JPS58109477A - 新規な化合物 - Google Patents
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- JPS58109477A JPS58109477A JP57197860A JP19786082A JPS58109477A JP S58109477 A JPS58109477 A JP S58109477A JP 57197860 A JP57197860 A JP 57197860A JP 19786082 A JP19786082 A JP 19786082A JP S58109477 A JPS58109477 A JP S58109477A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗生物質の製法における改善に関する。史に釉
には本発明はある柚のβ−ラクタム抗生物餉例えばセフ
ァロスポリンおよび２−オキソアゼチジンの合成におい
て価値ある新規な化合物に関する。
には本発明はある柚のβ−ラクタム抗生物餉例えばセフ
ァロスポリンおよび２−オキソアゼチジンの合成におい
て価値ある新規な化合物に関する。
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（置換
オキシイミノ）アセトアミド側鎖を例えばセファロスポ
リンの７位に有する多数の抗生物質化合物が現在知られ
ている。そのような抗生物質の一つである（６Ｒ，７Ｒ
） −７−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロシー２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−５−（１−ピリジニウムメチ
ル）七フー３−エムー４−カルボキシレート〔本明細豊
中では以後［セフタチジム（ｃｅｆｔａｚｉ、ｄｉｍｅ
） Ｊと呼ばれる］はなかんずく本発明者らの米国特
許第４，２５８，０４１号明細書に記載されておりそし
てその製造の詳細もそこに与えられている。
オキシイミノ）アセトアミド側鎖を例えばセファロスポ
リンの７位に有する多数の抗生物質化合物が現在知られ
ている。そのような抗生物質の一つである（６Ｒ，７Ｒ
） −７−（（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロシー２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−５−（１−ピリジニウムメチ
ル）七フー３−エムー４−カルボキシレート〔本明細豊
中では以後［セフタチジム（ｃｅｆｔａｚｉ、ｄｉｍｅ
） Ｊと呼ばれる］はなかんずく本発明者らの米国特
許第４，２５８，０４１号明細書に記載されておりそし
てその製造の詳細もそこに与えられている。
セフタチジムの製造のだめの一つの一般法は一連の反応
によって７位側鎖を構成させて側鎖酸またはその反応性
誘導体を形成せしめ次いでこれを７β−アミノセファロ
スポリン核にカップリングさせることを包含する。７−
側鎖の保護形態の生成のためのそのような一連の反応は
前記米国特許明細書の製造例１〜４に記載されている。
によって７位側鎖を構成させて側鎖酸またはその反応性
誘導体を形成せしめ次いでこれを７β−アミノセファロ
スポリン核にカップリングさせることを包含する。７−
側鎖の保護形態の生成のためのそのような一連の反応は
前記米国特許明細書の製造例１〜４に記載されている。
これらの製造例に記載されている２種の中間体は（Ｚ）
−２−（２−９４５級ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ
−トリアゾール−４−イル）酢酸およびそのエチルエス
テルである。
−２−（２−９４５級ブトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノ
−トリアゾール−４−イル）酢酸およびそのエチルエス
テルである。
本発明者らはβ−ラクタム抗生物質例えばセフタチジム
の製造に１曲値あるものであるこれら ５ − 中間体の改善された形態のものが製造可能であることを
見出した。
の製造に１曲値あるものであるこれら ５ − 中間体の改善された形態のものが製造可能であることを
見出した。
従って一つの観点からすれば、本発明は酸１モル描り０
１〜０６モルのジオキサンと結合した結晶性（Ｚ） −
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロジー２−オキ
シイミノ）−２−（２−）リフェニルメチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸、およびエステル１モル当り０
．４〜２モルのメタノールと結合したその結晶性エステ
ルを提供するものである。
１〜０６モルのジオキサンと結合した結晶性（Ｚ） −
２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロジー２−オキ
シイミノ）−２−（２−）リフェニルメチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸、およびエステル１モル当り０
．４〜２モルのメタノールと結合したその結晶性エステ
