éthyle ct agite une hcurc ~

température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pll 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave ~ 1~ eau, s~che sous vide à 40c. On obtient 1,32 y de produit attendu. F = 232C.
Analyse c5 ~9 03 N3 S-Calculé: C % : 39,06 H %: 4,21 N %: 19,52 S %: 14,g Trouv~ : 38,9 4,4 19,7 14,6 B) 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate dléthyle, isom~re ~y~.
On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétat~ d'~thyle, isom~rc sy~ pr~par~ au stade A ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec.
On refroidit à -35C, in-troduit 32 cm3 de triéthylamine puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolution totale, puis un échauffement jusqu'à 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22Bé.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
l'acide chlorhydrique normal, empâte ~ l'éther.
On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
La base libre est obtenue en dissolvant le produit dans 5 volumes de méthanol additionnés de 120 % de triéthylamine, puis en précipitant doucemen-t par S ~olumes d'eau.
Analyse C26 H23 3 N3S, 1/4 H20.
Calculé: C %: 67,6 H %: 5,1 N %: 9,1 S %: 6,9 Trouvé : 67,5 5,1 8,8 6,8 C) Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2~hydroxyimino acétique, isom~re syn.
On introduit 11,5 g de produit obtenu au stade B) pr~c~dellt dans 30 cm3 de dioxanne et 25 cm3 de soudo 2N. 01~ agite 1 heure au bain d'eau à 50C. On glace 10 minutes, essore, rince au dioxanne aquQux ~ 50 %, au mélange dioxanne-éther (1-1) et à
l'éther. On obtient après séchage, 11,05 g de sel de sodium.
L'acide correspondant est obtenu en reprenant le sel dans le .

méthanol aqueux en présenee d'acide chlorhydrique.
Exemple 2: Acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-carbéthoxy méthyl oxyimino acétamid~/ 3-acétoxy méthYl ceph-3-ème 4=carboxylique, isom~re syn.
On met en suspension 0,818 g de produit obtenu à
l~exemple 1 dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50 %. On porte la suspension au bain d'eau à 60C pendant 20 minutes, le tri-phényl carbinol cristallise. On refroidit, dilue avec 4 cm3 d'eau, agite 15 minute~,essore le triphenyl carbinol, le rince ~
l'eau, sèche et en obtient 305 mg. On eoncentre le filtrat à sec sous vide, reprend le résidu à l'éthanol puis chasse le solvant, reprend finalement à l'eau, glace pendant 15 minutes, essore l'insoluble, rince ~ l'eau, sèche et ohtient 229 mg de produit attendu.
AnalY3e: Clg H21 g ~5 2 Calculé: C %: 43,26 H %o 4,01 Trouvé : 43,3 4,3 RMN: (DMSO, 60 MHz):
= N-O-CH2-CO2 CH2-CH3: (a) triplet centré sur 1,2 p.p.m. J = 7 Hz (c) (b) (a) (b) quadruplet centré sur 4,15 p.p.m.
J = 7 Hz (c) ~ingulet à 4,66 p.p~m.
proton du cycle thiazolique: singulet à 6,8 p.p.m~
Exemple 3: 7-~2-(2-trikYlamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acetamid~/3-acétoxymethyl ceph-3-~me 4-carboxylate de tert-butyle, isom~re syn.
Stade A: Acide 2-tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino 2-t2-tritylamino ~-thiazolyl) ac~tique, i30~ re 3yn.
~) On mélange 80US argon 8,59 g d'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique dans 10 cm3 de dioxanne contenant 4 moles d'eau par litre, et 80 cm3 de dioxanne, et agite 15 minute~.

~ ) On prépare séparémen-t une solution de 5,13~ g de tert-butylate de potassiwn dans 40 cm3 de dioxanne, agite à tem-pérature ambiante sous argon pendant 10 minutes, et obtient une suspension homogène. On introduit ensuite à 23C-25C en 15 minutes, la suspension préparée en a) ci-dessus, en refroidissant légèrement et en rin~ant par 25 cm3 de dioxanne.
On agite une heure à 23C-25C. On introduit ensuite en 15 minutes ~ 28C-29C, une solution de 4,919 g de bromoacétate de tert-butyle dans 15 cm3 de dioxanne. On agite une heure à
26C-28C, puis ajoute à 10 minutes d'intervalle d'abord 0,471 g de tert-butylate de potassium puis une solution de 0,772 g de bromo-acétate de tert-butyle dans 2 cm3 de dioxanne. On agite ~5 minu-tes à 25C sous ar~on, amène à pH 6 par 0,5 cm3 d'acide acétique puis distille à sec, et obtient 19,4 g d'une résine.
On la reprend par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau puis acidifie a pH 2-3 par 25 cm3 d'acide chlor-hydrique normal. On décante, lave à l'eau distillée, filtre, ré-extrait au chlorure de méthylène, sèche, rince au chlorure de méthylène e-t distille à sec sous vide. On obtient 12,3 g de pro-20 duit. On reprend par 31 cm3 d'acétate d'éthyle, amorce la cristal-lisation et agite 1 heure à température ambiante puis 2 heures à
0, + 5C. On essore et rince à cette température par l'acétate d'éthyle. On sèche sous vide et obtient 5,04 g de produit attendu.
Le produit es-t purifié de la façon suivante:
3,273 g sont dissous dans 60 cm3 de méthyl éthyl cétone saturée d'eau au reflux, On ajoute 0,33 g de charbon actif ~ chaud, essore et rince par deux fois 3 cm3 de méthyl éthyl c~ton~ saturée d'eau, bouillante. On concentre le filtrat sous vide en récupérant 36 cm3 de solvant. Le produit cristallise.
30 On glacc une heurc à 0, + 5C 80U~I agitation, essore et rince à

la m~thyl ~thyl c~tonc satur~e d'eau. On s~che sous vide et ob-tient 2,6~3 g dc produit attendu, pur. F = 190C.

