CA1093078A - Derives de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Derives de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, leur preparation et les compositions qui les contiennent

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CA1093078A
CA1093078A CA303,554A CA303554A CA1093078A CA 1093078 A CA1093078 A CA 1093078A CA 303554 A CA303554 A CA 303554A CA 1093078 A CA1093078 A CA 1093078A
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Jean-Dominique Bourzat
Andre Leger
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Gerard Ponsinet
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Abstract

Nouveaux dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, répondant à la formule générale: (A) (B) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy ou acyloxyalcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaine duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle; étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsque R2 représente un radical carboxyalcoyle. Les dérivés selon l'invention sont particulièrement utiles comme anthelminthiques.

Description

9;~(37~

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, de formule générale:

R R

3 ~ R ~ - ~\\ 3 ~ R ( I ) (A) (B) : dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène : ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyl.oxyalcoyloxy ou acyloxyalcoylthio), un radîcal cycloalcoyle contenant 3 à
6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène . 20 ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro), un r~dical thiényle-a ou un radical alcoyloxycarbo-nyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxy-alcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaine duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique, et R4 représente un a-tome d'hydrogène ou un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus sont droits ourami-~iés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone. L'inven-: tion vise égalemen-t un procédé de prepax-ation de ces nouveaux .

9;~78 dérivés.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous l'une des formes (IA) ou (IB) ou comme un mélange en - équilibre de ces deux formes, en fonction de paramètres internes (notamment radicaux Rl et R2) ou externes (notamment présence d'un solvant), comme il sera montré ci-après.
Cette existence des deux formes (IA) et (IB) des hydroxy-4 thiazolidinethiones-2 est bien connue et a fait 1'objet de diverses publications, notamment par R.W. LAMON
et coll., J. Org. Chem., 29, 2146 (1964) et J. Het. Chem., 4, 349 (1967).
Genéralement, la formule générale (IA) correspond à la forme prépondérante, à l'état cristallisé, des produits pour lesquels:
(a) R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou n.butyle (ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, ; carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy, acyloxyalcoylthio), un radical alcoyle contenant 5 à 8 atomes de carbone droit ou ramifié en position autre que 1 ou 2, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical nitro-3 ou nitro-4 phényle ou un radical alcoyloxycarbonyle, R3 a les significations données précédemment à l'exception de former avec R2 un radical alcoylène dans la chaîne duquel
2 atomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, et R4 et Rl ont les significations données précédemment;
(b) R2 représente un radical phényle (éventuellement substitué
en position 2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position 109;~8 -2 ou -3 par un radical alcoyloxy, en posi-tion -~ ou -4 par un radical hydroxy ou en position -3 par un radical alcoyle) et : - soit R3 represerlte un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxy~arbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 a-tomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, R4 a les significations données précédemment et Rl représente un atome d''hydrogène, - soit R3 représente un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents fon-t partie d'un cycle benzénique, R4 représente un radical alcoyle et Rl représente un atome d'halogène.
Généralement, la formule générale tIB) correspond à la forme prépondérante, à l'é-tat cristallisé, des produits pour lesquels:

(a) R2 représente un radical alcoyle contenant 4 à 8 atomes de carbone ramifié en position -1 ou -2, un radical butyle rarnifié substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonylalcoyloxy, alcoyloxy-carbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxyalcoyloxy, acyloxyalcoyl-thio), un radical phényle substitué (en position -2 par un radical hydroxy, alcoyle ou nitro, ou en position -4 par un radical alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thienyl-2, . R3 a les significations données précédemment à l'exception de former avec R2 un radical alcoylène associé ou non à un cycle henzénique, et R4 et Rl ont les significations données précédernment;

1(.~93~'78 (b) R2 est ur- radical phényle (éventuellement substitué en position -2, -3 ou -4 par un atome d'halogène, en position -2 ou -3 par un radical alcoyloxy, en position -3 ou -4 par un radical hydroxy, ou en position -3 par un radical alcoyle), R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, alcoyloxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 a.-tornes de carbone dans la chaîne duquel 2 a-tomes de carbone adjacents font partie d'un cycle benzénique, Rl représente un atome d'halog~ne et R4 représente un atome d'hydxogène.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) son-t obtenus par action d'une ~-halogenocétone qui peut être préparée in situ, de formule genérale:

R2 ~ C0 - C - X (II) R~
dans laquelle R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un a-tome de brome ou de chlore (éventuellement sous forme de sel lorsque R2 est un radical carboxyalcoyle), sur un dithio-carbamate de formule générale :

NH CS-S () , ~) (R5)3 (III) dans laquelle Rl est défini comme précécemment et les symboles R5 (qui sont identiques ou différents) représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide ou l'acétonitrile), dans l'eau ou en milieu hydroorganique (par exemple dans un mélange eau~diméthylformamide ou eau-acétonitrile) à une lOg3~78 température comprise entre -10 et +15C.
Les dithiocarbamates de formule générale (III) peuvent etre obtenus, selon la méthode décrite par E.B. I~OTT, J. Chem.
soc~ 1644-9 (195~), par action du sulfure de carbone en présence d'une amine tertiaire sur une amino-2 pyridine de formule générale :

r~~ ( IV ) ~ N J 2 dans laquelle Rl est défini comme précédemment, ou selon la méthode décrite par D.B, CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Les ~-halogénocétones de formule générale (II) peuvent être préparées par application de diverses méthodes générales décrites dans la littérature, qui sont reprises plus en détail dans les exernples.
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuellement être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotee lorsque R2 représente un radical carboxyalcoyle.~ Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (no-tamment alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou de la base azotée, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'éc~ange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé
précipité après concentration éventuelle de sa solution, il est separé par filtration ou décanta-tion.
Les nouveaux produits selon l'invention, et éventuelle-ment leurs sels, sont particulièrement actifs comme anthelmin-thiques à spectre large sur les nématodes.
Leur activité a pu être mise en évidence nota~ment chez la souris sur Nematospiroides dubius à des doses comprises entre 5 et 200 mg/kg par voie orale.
De plus, la majorite des produits selon l'invention se sont montrés actifs sur la filariose du rat du coton à
Litomosoides carinii à des doses comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie orale par jour au cours d'un traitement de 5 jours consécutifs.
Certains se sont également montrés actifs chez le chien à des doses comprises entre 10 et S0 mg/kg par voie orale sur Ankylostoma caninum et sur Uncinaria stenocephale et à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale sur Toxocara canis ou Toxascaris leonina.
La toxicité des produits selon la présente invention exprimée par leur dose létale 50% (DL50) est comprise entre 200 mg/kg par voie orale chez la souris et une valeur supérieure à 1000 mg/kg par voie orale.
Sont d'un intérêt particulier pour leur niveau ~", d'aetivité, les produits de formule générale (I) pour lesquels:
(a) Rl représente un atome d'hydrogène, - R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de earbone, un radieal aleoyle contenant 1 ou 2 atomes de earbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radieal phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle ou acyloxy), un radical eyelo-alcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo-hexényle, Ull radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical methyle, methoxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbo-., .
nyle, ou - R3 représente un radical alcoyle (éventuellement substitué
par un radical acyloxy) ou un radicaL alcoyloxycarbonyle, R4 1~9;~

représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un xadical ph~nyle, ou - R3 forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique et R4 représen-te un atome d'hydrogène, ou (b) Rl représente un atome d'halogène, R2 représen-te un radical alcoyle contenant 1 ~. 4 atomes de carbone ou phényle et R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, (étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et que sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone).
Parmi ceux-ci sont plus spécialement actifs notamment sur Nematospiroides dubius les produits de formule générale (I) pour lesquels :
(a) Rl et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à ~3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué (par un radical phényle, alcoyloxy, alcoylthio, méthoxycarbonyle ou carboxy),- un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, hycroxy ou nitro), un radical thiényl-2, un radical alcoyloxycarbonyle, ou un radical trifluorométhyle, ou - R3 représente un radical méthyle ou méthoxy carbonyle et R2 représente un radical méthyle ou phényle, ou - R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène dans la chaîne duquel les atomes de carbone situés en ~ et ~ de l'atome de carbone portant R2 appartiennent à un cycle benzénique, ou bien 0~78 (b) Rl représente un atome d'halogène, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atomes de carbone ou phényle et R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène étant entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés, et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
Parmi ceux-ci, les produits dans la formule desquels les symboles ont les significations ci-après sont particulièrement 10 dignes d'intérêt:

!
.' ¦ Rl R2 R3 R4 C1-(-5 (CH3)3c- H- j H-¦ H- ~ ~ H-H- Cl ~ Cl-~-5) ~ _ - ~ H-H- ~ _ - H-H- O H- H-H- ~ _ - H-H- CH3-0- ~ - H- H-1~9~7~3 r -~ - i 1 ~ 2 R3 ¦ 4 H- ~ ~ H- H-H- ~ ~ -CH2CH2- H- H-1~ _ ~ H- ~~

Ce sont également montrés intéressants pour leur : bonne activité sur la filariose du rat du coton à Litomosoides carinii, sur macrofilaires et microEilaires les produits de formule générale (I) pour lesquels:
R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et (a) R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué (par un radical phényle,hydroxy,alcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, acétoxy ou carboxy), un radical cyclohexyle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un radical méthyle, méthoxy ou hydroxy), un radical thiényle-2, un radical alcoyloxycarbonyle ou un radical : trifluorométhyle, ou (b) R3 représente un radical méthyle ou méthoxycarbonyle et R2 représente un radical méthyle ou (c) R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène, les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus comprenant 1 ou 2 atomes de carbone. Parmi ces produits, plus particulière-ment les produi-ts de forrnule générale (I) dans laquelle les radicaux ont les significations suivantes:

_ g _ ~3~7~3 T

EI- ' CH3- H- H-H- 1 3 7 ¦ H- H-H- ' 4 9 ~ H-H- -t. C~Hg- H- H-H- n. C8H17- H-H- CF3 H- I Il-II- ~ -(CH2)2- H- H-H- HO CH2- H- ' H--H- CH3 0 CH2- H- i H-H- CH3 S CH2- E-I- j H-H- CH300C(CH2)2 H- H-H- CH3CH2ooc CH2 H- H-H- ~IOOC(CH2)2- H- j H-H- C ~~ H- I I-I-/==~ ^
: H- ~ ~ H- H-H- F- ~ - H- H-H- ~ _ H- H-H CH3- ~ ~ H- I H- !
3~78 R2 ¦ i l ~ l H- ~H3 0 H- H-E~ CH 0 ~ H-- H--H \1~H H- E-I-o ~_ i~

H- CH3- C~13- H-____ ..
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
Exemple 1 -A une solution de 65,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium dans 300 cm3 de diméthylfo~mamide, on ajoute, à 10C, 37,7 g d'une solution aqueuse à 50% (en poids) de chloroacétaldéhyde. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20C. Après évaporation des solvants sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50C, l'huile résiduelle est trai-tée par 750 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée deux fois par 200 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu huileux (38 g~ est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant et on ajoute 180 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et 1 g de noir décolorant. Après filtration de la solution bouillante :1~9~7~3 puis 2 heures de refroidissement ~ 2c, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 au total d'un mélange glacé de 25 cm3 d'éthanol et de 25 crn3 d'oxyde d'iso-propyle et sechés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à
45C. On obtient ainsi 17,8 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 110C.
Le pyri~yl-2 dithiocarbamate de triéthylarnmonium (P.F. - 95C) est préparé selon la mcthode décrite par E.B.
~Ol'T, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956).
Exemple 2 -A une suspension de 54,2 g de pyridyl-2 dithio-carbamate de triéthylammonium dans 300 cm3 d'eau distillée, on ajoute vers 15-17C, 27,4 g de bromo-2 propanal. La réaction est poursuivie pendant 35 minutes à 20C ? L'eau est éliminée par décantation, le produit pâteux obtenu est traité par 250 cm3 d'ethanol. Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C, l'huile résiduelle (48,3 g) est dissoute dans 400 cm3 de chloroforme, la solution est filtrée sur 350 g de silice (0,2-0,5 mm) contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre. On élue avec 3,6 litres de chloroforme. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C , le produit obtenu (13,3 g , P.F. = 107C) est dissous dans un mélange bouillant formé de 200 crn3 de méthylcyclohexane et de 55 cm3 d'éthanol.
Après filtration de la solution bouillante, puis refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 de méthylcyclohexane et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 55C. On obtient ainsi 10,3 g d'hydroxy-4 méthyl-5 (pyridyl-2)-3 thiaæolidinethione-2 fondant à 112C.
Le bromo-2 propanal (P.E.loo = 4~-62C) est préparé
selon la méthode décrite par J.J. RIE~IL, Comptes rendus Acad.

105~ 78 Sci., C, 245, 1321 (1~57).
Exemple 3 -A une suspension de 71,2 g de pyridyl-2 dithiocarba-mate de triéthylammonium dans 330 cm3 d'acétonitrile anhydre on ajoute, vers 5C, 39,7 g de bromo-2 méthyl-2 propanal. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20C. Le bromhydrate de triéthylamine insoluble est éliminé par filtration. L'acéto-nitrile est évaporé sous pression reduite (20 mm de mercure) à 40C. L'huile residuelle est traitée par 300 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée deux fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (60 g) est dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, la solution est filtrée sur 850 g de silice (O,2-0,5rl~n) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec 9 litres de chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C, le produit obtenu (50 g)est dissous dans 150 cm3 de méthylcyclohexane bouillant. Après 16 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 de méthylcyclohexane et sechés sous pression réduite (0,1 mm de mercure~ à 40C. On obtient ainsi 44,1 g de diméthyl-5,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazol-idinethione-2 fondant à 80C.
Le bromo-2 méthyl 2 propanal (PE760 = 112C) est préparé selon la méthode décrite par C.L. STEVENS, B.T. GILUS, J.
Am. Chem. Soc. 79, 3448 (1957).
Exemple 4 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 40,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 14,0 g de chloracétone dans 250 cm3 d'eau distillée à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après ; recristallisation dans 40 cm3 d'éthanol, on obtient 20,0 g ~09;~ 7~

d'hydroxy-4 ml~thyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 122C.
Exemple 5 -A une suspension de 44,5 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 180 cm3 de diméthyl-formamide on ajoute, à 2C, 13,5 g de chloracétone. La réaction est poursuivie pendant 45 minutes à 2C. Le chlor-hydrate de triéthylamine insoluble est élimine par filtration et lavé par 20 crn3 de dimethylformamide. Le diméthylformamide 10 (filtrat et lavage) est évaporé sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C, l'huile résiduelle est traitée par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée deux fois par 100 cm3 au total d'eau dis-tillée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le produit obtenu (41 g) est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant. Après 4 heures de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 15 cm3 au total d'éthanol glacé
et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C.
On obtient ainsi 16,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 méthyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 95C.
Le chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyl-ammonium (P.F. = 130C) est préparé selon la méthode décrite par D.B. CAPPS dans le brevet US 3 726 880.
Exemple 6 -On opère comme à l'exemple 5 mais ~ partir de 66,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triethylammonium et de 26,0 g de chloro-3 butanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide . à 20C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à
~. 20C. Après recristallisation dans 540 cm3 d'éthanol, on obtient 48,5 g de diméthyl-4,5 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazol-idinethione-2 fondant à 159C.

