DE2821555A1 - 4-hydroxi-thiazolidin-2-thion-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Description

Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue 4-Hydroxi-thiazolidin-2-thionderivate der allgemeinen Formel

(A)

(B)

worin

R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom in der 4-, 5- oder 6-Steilung darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist (mit 1-3 Halogenatomen, oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkoxi-, Alkylthio-, Carboxy-, Alkyloxicar- bonyl-, Alkyloxicarbonylalkyloxi-, Alkyloxicarbonylalkylthio, Acyloxi-, Acyloxialkyloxi- oder Acyloxialkylthiorest), einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexenylrest, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl-, Alkyloxi-, Hydroxi-, oder Nitrorest), einen Thien-2-yl-Rest oder einen Alkyloxicarbonylrest bedeutet,

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R₃ ein Wassers toff a torn, einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbony1alkyl- oder Alkyloxicarbonylrest darstellt, oder mit R₅ einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette zwei benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden können und

R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Acylreste und-teile gerade oder verzweigt sein können und, falls nicht anders angegeben 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer der Formen IA oder IB oder als ein Gemisch im Gleichgewicht dieser beiden Formen, in Funktion der inneren Parameter (insbesondere der Reste R₁ und R_p) oder äußerer Parameter (insbesondere der Anwesenheit eines Lösungsmittels), wie nachstehend erwähnt, vorliegen.

Dieses Vorhandensein der beiden Formen IA und IB der 4-Hydroxithiazolidin-2-thione ist bekannt und bildet den Gegenstand verschiedener Veröffentlichungen, insbesondere von R. W. LAMON et al. J. Org. Chem. 29, 2146 (1964) und J. Het. Chem., 4,349 (1967),

Im allgemeinen entspricht die allgemeine Formel IA der vorherrschenden Form im kristallinen Zustand der Produkte für die:

a) R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen öder η-Butyl (wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Carboxy-, Alkyloxicarbonyl-, Alkyloxicarbonylalkyloxi-, Alkyloxicarbo- nylalkylthio-, Acyloxi-, Acyloxialkyloxi-, Acyloxialkylthiorest), einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen in von der 1- oder 2-Stellung unterschiedlichen Stellungen, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexenylrest, einen 3-Nitro- oder 4-Nitro-phenylrest oder einen Alkyloxicarbonylrest darstellt und
R₃ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist jedoch

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mit der Ausnahme der Bildung eines Alkylenrestes zusammen mit R-, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden und
R₄ und R₁ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;

b) Rp einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch ein Halogenatom, in 2- oder 3-Stellung durch einen Alkyloxirest, in 3- oder 4-Stellung durch einen Hydroxirest oder in 3-Stellung durch einen Alkylrest) bedeutet und

-entweder R- ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl-oder Alkyioxicarbonylrest darstellt oder mit R₂ einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden,

R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist und R^ ein Wasserstoffatom darstellt,

-oder R₃einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl·" oder Alkyioxicarbonylrest darstellt oder mit Rp einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kahlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden,

R₄ einen Alkylrest bedeutet und R₁ ein Halogenatom darstellt.

Im allgemeinen entspricht die allgemeine Formel IB der vorherrschenden Form im kristallinen Zustande, der Produkte für die:

a) R₂ einen Alkylrest mit 4-8 Kohlenstoffatomen, verzweigt in der 1- oder 2-Steilung, einen verzweigten Butylrest, der substituiert ist (durch 1-3 Halogenatome oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Carboxy-, Alkyloxicarbonyl-, Alkyloxicarbonylalkyloxi-, Alkyloxicarbonylalkyl thio-, Acyloxi-, Acyloxialkyloxi-, Acyloxialkylthiorest), einen Phenylrest, der substituiert ist (in 2-Stellung durch einen Hydroxi-, Alkyl- oder Nitrorest, oder in 4-Stellung durch einen Alkyl- oder Alkoxirest) oder einen Thien-2-yl-rest bedeutet,
Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, mit Aus-

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nähme der Bildung eines Alkylenrestes zusammen mit Rp, der gegebenenfalls mit einem Benzolring assoziiert ist und

R. und R₁ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen;

b) R₂ ein Phenylrest (gegebenenfalls substituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch ein Halogenatom, in 2- oder 3-Stellung durch einen Alkyloxirest, in 3- oder 4-Stellung durch einen Hydroxirest oder in 3-Stellung durch einen Alkylrest) ist, R„ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl-, Alkyloxicarbonylrest darstellt oder mit Rp einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes darstellen,
R^ ein Halogenatom bedeutet und
R. ein Wasserstoffatom darstellt.

Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden durch Einwirkung eines a-Halogenketons, das in situ hergestellt werden kann, mit der allgemeinen Formel

p-GO-C-X (II)

worin Rp, R₃ und R₄ wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom bedeuten (gegebenenfalls in Form des Salzes, wenn Rp ein Carboxyalkylrest ist), auf ein Dithiocarbamat der allgemeinen Formel

HN (K 5)3 (III)

worin R^ wie vorstehend definiert ist und die Symbole R₅ (die gleich oder verschieden sein können) jeweils einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Im allgemeinen verläuft die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder Acetonitril), in Wasser

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oder in einem wässrig-organischen Milieu (beispielsweise in einem Gemisch Wasser-Dimethylformamid oder Wasser-Acetonitril), bei einer Temperatur von -10 bis +50⁰C.

Man kann die Dithiocarbamate der allgemeinen Formel III erhalten nach der von E. B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956) beschriebenen Verfahrensweise, durch Einwirken von Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit eines tertiären Amins auf ein 2-Aminopyridin der allgemeinen Formel

- ·^CIV)

worin R^ wie vorstehend definiert ist, oder nach der von D. B, CAPPS in der US-PS 3 726 880 beschriebenen Methode.