` `\
~32~t75 Anal~Se: C30 H2g 5 3 Calculé: C %: 66,28 H %: 5,38 N %: 7,73 S %: 5,9 Trouvé : 66,5 5,7 7,7 5,6 RMN (CDC13, 60 MHz) 1,46 p.p.m. (proton du tert-butyle) 6,8 p.p.m. (proton du cycle thiazole).
Stade B: 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2~tert-butoxy carbonyl méthyl oxyimino acétamid ~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-~me 4-carboxylate de tert-butyle, isomère ~y~.
on In~lallgc 2,174 g d'acide 2-tert-butoxy c~rbonyl méthyl oxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique, isomère syn pr~paré au stade A ci-dessus, 1,313 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique et 35 cm3 de chlorure de méthylène. On agite à 20C pendant 5 minutes et introduit à 20C-22C en 5 minutes, 8,8 cm3 de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans le chlorure de méthylène à 2,06 g par 20 cm3. On agite sous argon pendant 2 heures. La dicyclohexylurée précipite. On ajoute 4 gouttes d'acide acétique et agite 5 minutes. On essore la di-cyclohexylurée, rince au chlorure de méthylène (on en recueille 523 mg). On distille la solution sous vide, reprend ~ l'éther, essore à nouveau la dicyclohexylurée (on en recueille 204 mg), ajoute au filtrat 30 cm3 d'éther, lave avec une solution d'acide chlorhydrique aqueux, puis à l'eau. La solution organique est en-suite lavée par une solution aqueuse de carbona-te acide de sodium.
On r~cupère sous forme d'insoluble 0,438 g de sel de sodium de l'aeide 2-tert-butoxy carbonyl m~thoxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) ac~tique. On lave à l'eau jusqu'à neutralit~,r~ex-trait leq eaux de lavage à l'éther, s~che la phase organique, traite au charbon acti~, essore, rince ~ r et distille ~ ~ec 90U9 vide.
On obtient 3,16 g de prod~lit.
On chromatographie ce produit sur silice en éluant avec un mélange éther-benzène (1-1), et récupère une premi~re frac-tion majoritaire ~n produit de R~ = 0,5 (1,15 g) et une deuxième fraction homog~ne r~f = 0,5 contenant 0.937 g de produit attendu.
Exemple 4: Acide 7-/2-~2-amino 4-thi z lyl) 2-hydroxy carbonyl rnéthyl oxyimino ac~tamid~3-ac6toxy7n~thYl ceph-3-~me 4-carboxylique, isom~re syn.
On m~larlge sous argon ~ 20"C-22C, 11,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1,15 g de 7-~2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-tert-butoxy carbonyl m~thyl oxyimino acétamid~73-acétoxymé-thyl ceph-3-ème 4-carboxylate de tert~butyle.
On agite 10 minutes à 20C-22C. On distille sous vide jusqu'à un volume de 3 cm3. On reprend par 35 cm3 d'éther isopropylique en refroidissant par un bain de glace, un produit précipite. On agite à température ambiante 10 minutes, essore et rince à l'éther isopropylique. On sèche le trifluoroacétate sous vide et obtient 0,557 g de produit.
On place 0,526 g de trifluoroacétate obtenu dans 2,5 cm3 d'éthanol, on agite à température ambiante jusqu'à dissolution (pH 1-2). On ajoute ensui-te 0,47 cm d'une solution 2M de pyridine dans l'éthanol.
On observe une précipitation d'amine libre, on agite 5 minutes à 20C-25C sous argon. On essore à température am-biante. On rince avec un mélange éther-éthanol puis à l'éther.
On sèche et obtient 0,261 g de produit jaune.
On concentre les liqueurs mères et reprend à l'éther.
On obtient un deuxième jet de 0,084 g de produit. On réunit les deux fractions et les empâte avec des mélanges éther-éthanol puis à l'éther. On sèche et obtien-t 0,316 g de produit attendu.
RMN (DMSO, 60 MHz): 4,16 p.p.m. (-O-CH2-CO2H) et

6,84 p.p.m. ~proton du cyclc thiazoliquo)~
~xemple 5: Sel disodique _e l'acide_7-/2-(2-a!nino 4-thiazolyl) 2-hydroxy carbonyl méthyl oxyimino ac~tamld~73-acétoxy-méthyl ceph-3-ème 4-carboxy~lique, isom~3re syn.
On dissout sous agitation 0,224 y d'acide préparé à

l'exemple 4 dans 1 cm3 de solution m~thanolique d'acétate de sodium molaire et 2 cm de méthanol. On essore et rince au mé-thanol. On concentre sous vide jusqu'à 1 cm3 environ et ajoute 5 cm d'éthanol. Le sel da sodium précipite, on agite 10 minutes à température ambiante, essore et rince à l'éthanol et ~ ther.
On sèche et obtient 200 mg de produit.

An~ys_: C17 Hls g N5 S2 2 Na: % calculé: 8,46 trouvé : 8,54 Rf = 0,3 (acétone ~ 10 % d'eau).
Exemple 6: 3-acétox~methyl 7- ~-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin tert-butyle, isom~re syn.
Stade A: 2-~(c~ano méthyl) oxyimin ~2-(2~tritylamino _______ __ _ ________ _____ ____ _________ ______ thlazol 4-yl)ac~tate de cyano methyle, isomere syn.
On mélange sous atmosphère inerte 12,9g d'acide 2-/(hydroxy) imin~/2-(2-tri-tylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cn~ de diméthyl formamide sec et 7,6 cm de chloroacétonitrileO On agite. Apr~s 2~ prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un m~lange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'~thyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et d~cante. On lave avec 100 cm3 d'eau, r~extrai-t avec trois fois 100 cm3 d'ac~tate dl~thyle, s~che la pha~e organique, essore, rince concentre ~ scc et obtiont un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther. On chasse lléther et obtient 8,69 g de produi-t at-tendu sous forme d'huile.
RMN: CDC13 60 M~lz Proton du thiazole: 6,8 p.p.m, proton du trityle : 7,37 p.p.m.
Stade B- acide 2-~(cyanomethyl)_oxy_min~/2-(__trltyl 5~
amino thiazol 4-yl~acéti~ue, isomère syn.
________________ _______ _____________ _ On place 8,69 g de produit obtenu au stade A dans 52 cm de dioxanne~ On refroidit dans un bain de glac~ et ajoute en ving-t-minutes goutte ~ gou-tte 17,1 cm3 de soude normale. On aban-donne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d~acide chlor-llydrique 2N,chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.
On ajou-te 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince à l'eau et ~ l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F: avec décomposition environ 180C~
RMN: CDC13 60 MHz 4,7 p.p.m: OCH2 CN
6,7 p.p.m: proton du thiazole

7,34 p.p.m: proton du trityle.
Stade C: 3-acétoxyméthyl 7-~ -(2-tritylamino thia~ol 4-yl~ 2-~______ ________ ____ ___ ________ _____________~____ _____ /(cyanométhyl) oxyimin ~ acétamid ~ce~h-3-ème 4-carboxylate de tert-_______ _____ ____ _______ __ ________________ _____________ butyle, isomère s~n.
___ _____________ _ On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-~(cyano méthyl3 oxyimin ~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn préparé au stade B et 1,312 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthyl~ne sec.
On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclo-hexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendan-t une heure 45, es-sore la dicyclohexylurée formée et en isole ~57 mg.
On concentre le filtrat a sec et obtient un résidu que l'on chrolllatographie ~ur silice en ~luant ~u chlorurc de méthylène puis ~ l'étherO
On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glaci~re. On cs~ore, rince ~ ther à

7~
0C par empâtage et seche. On isole 776 mg de produit attendu.
F = 180C avec décomposition.
RMN: 60 ~1z CDC13 4 r 9 p~ pn m: 0-CH2 - CN
6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole 7,31 p.p.m: proton du trityle.
Exemple 7: cide 3-acétoxyméthyl 7-/2(2-amino_thiazol 4-yl~ 2-~(cyanométhyl)o~yimin ~ ceph-3-~me 4-carboxyli~ue, iso-m~re synl sous ~orme de trifluoroacetate.
On introduit 779 mg de produit obtenu ~ l'ex~mple 6 dans 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ag1te jusqu'à dissolu-tion, laisse 17 minutes en contact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropyli~ue. On agite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu.
Exemple 8: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2 ~
aminothiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) ox~imin ~ acétamid~ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
On di~sout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus à
l'exemple 7 dans 2 cm de solution méthanolique normale d'acétate de soude.
On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 minu-tes, essore 1'insoluble, rince à l'éthanol, s~che et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 200C environ avec décomposition.
~MN: CDC13 60 ~1z 4,98 p.p.m: 0-CH2- CN

=

6,86 p.p.m: proton du cycle thiazole.