Exemple 7 _ On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 27,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,5 g de bromo-3 méthyl-3 butanone-2 dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20C.
Après recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient 15,0 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3-triméthyl-4,5,5 thiazolidine-thione-2 fondant ~ 146C.
Le bromo-3 méthyl-3 butanone-2 (P.E.40 = 55-57C) est préparée selon la methode décrite par J.R. CATCH et coll., J.
Chem. Soc. 276 (1948).
Exemple 8 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 22,1 g de chloro-2 oxo-3 butanoate de méthyle dans 270 cm3 d'acétoni-trile anhydre à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-25C. Après recristallisation dans un melange de 30 cm3 d'éthanol et de 130 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 23,6 g d'/hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2~3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-carboxylate de methyle fondant à 95C.
Exemple 9 -On opère comme à l'exemple 3 rnais à partir de 50,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 32,9 g d'acétate de chloro-3 oxo-4 pentyle dans 250 cm3 d'acétonitrile anhydre à 29C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-29C. Après recristallisation dans un mélange de 50 cm3 d'éthanol et de 210 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 46,0 g d'acétate d'~hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidiny]-~J-2 éthyle fondant à 98C.
Exemple 10 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 21,~ g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylarnmonium et de 17,9 g lQ9;~78 de bromo-4 oxo-5 hexanoate de méthyle dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Après recristallisation dans un mélange de 10 cm3 de chlorure de méthylène et de 70 cm3 d'éther éthylique, on obtient 20,4 g d'/hydroxy~4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-3 propionate de méthyle fondant à 86C.
On obtient 23,0 g de bromo-4 oxo-5 hexanoate de méthyle (P.E.o 2 = 94C) par action de 5,4 g de diazométhane sur 26,5 g d'acide bromo-4 oxo-5 hexanoique dans 200 cm3 d'éther ethylique vers 5C.
L'acide bromo-4 oxo-5 hexanoique (huileux) est préparé selon la méthode décrite par R.Y. LEVINA et coll., C.A. 51 14704 h (1957).
Exemple 11 -On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 64,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,6 g de chloro-l butanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide à 30C
maximum. I,a réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 25-30C.
Après recristallisation dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et de 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 29,9 g d'éthyl-4 hydroxy-
4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 113C.
La chloro-l butanone-2 (P.E760 = 119-122C) est prépa-rée selon la méthode décrite par P.J. AS~ORTH et coll., J. Chem.
Soc. 4633 (1957).
Exemple 12 -On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 65,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 29,0 g de chloro-l pentanone-2 dans 300 cm3 de diméthylformamide à
25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à
; 20-25C. Après recristallisa-tion dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et de 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 41,5 g lQ~7~

d'hydroxy-4 propyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 88C.
La chloro-l pentanone-2 ~P.E.30 = 65-67C) est ?, pr,~par/~e selon la méthode décrite par R.D. ~WORTI-I et coll., ; J. Chem. Soc., 3617 (1954).
; Exèm~le 13 -On opère comme à l'exemple 5 mais ~ partir de 43,2 g ? de pyridyl-2 dithiocarbamate de tricthylammonium et de 19,8 gde chloro-l ms~thyl-3 butanone-2 dans 210 cm3 de diméthylformami-de à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C.
Après recristallisation dans un mélange de 35 cm3 d'éthanol et de 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 33,8 g d'hydroxy-4 isopropyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 116C.
La chloro-l méthyl-3 butanone-2 tP.E.25 = 62C) est préparée selon la methode decrite par R. JUSTONI, M. TERRUZZI, Gazz. Chirn. Ital. 78, 166 (194i3).
pl~ 14 -On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 56,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28,0 g de chloro-l hexanone-2 dans 250 cm3 de diméthylformamide à
25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après chromatographie sur 600 g de silice (0,2-0,5 mm) répartie dans une colonne de 5,5 cm de diamètre en éluant par 3,000 cm3 de chloroforme, puis évaporation du solvent, on obtient 46,4 g de produit huileux. Le produit est purifié par recristallisation dans 250 cm3 de méthyl-cyclohexane. On obtient ainsi 37,4 g de butyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazo-lidinethione-2 fondant à 56C.
On observe en I.R, respectivement 2 à 3 % (bande carbonyle à 1710 cm l)et 2 à 5% (bande carbonyle à 1710 cm 1) de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 hexyle dans le produit selon qu'il est examiné entre lamelles dans la vaseline ou en solution chloroformique.

, 7~

La chloro-l hexanorle-2 (P.E.25 -- 80-alC) est preparec selon la methode decrite par ~-I.ERLENMEYER, J.P. JONG, Helv. Chim. Acta, 32, 35 (1949).
Exemple 15 -A une suspension de 46,0 g de pyridyl-2 dithiocarbama-te de tri~thylammonium dans 210 cm3 de diméthylformamide on ajoute, à 25C maximum, 23,0 g de chloro-l méthyl-4 pentanone-2. La reaction est poursuivie pendant 2 heures à
20-25C. Le chlorhydrate de triéthylamine insoluble est éliminc par filtration et lavé par 50 cm3 de diméthylformamide.
Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 50C, l'huile résiduelle est traitée par 700 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavee en 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, traitée par 3,0 g de noir décolorant, filtree et évaporée sous pression réduite (20 ~n de mercure) à 50C. Le produit obtenu (48 g) est dissous dans 30 cm3 d'éthanol bouillant et on ajoute à la solution bouillante 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après 2 heures de refroidissement à 2C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 3 fois par 75 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séches sous pression réduite (0,1 mm de mercure).à 40C. On obtient ainsi 35,0 g de pyridyl~2 dithiocarbamate de méthyl-4 oxo-2 pentyle fondant à 92C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 80-90 % d'hydroxy-4 isobutyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH et -NH liés de 2700 à 3600 cm , diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1710 cm ). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-l méthyl-4 pentanone-2 (P.E.25 = 72-73C) est préparée selon la méthode décrite par F. ASINGE~ et coll., ~05~078 Ann. Chem., 672, 156 (1964).
Exemple 16 -A une suspension de 210 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de tri-~thylammonium dans 1000 cm3 d'acetonitrile anhydre on ajoute, en 15 minutes, entxe 18 et 23C, 138 g de bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20C. Les cristaux apparus sont sépares par filtration et lavés par 100 cm3 d'acetoni-trile. L'acétonitrile est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C.
l'huile résiduelle obtenue est réunie aux cristaux préalablement séparés par filtration et traitée par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 500 cm3 d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium, filtree et evaporée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Le produit obtenu est dissous dans 1000 cm3 d'acétonitrile bouillant, on ajoute 5,0 g de noir décolorant et filtre la solution bouillante.
Après 2 lleures de refroidissement à 2C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 2 fois par 100 cm3 d'acétonitrile glacé et séchés sous pression reduite (t 1 mm de mercure) à 50C. On obtient ainsi 137 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 103C.
La bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2 (P.E.40 = 106C~
est préparée selon la méthode décrite par J.COLCNGE, J. GREVET, Bull. Soc. Chim. France, 1304 (1954).
F,xe~ 17 -; On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 230 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triethylammonium et de 135 g de bromo-l diméthyl-3,3 butanone-2 dans 2000 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après recristallisation dans 1700 cm3 d'éthanol, on obtient 142,1 g de chloro-5 pyridyl-2 dithio-carbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle fondant à 139C.

1~93~

Exemple 18 -On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 27,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 17,6 g de chloro-l nonanone-2 dans 135 cm3 de diméthylformamide à 20C.
La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Le produit est purifié par chromatographie sur 1 kg de silice (0,2 - 0,5 mm) répartie dans une colonne de 6,5 cm de diamètre On élue avec 5 litres de chloroforme que l'on élimine, puis avec 4 litres de chloroforme que l'on evapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Le produit purifié, huileux, est seché pendant 4 heures à 70C SOU5 0,1 mm de mercure. On obtient ainsi 15,0 g d'heptyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2.
Lorsque le produit est examiné en I.R. entre lamelles dans la vaseline ou en solution chloroformique on déc~le 3 à
5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 nonyle (bande carbonyle à 1710 cm 1) La chloro-l nonanone-2 (P.E.4 = 95C) est préparée - selon la méthode décrite par S. ARCI-~R et coll., J. Am. Chem.
Soc., 78, 6]82 (1956).
Spectre de RMN (60 M~Iz) pris en solution à environ 10 % dans le chloroforme:
0,85 ppm : triplet (3H) -CH3 1,2 ppm : massif (lOH) -(CH2)s-1,6 à 2,2 ppm : multiplet (2H) -CH2- hétérocycle 3,55 ppm : AB (2H) -CH2S-
6,1 ppm : massif étalé (lH) -OH
7,3 ppm : DDD (lH) J = 8 ,~5 et 2 H5 7,7 ppm : doublet de multiplets (lH) J = 8 H3 7,9 ppm : triplet de multiplets (lH) J = 8 et 2 H4
8,5 ppm : doublet de doublets (lH/ J = 5 et 2 H6 Exemple 19 ~
On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 55,0 g V~