Die oc-Halogenketone der allgemeinen Formel II können hergestellt werden durch Anwendung verschiedener allgemeiner Methoden, die in der Literatur beschrieben wurden, und die in die Beispiele im Detail aufgenommen wurden.

Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können gegebenenfalls durch physikalische Methoden gereinigt werden, wie durch Kristallisieren oder durch Chromatographie.

Die neuen erfindungsgemäßen Produkte können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base umgewandelt werden, wenn Rp einen Carboxialkylrest bedeutet. Diese Salze können durch Einwirken einer Base eines Metalls (insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalimetalls), von Ammoniak oder der stickstoffhaltigen Base in einem geeigneten Lösungsmittel,· wie einem Alkohol, einem Äther oder Wasser hergestellt werden, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzentrieten aus der Lösung aus; es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Salze sind besonders wirksam als Anthelmintica mit breitem Spektrum gegen Nematoden.

Ihre Aktivität kann insbesondere an der Maus gegen Nematospiroides dubius in Dosierungen von 5 bis 200 mg/kg auf oralem Wege gezeigt werden.

Darüber hinaus hat sich die Mehrheit der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksam gegenüber der Fadenwurmkrankheit der Baumwollratte, gegen Litomosoides carinii in Dosierungen von 25 bis 100 mg/kg auf oralem VJege pro Tag im Verlauf einer Behandlung während 5 aufeinanderfolgenden Tagen erwiesen.

Bestimmte Verbindungen haben sich auch als wirksam beim Hund in Dosierungen von 10 bis 50 mg/kg auf oralem Wege gegen Ankylostoma caninum und gegen Uncinaria stenocephale und in Dosierungen von 5 bis 50 mg/kg auf oralem Wege gegen Toxocara canis oder Toxascaris leonina erwiesen.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt als ihre letale Dosis 50 % (DL₅₀) liegt zwischen 2O0 mg/kg auf oralem Wege bei der Maus und einem Wert über 1000 mg/kg auf oralem Wege.

Von besonderem Interesse sind wegen ihrer Wirksamkeit die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin:

a) R^ ein Wasserstoffatom darstellt,

- R₃ und R₄ ein V/assers toff atom bedeuten und -Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist (mit 1-3 Halogenatomen oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Carboxy-, Alkyloxicarbonyl- oder Acyloxirest), einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexenylrest, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Methyl-, Methoxi-, Hydroxi- oder. Nitro-

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rest), einen Thien-2-yl-Rest oder einen Alkyloxicarbonylrest bedeutet oder

- R- einen Alkylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Acyloxirest) oder einen Alkyloxicarbonylrest bedeutet, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatorn, einen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet oder

- R₃ zusammen mit Rp einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden können und R- ein Wasserstoffatom bedeutet oder

b) R₁ ein Halogenatom darstellt, Rp einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest bedeutet und R₃ und R. Wasserstoffatome darstellen,

(wobei selbstverständlich die Alkylreste gerade oder verzweigt sein können und, falls nicht anders angegeben, die Alkylreste oder -teile 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen).

Unter diesen Verbindungen sind besonders aktiv, insbesondere -gegen Nematospiroides dubius die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin:

a) R^ und R* jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, —R_ ein Wasserstoffatom darstellt und R₂ einen Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist (durch einen Phenyl-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Methoxicarbonyl- oder Carboxyrest), einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Methyl-, Methoxi-, Hydroxi- oder Nitrorest), einen Thien-2-yl-rest, einen Alkyloxicarbonylrest oder Trifluormethylrest bedeutet oder

-R, einen Methylrest oder Methoxicarbonylrest bedeutet und R₂ einen Methyl- oder Phenylrest darstellt oder -Rg zusammen mit Rp einen Tetramethylenrest bildet, in dessen Kette die in α-und ß-Stellung zumKohlens toff atom, das den Rest Rj trägt, stehenden Kohlenstoffatome, einem Benzolring angehören, oder auch

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b) -R^ ein Halogenatom bedeutet,

Rp einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenylrest bedeutet und

R₃ und R. jeweils ein Wasserstoffatom darstellen,
wobei selbstverständlich die vorstehend genannten Alkylreste gerade oder verzweigt sein können und, falls nicht anders angegeben, die Alkylreste und -teile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten. Unter diesen sind die Verbindungen, worin die
Symbole die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
besonders nennenswert.

Rl	(0H3)3C-	S3	I	H-	•	H-
(Gl-(-5)		H-	H-	H-.
I:	cry	H-	H-
H-	il	H-	H-
Cl-C-5)		H-
H-	OCH3	M-
	o-
H-	H-

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»1	<ρ-	*3	\
Η-'	CH3-O- <? V-	H-	H-
H-	A- ■ i_j .	H-	H-
H-	<£ V-CH9CH -	H-	H-
H-		H-	H-
H-	/ Ν°2	H-	H-

Als interessant wegen ihrer guten Wirksamkeit gegen die Fadenwürmererkrankung der Baumwollratte gegen Litomosoides carinii, gegen Macrofadenwürmer und Microfadenwürmer haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, worin:

R und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und

a) R₃ ein Wasserstoffatorn bedeutet und R₂ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist (durch einen Phenyl-, Hydroxi-, ATkyloxi-,Alkylthio-, Alkyloxicarbonyl-, Acetoxi- oder Carboxyrest), einen Cyclohexylrest, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Methyl-, Methoxi- oder Hydroxirest), einen Thien-2-yl-rest, einen Alkyloxicarbonylrest oder Trifluormethylrest bedeutet, oder

b) R₃ einen Methyl- oder Methoxicarbonylrest darstellt und R₂ einen Methylrest bedeutet oder

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c) R- zusammen mit R₂ einen Tetramethylenrest darstellt,

wobei die vorstehend genannten Alkylreste und -teile 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen;

unter diesen Verbindungen sind besonders interessant die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Reste folgende Bedeutungen aufweisen:

Rl	h	R3	H-
H-	CH3-	H-	H-
H- *	C2H5-	H-	H-
H-	n. C3H7-	H-	H-
H-	i. G3H7-	H-	H-
H-	n* C4H9"	H-	H-
H-	t. C4H9-	H-	H-
H-	n« CqH._—	H-	H-
H-	CF3-	H-	H-
H-		H-	H-
H-	HO CH2-	H-	H-
H-	CH- 0 CH- j ί	H-	H-
H-	C2H5 0 CH2-	H-	H-
H-	CH3 S CH2-	H-	H-
H-	C2H5 S CE2-	H-	H-
H-	CH3OOG(CH2)2-	H-	H-
H-	CH3CH2OOG CH2-	H-	H-
H-	CH3 COO CH2-	H-	H-
H-	HOOG(CH2)2-	H-	H-
H-		H-	H-
H-		H-	H-
H-	F-<I>	H-

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H-H-

H-

H-H- H-H-

^R2

Cl

ooc-

CH₃-CH₃-

H-

H-

H-

H-CH₃-CH₃OCO-

H-

H-H-

H-H-

H-

H-H- H-H-

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 65,4 g Triäthyl ammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat in 300 cm Dimethylformamid fügt man bei 10°C 37,7 g einer wässrigen Lösung von 50 % (Gew.) Chloracetaldehyd. Die Umsetzung wird 16 Stunden bei 20°C durchgeführt. Wach Verdampfen der Lösungsmittel unter verringertem Druek (0,1 mm Hg) bei 50⁰C

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behandelt man das zurückbleibende Öl mit 750 cm Chloroform. Die

3 Chloroformlösung wird zweimal mit insgesamt 200 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der ölige Rückstand (38 g) wird in 180 cm siedendem Äthanol gelöst, und man fügt 180 cm siedenden Isopropyläther und 1 g Entfärbungskohle zu. Nach Filtrieren der siedenden Lösung und an-

schließendem 2stündigem Abkühlen auf 2°C trennt man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren ab, wäscht sie mit insgesamt 50 cm*

3 ·· 3

eines mit Eis gekühlten Gemischs von 25 cm Äthanol und 25 cm Isopropyläther und trocknet unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 45°C . Man erhält so 17,8 g 4-Hydroxi-3-(pyrid-2-

yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 110°C.

Das Triäthylamonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat (F = 95 C) stellt man her nach der von E. B. KNOTT, J. Chem. Soc. 1644-49 (1956) beschriebenen Methode.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 54,2 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-di-

3
thiocarbamat in 300 cm destilliertem Wasser fügt bei etwa 15 17°C 27,4 g 2-Brom-propanal. Man führt die Umsetzung 35 Minuten bei 20⁰C durch· Das Wasser wird abdekantiert und man behandelt das erhaltene teigförmige Produkt mit 25o cm Äthanol. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 40⁰C löst man das verbleibende öl (48,3 g) in 400 cm Chloroform, die Lösung wird über 350 g Siliciumdioxid (0,2-0,5 mm),enthalten in einer Säule von 4, 5 cm Durchmesser, filtriert. Man eluiert mit 3,6 1 Chloroform. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 40 C₁ löst man das erhaltene Produkt (13,3 g F ■ 107°C) in einem sie-

3 3 ··

denden Gemisch aus 200 cm Methylcyclohexan und 55 cm Äthanol.

Nach dem Filtrieren der siedenden Lösung und anschliessendem Abkühlen auf 20⁰C werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 cm Methylcyclohexan gewaschen und unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 55°C getrocknet. Man erhält so 10,3 g 4-Hydroxi-5-methyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion, vom F * 112°C.

Das 2-Brom-propanal (Kp^₀₀ = 48-62°C) stellt man nach der von

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J. J. RIEHL,Comptes rendus Acad. Sei., C, 245, 1321 (1957) beschriebenen Methode her.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 71,2 g Triäthylammonium-pyrid-2~yl-di-

3
thiocarbamat in 330 cm wasserfreiem Acetonitril fügt man bei etwa 5°C 39,7 g 2-Brom-2-methyl-propanal. Man führt die Reaktion während 1 Stunde bei 20⁰C durch. Das unlösliche Triäthylaminhydrobromid wird abfiltriert. Das Acetonitril verdampft man unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 40 C. Das zurückbleibende Öl

3
wird mit 300 cm Methylenchlorid behandelt. Die organische Lösung wird zweimal mit insgesamt 100 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das erhaltene Produkt

3
(60 g) wird in 300 cm Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird über 850 g Siliciumdioxid (0,2-0,5 mm), enthalten in einer Säule von 5 cm Durchmesser, filtriert. Man eluiert mit 9 1 Methylenchlorid. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 40°C, löst man das erhaltene Produkt (50 g) in 150 cm siedendem Methylcyclohexan. Nach 16stündigem Abkühlen auf 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert,

3
mit 50 cm Methylcyclohexan gewaschen und unter verringertem Druck (o,l mm Hg) bei 40⁰C getrocknet. Man erhält so 44,1 g 5,5-Dimethyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 80°C.

Das 2-Brom-2-methyl-propanal (Kp₇₆₀ = 112°C) stellt man- her nach der von C. L. STEVENS und B.T.GILUS, J. Am. Chem. Soc. 79, 3448 (1957) geschriebenen Methode.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von 40,6 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 14,0 g Chloraceton in 250 cm destilliertem Wasser bei 20°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 40 cm Äthanol erhält man 20,0 g 4-Hydroxi-4-methyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion von F = 122°C.