Analyse: C H O N S Na Calculé: C % 40,64 H % 3,01 Na % 4,57 Trouvé 40,2 3,3 4,5 Exemple 9~ 3-acétoxymethyl 7-~2-(2-trityl amino thiazol 4-yl~_2-~(amino ca~bonyl) méthyl oxyimin~ acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isom~re syn~

~34-3~;3~

Stade A: 2 - ( 2- trltylamino 4-thlazolyl) 2 - ~ethyl carboxy) méthyl oxyimin~Jacétate d'éthyle, isomère syn.
____ ____ ____ _____________ ____.___ ____ _ On place sou~ argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tri-tylamino 4-thiazolyl) 2-(hydroxy imino) acétate d'éthyle dans 25 cm de diméthylformamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potas-sium pur. On agite le milieu pendant 15 minutes puis refroidit pen-dant 10 minutes dans un bain méthanol-glace puis ajoute goutte à
goutte en S minutes 11,2 cn~ de bromacétate d'éthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation et sous atmosphère inerte.
On verse ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau e~ 80 cm3 d'acé-tate d'éthyle, agite, décante, lave avec deux fois 80 cm3 d'eau, ré~xtrait avec 80 cm3 et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche 1a phase organique, essore, rince et concentre ~ sec.
On reprend à l'éther, agite le produit attendu cristallise.
On essore, rince à l~éther, sèche et isole 7,54 g de produit at tendu F = 154C.
- RMN, CDC13; 60 MHz 4,75 p.p.m: 0-CI12-CO~
6,55 p.p.m: proton du cycle thiazole Analyse: C ~l O N S

Calculé: C % 66,28 H % 5,38 N % 7,73 S % 5,90 Trouvé : 66,1 S,4 7,5 5,9.
Stade B: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acé-tate ________ _____~_________ _~____________._ __________ d'ethyle 2-iminoxy aceti~ue, lsomère syn~
On mélange sous atomsphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stade A dans 11,3 cm3 de dio-xanne. Après refroidissement, on introduit en 20 minu~es 8,25 cm3 d'une solution de soude normale. On abandonne le milieu au oid une heure, chasse le dioxanne à 25 pui~ ajoute 9,75 cm3 d'une solu-tion d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cn~ d'acétated'éthyle, agite, lave et rée~trait ~ l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur 3ulfate de magnésium, essore, cha~se le9 3~

solvants, reprend ~ l'é-ther, amorce la cristallisation, agite une demi-heure les cristaux formés, essore, rince ~ l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F = 200C.
Le produit pur pour analyse est obtenu comme suit:
On dissout 400 mg de produit obtenu dans 1 c~ de dio-xanne, dilue par 10 cm3 d'éther isopropylique, agite, laisse cris-talliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solu-tion d'éther isopropylique à 10 % de dioxane, finit d'empâter à
l'éther isopropylique et isole 320 mg de produit purifié.
RMN: 60 MHz CDC13 4,71 p.p.m -0-C~2-CO2 6!46 p~p.m: proton du cycle thiazole.
Stade C: 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-~(arninocarbonyl) méthyl ______ _________ ________________ ____ ___________ _______ _ oxyimin~ acé~tate d'éthyle, isomère syn.
__ ___ _____________ _____________ _ On introduit sous atmosphère inerte et dans un bain méthanolcarboglace, un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétate d'éthyle 2-iminooxy acétique préparé au stade B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,77 c~ de N-méthyl morpholine pure.
On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain à -20C et a~oute goutte à goutte 0,91 cm3 de chloroformiate d'isobutyle.
On agite 3 minutes à cette tempérautre puis refroidit à
-3SC et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 minutes -30C puis une heure à temp~rature ambi~nte. On conccntre ~
sec, reprend à l'éthanol, agite 20 minutes, essore les cristaux form~s rince ~ thanol et s~che.
On o~tient 3,33 g de produit a~tcndu. L;' = 1~0"C.
- RMN CDC13 60 ~Iz 4,76 p.p.m: 0-C~I2- CO2 6,53 p.p.m: proton du cycle thiazole.
AnalySe: C28H26 04N4 :

Calculé: c % 65,35 H % 5,09 s % 6,23 Trouvé : 65,5 5,1 6,3.
Stade D- Acide 2-(2~tritylamino 4-thia~olyl) 2-~(amino ca~bonyl) _______ ____~__________ ________________ ____ ___ ___ ____ _ methyl oxylmln~_cetl~ue lsomère syn.

On introduit 3,5 g de produit pr~paré au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de soude 2N~ On agite ~ temp~rature ambiante observe la dissolution puis la cristallisation du sel de sodium après 45 minutes de contact. On abandonne sous agitation en atmosphère close pendant trois heures 15 minutes. On essore le sel de sodium,rince avec un mélange dioxanne-eau (70-30) puis à l'éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium. On dissout ce sel dans 5,3 cm de diméthyl sulfoxyde ajoute 5 cm d'une solution normale d'acide chlorhydrique observe une précipitation puis une cristallisation. On dilue avec 70 cm3 d'eau, agite 20 minutes, essore, rince à l'eau, sèche et obtient 1,3 g de produit attendu.
F = 200C.
RMN CDC13 60 MHz 4,58 p.p.m: -O-CII2-CO

===
6,66 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Stade E: 3-acétoxymethyl 7-/2-/(amino carbonyl)methyl oxyimin~ 2-~2_tritylamino thlazol 4-yl) acetamldo/ceeh-3-ème 4-carboxylate de tert-butyl_, isomère syn.
On mélange sous atmosphère inerte 488 mg de produit ob-tenu au stade D et 328 mg d'ester tert-butylique de l'acide ~-amino c~phalosporanique dans 3 cm de chlorure de méthylène sec.
On ajoute alors à température ambiante une solution comprenant 240 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 cm de chlorure de m~thyl~ne s~c. Apr~s di~olution, on observe l'ap~arition de cri~taux, agite deux heures, essore la dicyclohexylur~e, formée la rince au chlorure de méthylène, s~che et en obtient 130 mg.
On concentre à sec et chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélanye acétate d'éthyle-éthanol-e~au ~70-2U-10) f~5'~

et recueille les fractions contenan-t le produit attendu. On chasse les solvants, reprend avec 1 cm3 d~éthanol puis dilue avec