de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,7 g de chloro-l décanone-2 dans 280 cm3 d'eau distillée à 20C.
La reaction est poursuivie pendant 20 heures à 20C. Le produit est purifié par chromatographie sur 1,5 kg de silice (0,2 -0,5 mm) répartie dans une colonne de 7,5 cm de diamètre. On élue avec 2 litres de chloroforme que l'on élimine, puis avec 1,6 litres de chloroforme que l'on evapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C~ Le produit purifié, huileux, est séché pendant 3 heures à 60C sous 0,1 mm de mercure. On ob-tien-t ainsi 29,0 g d'hydroxy-4 octyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2.
Lorsque le produit est examiné en I.R. entre lamelles dans la vaseline ou en solution chloroformique on decède 5 à
10 % de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 décyle (bande carbonyle à 1710 cm 1).
La chloro-l décanone-2 (P.E.o 5 ~ 88-98C) est préparée selon la méthode décrite par S. ARCHER et coll., J.
Am. Chem. Soc., 78, 6182 (1956).
Spectre de RMN (60 MHz) pris en solution à environ 20 ~ 10 % dans le tétrachlorure de carbone:
0,9 ppm : triplet (3H) -CH3 - 1,2 ppm : massif (14 H) -(CH2)7-1,8 ppm : massif (2H)-CH2- hétérocycle 3,38 à 3,55 ppm : AB (2H) -CH2S-5,85 ppm : massif (lH) -OH
7,3 ppm : DDD (lH) J = 8 , 5 et 2 H5 7,76 ppm : doublet de doublets (lH) J = 8 et 2 H3 7,8 ppm : doublet de triplets (lH) J = 8 et 2 H4 8,45 ppm : doublet de doublets (lH) J = 5 et 2 H6 Exemple 20 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 51,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 22,5 g de chloro-2 cyclopropyl-l éthanone-l dans 500 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La reaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. ~près recristallisation dans le mélange formé de 230 cm3 d'acétonitrile e-t de 1200 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 30,8 g de cyclopropyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 95C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 30 % de pyridyl-2 dithio-carbamate de cyclopropyl-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à
1695 cm 1), Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
I.a chloro 2 cyclopropyl-l éthanone-l (P.E.20 = 67C) est préparée selon la méthode décrite par E.M. KOSO~R et coll., J. Org. Chem. 28, 630 (1963).
Exemple 21 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 47,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 23,2 y de chloro-2 cyclobutyl-l éthanone-l dans 450 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à
20C. Après recristallisation dans 100 cm3 d'acétonitrile, on obtient 33,1 g de cyclobutyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazoli-dinethione-2 fondant à 123C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe une bande large vers 1700 cm 1 pouvant correspondre à 2 à 3 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de cyclobutyl-2 oxo-2 éthyle. On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre larnelles dans la vaseline.
La chloro-2 cyclobutyl-l éthanone-l (P.E.20 = 94-95C) est préparée selon la méthode décrite par D. SORG, demande de brevet allemand D E 2 404 050.
Exemple 22 . , On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 47,4 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammoniurn et de 25,7 g de chloro-2 cyclopen-tyl-l éthanone-l dans 450 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à
20C. Après recristallisation dans 90 cm3 d'acétonitrile, on obtient 31,3 g de cyclopen-tyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 118C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe une bande large vers 1700 cm 1 pouvant correspondre à 5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de cyclopentyl-2 oxo-2 éthyle. On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 cyclopentyl-l éthanone-l (P.E.20 = 106C) est préparée selon la méthode décrite par M.MOUSSERON et coll.
Compt. Rend. Acad. Sci., C, 232, 1562 (1951).
Exemple 23 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 38,0g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triethylammonium et de 22,5 g de chloro-2 cyclohexyl-l éthanone-l dans 175 cm3 d'eau distillée à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. On obtient après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, 27,0 g de cyclohexyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 112C.
; Lorsque le produit est examiné en IR en solution chloroformique on observe 2 à 3 % de pyridyl-2 dithiocarbamate - de cyclohexyl-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1710 cm 1).
Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 cyclohexyl-l éthanone-l (P.E.8 = 96C) est préparée selon la méthode décrite par M.MOUSSERON et coll., Compt. Rend. Acad. Sci., C, 232, 1562 (1951) Exemple 24 -A une suspension de 29,9 g d'acetate de chloro-3 oxo-2 propyle dans 500 cm3 d'eau distillée, on ajoute, en 5 minutes, . .

1~93~78 à 22-23C, 36 crn3 d'une solution aqueuse de soude 5,5 N. La reaction d'hydrolyse est poursuivie pendant 15 minutes à 22C.
puis on ajou-te en 5 minutes, à 23C maximum, 53,6 g de pyridyl-2 dithiocarb~mate de triéthylammonium. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-23C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 50 cm3 d'eau distillée puis par 50 cm3 d'éther ethylique et séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 45C. On obtient ainsi 12,0 y d'hydroxy-4 hydroxyméthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à
134-134C.
L'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle (P.E.25 = 129-131C) est préparé selon la méthode décrite par E.F. CURK, J.B.G.HOWES, J. Chem. Soc., 1152 (1956).
Exemple 25 -A une suspension de 32,4 g de pyridyl-2 dithio-carbamate de triéthylammonium dans un melange de 100 cm3 d'acétonitrile et de 32 cm3 d'eau distillée, on ajoute, en 45 minutes, ~ 4C maximum une solution de 15,2 g de dichloro--1,3 propanone-2 dans 32 cm3 d'acétonitrile. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 2C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en deux fois par le mélange de 15 cm3 d'acétonitrile et de 15 cm3 d'eau distillée, puis par 15 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20C. Le produit obtenu (18,2 g; P.F. = 118-120C) est purifié par recristallisation dans 250 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 8,6 g de chlorométhyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 120C.
Exemple 26 -On opère comme à l'exemple 25 mais à partir de 46,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 35,1 g de bromo-3 dichloro-l,l propanone-2 dans un mélange de 450 cm3 d'acétonitrile e-t de 46 cm3 d'eau distillée, à 4C maximum.

109;~71~

La réaction est poursuivie~ pendant 30 minutes à 2C. Après recristallisation dans un mélange de 200 cm3 d'oxyde d'iso-; propyle et de 50 cm3 d'ethanol, on obtient 13,5 g de dichloro-méthyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 130C.
La bromo-3 dichloro-l,l propanone-2 (P.E.l 5 =
65-67C) est préparée selon la méthode décrite par W.
POLACSI~OWA et Z.BANI~OWSI~A, Roczniki, Chem. 30 119 (1956) _xemple 27 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 29,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,4 g d'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle dans 125 cm3 d'eau distillée à 25C. La réaction est poursuivie pendant 20 heures à 20-25C.
Apr~s recristallisation dans 210 cm3 d'éthanol, on obtient 16,7 g d'acétoxyméthyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidine-thione-2 fondant à 121C.
L'acétate de chloro-3 oxo-2 propyle est préparé comme indiqué à l'exemple 24.
Exemple 28 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 36,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,5 g de chloro-l méthoxy-3 propanone-2 dans 200 cm3 d'eau distillée à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures et demie à 20-25C. Après recristallisation dans 180 cm3 d'éthanol, on obtient 22,8 g d'hydroxy-4 méthoxyméthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 114C.
La chloro-l méthoxy-3 propanone-2 (P.E.25 = 84-85C) est préparée selon la méthode décrite par B.G. CIIRISTENSEN et R.W. RATCLIFFE, demande de brevet allemand DE 2 318 829.
Exemple 29 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 36,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 18,5 g J7~