ルを提供するものである。
本発明者らはこの新規なジオキサン結合酸が改善された
品質のものであり且つ製造規模に関して多数の利点を与
えるものであることを発見した。本発明者らは従来製造
規模で製造されている（Ｚ） −２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸は特に劣悪
な取扱い特性において多数の不利点を有していること
６− を見出した。す表わちこの物質は機械的取扱いにおいて
変化する種々の形態を有している。従ってそれをその単
離容器からフィルターに移すことが困難でありそして満
足すべき機械的ｐ過は不可能である。それに対照的にジ
オキサン結合酸ははるかに一層容易に沈殿し、常に良好
に定義された結晶構造を有し、そして容易に涙過、洗浄
および乾燥させることができる。全体的に本発明のジオ
キサン結合化合物は製造に関連してかなシの利点を有す
るものである。
品質のものであり且つ製造規模に関して多数の利点を与
えるものであることを発見した。本発明者らは従来製造
規模で製造されている（Ｚ） −２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸は特に劣悪
な取扱い特性において多数の不利点を有していること
６− を見出した。す表わちこの物質は機械的取扱いにおいて
変化する種々の形態を有している。従ってそれをその単
離容器からフィルターに移すことが困難でありそして満
足すべき機械的ｐ過は不可能である。それに対照的にジ
オキサン結合酸ははるかに一層容易に沈殿し、常に良好
に定義された結晶構造を有し、そして容易に涙過、洗浄
および乾燥させることができる。全体的に本発明のジオ
キサン結合化合物は製造に関連してかなシの利点を有す
るものである。
この酸は好ましくは（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
１モル当り０．１〜０．４モルのジオキサンと結合して
いる。
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
１モル当り０．１〜０．４モルのジオキサンと結合して
いる。
本発明者らはこの新規なジオキサン結合酸の結晶が例え
ば１５０倍の拡大倍率の結晶を示している第１図のよう
な良好に定義された形態を有していることを見出した。
ば１５０倍の拡大倍率の結晶を示している第１図のよう
な良好に定義された形態を有していることを見出した。
一般にはこの化合物は自由流動性粒子状物質である。
本発明のジオキサン結合酸は当技術分野に既知の方法に
よって適当な抗生物質核例えば７β−アミノセファロス
ポリンにカップリングさせ次いで存在する保護基を除去
して所望の抗生物質を生成させることができる。
よって適当な抗生物質核例えば７β−アミノセファロス
ポリンにカップリングさせ次いで存在する保護基を除去
して所望の抗生物質を生成させることができる。
本発明のジオキサン結合酸を使用して有利に製造するこ
とのできる（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）、−２−（２−カルボキシゾロプル２−オキシ
イミノ）アセトアミド側鎖を有するβ−ラクタム抗生物
質の例としては、英国特許第２０２９８２４Ａ号、同第
２０２４８０８Ａ号、同第２０２７６９１Ａ号、同第２
０４０９２１Ａ号、同第２０３６７２４Ａ号、同第２０
３７２８１Ａ号および同第２０４６２６１Ａ各号明細書
に記載のセフタチジムおよびセファロスポリン抗生物質
ならびに英国特許第２０７１６５０Ａ号明細沓に記載の
単環性β−ラクタム化合物たるアズスレオナム（ａｚｔ
ｈｒｅｏｎａｍ）があげられる。
とのできる（Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）、−２−（２−カルボキシゾロプル２−オキシ
イミノ）アセトアミド側鎖を有するβ−ラクタム抗生物
質の例としては、英国特許第２０２９８２４Ａ号、同第
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ならびに英国特許第２０７１６５０Ａ号明細沓に記載の
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ｈｒｅｏｎａｍ）があげられる。
本発明の別の観点によれば、本発明は（Ｚ＞ −２−（
２−屹５級ブトキシカルボニルプロゾ−２−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸とジオキサンとを含有する溶液から所
望の生成物を沈殿させることから、なる本発明のジオキ
サン結合酸の製造法を提供するものである。
２−屹５級ブトキシカルボニルプロゾ−２−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸とジオキサンとを含有する溶液から所
望の生成物を沈殿させることから、なる本発明のジオキ
サン結合酸の製造法を提供するものである。
この沈殿形成は好ましくは室温付近例えば０〜３０℃で
実施することができる。この（Ｚ）−２−（２−第３級
ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸は所望によりジオキサンに接触させる前にメタノ