8 cm3 d'éther isopropylique le produit précipite. On llessore, rince avec une solution d'éther isopropylique-~thanol (89-11), empâte à l'éther isopropylique, sèche et obtient 324 mg de produit attendu.
R~N CDC13 60 MHz 6,68 p.p.m: proton du thiazole.
Exelllple 10: ~cidc 3-ac~ox~neCthyl 7-~2-~(alnino carbonyl) m~thyl oxYimino/2-(2-amino thiazol 4-yl) acé-tamid~/ceph-3-eme 4-carboxyli-que, isomère syn, sous forme de trifluoroacétate.
On dissout 357 mg de produit obtenu ~ l'exemple 9 dans 1,1 cm d'acide trifluoroacétique. On laisse 2~ minutes au repos en atmosphère close et précipite par addition de 11 cm3 d'éther isopropylique, essore, rince à l'éther isopropylique sèche et ob-tient 275 mg de trifluoroacétate du produit cherché.
Exemple 11: Sel de sodium de l'acide 3-acétoxy méth~ 2-~(aminocarbonyl~ méthyl ox~imino/2-~2-amino thiazol 4-yl) acéta~
ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
On dissout 275 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 10 dans 1,2 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On dilue avec 4 cm3 d'éthanol. Le produit précipite, on essore, rince à l'éthanol, sèche et obtient finalernent 153 mg de sel de sodium attendu. F avec décomposition: environ 200C.
RMN DMSO 90 ~lz:
4,4 p.p~m: =N-O-CI-12-CO
===
6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole.

~xelllple 12: -ac~tox~n~hyl ?-~2-[2-tritylalllino tlliazol 4-yl) 2-/(l-tertbutoxy carbonYl l-méthyl ~thyl~ oxyimin ~ac~ta~nido_ceph-3-eme 4-carboxylate_de tert-butyle, isomère syn.

Stade A- 2-(2-tritylarn1no thiazol 4-yl) 2-~ tertbutoxy carbonyl l-méthyl éthyl) oxyimin ~acétate d'éthyl, isomère syn.
_~____ _______~ _____ _____ ____ ______~______ _____ ______ _ On mélange 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2~/(hydroxy) imin ~acétate d'éthyle et 8,28 g de car-bonate de potassium neutre dans 25 cm3 de diméthylformamide se. On refroidit pendant 10 minutes dans un bain a -10C et ajoute en 3 minutes lg cm3 de 2-brorno 2-methyl propionate de tert-butyle brut.
On laisse réchaufEer et agite pendant 16 heures. On observe une prise en masse. On verse sur un mélange de 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'ac~tate d'éthyle. On agite, décante, et lave à l'eau, extrait avec deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, s~che, essore, concentre, recueille une huile à laquelle on ajou-te 240 cm3 d'éther de petrole, refroidit, amorce la cristallisation, essore au bout d'une demi-heure et obtient 10~8 g de produit attendu.
F = 134C.
RMN ~0 MHz, CDC13 6,71 p.p.m: proton du thiazole, 7,28 p.p.m: proton du trityle.
AnalySe: C34H37O5N3 Calculé: C % 68,09 H % 6,22 N % 7,01 S % 5,35 Trouvé : 68,3 6,3 6,9 5,3.
Stade B: Acide 2-(2-tritylamino thiaæol 4-~1) 2-~(1-tert butoxycarbonyl l-methyl ethyl) oxyimin ~aceti~ue,_isomère syn.
On mélange 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 de solution de po-tasse méthanolique lN et 4 cm3 de méthanol. On porte deux h~ures au reflux, refroiditj observe la cristallistion du protuit de départ dont on récupère 390 mg. On a donc saponifié
810 mg de produi~. On concentre à sec le filtrat, ajoute 1 cm3 de diméthylformamide et 2 cm3 d'une solution normale d'acide chlor-hydrique (pH = 2). On agite,ajoute 10 cm3 d'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, lave ~ l'eau, r~extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, essore, concentre le filtrat jusqu'à obtention d'une huile. On ajoute 4 cm3 de chloroforme et dilue avec 30 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, essore les cristaux après une demi-heure d'agita-tion, rince à l'éther, sèche et isole 472 mg de produit attendu. F = 190C.
RMN DMSO, 60 MHz 6,76 p.p.m: proton du thiazole, 7,33 p.p.m: proton du trityle.
Stade C: 3-acétoxym~thyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-____ __ ________ ____ ____ _______ __________________ yl) 2-~ tertbutoxycarbonyl l-methyl ethyl) oxylmin~/acétamid ce~h-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère syn.
__ ________________ ________________ _____________ _ On m~lange 1,^/15 g de produit préparé au stade B et 984 mg d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 26 cm3 de chlorure de méthylène~ On chauffe pour dissoudre, re~
froidit à température ambiante et ajoute 678 mg de dicyclohexyl-carbodiimide dans 6,6 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite à température ambiante pendant deux heures. On observe la cristal-lisation de la dicyclohexylurée, l'essore et en recueille 268 mg.
On concentre le filtrat à sec, reprend à l'éther ajoute un peu d'acide acé-tique (jusqu'à pH 4). On agite vingt minutes, essore l'insoluble, rince ~ l'éther et obtient 79 mg de dicyclohexylurée (soit en tout 347 mg).
On concentre à sec la phase éthérée et chromatoyraphie le résidu sur colonne de silice en éluant ~ l'éther. On recueille d'abord un m~lange, puis 463 mg de produit attendu pur.
R = 0,7 (éluan-t éther).
Exemple 13: ~cide 3-ac~toxym~thyl 7- ~ -~ carbo_y l-methyl éthyl) oxyimin ~ acetamid ~ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn, sous forme de trifluoroacétate.
On introduit 43Z g de produit obtenu à l'exemple 12 dans 4,3 cm3 d'acide trifluoroacétique pur ~t conserve au repos 15 minutes apr~s dissolution. On dilue en agitant avec 43 cm3 d'éther isopropylique, essore l'insoluble, chasse le solvant, dilue de nouveau avec 50 cm3 d'éther isopropylique, essore l'insoluble formé, rince à l'éther isopropylique et obtient finalement 173 mg de 3~5'7~

trifluoroacétate du produit attendu. Rf = 0,5 (éluant acétone a 10 % d ' eau ) .
Exemple 14: Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-~2_ aminothiazol 4-yl~ 2-~(1-carboxy l-methyl éthyl) oxYimln ~ac~tamid ceph-3-~me 4-carboxYlique, isom~re syn.
On mélange 173 mg de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 13 et 0,95 cm3 de solution 1 M d'acétate de sodium dans le méthanol.
Après léger chauffage, on filtre les traces d'insoluble, rince, concentre ~ petit volume, dilue avec 2,5 cm3 dléthanol. On ob-~erve la précipitation du produit attendu, agite, essore, rince l'éthanol puis à l'éther, sèche et obtient 77 m~ de produit at-tendu.
R~N DMSO 60 MHz: 6,75 p.p.m: proton du thiazole.