de chloro-l ethoxy-3 propanone-2 dans 180 cm3 d'eau distillée à 25C maximum. La reaction est poursuivie pen~ant 2 heures ~ 20-25C. Après recristall1sation dans 270 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 22,5 g d'éthoxymethyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 75C.
La chloro-l éthoxy-3 propanone-2 (P.E.3C = 94C) est preparée selon la méthode décrite par A.GRUN et W. STOLL., brevet US 2 374 283.
Exemple 30 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 43,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthyla~unonium et de 22,2 g de chloro-l méthylthio-3 propanone-2 dans 200 cm3 d'eau distillée à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 100 cm3 d'éthanol, on obtient 27,0 g d'hydroxy-4 methylthiométhyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 104C.
On obtient 22,5 g de chloro-l méthylthio-3 propanone-2(P.E.28 = 98-100C) par réaction de 22,4 g de diazométhane entre -10C et 0C, puis de 35 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (d = 1,19) entre O et 5C, sur 40,1 g de chlorure de méthylthioacétyle dans 300 cm3 d'éther éthylique.
Le chlorure de méthylthioacétyle (P.E.30 = 66C) est préparé selon la méthode décrite par A.MOORADIAN et coll., J. Am. Chem. Soc. 71, 3372 (1949).
Exemple 31 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 27,1 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 15,3 g de chloro-l éthylthio-3 propanone-2 dans 130 cm3 d'eau distillée à 25C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Le produit est purifié par chromatographie sur 650 g de silice (0,2-0,5 mm) répartie dans une colonne de 5,5 cm de diamètre. Or- élue avec 1,5 litres de cyclohexane, 09~)78 puis avec 1 litre de cyclohexane contenant 10 % en volume d'acétate d'éthyle, puis avec 1 litre de cyclohexane contenant 15 % en volume d'acétate d'ethyle. Ces différents éluats sont éliminés. L'élution est poursuivie avec 1,5 litres de cyclo-hexane contenant 25 % en volume`d'acétate d'ethyle que l'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Le produit obtenu (21,0 g) est recristallisé dans un mélange de 100 cm3 d'éther éthylique et de 46 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ainsi 14,4 g d'éthylthiom~thyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 50C.
La chloro-l éthylthio-3 propanone-2 (P.E.30 = 94C) est préparée selon la méthode décrite par B.G.CHRISTENSEN et coll., demande de brevet FR 2 034 480.
Exemple 32 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 7,1 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 5,0 g de bromo-3 trifluoro-1,1,1 propanone-2 dans 70 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 2 et 5C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 2C. Le produit est purifié par chromato-graphie sur 140 g de silice (0,2-0,5 mm) répartie dans une colonne de 3cm de diamètre. On élue avec 240 cm3 de chloro-forme que l'on élimine, puis avec 360 cm3 de chloroforme que l'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40C.
Le produit obtenu (6,1 g) est purifié par recristallisation dans un mélange de 13 cm3 d'éthanol et de 13 cm3 d'eau distillée. On obtient ainsi 4,3 g d'hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 , trifluorométhyl-4 thiazolidinethione-2 fondant à 60C.
La bromo-3 trifluoro-l,l,l propanone-2 (P.E.760 =
80-85C) est préparée selon E. CHERBULIEZ et coll., Helv. Chim.

Acta, 48, 1423 (1965).
Exemple 33 -~- On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 27,0 g .

.. : .

1093C~78 de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,4 g d'acetate de chloro-4 oxo-3 butyle dans 150 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures ~ 20C. Après recrist~llisation dans un mélange de 40 cm3 de chlorure de méthylène et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 19,0 g d'acétage d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-2 éthyle fondant à 96C.
L'acétate de chloro-4 oxo-3 bu-tyle (P.E.o 1 = 103-104C) est préparé selon la méthode décrite par Y.A.ARBUZOV et coll., Doklady, Akad. ~ank. S.S.S.R., 112, 26i (1957).
Exemple 34 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 81,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 58,5g de brornopyruvate d'éthyle dans 550 cm3 d'acétonitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20-30C. Après recristallisation dans 250 cm3 d'oxyde d'iso-propyle, on obtient 71,0 g d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~/ carboxylate d'éthyle fondant à 64C.
Exemple 35 -On opère cornrne à l'exemple 5 mais à partir de 56,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,2 g de chloro-4 oxo-3 butyrate d'éthyle dans 250 cm3 de diméthyl-formamide à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on ob-tient 22,0 g d'~hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~/
acétate d'éthyle fondant à 104C.
Exemple 36 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 54,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 42,0 g de bromo-5 oxo-4 pentanoate de méthyle dans 250 cm3 d'eau distillée à 25C maximum~ La réaction est poursuivie pendant ~`- 10~;~078 1 heure a 20-25C. Après recristalllsation dans un mélange de 60 cm3 d'éthanol et de 120 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 42,0 g d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazo-lidinyl-~J-3 propionate de méthyle fondant à 75C.
Le bromo-5 oxo-4 pentanoate de méthyle ~P~E~o 1 =
;~ 85-85C) est preparé selon la méthode décrite par H. DANNENBERG
et S.LAUFER, Chem. Ber., 89, 2242 (1956).
ExemPle 3 ? -On opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 19,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 13,5 g de chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle dans 200 cm3 d'acéto-nitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 16 heures à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 25 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, . i , on obtient 18,0 g d'/hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-5 pentanoate de méthyle fondant à 72C.
On obtient 45,0 g de chloro-7 oxo-6 heptanoate de méthyle (P.E.o 05 = 121-122C) par action de 16,8 g de diazométhane entre -10C et 0C, puis de 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (d = 1,18) entre O et 5C, sur 44,5 g de chlorocarbonyl-5 valérate de méthyle dans 400 cm3 d'éther éthylique.
Exemple 38 -On prépare, juste avant son utilisation et en opérant ,~ . . .
~ à 5C maximum, une solution de 14,6 g d'acide bromo-5 oxo-4 ;` pentanoique dans un mélange de 30 cm3 d'eau distillée et de :: ,. . .
75 cm3 d'une solution aqueuse de soude N. La solution est ajoutée rapidement, à 20C maximum, à une suspension de 21,6 g l~ de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium dans 150 cm3 - 30 d'eau distillée. Après 4 heures d'agitation à 20C, on ajoute ;~ 2,0 g de noir décolorant et filtre. Le filtrat est additionné, sans dépasser 20C, de 75 cm3 d'une solution aqueuse d'acide ~ . .

- 10~3078 chlorhydrique N. Après 1 heure de refroidissement à 2C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés en 4 fois par 60 cm3 d'eau distillee et séch(s à l'air. Le produit obtenu (14,2 g, P.F. = 148C) est purifié par recris-tallisation dans 250 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 10,8 g d'acide /hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thioxo-2 thiazolidinyl-~J-3 propionique fondant à 154C.
L'acide bromo-5 oxo-4 pentanoique (P.F. = 72C) est préparé selon la méthode décrite par S. VARTILLOT et C.BARON, Bull. Soc. Chim. France, 3798 (1966).
Exemple 39 -On opère comme à l'exemple 5 mais à partir de 30,4 g de de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 18,9g de chloro-l ph~nyl-3 propanone-2dans 140 cm3 de diméthylforma-mide à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 50 cm3 d'acétonitrile et de 100 cm3 d'éthanol, on obtient 21,5 g de benzyl-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 135C.

La chloro-l phényl-3 propanone-2 (P.E.o 2 = 98-100C) est préparée selon la méthode décrite par D.A.CLIBBENS et M.
NIERENSTEIN, J. Chem. Soc., 1491 (1915).
Exemple 40 -On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 23,6 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 16,2 g de chloro-l phenyl-4 butanone-2 dans 150 cm3 d'eau distillée à 20C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20C.
Après recristallisation dans 110 cm3 d'éthanol, on obtient 21,5 g d'hydroxy-4 phénéthyl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant ~ 118C.
La chloro-l phényl-4 butanone-2 (P.E.o 5 = 115C) est préparée selon la méthode décrite par D.A.CLIBBENS et M.

