CH639652A5 - Acides thiazolyl acetiques, leurs esters et leurs procedes de preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux acides thiazolyl-acétiques, leurs esters et leurs procédés de préparation. Ces composés répondent à la formule:
NH-R
.COOR
•O-C-R
dans laquelle R2 représente un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A) lorsque Rc représente un atome d'hydrogène, R3c représente soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, soit un groupe COOR"!, dans lequel R"t représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et B), lorsque Rc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3c peut représenter en outre un groupe carboxylique.
Les composés de formule I sont des intermédiaires précieux dans la synthèse de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-acétoxyméthyl
7-aminothiazolylacétamidocéphalosporanique de formule générale:
.NH
■O-C-R.
CH.-O-C-CH
CO, A
O
5
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35
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Ces oximes possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries Gram (+), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillinorésis-tants et, d'autre part, sur les bactéries Gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus. Ces propriétés rendent aptes lesdites oximes de formule générale ci-dessus à être utilisées comme médicaments et notamment comme médicaments antibiotiques.
Parmi les significations de R"„ on peut citer les suivantes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle. R' et R" peuvent représenter les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3c représente un radical C02R"i, dans lequel R", représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène.
Comme groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R2, on peut citer les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, benzhydryle, trichloro-éthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroêthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
Parmi les radicaux ester éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R"i, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert.-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloro-éthyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule:
dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente soit un groupement C02R"i dans lequel R"! représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, soit R3 représente un radical nitrile, soit R3 représente un radical carbamoyle CONH2.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, la base forte que l'on utilise est le tert.-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou la potasse alcoolique. L'halogénure utilisé est le bromure de préférence, mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.
En faisant agir l'isopropénylméthyléther de formule:
NH-R.
S' N
,C02H
R'
(Iii)
N>-£-R,
A»
(IV)
dans lequel R2 représente un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle et le groupement OH est dans la position syn, un produit de formule:
R'
Hai—C—R3
R"
(V)
h,c=c:
/ \
OCH3
CH3
sur un produit de formule IV isomère syn:
NH-R,
25
Sr
30
\ C/COjH
(IV)
N
35
OH
formule dans laquelle R2 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, on obtient un produit de formule:
NHR,
isomère syn, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base forte sur un produit de formule: 45
NH-R
50
SS
W
,C02H
(VIII)
CH
VO4-ch.
CH.
60 L'action de l'isopropénylméthyléther sur le produit de formule IV est effectuée éventuellement en présence d'un acide, par exemple en présence d'acide paratoluènesulfonique. On peut également utiliser comme produit de départ un sel d'acide minéral du produit de formule IV tel que le chlorhydrate. Dans ce cas, la pré-65 sence d'un acide n'est pas nécessaire et on obtient l'amine libre par neutralisation en fin de réaction par une base telle que la Pyridine.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III' isomère syn:
5
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NHR
(Hi')
O-C-CONH,
R"
C02alk
(XII)
R'
?
R"
-CO^H
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical carbamoyle CONH2, caracté-risé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule X isomère syn:
NH-R
(X)
formule dans laquelle alle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone par un produit de formule V' : 40
R'
I
Hal-C-C02alk, I
R"
(V')
dans laquelle Hai, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et alkj représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule XI :
NHRn
U
CO£alk
(XI)
Î-C02alk1
produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir un produit de formule XII :
dont on forme d'abord un dérivé réactif, puis traite par l'ammoniac pour obtenir le produit de formule XIII :
NHR
30
C02alk
(XIII)
-CONH,
que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir le produit de formule III' attendu.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, la réaction du produit de formule V' sur le produit de formule X est réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
L'halogénure que l'on utilise de préférence est le bromure, mais on peut également utiliser le chlorure ou l'iodure.
La transformation du produit de formule XI en produit de formule XII est réalisée dans des conditions douces afin de ne pas saponifier le groupement C02alk. On peut donc opérer par exemple en présence d'environ un seul équivalent d'une base telle que la soude, la potasse, ou l'hydroxyde de baryum, et de préférence à température d'un bain d'eau glacée pendant environ 1 h.
L'acide que l'on utilise ensuite est de préférence l'acide chlorhy-drique aqueux. On peut cependant utiliser l'acide sulfurique dilué ou l'acide acétique.