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2B21555

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 44,5g Triäthylammonium-S-chlor-pyrid^-yldithiocarbamat in 180 cm Dimethylformamid fügt man bei 2 C 13,5 g. Chloraceton. Man führt die Umsetzung 45 Minuten bei 2 C durch. Das unlösliche Triäthylaminhydrochlorid entfernt man durch Filtrieren und wäscht es mit 20 cm Dimethylformamid. Das Dimethylformamid (Filtrat und Waschlösung) wird unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 45°C verdampft, und das zurückbleibende Öl wird 3 ··

mit 400 cm Athylacetat behandelt. Die organische Lösung wird

3
zweimal mit insgesamt 100 cm destilliertem V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das erhaltene Pro-

3
dukt (41 g) wird in 100 cm siedendem Äthanol gelöst. Nach 4stündigem Abkühlen bei 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert,

3
zweimal mit insgesamt 15 cm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 45°C getrocknet. Man erhält so 16,8 g 3-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-4-hydroxi-4-methyl-thiazolidin-2-thion vom F = 95°C.

Das Triäthylammonium-5-chlor-pyrid-2-yl-dithiocarbamat (F = 130 C) stellt man her nach der von D. B. CAPPS in der US-PS 3 726 880 beschriebenen Methode.

Beispiel 6

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 66,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 26,Og 3-Chlorbutan-2-on in 300 cm Dimethylformamid bei 20°C. Die Umsetzung wird während 30 Minuten bei 20⁰C. durchgeführt. Nach Umkristallisieren aus 540 cm Äthanol erhält man 48,5 g 4,5 Dimethyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin -2-thion vom F = 159°C.

Beispiel 7

Man arbeitet wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 27,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 16,5 g 3-Brom-3-methyl-butan-2-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Die Umsetzung wird während 30 Minuten bei 20⁰C durchgeführt. Nach Umkristallisieren aus 200 cm Äthanol erhält man 15,0 g 4-Hydroxi-3-(pyrid-2-y1)-4,5,5-trimethyl-thiazolidin-2-thion vom F - 146°C

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2Ö21555

Das 3-Brom-3-methylbutan-2-on (Kp₄₀= 55-57°C) stellt man her nach der von J. R. CATCH et al. J. Chem. Soc. 276 (1948) beschriebenen Methode.

Beispiel 8

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 22,1 g Methyl-2-chlor-3-oxo-butanoat in 270 cm wasserfreiem Acetonitril bei max.

25°C. Die Umsetzung wird 3 Stunden bei 2O-25°C durchgeführt. Nach

3 ··

Umkristallisieren aus einem Gemisch von 30 cm Äthanol und 130 era Isopropyloxid erhält man 23,6 g Methyl-[4-hydroxi-4-methyl-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-5-yl]-carboxylat vom F = 95 C.

Beispiel 9

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 50,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 32,9 g 3-Chlor-

3
4-oxo-pentylacetat in 250 cm wasserfreiem Acetonitril bei max.

29°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 29°C durch. Nach

3 ..

Umkristallisieren aus einem Gemisch von 50 cm Äthanol und 210 cm Isopropyläther erhält man 46,0 g 2-[4-Hydroxi-4-methyl-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolodin-5-yl]-Äthylacetat vom F = 98°C.

Beispiel 10

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 2I₃8 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 17,9 g Methyl-4-

3
brom-5-oxohexanoat in 200 cm wasserfreiem Acetonitril bei max.

30°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 30°C durch.

3 Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Io cm Methylen-

3 ··
Chlorid und 70 cm Athyläther erhält man 20,4 g 3-[4-Hydroxi-4-methyl-3-(p yrid-2-y 1) -2-thioxo-thiaz.olidin-5~y 1 ] -me thylpropionat vom F = 86⁰C.

Man erhält 23,Og Methyl-4-brom-S-oxohexanoat (Kp_ _o = 94°C) durch Einwirken von 5,4 g Diazomethan auf 26,5 g4-Brom-5-oxohexansäure in 200 cm Athyläther bei etwa 5°C.

Die (ölige) 4-Brom-5-oxo-hexansäure stellt man her nach der von R. Y. LEVINA et al. CA, 51 14704 h (1957) beschriebenen Methode.

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Beispiel 11

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 64,0 g Triäthylammonium-pyrid^-yl-dithiocarbamat und 25,6 g 1-Chlorbutan-2-on in 300 cm Dimethylformamid bei max. 30°C. Man führt die Umsetzung während 30 Minuten bei 25 - 30°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 75 cm Äthanol und 75 cm Isopropylather erhält man 29,9 g 4-Äthyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 113°C.

Das l-Chlor-butan-2-on (Kp₇₆₀ = 119-122°C) stellt man her nach der von P. J. ASHWORTH et al·, J. Chem. Soc. 4633 (1957) beschriebenen Methode.

Beispiel 12

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 65,Og Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 29,0 g 1-Chlorpentan-2-on in 300 cm Dimethylformamid bei max. 25 C. Die Umsetzung führt man 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach dem Um-

3 ·· 3

kristallisieren aus einem Gemisch von 75 cm Äthanol und 75 cm Isopropyläther erhält man 41,5 g 4-Hydroxi-4-propyl-3-(pyrid-2-yl)· thiazfllidin-2-thion vom F = 88⁰C.

Das l-Chlor-pentan-2-on (Kp₃₀ « 65 - 67°C) stellt man her nach der von R. D. HAWORTH et al., J. Chem. Soc, 3617 (1954) beschriebenen Methode.

Beispiel 13

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 43,2 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 19,8 g 1-Chlor-3-methyl-butan-2-on in 210 cm Dimethylformamid bei 20⁰C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20°C durch. Nach Umkristalli-

3 ·· 3

sieren aus einem Gemisch von 35 cm Äthanol und 75 cm Isopropyläther erhält man 33,8 g 4-Hydroxi-4-isopropyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 116°C.

Das l-Chlor-3-methyl-butan-2-on (Kp₃₅ = 62°C) stellt man her nach der von R. JUSTOfJI unäM.TERRUZZI, Gazz. Chim. Ital. 78, 166 (1948) beschriebenen Methode.