., lOg;~ 8 NIERENSTEIN, J. Chem. Soc., 1491 (1915).
Exem~le 41 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 43,4 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 25,4 g de chloro-l (cyclohexène-3 yl)-2 éthanone-2 dans 500 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie - pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans un mélange de 185 cm3 d'acetonitrile et de 1250 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 28,8 g de (cyclohexène-3yl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 111C.
La chloro-l (cyclohexène-3yl)-2 éthanone-2 (P.E.13 =
106-107C) est préparée selon la méthode décrite par G.P.
KUGATOVA et coll., Zh. Organ. I~him., 2, 844 (1966).
Exemple 42 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 201,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 148 g de bromure de phénacyle dans 1600 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 18 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 2000 cm3 d'éthanol, on obtient 168,1 g d'hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazo-lidinethione-2 fondant à 135C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution bromoformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-carbamate de phénacyle (bande carbonyle à 1685 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
; Exem~le 43 -On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 38,3 g -de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et ; 30 de 24,9 g de bromure de phénacyle dans 250 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20C. Après recristallisation dans 200 cm3 1~9;i071~
d'acétonitrile, on obtient 33,9 g de (chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de phénacyle fondant à 145C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloro~ormique on observe environ 95 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 phényl-4 thiazolidinethione-2 (diminution de la bande carbonyle ~ 1690 cm 1) cette ~orme n'est pas décelable lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 44 -On opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 54,2 g . 10 de pyridyl-2 dithiocarbamate de tri~thylammonium et de 42,6 g de bromo-2 phényl-l propanone-l dans 320 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20C. Après recristallisation dans 180 cm3 d'acétonitrile, on obtient 46,5 g d'hydroxy-4 méthyl-5 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 150C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe 1 à 3 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de (méthyl-2 oxo-l phényl-l propyle-2) (bande carbonyle à
1680 cm 1) On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
~ Exemple 45 -.~ On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 33,9 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 28,4 g de bromo-2 méthyl-2 phényl-l propanone-l dans 175 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 30 minutes à 20C. Après recristallisation dans 120 cm3 d'acétonitrile, on obtient 30,1 g de diméthyl-5,5 hydroxy-4 phényl-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 171C.

Exemple 46 -On opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 36,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,0 g 1C~9;~0~8 de chloro-2 (chloro-3 phényl)-l éthanone-l dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 10 et 15C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 15-20C. Après recristallisation dans un mélange de 25 cm3 d'éthanol et de 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 30,0 g de (chloro-3 phényl)-4 hydrGxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fandant à 100C.

:
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution : chloroform.ique on observe 2 à 5 % de pyridyl-2 dithiocarbamate de (chloro-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1685 cm 1). On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 (chloro-3 phényl)-l éthanone-l (P.E.o 4 =
: 110-115C) est préparée selon la méthode décrite par R.E. LUT~
et coll., J. Org. Chem., 12, 617 (1947).
Exemple 47 -:; Qn opère comme à l'exemple 3 mais ~ partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,6 g . de bromo-2 tchloro-4 phényl)-l éthane-l dans 500 cm3 d'acéto-nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après 3 recristallisations, successive-ment dans 300 cm3 d'éthanol (P.F. = 125C), puis dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle (P.F. = 130C), puis dans 240 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 17,3 g de (chloro-4 phenyl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 147C.
~ . , .
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chlo-roformique on observe environ 10% de pyridyl-2 dithiocarbamate de (chloro-4 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1680 cm 1), ~;~ On n'observe pas cette bande lorsque Ie produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 48 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g de pyrid~l-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,8 g "

. ~
.. , ~ , .

~Q~ 378 de chloro-2 (fluoro-3 phenyl)-l éthanone-l dans 300 cm3 d'acetonitrile anhydre entre 15 et 20C. La reaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Apr~s recristallisation dans 400 cm3 d'éthanol, on obtient 31,0 g de (fluoro-3 phényl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à
130C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe 5 à 8 /O de pyridyl-2 dithiocarbamate de (fluoro-3 phényl)-2 oxo-2 ethyle (bande carbonyle à 1690 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 (fluoro-3 phényl)-l éthanone-l (P.F.=
31C) est préparée selon la m~thode décrite par L~G.
LEVI~OVSI~YA et coll., I~him. Geterotsikl. Soedin. 6, 798 (1974).
Exemple 49 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylan~onium et de 31,8 g de chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-l dans 325 cm3 d'acétonitrile anhydre, entre 10 et 15C. La réaction est poursuivie pendant 4 heures à 15-20C. Après recristallisa-tion dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 30,0 ~ de (fluoro-4 phényl)-4 hydroxy-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 118C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-carbamate de (fluoro-4 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1680 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-l (P.F. =
50C) est préparée selon la méthode décrite par R.M.I~ANN et J.P. WETHERILL, J. Wash. Acad. Sci. 24, 526 (1934).

- 109;~078 Exemple 50 -On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,5 g de bromo-2 (méthyl-2 phenyl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 600 cm3 d'éthanol, on obtient 2g,9 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de (méthyl-2 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 130C.
La bromo-2 (méthyl-2 phényl)-l éthanone-l (P.E.o 5 =
116C) est préparée selon la méthode décrite par D. MERCER
et coll., J. Chem. Soc., 997 (1935).
Exemple 51 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g de (pyridyl-2) dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,5 g ,~ de bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acéto-nitrile anhydre à 15-20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dar) ~) crn3 d'éthanol, on obtient 34,0 g d'hydroxy-4 (méthyl-3 phenyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 106C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-carbamate de (méthyl-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à
1685 cm 1) On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanone-l (P.E.94 =
105C) est préparée selon la méthode décrite par R.M.LAIRD et R.E. PARI~R, J.Am. Chem. Soc., 83, 4277 (1961).
Exemple 52 -On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 31,5 g de bromo-2 (méthyl-4 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acéto-`~ nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie `~ ' pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 300 cm3 d'ethanol, on obtient 31,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de (m~thyl-4 phenyl)-2 oxo-2 ~thyle fondant à 133C.
L,orsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 85-90 % d'hydroxy-4 (méthyl-4 phényl)-~ (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH et -NH liées de 3100 à 3500 cm 1, diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1680 cm 1), Cette forme n'est pas déc`elée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.

Exemple 53 -On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 41,5 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 33,0 g de bromo-2 (hydroxy-2 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre à 15C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 15-20C. Après recristallisation dans 200 cm3 d'éthanol, on obtient 34,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'(hydroxy-2 phényl)-2 oxo-2 ethyle fondant à 128C.
La bromo-2 (hydroxy-2 phényl)- éthanone-l (P.E.o 4 -117-119C) est préparée selon la méthode décrite par L.C.

KING et G.I~. OSTRUM, J. Org. Chem., 29, 3459 (1964).
Exemple 5~ -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 45,0 g de pyridyl-2 dithiocarbarnate de triéthylammonium et de 38,0 g de bromo-2 (méthoxy-2 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acé-tonitrile anhydre à 15C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 15-20C. Après recristallisation dans 350 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 28,0 g d'hydroxy-4 (méthoxy-2 phenyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 148C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 2 % de pyridyl-2 dithio-carbamate de (méthoxy-2 phényl)-2 oxo-2 é-thyle (bande carbonyle à 16~30 cm 1). Cette bande n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vas~line.
La bromo-2 (méthoxy-2 phényl)-l éthanone-l (P.F. =
45C) est préparée selon la méthode décrite par S~J. sUCKMAN
et coll., demande de brevet allemand 1 174 017.
Exemple 55 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,0 g de bromo-2 (méthoxy-3 phényl)-l éthanone-l dans 400 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie péndant 2 héures à 20C. Après recristallisation dans 300 cm3 d'éthanol, on obtient 34,0 g d'hydroxy-4 (méthoxy-3 phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 114C.
Lorsque le produit est examiné en I.F. en solution chloroformique on observe environ 10 % de pyridyl-2 dithio-~' carbamate de (méthoxy-3 phényl)-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1680 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 56 -On opbre comme à l'exemple 16 mais à partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,0 g de bromo-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanone-l dans 450 cm3 d'acétonibrile anhydre entre 1~ et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 300 cm3 d'acetate d'éthyle, on obtient 20,0 g de pyridyl-2 ; dithiocarbamate de (méthoxy-4 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 135C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 80 % d'hydroxy-4 (méthoxy-4 phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH

et -~H liées de 2700 à 3500 cm 1, diminution d'intensité de la bande carbonyle ~ 1680 cm 1), Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
- 37 - , .