Calculé: C % 39,93 H % 3,35 Trouvé : 39,5 3,6.
Exemple 15: 3-acétoxyméth~l 7-~2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) 2-~(tertbutoxycarbonyl méth~l) oxyimin~/acétamid ~ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn.
Stade A: Acide 2-(2-trltylamino thlazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino) acé-ti~ue, isomère syn.
____ __________ ______ _____________ ____________ _ On agite 20 minutes a température ambiante 12,9 g d'acide 2-((hydroxy~imino~ 2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) acétique isomère ~y~ dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm de 2-m~thoxy prop~ne. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylene et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec souspression réduite.
On obti~nt le produit attendu que l'on utilise dan~ cet état.
Stade B: Sel de dlethylamlne de l'acide 3-acetox~ethyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-m~thyl l-m~thoxy) ~thoxy __ ________ ____ ____________ ___ imin ~acétamid ~ceeh~3-ème 4-carboxyli~ue, isomere syn.
____ ________ __ _______________ 7~

On dissout l'acide 2-~2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(1-méthyl l-méthoxy éthoxy imino) acétique isomère syn obtenu selon le procédé décrit au stade A à partir de ~7,25 g d'acide 2-(2-tritylamino tl)iazol 4-yl) 2-hydroxyimino ac~tique dans 230 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclohexyl carbodi-imide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajoute au filtrat la solu-tion de 13,6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine. On agite deux heures à température ambiante. On lave en ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, es-sore et récupère 5,5 g de produit de départ. Le filtrat est con-centré ~ sec et le résidu est agité 30 minutes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. Après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut. Pour le purifier on procède ainsi:
le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate d'éthyle.
On ajoute 5,5 cm3 de diéthylamine et précipite sous vive agitation par 650 cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le ~iltrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au pr~micr jet en C.C.M. Le sel de di~thylamine est uti-lis~ ainsi, ensuite:
RMN CDC13 60 Mllz Ci~3 (a) ta) = 1,54 p.p.m.
O - ~ Cll3(a) (b) = 3,27 p.p.m, OCH3 (b) 30 proton du cycle thiazole: 6,78 p.p.m.

Stade C: 3-acetox~methyl 7-/2-(2-tritylamlnothiazoi 4-yl) 2~ méthyl l~méthoxy) éthoxx imin ~acétamid ~cc~h~3~ème 4~

~~ ~____~ ~ _~_~_~~_ _~~_~~~ _~___ ___~~__~ ~~ _~_~_~~___ - \

carboxylate de di~hényl méthyle, isomère syn.
______ __________ ___ ______ _______ ___~_ _ On introduit 4,15 g de sel de diéthylamine obtenu au stade B dans 40 cm3 de chlorure de méthyl~ne et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,lN.
On ac~it~ ~0 minute3 ~ temp~rature ambianto, d~can~, lav~
la phase organique par deux fois 25 cm3 d~eau. Cette phase est ensuite séch~e, essor~e,et rincée au chlorure de méthyl~ne.
On introduit en dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazodi~h~nyl méthane à 8 % dans le benzène. On ag te 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 30. On reprend ~ l'éther isopropylique, délite et - évapore le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle re-prise à l'éther isopropylique, on essore et rince. Apres séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu.

RMN CDC13 60 MHz (e) 03 C - NH

S N ¦~

(d) ~ C~l3~a) ~ ~ ~
~ CH3(a) N ~ CH2OCCH3 (b) CI13~c) CO2CH 02 (~)= 1,53 p.p.m, (e) tb)= 2,01 p.p.m, (c)= 3,26 p.pOm, (d~= 6,78 p.p.m, (e)= 7,33 p.p.m.
Stade D: 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino) acétamid ~cee~-3-eme 4-ca_boxylate de dl~ényl ____ ____ ________________ _ méthyle, isomère syn.
____ _____________ _ On place 2,775 g de produit obtenu au stade C pr~cédent dans 14 cm d'ac~tone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N~ On agite . ~32~7~ii deux heures ~ t~mpérature ambiante et chasse l'ac~tone sous pres-sion réduite.
On a joute 20 cm d~ac~tate d'~thyle, agite puis d~cante.
On lave la phase organique par 4 fois 10 cm d'eau légèrement salée.
Les ~aux de lava~e sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'~thyle.
Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince ~ l'acétate d'éthyle puis évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cristallisé. On délite, ~ssore et rince ~ l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu.
RMN CDC13 60 ~z 6,88 p.p.m: proton du cycle thiazolique 7,33 p.p.m: proton des noyaux phenyles.
Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone~.
Stade E: 3-acetoxymethyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutoxy carbonylmethyl oxy imino) acetamid~/ce~-3-ème 4 carboxylate de di~hényl méthyle, isomère syn.
______ __________ ___ ____~_ _ ___________ _ On introduit 0,85 g de produit obtenu au stade D dans 4 cm3 de diméthylformamide et 0,3 cm3 de bromoacétate de tert-butyle.
Après avoir agité 5 minutes dans un bain de glace onajoute 1,7 g d'oxyde d'argent.
On agite une heure après avoir retiré le bain. On essore et rince à l'acétate d'éthyle. Au filtrat, on ajoute 80 cm3 d'eau, décante, extrait la phase aqueuse par deux fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par deux fois 50 cm3 d'eau salée. Les phases organiques sont séchées en présence de 80 mg de charbon actif. On essore et rince à l'acétate d'éthyle.
Le solvant est chassé sous pression réduite, le résidu est repris à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince à l'éther iso-propylique. Après séchage, on obtient 0,724 g de produit attendu.
Rf = 0,34 ~chlorure de méthylène à 5 % d'éther).

` ~ ~ ~
2~
Exem~le 16: Acide 3-acétoxyméth~7-~2-(2-amino thiazol 4-yl~ 2-(carboxyl_méthyl oxy imino ? acétamid~ceph-3-ème 4-carboxyli~ue isom~re syn sous forme de trifluoroacétate.
On refroidit par un bain méthanol-glace 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On ajoute 0,4a2 g de produit obtenu ~ l'excmple 15 et agite 15 minutes après avoir retir~ le bain. On observe une dissolution apr~s 5 minutes. On chasse l'acide ~sous pression ré-duite et ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite 5 minutes et rince à l'éther isopropylique. Après s~chage, on obtient 0,277 g de trifluoroacétate attendu, identique au produit obtenu à l'exemple 4.
Exemple 17: Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthY1 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(carboxyl méthyl oxy imino) acétamid ~ceph-3-ame 4-carboxylique, isomère syn.
Le sel obtenu à l'exemple 16 est dissous dans 0,5 cm3 de methanol et on ajoute lentement 1,5 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le m~thanol. On délite et ajoute lente-ment 5 cm3 d'éthanol. On essore, rince deux fois à l'éthanol puis à l'éther. Après séchage, on obtient 0,178 g de sel disodique attendu. I.e produit est identique à celui obtenu à l'exemple 5.
Exemple 18: 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tèrtbutoxycarbonyl méthyl oxy imino~ acétamid ~ceph-3-~me 4-carboxylate de tert-butyle, isomère syn.
Stade A- 3-acetoxyméthyl 7-/2-~2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-_______ ________ ____ ___ _ ______ _________________ _____ ~(l-methyl l-methoxy) ethoxy lmln ~ acetamld~/ce~h-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, isomère syn.
______ ________________ ______ ___.__ _ On dissout dans 120 cm3 de chlorure de méthyylène l'acide 2-(2-tritylaminothiazol 4-yl)2-(1-méthyl l-méthoxy ~thoxyimino) acétique isomère ~y~ obtenu au stade A de l'exemple 15. On ajoute

9,84 g d'ester tert-butylique l'acide 7-amino céphalosporanique.