Le dérivé réactif de l'acide de formule XII que l'on emploie de préférence est l'anhydride mixte formé par exemple in situ par action du chloroformiate d'isobutyle. On peut cependant utiliser d'autres dérivés réactifs tels que les esters activés formés par exemple avec l'hydroxysuccinimide, le para- ou orthonitrophénol ou le 2,4-dinitrophénol ou l'anhydride symétrique formé par action d'un car-bodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
La saponification puis la réacidification du produit de formule XIII sont effectuées dans les conditions habituelles. On utilise par exemple comme base la soude et on réacidifie par l'acide chlor-hydrique.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III", isomère syn:
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6
NH-R
(in-)
dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant aux produits de formule III telle que définie ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical nitrile, caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un produit de formule IV, isomère syn:
NH-R
•OH
par deux équivalents de produit de formule XIV :
R'
I
Hai—C—CN (XIV)
I
R"
pour obtenir un produit de formule XV :
NH-R
,C0
CN
que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir un produit de formule III" attendu.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, l'addition du produit de formule XIV sur le produit de formule IV est effectuée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification des produits de formule XV pour obtenir les produits de formule III" est effectuée dans les conditions normales de saponification suivie de réacidification. On peut par exemple utiliser la soude suivie de l'acide chlorhydrique.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule III, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base sur un produit de formule X:
NH-R
,CO„alk
'OH
telle que définie ci-dessus, un produit de formule V :
R'
I
Hal-C-Ra (V)
I
R"
dans laquelle Hai, R', R" et R3 sont définis comme précédemment, pour obtenir un produit de formule XVI:
NH-R
que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir le produit de formule III attendu:
NH-R
i>3 ■
La base en présence de laquelle on effectue la condensation du produit de formule V sur le produit de formule X est de préférence le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser d'autres bases telles que la soude, la potasse ou la triéthylamine.
La saponification du produit de formule XVÏ pour obtenir le produit de formule III est effectuée de telle sorte que le groupement
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C02R"i que peut représenter R3 ne soit pas lui-même saponifié. On peut utiliser, par exemple, comme base la potasse méthanolique et réacidifier à l'acide chlorhydrique.
On peut enfin remarquer que, lorsque la transformation, selon le procédé décrit précédemment, des produits de formule I' en produits de formule la est opérée à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoro-acétique, les produits de formule la peuvent être isolés sous forme de sels entre l'amine du cycle aminothiazole et cet acide. Des exemples de tels produits sont décrits plus loin dans la partie expérimentale.
On obtient, si désiré, les bases libres des produits de formule la par action d'environ un équivalent d'une base telle que la pyridine.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux:
— les produits de formule III, isomère syn:
dans laquelle R2, R3, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus;
— les produits de formule VIII, isomère syn:
NHR
Les produits de formule V dans laquelle R3 représente un groupement CONH2 peuvent être obtenus par amidification des acides correspondants.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la 5 limiter.
Exemple 1:
Acide 2- (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-éthoxycarbonylméthyl-oxyiminoacètique, isomère syn
10 On introduit sous argon 10,5 cm3 d'une solution molaire de tert.-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne et ajoute en 10 min à 20° C une suspension de 2,15 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétique, isomère syn dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 2,5 cm3 d'une solution 4M d'eau dans le tétrahydro-15 furanne. La température s'élève à 27°C. On agite 1 h et ajoute goutte à goutte 5 cm3 d'une solution obtenue en ajoutant à 1,1 cm3 de bromoacétate d'éthyle une quantité suffisante de tétrahydrofuranne pour compléter à 10 cm3.
On agite 1 h, et ajoute à nouveau 1 cm3 d'une solution molaire (III) 20 (je tert.-butylate de potassium dans le tétrahydrofuranne, agite encore 1 h, essore le léger insoluble, rince au tétrahydrofuranne, chasse le solvant, reprend avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, 15 cm3 d'acide chlorhydrique normal et 15 cm3 d'eau, agite, décante, lave à l'eau, réextrait à l'acétate d'éthyle; sèche, concentre à sec, ajoute 25 20 cm3 d'acétate d'éthyle; le produit cristallise. On glace, essore les cristaux, rince avec le minimum d'acétate d'éthyle et empâte à l'éther, sèche et obtient 1,3 g de produit pur.