: ~ : ' : ' ' 1~9~078 Exemple 57 -On opère comme ~ l'exemple 16 mais ~ partir de 42,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,0 g de bromo-2 (ni-tro-2 phenyl)-l éthanone-1 dans 450 crn3 d'acéto-nitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures ~ 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 600 cm3 d'éthanol, on obtient 29,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de (nitro-2 phényl)-2 oxo-2 éthyle fondant à 126C.

Lorsque le produit est examine en I.R. en solution chloroformique on observe environ 50 % d'hydroxy-4 (nitro-2 phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 (bandes -OH et -NH liées de 2500 à 3500 cm 1, diminution d'intensité de la bande carbonyle à 1705 cm 1) Cette ~orme n'est pas decelee lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 (nitro-2 phényl)-l éthanone-l (P.F. =
54C) est préparée selon la méthode décrite par I-I. GEVEICOHT, Ann. Chem. 221, 323 (1883).
Exemple 58 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 42,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,0 g de bromo-2 (nitro-3 phényl)-l ethanone-l dans 450 cm3 d'aceto-nitrile enhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Après recristallisation dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, on obtient 34,7 g d'hydroxy-4 ~nitro-3 phényl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 155C.
La bromo-2 (nitro-3 phényl)-l éthanone-l (P.F. = 90C) est preparée selon la méthode décrite par H.I~ORTEN e~t R. SCHOLL, Chem., Ber., 34 i901 (1901).

Exemple 59 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 42,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,0 g 1t)9;~71~

de bromo-2 (nitro-4 phenyl)-l ~thanone-l dans 450 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 15 et 20C. La réaction est poursuivie pendant 3 heures à 20C. Apres recristallisation dans 500 cm3 d'acetate d'éthyle, on obtient 32,8 g d'hydroxy-4 (nitro-4 ph~nyl)-4 (pyridyl-2)-3 thiazolidinethione-2 fondant à 160C.
Exemple 60 -On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 46,5 gde pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylarnmonium et de 35,2 g de bromo-2 (thiényl-2)-1 éthanone-l dans 320 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 20 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20C. Après recristallisation dans 180 cm3 d'acéto-nitrile, on obtien-t 32,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 (thiényl-2)-2 éthyle fondant à 131C.
I.a bromo-2 (thiényl-2)-1 éthanone-l ~P.E.o 05 =
112-114C) est préparée selon la méthode decrite par N.P.
BUU-MOI et NGUYEN-HOAN, Rec. 'rrav. Chim., 68, 441 (1949).
Exernple 61 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 40,0 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 26,3 g de bromo-2 cyclohexanone dans 300 cm3 d'acétonitrile anhydre entre 18 et 25C. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-25C. Après recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol, on obtient 23,4 g d'hydroxy~3a (pyridyl-2)-3 perhydrobenzothiazolethione-2 fondant à 155C.
La bromo-2 cyclohexanone (P.E.25 = 110-120C) est préparée selon la méthode décrite par H.C. BROWN et coll., J. Am. Chem. Soc. 90, 6218 (1968).
Exemple 62 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 54,2 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 38,9 g de bromo-2 indanone-l dans 350 cm3 d'acétonitrile anhydre à

07l~

20 DC . La reaction es-t poursuivie pendant 45 minutes à 20C.
Après recristallisation dans 1250 cm3 d'acétonitrile, on obtient 38,9 g d'hydroxy-3a (pyridyl-2)-3 tétrahydro-3,3a,8,8a 2H-2H-indeno/1,2-~/ thiazolethione-2 fondant à 160C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 10-15 % de pyridyl-2 dithio-carbamate d'(oxo-l indanyle-2) (bande carbonyle à 1710 cm 1) Cette bande n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 indanone-l (P.F. = 40C) est préparée selon la méthode décrite par W.S.JOHNSON et W.E. SHELBERG, J.
Am. Chem. Soc. 67, 1745 (1945).
Exemple 63 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 79,8 g de pyridyl-2 dithiocarbamate de trie~thylammonium et de 66,2 g de bromo-2 tétralone-l dans 750 cm3 d'acétonitrile anhydre à
20C. La r~action est poursuivie pendant 1 heure ~ 20C.
Après recristallisation dans 1 litre d'acétonitrile, on obtient 64,5 g d'hydroxy-9b (pyridyl-2)-1 tétrahydro-3a,4,5,9b lH-naphto/1,2-~Jthiazolethione-2 fondant à 125C.
- Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 20 % de pyridyl-2 dithio-carbamate d'(oxo-l tétrahydro-1,2,3,4 naphtyle-2) (bande carbonyle à 1685 cm 1). Cette bande n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
La bromo-2 tétralone-l (P.F.= 40C) est préparée selon la méthode décrite par A.L.WILOS et J.A. JOHNSON, J.
Am. Chem. Soc. 68, 86 (1946).
Exemple 64 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 21,5 g de chloro-5 pyridyl-2 di-thiocarbamate de triéthylammonium ~t de 8,5 g de chloro-l pentanone-2 dans 175 cm3 d'acétonitrile 7~

anhydre~ à 30C maximum. La reaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Le produi-t est purifié par chromatographie sur 150 g de silice (0,06-0,20 mm) r~partie dans une colonne de 2,8 cm de diam~tre. On élue avec un mélange formé de 480 cm3 de cuclohexane et de 120 cm3 d'acétate d'éthyle qu'on élimine, puis avec un mélanye formé de 1040 cm3 de cyclohexane et de 360 cm3 d'acétate d'é-thyle qu'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Après recristallisation du produit purifié (16,5 g) dans un mélange forme de 30 cm3 d'acétonitrile et de 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 10,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 hydroxy-4 propyl-4 -thiazolidinethione-2 fondant a 93C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 2 à 3 % de chloro--5 pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 pentyle (bande carbonyle à 1710 cm 1) Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline~
Exemple 65 -On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 14,4 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 6,35 g de chloro-l hexanone-2 dans 120 cm3 d'acétonitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Le produit est purifie par chromatographie sur 150 g de silice (0,06-020 mm) répartie dans une colonne de 2,8 cm de diamètre. On élue avec un mélange formé de 320 cm3 de cyclohexane et de 80 cm3 d'acétate d'éthyle qu'on élimine, puis avec un mélange formé de 1480 cm3 de cyclohexane et de 520 cm3 d'acétate d'éthyle qu'on évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50C. Après recristallisation du produit purifié (12,5 g) dans un mélange formé de 10 cm3 d'acétonitrile et de 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient
9,2 g de butyl-4 (chloro-5 pyridyl-2~-3 hydroxy-4 thiazolidine-7~

thione-2 fondant à 85C~
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 2 à 3 % de c~loro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate d'oxo-2 hexyle (bande carbonyle à 1710 cm 1), Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné
entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 66 -On opère cor~me à l'exemple 3 mais à partir de 22,9 g ; de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 11,0 g de chloro-2 cyclopentyl-l éthanone-2 dans 180 cm3 d'acétonitrile anhydre à 30C maximum. La réaction est poursuivie pendant 2 heures à 20-30C. Après recristallisation dans 240 cm3 d'acétonitrile, on obtient 21,4 g de (chloro-5 pyridyl-2)-3 cyclopentyl-4 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 fondant à 147C.
Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 5 à 8 % de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de cyclopentyl-2 oxo-2 éthyle (bande carbonyle à 1710 cm 1), On n'observe pas cette bande lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 67 -On opère comme à l'exemple 16 mais à partir de 61,1 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de triéthylammonium et de 34,5 g de chloro-2 (fluoro-4 phényl)-l éthanone-l dans 600 cm3 d'acétonitrile anhydre à 20C. La réaction est poursuivie pendant 1 heure à 20C. Après recristallisation dans 300 cm3 d'acétonitrile, on obtient 30,4 g de chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de (fluoro-4 phényl)2 oxo-2 éthyle fondant à 146C~