ール ９− または水性メタノールの溶液とすることができる。一般
にこの溶液に接触せしめられるジオキサンのηは広い限
度内で変動させることができるがしかし溶液の容量の５
〜２５チ、例えば約１０チの程度のジオキサン量が適当
である。所望により少量の水を加えることができる。あ
るいはまた例えば溶液が３０〜５５容量チの水を含有し
ている場合にはこの化合物を水性ジオキサンから沈殿さ
せることができる。
実施することができる。この（Ｚ）−２−（２−第３級
ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−
（２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸は所望によりジオキサンに接触させる前にメタノ
ール ９− または水性メタノールの溶液とすることができる。一般
にこの溶液に接触せしめられるジオキサンのηは広い限
度内で変動させることができるがしかし溶液の容量の５
〜２５チ、例えば約１０チの程度のジオキサン量が適当
である。所望により少量の水を加えることができる。あ
るいはまた例えば溶液が３０〜５５容量チの水を含有し
ている場合にはこの化合物を水性ジオキサンから沈殿さ
せることができる。
所望の化合物を沈殿させる前に（Ｚ） −２−（２−第
６級ブトキシカルボニルゾロブー２−オキシイミノ）−
２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−４−
イル）酢酸を種々の合成経路で製造することができる。
６級ブトキシカルボニルゾロブー２−オキシイミノ）−
２−（２−トリフェニルメチルアミンチアゾール−４−
イル）酢酸を種々の合成経路で製造することができる。
そのような経路の一つ（１二米国特許第４，２５８，０
４１号明細書に記載されている。この経路の好ましい具
体例は最初に溶媒例えばメタノールに溶解させたもので
あ１０− りうるエチル（Ｚ） −２−（２−第３ＩＩＩ＆ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ） −２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セテートを塩基例えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カ
リウムの存在下において選択的加水分解に付すことであ
る。そのような加水分解は便利には高温で例えば還流下
に実施することができる。次いでジオキサンを直接この
反応混合物に加え、次いで冷却しそして酸性として塩例
えば反応中に形成された（Ｚ） −２−（２−第３級ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（
２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸カリウム塩を遊離酸に変換させることができる。こ
のジオキサン結合眩はそこで沈殿する二沈殿した生成物
を所望によりジオキサンまたは水性ジオキサンから再結
晶させることができる。
４１号明細書に記載されている。この経路の好ましい具
体例は最初に溶媒例えばメタノールに溶解させたもので
あ１０− りうるエチル（Ｚ） −２−（２−第３ＩＩＩ＆ブトキ
シカルボニルプロプ−２−オキシイミノ） −２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セテートを塩基例えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カ
リウムの存在下において選択的加水分解に付すことであ
る。そのような加水分解は便利には高温で例えば還流下
に実施することができる。次いでジオキサンを直接この
反応混合物に加え、次いで冷却しそして酸性として塩例
えば反応中に形成された（Ｚ） −２−（２−第３級ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（
２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸カリウム塩を遊離酸に変換させることができる。こ
のジオキサン結合眩はそこで沈殿する二沈殿した生成物
を所望によりジオキサンまたは水性ジオキサンから再結
晶させることができる。
この後者の方法を使用することの直接の利点としてはこ
れまで可能であったよりも一層容易に使用されたメタノ
ールを回収できそしてメタノールの全体的使用を低減で
きることがあげられる。
れまで可能であったよりも一層容易に使用されたメタノ
ールを回収できそしてメタノールの全体的使用を低減で
きることがあげられる。
本法における特に好ましい出発物質は本発明の結晶性メ
タノール結合エチル（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキ
シカルボニルプロジー２−オキシイミノ）−２−（２−
）リフェニルメチルアミノテアゾール−４−イル）アセ
テートである。
タノール結合エチル（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキ
シカルボニルプロジー２−オキシイミノ）−２−（２−
）リフェニルメチルアミノテアゾール−４−イル）アセ