On refroidit à ~ 10C et ajoute 6,6 g de dicyclohexylcarbodiimide.

On enlève le bain refrigérant et laisse trois heures 50US agitation S~7~

à température ambainte. On essore la dicyclohexylurée obtenue ~4g) concentre à sec et dissout le résidu dans 25 c~ d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 cm3 d'éther et lave avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N et 100 cm3 d~eau et 20 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium. On pr~cipite ainsi le sel de sodium du produit de départ que l'on essore, sèche et en récup~re 3,9 g.
On lave à l'eau, sèche, essore, concentre à sec.
On reprend par 50 cm3 d'éther, amorce et complète la cristallisation par addition de 50 cm d'éther isopropylique. On essore, lave, et sèche, On obtient 10,8 g de produit attendu.
F = 160C~
RMN CDC13 60 MHz N~ CH3 (a) (a) 1,53 p.p.m ~C -CH3 (a) (b) 3,26 p.p.m 0-CH3 ~b) proton du thiazole: 6,76 p.p.m Stade B: 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-_______ ________ ____ ____ ________ _~__________ ____ _____ (hydroxyimino) acétamid ~ce~h-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle, __ ____ _______________ __ ________________ ________________ _ isomère syn.
_________ _ On porte trois heures sous agitation à température am-biante la solution de 0,812 g de produit obtenu au stade A dans 4 cm3 d'ac~tone et 1 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On ajoute 1 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium aqueux,

10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 0,551 g de produit attendu. F - 200C.
Analyse: C38H377N5S2 Calculé: C % 61,69 H % 5,04 N % 9,47 S % 8,66 Trouvé : 61,5 5,0 9,1 8,4.

RMN: CDC13 60 ~-~z 1,55 p.p.m: tert-butyle, 6,88 p.p~m: proton du thiazole.
Stade C: 3-acétox~méthyl 7- ~ -(2-tri-tylamino thiazol 4-~1) 2-_______ ________ ____ ___ ________ _________________ _____ (tertbutoxycarbonyl méthyl oxy imino) acétamid ~ce~h-3-eme 4-__________ ______ ______ ____ _______ ________ __ __________ -4~-s carboxylate de tert-butylel isomère syn.
______ ________________ __ __________ _ On m~lange 0,074 g de produit obtenu au stade B, 0,7 c~
de diméthylformamide et 0,5 cm de bromoacétate de tert-butyle~ A
20, on introduit 0,5 g d'oxyde d'argent. On agite 30 minutes essore, rince à l'acétate d'éthyle. On ajoute 10 cm3 d'eau, dé-cante, extrait par 5 c~ d'acétate d'éthyle puis lave les phases organiques réunies, par 5 cm3 d'eau salée. On s~che sur sulfate de magn~sium, essore, rince a l'acétate d'éthyle, chasse les solvants et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On déli-te, essore et rince à l'éther isopropylique:
Après séchage, on obtient 0,02 g de produit. RF = 0,34 (chlorure de méthylène à 5 % d'éther éthylique).
Le produit est identique ~ celui obtenu à l'exemple 3.
Exemple 19 Sel de diéthylamine de l'acid_ 3-ac toxyméthY1 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutoxy carbonyl méthyl oxy imino) acétamid~ eph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn.
Stade A: Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl _______ ____________ _____________________ ____ _____ _ 7-/2-(2-tritylamino thlazol 4-yl) 2-(hydroxy imino) acetamid~
ce~-3-ème 4-carboxyll~ue, isom~re syn.
On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy ~thoxy imin ~acétamid ~ ceph-3-~me ~-carboxylque, isomère syn, pr~paré au stade B de l'exemple 15 dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm~ d'acide chlorhydrique 2N~ On agite 40 minutes ~ temp6ra-ture ambiante~aioute 20 cm3 dleau, chasse l'acétone à 30~C, sous pression réduite; On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat 1 cm3 de diéthylamine, txiture, glace et essore le sel de diéthyl-amine formée, le la~re à lléther et obtient 6 g de produit pur.
AnalySe: C38H407 6 2 Calculé: C % 60,30 H % 5,33 N % 11,10 S % 8,47 ~47-3~

Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2.
RMN CDC13 60 MHz 6,63 p.p.m: proton du thiazole, 7,33 p.p.m: proton du trityle.
Stade B: Sel de di~thylamine de l'aclde 3~ac~toxym~thyl 7-~ -(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tertbutoxycaxbonyl methyl oxy imino) acétamid ~ce~h-3-ème 4-carboxyli~ue, isomère syn.
________ __ ________________ __ ______ ______ _ On prépare 10,25 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(hydroxy imino) acétamid~/ceph-3-ème 4-carboxylique à partir du sel de diéthylamine correspondant pré-paré selon le stade A ci-dessus en traitant le sel de diéthyl-amine par l'acide chlorhydrique aqueux après dissolution dans le chlorure de méthylène et en reprenant par de l'éther isopropy-lique le résidu sec.
Les 10,25 g d'acide sont dissous dans 225 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 150 cm3 d'eau distillée. On introduit sous vive agitation 21 cm3 de triéthylamine. On obtient une émul-sion. On introduit ensuite 13,2 cm3 de bromoacétate de tert-butyle. On agite trois heures et demies à 20~25. On acidifie à 15-20 par 90 cm3 d'acide chlorhydrlque 2N. On agite et décante, on lave ~ l'eau distillée, extrai-t les eaux de la~age au chloro-forme. On sèche, essore, rince au chlorure de méthylène, concentre à sec et obtient 14,85 g d'une résine brune.
On reprend cet-te résine par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à 20 lentement 1,65 cm3 de diéthylamine. La solution est introduite en dix minutes dans un ballon contenant 60 cm3 d'éther isopropylique sous agitation. On agite 30 minutes à 20-25 puis essore et rince par deux ~ois 5 cm3 d'un mélange ac~tate d'~thyle-éther isopropylique (1-2) puis par de l'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 11,14 g de produit attendu.
Le sel est repris par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. A cette solu-tion on ajoute 30 cm3 d'acétate d'éthyle ~ 10 % d'éther isopropy--4~-7~
. ~