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Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 56,5 g Triäthylammonium-pyrid^-yl-dithiocarbamat und 28,0 g 1-Chlorhexan-2-on in 250 cm Dimethylformamid bei max. 25°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach der Chromatographie an 6003 Siliciumdioxid (0,2 - 0,5 mm), verteilt in einer Säule von 5*5 cm Durchmesser, unter Eluieren mit 3000 cm^ Chloroform und dann Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 46,4 g eines öligen Produktes. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus 250 cnr Methylcyclohexan gereinigt. Man erhält so 37,4 g 4-Butyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom P = 56⁰C.

Man stellt im IR-Spektrum jeweils 2 - 3 % (Carbonylbande bei 171o cm"¹) und 2 - 5 % (Carbonylbande bei 1710 cm"¹) an 2-0xohexyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat in dem Produkt fest, daß zwischen Lamellen in Vaseline oder in Chloroformlösung untersucht wird.

Das l-Chlor-hexan-2-on (Kp₂c = 80 - 81°C) stellt man nach der von H. ERLENMEYER und J.P.JONG, HeIv. Chim. Acta, 32, 35 (1949) beschriebenen Methode her.

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 46,0 gTriäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat in 210 cm Dimethylformamid fügt bei max. 25°C 23,Og l-Chlor^-methyl-pentan^-on. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Das unlösliche Triäthylaminhydroch.lorid

3
wird abfiltriert und mit 50 cm Dimethylformamid gewaschen. Das Dimethylformamid wird unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 50 C verdampft, und das zurückbleibende Öl wird mit 700 cm Äthylacetat versetzt. Die organische Lösung wird dreimal mit ins-

3
gesamt 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 3,0 g Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C verdampft. Das erhaltene Produkt (48 g) wird in 30 cm siedendem Äthanol gelöst, und man fügt zu der siedenden Lösung 60 cm Isopropyläther. Nach 2stündigem Abkühlen auf 2°C werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, dreimal mit 75 cm Isopropyläther gewaschen und unter verringertem Druck (o,l mm Hg) bei 40⁰C getrocknet. Man erhält so 35",O g 4-Methyl-2-oxopentylpyrid-2-yl-dithiocarbamat vom F β 92°C.

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Untersucht man das Produkt im IR-Spektrum in Chloroformlösung, so stellt man etwa 80 - 90 % 4-Hydroxi-4-isobutyl-3-(pyrid-2-yD-thiazolidin-2-thion fest (Banden-OH und -NH, gebunden bei 2700 bis 3600 cm , Verringerung der Intensität der Carbonylbande bei 1710 cm" ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht wird.

Das l-Chlor-4-methylpentan-2-on (Kp_?[- = 72-73 C) stellt man her nach der von F. ASINGER et al., Ann. Chem., 672, 156 (1964) beschriebenen Methode.

Beispiel 16

Zu einer Suspension von 210 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat in 1000 cm wasserfreiem Acetonitril fügt man während 15 Minuten bei 18 - 23°C 138 g l-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on.

Man führt die Umsetzung 16 Stunden bei 20 C durch. Die gebildeten

Kristalle werden abfiltriert und mit 100 cm Acetonitril gewaschen. Das Acetonitril wird unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50⁰C verdampft. Das erhaltene zurückbleibende Öl wird mit den

3 vorher abfiltrierten Kristallen vereint und mit 2000 cm Äthyl-

acetat versetzt. Die organische Lösung wird mit 500 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C verdampft. Das erhaltene Produkt wird in 1000 cm siedendem Acetonitril gelöst, man fügt 5,0 g Entfärbungskohle zu und filtriert die siedende Lösung. Nach 2stündigem Abkühlen bei 2°C werden die erhaltenen

Kristalle abfiltriert, zweimal mit 100 cm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 50°C getrocknet. Man erhält so 137 g 3,3-Dimethyl-2-oxobutylpyrid-2-yl-dithiocarbamat vom F = 103°C.

Das l-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on (Kp₄₀ = 106°C) stellt man her nach der von J. COLONGE unä J. GREVET, Bull. Soc. Chim. France, 1304 (1954) beschriebenen Methode.

Beispiel 17

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 230 g Triäthylammonium-S-chlorpyrid^-yl-dithiocarbamat und 135 g

tan-2-on in 2000

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l-Brom-3,3-dimethylbutan-2-on in 2000 cm wasserfreiem Acetonitril

bei 20°C. Die Umsetzung führt man 2 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 1700 cm Äthanol erhält man 142,1 g SjS-Dimethyl^-oxobutyl-S-chlor-pyrid^-yl-dithiocarbamat vom F β 139°C.

Beispiel 18

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 27,1 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 17,6 g 1-Chlornonan-2-on in 135 cm Dimethylformamid bei 20⁰C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 C durch. Das Produkt wird Chromatographie an 1 kg Siliciumdioxid (0,2 - 0,5 mm) gereinigt, das in einer Säule von 6,5 cm Durchmesser verteilt ist. Man eluiert mit 5 1 Chloroform, die man verwirft, und anschließend mit 4 1 Chloroform, die man unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50⁰C verdampft. Das gereinigte ölige Produkt wird während 4 Stunden bei 70°C unter 0,1 mm Hg getrocknet. Man erhält so 15,0 g 4-Heptyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts zwischen Lamellen in Vaseline oder in Chloroformlösung, so stellt man 3 - 5 % des 2-Oxo-nonyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1710 cm"¹).

Man stellt das l-Chlor-nonan-2-on (Kp₄ = 95°C) her nach der von S. ARCHER et al., J. Am. Chem. Soc, 78, 6182 (1956) beschriebenen Methode.