テートである。
本発明者らはこの化合物が改善された品質のものであり
そしてこれが製造規模において多敬の利点を与えること
を発見した。本発明者らは従来製造規模で製造されてい
るエチル（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロブ−２−オキ／イミノ）−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセテートは劣
悪な取扱い特性を有しており、−力木発明の新規なメタ
ノール結合エステルは容易にｒ濾過、洗浄および乾燥で
きることを見出した。すなわち製造過程の間の前記エス
テルの使用は相当な利点がある。
そしてこれが製造規模において多敬の利点を与えること
を発見した。本発明者らは従来製造規模で製造されてい
るエチル（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロブ−２−オキ／イミノ）−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセテートは劣
悪な取扱い特性を有しており、−力木発明の新規なメタ
ノール結合エステルは容易にｒ濾過、洗浄および乾燥で
きることを見出した。すなわち製造過程の間の前記エス
テルの使用は相当な利点がある。
このエステルは好ましくはエチル（Ｚ） −２−（２−
第６級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）
−２−（２−１リフエニルメチルアミノチアゾール−４
−イル）アセテート１モル当り０．８〜１．２モルのメ
タノールと結合している。
第６級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）
−２−（２−１リフエニルメチルアミノチアゾール−４
−イル）アセテート１モル当り０．８〜１．２モルのメ
タノールと結合している。
本発明者らはこの新規な溶媒和物の結晶が例えば１５０
倍の拡大倍率の結晶を示している第２図のような良好に
定義された規則的な形状を有していることを見出した。
倍の拡大倍率の結晶を示している第２図のような良好に
定義された規則的な形状を有していることを見出した。
そして一般にはこの化合物は自由流動性粒子状物質であ
る。
る。
本発明の更に別の観・点によれば、本発明はエチル（Ｚ
） −２−（２−第３級ブトキシカルボニル１３− プロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−）リフェニル
メチルアミノチアゾール−４−イル）アセテートとメタ
ノールを含有する溶液から所望の生成物を沈殿させるこ
とからなるメタノール結合エステルの製造法を提供する
ものである。
） −２−（２−第３級ブトキシカルボニル１３− プロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−）リフェニル
メチルアミノチアゾール−４−イル）アセテートとメタ
ノールを含有する溶液から所望の生成物を沈殿させるこ
とからなるメタノール結合エステルの製造法を提供する
ものである。
所望の化合物の沈殿の前にこのエステルは種種の合成経
路によシ製造することができる。そのような経路の一つ
は米国特許第４，２５８，０４１号明細書に記載されて
いる。このメタノール結合エステルはメタノールから直
接沈殿させることができる。あるいはまたエチル（Ｚ）
−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロジー２−
オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミン
チアゾール−４−イル）アセテートを例えば加熱還流に
よってメタノールに溶解させ、この溶液を冷却しそして
例えば０．〜３０℃の温度で例えば水の添加によって沈
殿の形成を助成させる１４− ことができる。
路によシ製造することができる。そのような経路の一つ
は米国特許第４，２５８，０４１号明細書に記載されて
いる。このメタノール結合エステルはメタノールから直
接沈殿させることができる。あるいはまたエチル（Ｚ）
−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロジー２−
オキシイミノ）−２−（２−トリフェニルメチルアミン
チアゾール−４−イル）アセテートを例えば加熱還流に
よってメタノールに溶解させ、この溶液を冷却しそして
例えば０．〜３０℃の温度で例えば水の添加によって沈
殿の形成を助成させる１４− ことができる。
ここに本発明を次の非限定的実施例中でよシ特定的に記
載する。すべて温度は℃である。
載する。すべて温度は℃である。
例 １〜３
ジオキサン結合（Ｚ’ｌ −２−（２−第３級ブトキシ
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リフェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）−酢酸 （例１） メタノール結合エチル（Ｚ） −２”−（２−第３級ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（