lique. Un precipité apparait~ On agite 5 minutes et essore. On concentre à sec jusqu'à obtention d'un résidu brun. On reprend par 50 cm d'éther isopropylique. On agite une heure à température ambiante, essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient 10,75 g de produit attendu.
AnalYSe: C44HS09N6S2 Calculé: C % 60,67 H % 5,78N % 9,65 S % 7,36 Trouvé : 61,1 5,8 9,67,1.
RMN CDC13 90 MHz 10 1,43 p.p.m: tert-butyle, 6,8 p.p.m: proton du cycle thiazole.
Exemple 2n: Acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino_thiazol 4-yl) 2-(carboxyméthyl oxy imino) acétamid ~ceph-3-èrne 4-carboxylique, isom~re syn, sou~ forme de trifluoroac~tate.
Dans 36 cm3 d'acide trifluoroacétique, on ajoute en une minute à 20-25 sous atmosphère inerte, 9 g de diéthylamine obtenu à l'exemple 19. On agite sous atmosphère inerte pendant 15 minutes.
On refroidit par un bain glace-eau et introduit rapidement 360 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes, essore et rince à
l'éther isopropylique puis à l'é-ther éthylique. On sèche et ob-tient 5,08 g de produit bru-t. On effectue une purification sur différents lots soit 8,28 g de produit brut en tout. On empâte 15 minutes dans 33 cm3 d'acétone à 1 % d'eau. On dilue par 330 cm d'éther sulfurique, agite 15 minutes, essore et rince par de l'éther sulurique.
On sèche et obtient 7,03 g de produit attendu.
Le produit est identique à celui obtenu à l'exemple 16.
Exemple 21: On a réalisé une préparation pour injection de for-mule:

- Acide 7-~-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carbéthoxy méthyl oxyimino) acétamid~J3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn .................... O........ I................. 500 mg -~ r~

~xcipient aqueux stérile q.s.p............................. .5 cm3 Exenlplc 22: On a r~alis~ une preparation pour in jcction dc formule:
- Sel disodique de l'acide 7-~2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamid~ 3-acétoxyméthyl ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~............................... .500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p............... ~........... .5 cm3 Exemple 23: On a r~alisé des q~lules r~pondant à la ~ormule:
- Sel disodique de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (hydroxy carbonyl méthyl oxyimino) acétamid~/3-acétoxyméthyl ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère syn................................ .250 mg - Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à ................... .400 mg Exemple 24: On a réalisé une préparation pour inl ction de formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin~/acétamid~/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn...... O......... O............ O........ .500 mg ~ Exciplent aqueux q.s.pO......... O.... OO.... o.o........... ~ 5 cm3.
Exemple 25: On a réalisé une préparation ~our in~tion de formule:
- Sel de ~odium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-~(amino carbonyl) méthyl oxyimin~/ acétamid ~
ceph-3-~me 4-carboxylique, isomère ~y~.. ~........................ ..500 mg - Excipient aqueux q.s.p........................ O... ....5 cm .
Exemple 26: On a réalisé des qélules répondant à la formule:
- Sel de sodium de l'acide 3-ac~toxym~hyl 7~/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-/(cyanométhyl) oxyimin~ acetamid~/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère ~y~............................... ..250 mg - Excipient q.s.p. pour une gélule terminée à ...... ..400 mg.

Etude pharmacoloqique des produits de l'invention.
Activité_in vitro:
Méthode des dilution_ en milieu liquide:
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une meme quantit~ de milieu nutritif st~rile. On distribue dans chaque tube des quantit~s croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Apras incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à
l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhihitrices (C. M. I.) exprimées en ~g/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus:

~L A , ~3 ,Z 57 5 ~.` .~ 1~ , _ ~

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(J O ~1 r-l U r-l rl) 1~ (11 rl ~ a) o . rlUl 0 O .4 a) rl h ~ . 1 rl E3 -J J C O rd -~1 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ O ~ rl 11~
.~ h ~ ~q ~) ~ .1- ~1 a) ~ h t) 5~ . O s: O O r-J ~ O h Ul O r~ r~ ~J ~1 1-1 ~IJ ~ ~1 ~E~ ~ ~,~ ~ ~ ~I~ ~ ~ u~
. __ : ~325~75 Produit de l'excm~le ~
_~_______________ ____ . ~
SOUCIIES C M I e u~/ml 24 ~ ~8 H __ _~_________________________________________ ______.____ ~
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 2 __2_____ ___________________________________________ ___________ __ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 2 3 ________________~__________________________ ___ _______ __________ Staphylococcus aureus exp. n 5~ 146 2 3 ___________________________________________ ___________ I----------------___ Streptococcus pyogènes A 561 0,05 0,05 __________________________________________ ____________ __________ Streptococcus faecalis 5 432 3 20 ______________________________________~___ ____________ __________ Streptococcus faecalis 99 F 74 10 ~ 40 __~________________.______________________ ~___________ __________ ~acillus subtilis ~TCC 6 633 0,5 ____________.____________ _____________ ___ ____________ __________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 _______ ___________________________________ ____________ __________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,05 0,05 ___________________________________________ ___________ __________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,2 0,2 _______ ___________________________________ ____ ______ __________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,2 0,2 ___________________________________________ ___________ __________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 ___________________________________________ ___________ __________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine 1 ________~__________________________________ ___________ _____,____ Proteus mirabilis (indol -I A 235 0,05 0,05 ___________________________________________ ___________ __________ Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5 ___________________________________________ ___________ __________ Enterobacter cloacae 681 3 5 ________________________.__________________ ___________ _________ _5~ _ s Produl t_de_l ' exem~le_ B_ ( su1te) _ ~ . C. M. I. en ,7uq~ml SOUCHES _________ __ _ ____ ____________________________________________ 24 H ____~8_H____ Providencia Du 48 5 5 ____________________________________________ _________ _____________ Serratia Résistant Gentamicine 2 ~32 2 2 _ .