NMR-Spektrum (60 MHz), aufgenommen in einer etwa 10 %igen Lösung in Chloroform:

0,85 ppm: Triplett (3H) -CH₃

1.2 ppm: Massiv (10H) -(CH₃J₅-

1.6 bis 2,2 ppm: Multiplett (2H) -CH₂-Heterocyclus 3,55 ppm: AB (2H) -CH₃S-

6,1 ppm: Massiv, breit (IH) -OH

7.3 ppm: DDD (IH) J = 8; 5 und 2 H₅

7.7 ppm: Dublett von Multipletts (IH)

J β 8 H₃

7,9 ppm: Triplett von Multipletts (IH)

J » 8 und 2 H₄

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8,5 ppm: Dublett von Dubletts (IH)

J = 5 und 2 Hg

Beispiel 19

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 55,Og Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 38,7 g 1-Chlordecan-2-on in 280 cm destilliertem Wasser bei 20°C. Man führt die Umsetzung 20 Stunden bei 20°C durch. Das Produkt wird durch Chromatographie an 1,5 kg Siliciumdioxid (0,2 - 0,5 mm) gereinigt, das in einer Säule von 7,5 cm Durchmesser enthalten ist. Man eluiert mit 2 1 Chloroform, die man verwirft, und anschließend mit 1,6 1 Chloroform, die man unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50⁰C verdampft. Das gereinigte ölige Produkt wird 3 Stunden bei 60°C unter 0,1 mm Hg getrocknet. Man erhält so 29,0 g 4-Hydroxi-4~octyl~3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline oder in Chloroformlösung, so findet man 5 - 10 % 2-Oxo-decyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat (Carbonylbande bei 1710 cm

'Das l-Chlor-decan-2-on (Kp_n = 88 - 98°C) stellt man her nach der von S. ARCHER et al. in J. Am. Chem. Soc·, 78,6182 (1956) beschriebenen Methode.

NMR-Spektrum (60 MHz) in einer Lösung von etwa 10 % im Tetrachlorkohlenstoff:

0,9 ppm: Triplett (3H) -CH₃

1.2 ppm: Massiv (14H)-(CH₂)_?-

1,8 ppm: Massiv (2H)-CH₂-Heterocyclus

3,38 bis 3,55 ppm: AB (2H) -CH₂S-5,85 ppm: Massiv (IH) -OH

7.3 ppm: DDD (IH) J = 8; 5 und 2 H₅ 7,76 ppm: Dublett von Dubletts (IH)

J « 8 und 2 H₃ 7,8 ppm: Dublett von Tripletts (IH)

J β 8 und 2 H₄ 8,45 ppm: Dublett von Dubletts (IH)

J = 5 und 2 H₆

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Beispiel 20

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 51,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 22,5 g 2-Chlor-

3
l-cyclopropyl-äthan-l-on in 500 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20°C durch. Nach Umkristallisieren des gebildeten Gemischs aus 230 cm Acetonitril und 1200 cm Isopropyläther erhält man 30,8 g 4-Cyclopropyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 95°C.

Bei der Untersuchung des IR-Spektrums in Chloroformlösung stellt man etwa 30 % 2-Cyclopropyl-2-oxoäthyl~pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1695 cm ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man die Untersuchung zwischen Lamellen in Vaseline durchführt.

Das 2-Chlor-l-cyclopropyl-äthan-l-on-(Kp₂₀ = 67°C) stellt man her nach der von E. M. KOSOWER et al.^J. Org. Chem. 28, 630 (1963) beschriebenen Methode.

Beispiel 21

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 47,4 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 23,2 g 2-Chlor-1-cyclobutyl-äthan-l-on in 450 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Man führt die Umsetzung 1 Stunde bei 20°C durch. Nach Umkristallisieren aus 100 cm Acetonitril erhält man 33,1 g 4-Cyclobutyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 123°C.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung, so stellt man eine breite Bande bei etwa 1700 cm fest, die 2 bis 3 % von 2-Cyclobutyl-2-oxoäthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat entsprechen kann. Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man die Untersuchung zwischen Lamellen in Vaseline durchführt.

Das 2-Chlor-l-cyclobutyl-äthan-l-on (Kp₂₀ = 94 - 95°C) stellt man her nach der von D. SORG in der DE-PS 2 404 050 beschriebenen Methode.

Beispiel 22

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 47,4 g

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Triäthylammonium-pyrid~2-yl-dithiocarbamat und 25,7 g 2-Chlor-

3
l-cyclopentyl-äthan-l-on in 450 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20⁰C. Man führt die Umsetzung eine Stunde bei 20°C durch. Nach

3
Umkristallisieren aus 90 cm Acetonitril erhält man 31,3 g 4-Cyclopentyl~4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin~2-thion vom F = 118°C.

Untersucht man das IR-Spektrum in Chloroformlösung, so stellt man eine breite Bande bei etwa 1700 cm"¹ fest, die 5 % des 2-Cyclopentyl-2-oxoäthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamats entsprechen kann. Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Chlor-l-cyclopentyl-äthan-l-on (Kp₂₀ = 1O6°C) stellt man her nach der vom M. MOUSSERON et al., Compt. Rend. Acad. Sei., C. 232, 1562 (1951) beschriebenen Methode.

Beispiel 23

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 38,0 g Triäthylammoniurn-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 22,5 g 2-Chlor-1-cyclohexyläthan-l-on in 175 cm destilliertem Wasser bei max.

25°C. Man führt die Umsetzung während 2 Stunden bei 20 - 25°C

3 ·· durch. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus 250 cm Äthanol 27,0 g 4-Cyclohexyl-4-hydroxi-3~(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 112°C.

Untersucht man das IR-Spektrum in Chloroformlösung, so stellt man 2 - 3 % von 2~Cyclohexyl-2-oxoäthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1710 cm ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Chlor-l-cyclohexyläthan-l-on (Kp₈ = 96°C) stellt man her nach der von M. MOUSSERON et al., Compt. Rend. Acad. Sei., C, 232, 1562 (1951) beschriebenen Methode.