２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテ−） （３１，６Ｋｇ）を水（１２，！Ｍ）中の
炭酸カリウム（７，０Ｋｇ）の溶液を加えたメタノール
（２５ｔ）中：で１７時間還流させた。この還流時間の
終９にこのバッチをわずかに冷却させ、そしてジオキサ
ン（１５ｊ）と水（５１）との混合物を加えた。次いで
このバッチを１５℃まで冷却させ、そしてオルト燐酸（
１６，７７）を加えた。沈殿した表記化合物を炉別し、
′水Ｃ２９０ｔ ）で洗いそして吸引して可及的乾燥さ
せ、その後でジオキサン（１６０りと水（１４０１）と
の混合物から再結晶させた。純物質を戸別し、ジオキサ
ン／水（２：１）（３９１）およびアセトン（１４０１
）で洗い、その後で真空オープン中で４時間３０’Ｃで
乾燥させると表記化合物（２５，７Ｋｇ）が得られた。
カルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−ト
リフェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）−酢酸 （例１） メタノール結合エチル（Ｚ） −２”−（２−第３級ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（
２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテ−） （３１，６Ｋｇ）を水（１２，！Ｍ）中の
炭酸カリウム（７，０Ｋｇ）の溶液を加えたメタノール
（２５ｔ）中：で１７時間還流させた。この還流時間の
終９にこのバッチをわずかに冷却させ、そしてジオキサ
ン（１５ｊ）と水（５１）との混合物を加えた。次いで
このバッチを１５℃まで冷却させ、そしてオルト燐酸（
１６，７７）を加えた。沈殿した表記化合物を炉別し、
′水Ｃ２９０ｔ ）で洗いそして吸引して可及的乾燥さ
せ、その後でジオキサン（１６０りと水（１４０１）と
の混合物から再結晶させた。純物質を戸別し、ジオキサ
ン／水（２：１）（３９１）およびアセトン（１４０１
）で洗い、その後で真空オープン中で４時間３０’Ｃで
乾燥させると表記化合物（２５，７Ｋｇ）が得られた。
水（カールフィッシャー）０．５％
１％
Ｅｌｎ （２３５ｎｍ、乾燥基準で計算） ３８７
ガスクロマトグラフイーによる溶媒金目 ジオキサン
３．１チアセト７ ０．０４ｔ１６ （例２） １１１製（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（３５９，
４Ｉｉ）を憬拌しつつジオキサン（１，４４１）に約８
０℃で溶解させた。７０°の水（７２０ｍｅ ）を加え
、そしてこの混合物を１５°まで冷却させた。この生成
物を濾過により集めそしてジオキサン（１４０ｍ７りお
よび水（７０ｍ／）の混合物そして次いでアセトン（２
Ｘ５００ｍｇ）で洗い、そして空気オーブン中で４０°
で乾燥させると表記化合物（３１８，５，９）を与えた
。
ガスクロマトグラフイーによる溶媒金目 ジオキサン
３．１チアセト７ ０．０４ｔ１６ （例２） １１１製（Ｚ） −２−（２−第３級ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（３５９，
４Ｉｉ）を憬拌しつつジオキサン（１，４４１）に約８
０℃で溶解させた。７０°の水（７２０ｍｅ ）を加え
、そしてこの混合物を１５°まで冷却させた。この生成
物を濾過により集めそしてジオキサン（１４０ｍ７りお
よび水（７０ｍ／）の混合物そして次いでアセトン（２
Ｘ５００ｍｇ）で洗い、そして空気オーブン中で４０°
で乾燥させると表記化合物（３１８，５，９）を与えた
。
水（カールフィッシャー） ＜ ０．
１％Ｅ”（２３５ｎｍ、乾燥基準で計算） ３８８
１儒 ガスクロマトグラフィーによる溶媒含駿 ジオキサン
２゜４チアセトン ０．０６％ （例６） メタノール結合エチル（Ｚ） −２−（２−第６級ブト
キシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２
−トリフェニルメチルアミンチアゾ１７− −ルー４−イル）アセテート（２５，０Ｋｆ）を水（１
８４）中の炭酸カリウム（５，９５Ｋｇ）の溶液を加え
たメタノール（１８０７）中で１７時間還流させた。還
流時間の終りにこのパッチをやや冷却させ、そしてジオ
キサン（１２１）と水（２，４１）との混合物を加えた
。次いでこのパッチを１５℃に冷却させそしてオルト燐
酸（比重１．５．１１、ｌ）を加えた。沈殿した表記化
合物を戸別し、水（５８６１、α８ｇのポリエチレング
リコール６００モノオレアート含有）で洗いそして吸引
して可及的乾燥させ、その後でジオキサン（９５１）と
水（８３，４１）との混合物から再結晶させた。純粋な
物質を炉別し、アセトン（３８１）で洗い、その後で真
空オープン中で３０℃において３Ｚ時間乾燥させると表
記化合物（１９，８Ｋｇ）を与えた。
１％Ｅ”（２３５ｎｍ、乾燥基準で計算） ３８８
１儒 ガスクロマトグラフィーによる溶媒含駿 ジオキサン
２゜４チアセトン ０．０６％ （例６） メタノール結合エチル（Ｚ） −２−（２−第６級ブト
キシカルボニルプロブ−２−オキシイミノ）−２−（２
−トリフェニルメチルアミンチアゾ１７− −ルー４−イル）アセテート（２５，０Ｋｆ）を水（１
８４）中の炭酸カリウム（５，９５Ｋｇ）の溶液を加え