3 ~ tj Produit de l'exemele 11 _________________ _____ . ~ . _ SOUCHES C M I. en ~q~ml 24 H 48 ~
_______________,_____________________________ __________ ________ Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 2 3 ___~___________~_______~__.___________________ __________ ____ ___ Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Resistant 5 5 ___________________________________ _________ _________ ________ Staphylococcus aureus exp. n 54 146 3 5 ____ _________________________________________ _________. ________ Streptococcus pyogenes A 561 0,1 0,1 ______________________________________________ ______~___ ________ Streptococcus faec~lis 5 432 __________ ________ Streptococcus ~aecalis 99 F 74 20 > 40 ______________________________________________ __________ ________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 0,5 ______________________________________________ __________ _________ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC ~ 637 0,2 0,5 _____________________________________________ _______~__ _________ Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 0,05 0,05 _____________________________~_______________ __________ _________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0~1 0,1 ______________________________________________ __________ _________ Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,1 0,1 _____________________________________________ __________ _________ .
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 _~________________ __________________________ __________ I------______ Klebsiella pneumoniae 2 536 Résis-tant Genta-mycine 0,5 0,5 _____________________________________________ _______.__ I--________ Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,1 0,1 _ ___ ___ ____ ___ _ __ __ _ _ _ _ __ __ __ _ __ _ _ __ _. _ _ __ _ _ ,_ _. ____ __ I--__ __ _ ___ Proteus vulgaris (indol ~) ~ 232 5 ~0 _____________________________________________ ________. _______ Produit de l'exemele 11 (sui-te) _________________ _______.____ SOUCI~ES C M I. en ~/mI
. 24 Tl~8 Tl ___________________~___________________ ____ ________ ____________ Salmonella typhimurium 420 0,2 0,2 _____________________.______________________ ____~___ ____________ Enterobacter cloacae 681 2 10 ________________~___________________________ ________ _____.______ Providencia Du 48 5 5 ___________________________ _ ______________ ________ ____________ Serratia Resistant Gentamicine 2 532 Pro~lui~ x~m~
_________________ _____ _ _ _ C. M. I en ~ml SOUCI~ES
_________________________________________ __24_H______ 48 H ___ Staphyl.ococcus aurcus ~TCC 6 533 Pcn-Sensible 20 20 _________________________________________ ____________ __________ Staphylococcus aureus ~C 1 128 Pen-R~sistant 20 40 I ____ ___ _____ _ __ __ _ ______ _____ __ __ _______ _____. __ _ Staphylococcus aureus exp. n 5~ 146 20 ~ 40 ___________________________________ _____ ____________ ___________ Streptococcus pyo~nes A 561 1 __________________~__________________ _ ____________ ___________ Streptococcus faecalis 5 432 > 40 >40 ________________________________________ ___________ ___ _ _____ Streptococcus faecalis 99 F 74~ 40 > 40 __.___________________~_________________ ____________ ___________ Bacillus subtilis ATCC 6 633 10 ~ 40 .
________________________________________ ____________ ___ _______ Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 ________________________________________ ____________ ___________ Escherichia Coli Résis-tant Tétracycline ATCC 11 303 0,2 0,2 _____________~__________ _.__ __________ ____________ _ _________ Escherichia Coli Exp. TO26B6 0,5 0,5 ________________________________~________ ____________ __ ________ Escherichia Coli Resistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D 0,5 0,5 _________________________________________ ____________. ___________ Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 1 _________________________________________ ___________ ___________ Klebsiella pneumoniae 2 536 Resistant Gentamycine 1 _________________________________________ ___________ ___________ Proteus mirabilis (indol-) A 235 0,05 0,05 _________________________________________ ___ _______ ____,.___ __ Proteus vulgaris (indol +) A 232 0,1 3 ________________________________________ ___________ __________ ~ ~ ` \
~3~

Produit de 1 ' exemele 1~ (sui te~
____________~____ __________ _ SOUCHES C M _I en uq~ml . 24 H 48 ~1 _________ _______________________________ ____~______. ~____________ Salmonella typhimurium 420 1 ___~_________________ _____ _ ____________ ___________ .__________ Enterobacter cloacae 681 40 ~40 _________ ________________________________ ___________ .___ ________ .
~rovidencia Du 48 2 3 ________________ ______________ __________ __________ .______.___ __ Serratia Résistant Gentamicine 2 532 1

Claims (8)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des acides de formule générale:

(III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloro-acétyle, R3 représente soit un groupement CO2R" 1 dans lequel R" 1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle - CONH2, R' et R" , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupement se trouvant dans la position syn, caractérisé

en ce que:
a) l'on fait agir en présence d'une base forte sur un produit de formule (IV):
(IV) dans lequel R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloro-acétyle, et le groupement OH est dans la position syn, un produit de formule (V):

(V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R' et R"
identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 représente soit un groupement CO2R" 1 dans lequel R" 1 repré-sente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2, pour obtenir le produit de formule (III) attendu; ou b) fait agir en présence d'une base sur un produit de formule (X):
(X) dans laquelle alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un produit de formule (V):

(V) dans laquelle Hal, R',R" et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XVI):

(XVI) produit de formule (XVI) que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule (III) attendu; ou c) traite en présence d'une base un produit de formule (X), isomère syn:
(X) dans laquelle alk a la signification indiquée ci dessus, par un produit de formule (V'):

(V') dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XI):
(XI) produit que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (XII):
(XII) produit de formule (XII) dont on forme d'abord un dérivé
réactif, puis traite par l'ammoniac, pour obtenir un produit de formule (XIII):
(XIII) produit de formule (XIII) que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III'), isomère syn:

(III') dans laquelle R2, R' et R" ont la signification précitée, et correspondant à un produit de formule (III) dans laquelle R3 représente un radical carbamoyle -CONH2; ou d) traite en présence d'une base un produit de formule (IV), isomère syn:

(IV) dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, par deux équivalents de produits de formule (XIV):

(XIV) dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XV):

(XV) produit de formule (XV) que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III"), isomère syn:

(III") dans laquelle R2, R' et R" ont la signification précitée et correspondant à un produit de formule (III) dans laquelle R3 représente un radical nitrile.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on opère au départ d'un produit de formule (Y) dans laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule (X), isomère syn.

(X) dans laquelle alk a la signification précitée par un produit de formule (V'):

(V') dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification précitée et alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (XI):

(XI) produit que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (XII):

(XII) produit de formule (XII) dont on forme d'abord un dérivé
réactif, puis traite par l'ammoniac, pour obtenir un produit de formule (XIII):

(XIII) produit de formule (XIII) que l'on traite une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III'), isomère (III') dans laquelle R2, R' et R" ont la signification précitée, et correspondant à un produit de formule (III) dans laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on opère au départ d'un produit de formule (V) dans laquelle R3 représente un radical nitrile.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule (IV), isomère syn:

(IV) dans laquelle R2 a la signification précitée, par deux équivalents de produits de formule (XIV):

(XIV) dans laquelle Hal, R' et R" ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule (XV):

(XV) produit de formule (XV) que l'on traite par une base, puis par un acide pour obtenir un produit de formule (III"), isomère syn:

(III") dans laquelle R2, R' et R" ont la signification précitée, et correspondant à un produit de formule (III) dans laquelle R3 représente un radical nitrile.

5. Les acides de formule générale:

(III) dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloro-acétyle, R3 représente soit un groupement CO2R"1 dans lequel

R"1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle -CONH2, R' et R" , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atome de carbone, le groupement se trouvant dans la position syn, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

7. Les acides selon la revendication 6, caractérisés en ce que R3 représente un radical carbamoyle -CONH2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendica-tions 2 ou 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

8 Les acides selon la revendication 6, caractérisés en ce que R3 représente un radical nitrile, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 4 ou 5, ou leurs équivalents chimiques manifestes.