Beispiel 24

Zu einer Suspension von 29,Sg 3-Chlor-2~oxopropylacetat in 500 cm destilliertem Wasser fügt man während 5 Minuten bei 22 - 23 C 36 cm einer wässrigen 5,5n-Natronlaugelösung. Man

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führt die Hydrolysereaktion 15 Minuten bei 22°C durch und fügt anschließend während 5 Minuten bei max. 23°C 53,6 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat zu. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 23°C durch. Die aufgetretenen Kristalle wer-

3
den abfiltriert, mit 50 cm destilliertem Wasser und anschlies-

3 ··
send mit 50 cm Athyläther gewaschen und unter verringertem Druck (0,1 mm Hg) bei 45°C getrocknet. Man erhält so 12,0 g 4-Hydroxi-4-hydroximethyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 134 135°C.

Das3-Chlor-2-oxo-propyl-acetat (Kp₃₅ = 129 - 131°C) stellt man her nach der von E. R. CURK und J.B .G. HOVJES, J. Chem. Soc, 1152 (1956) beschriebenen Methode.

Beispiel 25

Zu einer Suspension von 32,4 g Triäthyl-ammonium-pyrid-2-yl-

3 dithiocarbamat in einem Gemisch von 100 cm Acetonitril und

3
32 cm destilliertem Wasser fügt man während 45 Minuten bei max.

4°C eine Lösung von 15,2 g l,3-Dichlorpropan~2-on in 32 cm Acetonitril. Die Umsetzung führt man 1 Stunde bei 2°C durch.

Die aufgetretenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit

3 3

einem Gemisch von 15 cm Acetonitril und 15 cm destilliertem Wasser und anschließend mit 15 cm Athyläther gewaschen und unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 20°C getrocknet. Das erhaltene Produkt (18,2 g; F = 118 - 120⁰C) wird durch Umkristalli-

3
sieren aus 250 cm Methanol gereinigt. Man erhält so 8,6 g 4-Chlormethyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F β 120⁰C.

Beispiel 26

Man arbeitet wie im Beispiel 25, jedoch ausgehend von 46,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbarnat und 35,1 g 3-Broml,l-dichlorpropan-2-on in einem Gemisch von 450 cm³ Acetonitril und 46 cm destilliertem Wasser bei max. 4°C. Man führt die Umsetzung 30 Minuten bei 2°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 200 cm Isopropyläther und 50 cm Äthanol erhält man 13,5 g 4-Dichlormethyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 130°C.

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Das 3-Brom-l,l-dichlorpropan--2--on (Kp,, ₅ = 65 - 67°C) stellt man her nach von W. POLACSKOWA und Z. BANKOWSKA, Roczniki. Chem. 30 119 (1956) beschriebenen Methode.

Beispiel 27

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 29,5 g Triäthylammonium--pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 16,4 g 3-Chlor-2-oxopropylacetat in 125 cm destilliertem Wasser bei 25 C· Man führt die Umsetzung 20 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 210 cm Äthanol erhält man 16,7 g 4-Acetoximethyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F =

Das S-Chlor-^-oxopropylacetat stellt man wie in Beispiel 24 angegeben her.

Beispiel 28

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 36,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 16,5 g 1-Chlor-

3
3-methoxi-propan-2-on in 200 cm destilliertem Wasser bei max.

25°C. Man führt die Umsetzung 2,5 Stunden bei 20 - 25°C durch.

3 -· Nach dem Umkristallisieren aus 180 cm Äthanol erhält man 22,8 g 4-Hydroxi-4-methoximethyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 114°C.

Das l-Chlor-S-methoxi-propan-^-on (Kp₂₅ = 84 - 85°C) stellt man her nach der von B. G. Christensen und R. W. Ratcliffe, DE-OS 2 318 829 beschriebenen Methode.

Beispiel 29

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 36,6 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 18,5 g 1-Chlor-

3
3-äthoxipropan-2-on in 180 cm destilliertem Wasser bei max.

25°C. Man führt die Umsetzung während 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 270 cm Isopropyläther erhält man 22,5 g 4-Äthoximethyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 75°C.

Das l-Chlor-3-äthoxipropan-2-on (Kp₃₀ = 94°C) stellt man her nach

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der von A. GRÜN und W. STOLL in der US-PS 2 374 283 beschriebenen Methode.

Beispiel 30

Man arbeitet wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von 43,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 22,2 g 1-Chlor-3-methylthiopropan-2-on in 200 cm destilliertem Wasser bei max. 25°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach

3 ··

dem Umkristallisieren aus 100 cm Äthanol erhält man 27,0 g 4-Hydroxi-4-methylthiomethyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion von F = 104°C.

Man erhält 22,5 g l-Chlor-3-methylthiopropan-2-on (Kp„₈ = 98 -

100⁰C) durch Umsetzung von 22,4 g Diazomethan bei -10 C - 0⁰C

und anschließend mit 35 cm einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoff säure (d = 1,19) bei 0 - 5°C, mit 40,1 g Methyl-thio-

acetylchlorid in 300 cm Äthyläther.

Das Methyl-thioacetylchlorid (KPo_o = 66 C) stellt man her nach der von A. MOORADIAN et al., J. Am. Chem. Soc. 71, 3372 (1949) beschriebenen Methode.