たメタノール（１８０７）中で１７時間還流させた。還
流時間の終りにこのパッチをやや冷却させ、そしてジオ
キサン（１２１）と水（２，４１）との混合物を加えた
。次いでこのパッチを１５℃に冷却させそしてオルト燐
酸（比重１．５．１１、ｌ）を加えた。沈殿した表記化
合物を戸別し、水（５８６１、α８ｇのポリエチレング
リコール６００モノオレアート含有）で洗いそして吸引
して可及的乾燥させ、その後でジオキサン（９５１）と
水（８３，４１）との混合物から再結晶させた。純粋な
物質を炉別し、アセトン（３８１）で洗い、その後で真
空オープン中で３０℃において３Ｚ時間乾燥させると表
記化合物（１９，８Ｋｇ）を与えた。
水（カールフィッシャー＞ ＜ ｏ、
ｉチー１８− Ｅ”（２３５ｎｍ、乾燥基準で計算） １．、 ４１５
ガスクロマトグラフイーによる溶媒（％≠）ジオキサ／
６．５アセトン 〈０．１ 例 ４ メタノール結合エチル（Ｚ）−２−（２−第’）１７／
ｉ７’トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−）リフェニルメテルアミノチアゾール−４−
イル）アセテート Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２））中で攪拌され
ているエチル（Ｚ） −２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテート塩酸塩（１９，７Ｋｇ）を常温で第３級ブチ
ル−２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１０，５
Ｋｆ）および炭酸カリウム（５階）で処理した。更に２
．４および６時間の時点で炭酸カリウム（５ｘ５Ｋｇ）
を加えたがその際４０°が達成された。
ｉチー１８− Ｅ”（２３５ｎｍ、乾燥基準で計算） １．、 ４１５
ガスクロマトグラフイーによる溶媒（％≠）ジオキサ／
６．５アセトン 〈０．１ 例 ４ メタノール結合エチル（Ｚ）−２−（２−第’）１７／
ｉ７’トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−）リフェニルメテルアミノチアゾール−４−
イル）アセテート Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２））中で攪拌され
ているエチル（Ｚ） −２−ヒドロキシイミノ−２−（
２−）リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテート塩酸塩（１９，７Ｋｇ）を常温で第３級ブチ
ル−２−ブロモ−２−メチルプロピオネート（１０，５
Ｋｆ）および炭酸カリウム（５階）で処理した。更に２
．４および６時間の時点で炭酸カリウム（５ｘ５Ｋｇ）
を加えたがその際４０°が達成された。
約４０°で２２時間攪拌した後この混合物を８゜に冷却
し、そして２°の水（２７０Ｊ！ ）を１５分間に加え
た。得られたスラリーをＦ別し、そして固体を冷水Ｃ２
６０１）で洗いそして吸引乾燥させた。このフィルター
ケーキ（３７Ｋｔ）をそれが溶解するまでメタノール（
２７０１）中で加熱還流させた。その時点で水（２２ｔ
）を導入しそしてこの混合物を５°の温度で徐々に冷却
させた。
し、そして２°の水（２７０Ｊ！ ）を１５分間に加え
た。得られたスラリーをＦ別し、そして固体を冷水Ｃ２
６０１）で洗いそして吸引乾燥させた。このフィルター
ケーキ（３７Ｋｔ）をそれが溶解するまでメタノール（
２７０１）中で加熱還流させた。その時点で水（２２ｔ
）を導入しそしてこの混合物を５°の温度で徐々に冷却
させた。
結晶化した固体を集め、メタノール（５５））で洗いそ
して空気オーブン中で室温で７２時間乾燥させると表記
化合物（２２，５Ｋｆ）を与えた。気−液クロマトグラ
フイーは４９チのメタノール含ｔｉを示した。
して空気オーブン中で室温で７２時間乾燥させると表記
化合物（２２，５Ｋｆ）を与えた。気−液クロマトグラ
フイーは４９チのメタノール含ｔｉを示した。
第１図は本発明瞬よる（Ｚ） −２−（２−第３級ブト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸とジオキサンとの結合物の結晶の粒子の形態を示す顕
微鏡写真であシ、そして第２図はエチル（Ｚ） −２−
（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイ
ミノ）−２−（２−１リフエニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセテートとメタノールとの結合物の結
晶の粒子の形態を示す顕微鏡写真である。 特許出願人 グラクツ・グループ・リミテッド２１− 手続補正書（方式） 昭和５８年２月１日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 ■、事件の表示 昭和５７年特許願第１９７８６０号 ２、発明の名称 新規な化合物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 グラクツ・グループ・リミテッド４、代理人 ５、補正命令の日付（自発） 昭和 年 月 日（発送日 ｌン１姿？トｉさ