Lorsque le produit est examiné en I.R. en solution chloroformique on observe environ 80 % de (chloro-5 pyridyl-2)-3 (fluoro-4 phényl)-4 hydroxy-4 thiazolidinethione-2 (diminution d'intensité de la bande ca~bonyle à 1685 cm ). Cette forme n'est pas décelée lorsque le produit est examiné entre lamelles dans la vaseline.
Exemple 68 -On opere comme à l'exemple 16 mais à partir de 38,2 gde chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de trié-thylammonium et de 28,6 g de bromo-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanone-l dans 500 cm3 d'acetonitrile anhydre à 20C. La reaction est pour-suivie pendant 1 heure à 20C. Apr~s recristallisation dans lOOO cm3 d'acetonitrile, on obtient 38,1 g de (chloro-5 pyridyl-2) dithiocarbamate de (méthoxy-4 phényl)-2 oxo-2 é-thyle fondant à 159~C.
La présente invention concerne éyalement les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule g.~nérale (I) (éventuellement sous forme de sel non toxique) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et . pharmaceutiquement acceptables et éven-tuellement avec d'autres produits compatibles et physiologiquement actifs. Ces composi-tions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poud.res, des gélules, ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
: 30 Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent etre utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des 1~9~`7~

elixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine~ Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végetales, en particulier l'huile d'olive, ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs fac,ons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, ou par chauffage.
Elles peuvent être également preparees sous forme de composi-tions stériles qui peuvent être dissoutes au mornent de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les compositions selon l'invention sont utiles comme compositions anthelminthiques.
En médecine vétérinaire, les produits selon l'inven-- tion peuvent être utilisés dans le traitement des helminthiases à nematodes des bovins, ovins, équins et caprins à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements de 1 à 3 jours, ou entre 2,5 et 25 mg/kg de poids corporel de l'animal en doses filées, ainsi que pour l'élimina-tion des strongles gastrointestinaux du mouton et des nématodes intestinaux du chien.
En médecine humaine, les produits selon l'invention lQ~ 78 peuvent etre utilisc'~s pour eliminer les anguillules, les ascaris et les ankylostomes à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale au cours de traitements ~urant de 1 à 3 jours.
Les compositions selon l'inven-tion peuvent être également particulièrement utiles en thérapeutique dans le traitement et la prevention des ~ilarioses humaines : filarioses cutanc'o-dermiques (onchocercose, loase, dracunculose), filarioses lymphatiques (wuchereriose, brugiase).
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement , elles sont ge'~néralement comprises entre 10 et 50 mg/kg par jour par voie orale et entre 5 et 15 mg/kg par jour par voie in-tramusculaire pour un adulte au cours de traitements durant de 1 à 30 jours.
D'une ~ac,on générale, le medecin ou le v,térinaire déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriee en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention.
Exemple A -On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante :
- chloro-5 pyridyl-2 dithiocarbamate de diméthyl-3,3 oxo-2 butyle ..... 25 mg - amidon de blé ..... 125 mg - silice colloidale ..... 45 mg - stearate de magnésium ..... 5 mg Exemple B -On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg ayant la composition suivante :
hydroxy-4 méthyl-4 (pyridyl-2)-3 thia~olidinethione-2... 25 mg 7~

- amidon de bl~ ...125 mg - silice colloidale ...4S mg - stéarate de magnésium ...5 mg

Claims (10)

Les réalisations de l'invention, au su jet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, répondant à la formule générale:
(A) (B) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyl-alcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxy-alcoyloxy ou acyloxyalcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyl-oxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaine duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsque R2 représente un radical carboxyalcoyle, caractérisé
en ce que l'on fait agir une .alpha.-halogénocetone de formule générale:
dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations précitées et X représente un atome d'halogène, sur un dithiocarbamate de formule générale :
dans laquelle R1 a la signification précitée et les symboles R5, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec une base azotée ou en sel métallique lorsque R2 représente un radical carboxyalcoyle.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que :
- R1 représente un atome d'hydrogène:
- R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, et - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle ou acyloxy), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué
par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxy-carbonyle, ou - R3 représente un radical alcoyle (éventuellement substitué par un radical acyloxy) ou un radical alcoyloxycarbony-le, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle, ou - R3 forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique et R4 représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle et R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que :
- R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et - R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (substitué par un radical phényle, alcoyloxy, alcoylthio, méthoxycarbonyle ou carboxy), un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényl-2, un radical alcoyloxycarbonyle, ou un radical trifluorométhyle; ou - R3 représente un radical méthyle ou méthoxycarbonyle et R2 représente un radical méthyle ou phényle; ou - R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène dans la chaîne duquel les atomes de carbone situés en .alpha. et .beta. de l'atome de carbone portant R2 appartiennent à un cycle benzénique, étant entendu que les radicaux sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que :
- R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène,et - R3 représente un atome d'hydrogène , et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué (par un radical phényle, hydroxyalcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, acétoxy ou carboxy), un radical cyclohexyle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un radical méthyle, méthoxy ou hydroxy), un radical thiényle-2, un radical alcoyloxycarbonyle ou un radical trifluorométhyle; ou - R3 représente un radical méthyle ou méthoxycarbonyle et R2 représente un radical méthyle; ou - R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène;
les radicaux et portions alcoyle ci-dessus comprenant 1 ou 2 atomes de carbone.
6. Les dérivés de l'hydroxy-4 thiazolidinethione-2, répondant à la formule générale :

(A) (B) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène situé en position -4, -5 ou -6;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué (par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyl-alcoyloxy, alcoyloxycarbonylalcoylthio, acyloxy, acyloxy-alcoyloxy ou acyloxyalcoylthio), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, acyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle ou alcoyl-oxycarbonyle, ou forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaine duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique;
et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle;
étant entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, ils contiennent de 1 à 4 atomes de carbone;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables lorsque R2 représente un radical carboxyalcoyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
7. Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que :
- R1 représente un atome d'hydrogène;
- R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, et - R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (substitué par 1 à 3 atomes d'halogène ou par un radical phényle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle ou acyloxy), un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone un radical cyclohexényle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényle-2 ou un radical alcoyloxycarbonyle ; ou - R3 représente un radical alcoyle (éventuellement substitué par un radical acyloxy) ou un radical alcoyloxy-carbonyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical phényle; ou - R3 forme avec R2 un radical alcoylène contenant 3 ou 4 atomes de carbone dans la chaîne duquel 2 atomes de carbone adjacents peuvent faire partie d'un cycle benzénique et R4 représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle et R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que :
- R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène;et - R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone (substitué par un radical phényle, alcoyloxy, alcoylthio, méthoxycarbonyle ou carboxy), un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, hydroxy ou nitro), un radical thiényl-2, un radical alcoyloxycarbonyle, ou un radical trifluorométhyle; ou - R3 représente un radical méthyle ou méthoxycarbonyle et R2 représente un radical méthyle ou phényle, ou - R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène dans la chaîne duquel les atomes de carbone situés en .alpha. et .beta. de l'atome de carbone portant R2 appartiennent à un cycle benzénique, étant entendu que les radicaux sont droits ou ramifiés et que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle continnent 1 ou 2 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou leurs équiva-lents chimiques manifestes.
10. Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que :
- R1 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et - R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué (par un radical phényle, hydroxyalcoyloxy, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, acétoxy ou carboxy), un radical cyclohexyle, un radical phényle (éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou par un radical méthyle, méthoxy ou hydroxy), un radical thiényle-2, un radical alcoyloxycarbonyle ou un radical trifluorométhyle; ou - R3 représente un radical méthyle ou méthoxycarbonyle et R2 représente un radical méthyle; ou - R3 forme avec R2 un radical tétraméthylène; les radicaux et portions alcoyle ci-dessus comprenant 1 ou 2 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 5 ou leurs équivalents chimiques mani-festes.
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