On concentre le filtrat, reprend à l'acétate d'éthyle, délite, glace, essore les cristaux, rince à l'acétate d'éthyle, empâte à l'éther et 30 obtient un deuxième jet de 185 mg de produit pur, soit au total 1,485 g de produit.
On obtient un échantillon analytique en portant au voisinage du reflux 3,14 g de produit obtenu comme indiqué ci-dessus dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La dissolution est partielle. On refroidit 35 dans l'eau glacée, essore les cristaux, rince, empâte à l'éther et sèche, et obtient 2,77 g de produit purifié.
(VIII)
Analyse pour C28H2505N3S: Calculé: C 65,23 H 4,89 40 Trouvé: C65,l H 4,9
OCH,
dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, ou un radical chloroacétyle.
Les produits de formules IV et X sont décrits dans la demande de brevet français N° 2346014.
Les produits de formule V qui ne sont pas connus peuvent être obtenus par halogénation selon les méthodes classiques en a des produits de formule:
R'
H-C-R,
R'
dans lesquels R7 représente soit un groupement C02R8 dans lequel Rs représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène, soit un radical nitrile.
N 8,15 N 8,0
S 6,22% S 6,1%
RMN(CDC13, 90 MHz): 6,76 ppm (proton du cycle thia-zolyque), 7,28 ppm (groupement trityle).
L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacêtique 45 isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
A) 2-(2-Amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn
50 On dissout 0,8 g de thio-urée dans 2,4 cm3 d'éthanol et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 min la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyiminoacétylacétate d'éthyle et agite 1 h à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH 6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. 55 On glace, essore, lave à l'eau, sèche sous vide à 40° C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F=232° C.
Analyse pour C5H903N3S:
Calculé: C 39,06 H 4,21 N 19,52 S 14,9% 60 Trouvé: C38,9 H 4,4 N 19,7 S 14,6%
B) 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacétate d'éthyle, isomère syn
On introduit 43,2 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy-65 iminoacétate d'éthyle isomère syn préparé au stade A ci-dessus dans 120 cm3 de dimêthylformamide sec.
On refroidit à — 35° C, introduit 32 cm3 de triéthylamine puis, en 30 min, par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter
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la température, observe une dissolution totale, puis un échauffement jusqu'à 30 C. Après 1 h, on verse sur 1,21 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'acide chlorhydrique 22° B.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther.
On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
La base libre est obtenue en dissolvant le produit dans 5 volumes de méthanol additionnés de 120% de triéthylamine, puis en précipitant doucement par 5 volumes d'eau. »
Analyse pour C26H23O3N3S; !4H20:
Calculé: C 67,6 H 5,1 N9.1 S 6,9%
Trouvé: C 67,5 H 5,1 N 8,8 S 6,8%
C) Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-hydroxyiminoacêtique, isomère syn
On introduit 11,5 g de produit obtenu au stade B précédent dans 30 cm3 de dioxanne et 25 cm3 de soude 2N. On agite 1 h au bain d'eau à 50° C. On glace 10 min, essore, rince au dioxanne aqueux à 50%, au mélange dioxanne/éther (1/1) et à l'éther. On obtient après séchage 11,05 g de sel de sodium. L'acide correspondant est obtenu en reprenant le sel dans le méthanol aqueux en présence d'acide chlorhydrique.
Exemple 2:
Acide 2-tert.-butoxycarbonylméthyloxyimino 2-(2-tritylamino
4-thiazolyl)acétique, isomère syn a) On mélange sous argon 8,59 g d'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétique dans 10 cm3 de dioxanne contenant 4 mol d'eau par litre, et 80 cm3 de dioxanne, et agite 15 min.
P) On prépare séparément une solution de 5,134 g de tert.-butylate de potassium dans 40 cm3 de dioxanne, agite à température ambiante sous argon pendant 10 min, et obtient une suspension homogène. On introduit ensuite à 23-25° C en 15 min la suspension préparée en a ci-dessus, en refroidissant légèrement et en rinçant par 25 cm3 de dioxanne.