）６、補正の対象 図 面 Ｚ補正の内容 図面の浄書（内容に変更なし）。 ８、添付書類の目録 図 面（第１図および第２図） １ 通以」 −２＝
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２
−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢
酸とジオキサンとの結合物の結晶の粒子の形態を示す顕
微鏡写真であシ、そして第２図はエチル（Ｚ） −２−
（２−第３級ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイ
ミノ）−２−（２−１リフエニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセテートとメタノールとの結合物の結
晶の粒子の形態を示す顕微鏡写真である。 特許出願人 グラクツ・グループ・リミテッド２１− 手続補正書（方式） 昭和５８年２月１日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 ■、事件の表示 昭和５７年特許願第１９７８６０号 ２、発明の名称 新規な化合物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 グラクツ・グループ・リミテッド４、代理人 ５、補正命令の日付（自発） 昭和 年 月 日（発送日 ｌン１姿？トｉさ
）６、補正の対象 図 面 Ｚ補正の内容 図面の浄書（内容に変更なし）。 ８、添付書類の目録 図 面（第１図および第２図） １ 通以」 −２＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）酸１モル当り０．１〜０．６モルのジオキサンと結
合した結晶性（Ｚ） −２−（２−第６級ブトキシカル
ボニルゾロブー２−オキシイミノ）−２−（２−）リフ
ェニルメチルアミノテアゾーに−４−イル）酢酸−ｆ＊
はエステル１モル当り０．４〜２モルのメタノールと結
合したその結晶性エチルエステル。 ２）（Ｚ）−２−（２−第３級ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）−２−（２−１リフエニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸１モルが０．１〜
０．４モルのジオキサンに結合している前記特許請求の
範囲第１項記載のジオキサン結合酸。 ６）自由流動性粒子状物質の形態の前記特許請求の範囲
第１項記載のジオキサン結合酸。 ４）（Ｚ）−２−（２−第６級ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）−２＝（２−）リフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸とジオキサ／とを
含有する溶液から所望の生成物を沈殿させることからな
る、前記特許請求の範囲第１項記載のジオキサン結合酸
の製造法。 ５）沈殿させた化合物をジオキサンまたは水性ジオキサ
ンから再結晶する、前記特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ６）β−ラクタム抗生物質の製造法における前記特許請
求の範囲第１項記載の化合物の使用。 ７）エチル（Ｚ） −２−（２−第６級ブトキシカルボ
ニルゾロブー２−オキシイミノ） −２−（２−トリフ
ェニルメチルアミンチアゾール−４−イル）アセテート
が０．８〜１．２モルのメタン−ルと結合されている、
前記特許請求の範囲第１項記載のメタノール結合エステ
ル。 ８）自由流動性粒子状物質の形態の前記特許請求の範囲
第１項記載のメタノール結合エステル０ ９）エチル（Ｚ） −２−（２−第′５級ブトキシカル
ボニルプロプ−２−オキシイミノ） −２−（２−トリ
フェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセテー
トとメタノールとを含有す゛る溶液から所初の生成物を
沈殿させることからなる、前記特許請求の範囲第１項記
載のメタノール結合エステルの製造法。 １０）水の添加により沈殿生成を助成させる、前記特許
請求の範囲第９項記載の方法。 １１）β−ラクタム抗生物質の製造法における前記特許
請求の範囲第１項記載のメタノール結合エステルの使用
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134358 | 1981-11-13 | ||
| GB8134358 | 1981-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109477A true JPS58109477A (ja) | 1983-06-29 |
| JPH0354662B2 JPH0354662B2 (ja) | 1991-08-20 |
Family
ID=10525888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57197860A Granted JPS58109477A (ja) | 1981-11-13 | 1982-11-12 | 新規な化合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4493933A (ja) |
| EP (1) | EP0088183B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58109477A (ja) |
| AT (1) | ATE14728T1 (ja) |
| DE (1) | DE3265277D1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3265277D1 (en) * | 1981-11-13 | 1985-09-12 | Glaxo Group Ltd | Thiazole derivatives and their use in the manufacture of beta lactam antibiotics |
| EP0115770B2 (en) * | 1983-01-07 | 1996-06-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazole Derivatives |
| US5182383A (en) * | 1986-09-10 | 1993-01-26 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Stable, crystalline form of a cephalosporin intermediate product |
| IN189047B (ja) * | 1998-06-01 | 2002-12-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7363759B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-04-29 | Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. | Hydraulic transaxle apparatus for a four-wheel-drive vehicle and four-wheel-drive vehicle using the apparatus |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| SE439312B (sv) * | 1977-03-25 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra |
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| DE3265277D1 (en) * | 1981-11-13 | 1985-09-12 | Glaxo Group Ltd | Thiazole derivatives and their use in the manufacture of beta lactam antibiotics |
-
1982
- 1982-11-12 DE DE8282306044T patent/DE3265277D1/de not_active Expired
- 1982-11-12 US US06/441,247 patent/US4493933A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-12 US US06/441,250 patent/US4497956A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-12 EP EP82306044A patent/EP0088183B1/en not_active Expired
- 1982-11-12 JP JP57197860A patent/JPS58109477A/ja active Granted
- 1982-11-12 AT AT82306044T patent/ATE14728T1/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-30 US US06/666,544 patent/US4665167A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-30 US US06/666,546 patent/US4667029A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE14728T1 (de) | 1985-08-15 |
| JPH0354662B2 (ja) | 1991-08-20 |
| US4493933A (en) | 1985-01-15 |
| US4665167A (en) | 1987-05-12 |
| EP0088183A1 (en) | 1983-09-14 |
| EP0088183B1 (en) | 1985-08-07 |
| DE3265277D1 (en) | 1985-09-12 |
| US4497956A (en) | 1985-02-05 |
| US4667029A (en) | 1987-05-19 |
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