On agite 1 h à 23-25° C. On introduit ensuite en 15 min à 28-29° C une solution de 4,919 g de bromoacétate de tert.-butyle dans 15 cm3 de dioxanne. On agite 1 h à 26-28° C, puis ajoute à 10 min d'intervalle d'abord 0,471 g de tert.-butylate de potassium, puis une solution de 0,772 g de bromoacétate de tert.-butyle dans 2 cm3 de dioxanne. On agite 45 min à 25° C sous argon, amène à pH 6 par 0,5 cm3 d'acide acétique puis distille à sec, et obtient 19,4 g d'une résine.
On la reprend par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau puis acidifie à pH 2-3 par 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On décante, lave à l'eau distillée, filtre, réextrait au chlorure de méthylène, sèche, rince au chlorure de méthylène et distille à sec sous vide. On obtient 12,3 g de produit. On reprend par 31 cm3 d'acétate d'éthyle, amorce la cristallisation et agite 1 h à température ambiante, puis 2 h à 0-+5°C. On essore et rince à cette température par l'acétate d'éthyle. On sèche sous vide et obtient 5,04 g de produit attendu.
Le produit est purifié de la façon suivante:
3,273 g sont dissous dans 60 cm3 de méthyléthylcétone saturée d'eau au reflux. On ajoute 0,33 g de charbon actif à chaud, essore et rince par deux fois 3 cm3 de méthyléthylcétone saturée d'eau bouillante. On concentre le filtrat sous vide en récupérant 36 cm3 de solvant. Le produit cristallise. On glace 1 h à 0-+5°C sous agitation, essore et rince à la méthyléthylcétone saturée d'eau. On sèche sous vide et obtient 2,68 g de produit attendu, pur. F = 190°C.
Analyse pour C30H29O5N3S:
Calculé: C 66,28 H 5,38 N7,73 S 5,9%
Trouvé: C66.5 H 5,7 N7,7 S 5,6%
RMN(CDCI3, 60 MHz): 1,46 ppm (proton du tert.-butyle), 6,8 ppm (proton du cycle thiazole).
Exemple 3:
Stade A: 2-(Cyanomêthyloxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate de cyanométhyle, isomère syn
On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-[(hydroxy)-imino] 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthylformamide sec et 7,6 cm3 de chloroacétonitrile. On agite. Après prise en masse, on abandonne 65 h en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, réextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on Chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther. On chasse l'éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile.
RMN (CDCI3, 60 MHz): 6,8 ppm (proton du thiazole),
7,37 ppm (proton du trityle).
Stade B: Acide 2-(cyanomèthyloxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acétique, isomère syn
On place 8,69 g de produit obtenu au stade A dans 52 cm3 de dioxanne. On refroidit dans un bain de glace et ajoute en 20 min, goutte à goutte, 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au ré-chaulfement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chasse le dioxanne et la presque totalité de l'eau.
On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 min, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. F avec décomposition = environ 180°C.
RMN(CDCI3, 60 MHz): 4,7 ppm (OCH7CN), 6,7 ppm (proton du thiazole), 7,3 ppm (proton du trityle).
Exemple 4:
Stade A: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(éthoxycarbonyl)-méthyloxyimino]acétate d'éthyle, isomère syn
On place sous argon 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(hydroxyimino)acétate d'éthyle dans 25 cm3 de diméthylformamide sec et ajoute 8,28 g de carbonate de potassium pur. On agite le milieu pendant 15 min, puis refroidit pendant 10 min dans un bain méthanol/glace, puis ajoutte goutte à goutte, en 5 min, 11,2 cm3 de bromoacétate d'éthyle et abandonne au réchauffement spontané sous agitation et sous atmosphère inerte. On verse ensuite dans un mélange de 400 cm3 d'eau et 80 cm3 d'acétate d'éthyle,
agite, décante, lave avec deux fois 80 cm3 d'eau, réextrait avec 80 cm3 et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, essore, rince et concentre à sec.
On reprend à l'éther, agite, le produit attendu cristallise. On essore, rince à l'éther, sèche et isole 7,54 g de produit attendu. F=154°C.
RMN(CDC\3, 60 MHz): 4,75 ppm (O—CH,—CO?.), 6,55 ppm (proton du cycle thiazole).
Analyse pour C3oH29OsN3S:
Calculé: C 66,28 H 5,38 N7,73 S 5,90%
Trouvé: C66,l H 5,4 N7,5 S 5,9%
Stade B: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétate d'éthyle 2-iminoxyacétique, isomère syn
On mélange sous atmosphère inerte et dans un bain d'eau glacée 4,077 g de produit obtenu au stade A dans 11,3 cm3 de dioxanne. Après refroidissement, on introduit en 20 min 8,25 cm3 d'une solution de soude normale. On abandonne le milieu au froid 1 h, chasse le dioxanne à 25° C, puis ajoute 9,75 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique normale. On ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, lave et réextrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, essore, chasse les solvants, reprend à l'éther,
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amorce la cristallisation, agite lA h les cristaux formés, essore, rince à l'éther, sèche et obtient 3,462 g de produit attendu. F=200°C.
Le produit pur pour analyse est obtenu comme suit:
On dissout 400 mg de produit obtenu dans 1 cm3 de dioxanne, dilue par 10 cm3 d'êther isopropylique, agite, laisse cristalliser dans un bain d'eau glacée, essore, rince avec une solution d'éther isopropylique à 10% de dioxanne, finit d'empâter à l'éther isopropylique et isole 320 mg de produit purifié.
RMN (CDC13, 60 MHz): 4,71 ppm (-0-CH? -C07),
6,46 ppm (proton du cycle thiazole).
Stade C: 2-(2-Tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(aminocarbonyl)-méthyloxyimino]acétate d'éthyle, isomère syn
On introduit sous atmosphère inerte et dans un bain méthanol/ carboglace un mélange de 3,609 g d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétate d'éthyle 2-iminooxyacétique préparé au stade B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne sec, 21 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,77 cm3 de N-méthylmorpholine pure.
On observe une dissolution, refroidit le milieu dans un bain à —20 C et ajoute goutte à goutte 0,91 cm3 de chloroformiate d'iso-butyle.
On agite 3 min à cette température, puis refroidit à — 35°C et ajoute de l'ammoniac gazeux en excès. On agite 15 min à — 30° C, puis 1 h à température ambiante. On concentre à sec, reprend à l'éthanol, agite 20 min, essore les cristaux formés, rince à l'éthanol et sèche.
On obtient 3,33 g de produit attendu. F = 180° C.
RMN(CDCI3, 60 MHz): 4,76 ppm (0-CH,-CQ?), 6,63 ppm (proton du cycle thiazole).
Analyse pour C28H2604N4S:
Calculé: C 65,35 H 6,09 S 6,23%
Trouvé: C 65,5 H 5,1 S 6,3%
Stade D: Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(aminocarbonyl) méthyloxyimino]acétique, isomère syn
On introduit 3,5 g de produit préparé au stade C dans 24 cm3 de dioxanne et 6,8 cm3 de soude 2N. On agite à température ambiante, observe la dissolution puis la cristallisation du sel de sodium après 45 min de contact. On abandonne sous agitation en atmosphère close pendant 3 lA h. On essore le sel de sodium, rince avec un mélange dioxanne/eau (60/30), puis à l'éther, sèche et isole 1,81 g de sel de sodium. On dissout ce sel dans 5,3 cm3 de diméthylsulfoxyde, ajoute 5 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique, observe une précipitation puis une cristallisation. On dilue avec 70 cm3
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d'eau, agite 20 min, essore, rince à l'eau, sèche et obtient 1,3 g de produit attendu. F= ~200°C.
RMN (CDCI3, 60 MHz): 4,58 ppm (-Q-CH? -CO), 6,66 ppm (proton du cycle thiazole).
Exemple 5:
Stade A: 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) 2-[(l-tert.-butoxy-carbonyl l-mèthylèthyl)oxyimino]acétate d'éthyle, isomère syn
On mélange 9,88 g de chlorhydrate de 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino)acétate d'éthyle et 8,28 g de carbonate de potassium neutre dans 25 cm3 de diméthylformamide sec. On refroidit pendant 10 min dans un bain à —10°C et ajoute en 3 min 19 cm3 de 2-bromo 2-méthylpropionate de tert.-butyle brut. On laisse réchauffer et agite pendant 16 h. On observe une prise en masse. On verse sur un mélange de 400 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite, décante, et lave à l'eau, extrait avec deux fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche, essore, concentre, recueille une huile à laquelle on ajoute 240 cm3 d'êther de pétrole, refroidit, amorce la cristallisation, essore au bout de 'A h et obtient 10,8 g de produit attendu. F = 134°C.
RMN (CDCI3, 60 MHz): 6,71 ppm (proton du thiazole), 7,28 ppm (proton du trityle).
Analyse pour C34H3705N3S:
Calculé: C 68,09 H 6,22 N7,01 S 5,35%
Trouvé: C 68,3 H 6,3 N6,9 S 5,3%
Stade B: Acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-[(l-tert.-butoxy-carbonyl l-méthyléthyl)oxyimino]acétique, isomère syn
On mélange 1,2 g de produit obtenu au stade A dans 2 cm3 de solution de potasse méthanolique IN et 4 cm3 de méthanol. On porte 2 h au reflux, refroidit, observe la cristallisation du produit de départ dont on récupère 390 mg. On a donc saponifié 810 g de produit. On concentre à sec le filtrat, ajoute 1 cm3 de diméthylformamide et 2 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique (pH=2). On agite, ajoute 10 cm3 d'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, lave à l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique, essore, concentre le filtrat jusqu'à obtention d'une huile. On ajoute 4 cm3 de chloroforme et dilue avec 30 cm3 d'éther. On amorce la cristallisation, essore les cristaux après 'A h d'agitation, rince à l'éther, sèche et isole 472 mg de produit attendu. F=190°C.
RMN (DMSO, 60 MHz): 6,76 ppm (proton du thiazole), 7,33 ppm (proton du trityle).
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Claims (12)
- 639 6522REVENDICATIONS 1. Composés de formule suivante, isomère syn:NH-R.COOR'O-C-Rdans laquelle R2 représente un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hadrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, Rc représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. A) lorsque Rc représente un atome d'hydrogène, R3c représente soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, soit un groupe COOR"!, dans lequel R"] représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, et B), lorsque Rc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3c peut représenter en outre un groupe carboxylique.
- 2. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R' et R" représentent les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou iso-propyle.
- 3. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, Rc représente un atome d'hydrogène et R3c a la signification mentionnée sous A ci-dessus.
- 4. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, R' et R" représentent chacun un radical méthyle, Rc représente un atome d'hydrogène et R?c représente un groupe COOCH3.
- 5. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée ci-dessus, Rc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3c représente un groupe COOR"!, dans lequel R"i représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone.
- 6. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 1, Rc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3c représente un groupe carboxylique.
- 7. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R2 représente un groupe tert.-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, benzyloxycarbonyle, formyle, tri-chloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
- 8. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R' et R" représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou l'un et l'autre un groupe méthyle.
- 9. En tant que composés de formule I selon la revendication 1, l'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(éthoxycarbonylméthyloxy-imino)acétique, isomère syn, l'acide 2-(2-tert.-butoxycarbonyl-méthyloxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique, isomère syn, l'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-([l-tert.-butoxycarbonyl 1-méthyléthyl]oxyimino)acétique, isomère syn, le 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-[(éthoxycarbonyl)méthyloxyimino]acétate d'éthyle, isomère syn, et le 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-[(l-tert.-butoxy-carbonyl l-méthyléthyl)oxyimino]acétate d'éthyle, isomère syn.
- 10. Procédé de préparation des composés de formule III, isomère syn:NH-Rdans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 1, et R3 représente soit un radical nitrile, soit un radical carbamoyle CONH2, soit un radical COOR",, dans lequel R", représente un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base forte un composé de formule IV, isomère syn:NH-ROHsur un composé de formule:R'Hal-i-R, 01A"dans laquelle Hai représente un atome d'halogène.
- 11. Procédé de préparation des composés de formule III telle que définie à la revendication 10, caractérisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base un composé de formule X, isomère syn:NH-R,C0oalk'OHdans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, sur un composé de formule:51015202530354045505560653639 652R'IHai—C—R3 (V)IR"dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule:NH-Rcomposé que l'on traite par une base, puis par un acide.
- 12. Procédé de préparation de composés de formule III", isomère syn:NH-Rdans laquelle R2, R' et R" ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite en présence d'une base un composé de formule IV, isomère syn:NH-R•OHpar deux équivalents d'un composé de formule:R'IHai—C—CN (XIV)R"pour obtenir un composé de formule:NH-R.CO-CN•O-C-CNcomposé que l'on traite par une base, puis par un acide.
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