Beispiel 31

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 27,1 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 15,3 g 1-Chlor-

3
3-äthylthiopropan-2-on in 130 cm destilliertem Wasser bei max. 25°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Das Produkt wird durch Chromatographie an 650 g Siliciumdioxid (0,2 0,5 nun) gereinigt, das in einer Säule von 5,5 cm Durchmesser ent halten ist. Man eluiert mit l,51Cyclohexan, anschließend mit 1 1 Cyclohexan,das 10 Vol-% Äthylacetat,enthält und anschließend mit 1 1 Cyclohexan, das 15 Vol-% Äthylacetat enthält. Die verschiedenen Eluate werden verworfen. Man eluiert weiter mit 1,5 1 Cyclohexan, das25 Vol-% Äthylacetat enthält, und verdampft unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C. Das erhaltene Produkt (21,0 g) wird aus einem Gemisch von 100 cm Äthyläther und 46 cm Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 14,4 g 4-Äthyl-thio methyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 50⁰C

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Das l-Chlor-S-äthylthiopropan^-on (Kp₃₀ = 94°C) stellt man her nach der von B. G. CHRISTENSEN et al., in der FR-Patentveröffentlichung 2 034 480 beschriebenen Methode.

Beispiel 32

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 7,1 g Triäthylatnmonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 5,0 g 3-Brom-l,l,ltrifluorpropan-2-on in 70 cm wasserfreiem Acetonitril bei 2 5°C. Man führt die Umsetzung 1 Stunde bei 2°C durch. Das Produkt wird durch Chromatographie an 140 g Siliciumdioxid (0,2 -0,5 mm) gereinigt, das in einer Säule von 3 cm Durchmesser enthalten ist.

Man eluiert mit 240 cm Chloroform, das man verwirft, und anschließend mit 360 cm Chloroform, das man unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 40°C verdampft. Das erhaltene Produkt (6,1 g)

3 wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von 13 cm Äthanol und 13 cm destilliertem V/asser gereinigt. Man erhält so 4,3 g 4-Hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-4-trifluormethyl-thiazolidin-2-thion vom F = 6O⁰C.

Das 3-Brom-l,l,l-trifluorpropan-2-on (Kp₇₆₀ = 80 - 85°C) stellt man her nach der von E. CHERBULIEZ et al., HeIv. Chim. Acta, 48, 1423 (1965) beschriebenen Methode.

Beispiel 33

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 27,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 16,4 g 4-Chlor-3-oxobutylacetat in 150 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Man führt die Umsetzung während 2 Stunden bei 20⁰C durch. Nach dem

3 Umkristallisieren aus einem Gemisch von 40 cm Methylenchlorid

3
und 100 cm Isopropyläther erhält man 19,0 g 2-[4-Hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]-äthylacetat vom F = 9.6°C.

Das 4-Chlor-3-oxobutylacetat (Kp_{Q ±} = 103 - 104⁰C) stellt man her nach der von Y. A. ARBUZOV et al., Doklady. Akad. Nank. S. S. S. R., 112, 261 (1957) beschriebenen Methode.

Beispiel 34

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 81,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 58,5 g Äthyl-brom-

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pyruvat in 550 cm wasserfreiem Acetonitril bei max. 30⁰C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20 - 30°C durch. Nach dem Um-

3
kristallisieren aus 250 cm Isopropyläther erhält man 71,0 g Äthyl-[4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]-carboxyl at vom F = 64°C.

Beispiel 35

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 56,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 34,2 g Äthyl-4-chlor-3-oxobutyrat in 250 cm Dimethylformamid bei 20⁰C. Die Umsetzung führt man 2 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristalli-

3 ·· 3

sieren aus einem Gemisch von 100 cm Äthanol und 100 cm Isopropyläther erhält man 22,Og Äthyl-[4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]-acetat vom F = 1O4°C

Beispiel 36

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 54,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 42,0 g Methyl-5-

3
brom-4-oxo-pentanoat in 250 cm destilliertem Wasser bei max.

25°C. Man führt die Umsetzung 1 Stunde bei 20 - 25°C durch. Nach

3 ■· dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 60 cm Äthanol und 120 cm³ Isopropyläther erhält man 42,0 g (pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]-propionat vom F = 75°C.

Das Methyl-S-brom-4-oxo-pentanoat (Kp , = 84 - 85°C) stellt man her nach der von H. DANNENBERG und S. LAUFER, Chem. Ber., 89, 2242 (1956) beschriebenen Methode.

Beispiel 37

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 19,0 Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 13,5 g Methyl-7-

3
chlor-6-oxo-heptanoat in 200 cm wasserfreiem Acetonitril bei max. 30⁰C. Man führt die Umsetzung 16 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 25 cm Äthanol und 50 cm Isopropyläther erhält man 18,0 g Methyl-5-[4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]-pentanoat vom F β 72°C.

Man erhält 45,0 g Methyl-7-chlor-6-oxo-heptanoat (Kp „_.,- = 121 -

U, UD ·

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122 C) durch Einwirken von 16,8 g Diazomethan bei -10 C-OC

und anschließendvon 30 cm einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoff säure (d = 1,18) bei 0 - 5°C auf 44,5 g Methyl-5-chlorcarbonylvalerat in 400 cm Äthyläther.

Beispiel 38

Man stellt direkt vor der Verwendung durch Arbeiten bei max. 5°C eine Lösung von 14,6 g 5-Brom-4-oxopentansäure in einem Ge-

3 3

misch von 30 cm destilliertem Wasser und 75 cm einer wässrigen Lösung von 1-n-Natronlauge her. Die Lösung fügt man rasch bei 20⁰C max. zu einer Lösung von 21,6 g T_riäthylammonium-pyrid-2-yl-

3
dithiocarbamat in 150 cm destilliertem Wasser. Nach 4stündigem Rühren bei 20⁰C fügt man 2,0 g Entfärbungskohle zu und filtriert. Das Filtrat wird mit 75 cm einer wässrigen Lösung von 1 n-Chlorv/asserstoffsäure versetzt, ohne daß man 20°C überschreitet. Nach 1 Stunde kühlen auf 2 C werden die aufgetretenen Kristalle abfiltriert, viermal mit 60 cm destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (14,2 gj F = 148°C)

3 reinigt man durch Umkristallisieren auf 250 cm Acetonitril. Man erhält so 10,8 g 3-[4-«ydroxi-3-(pyrid-2-yl)-2-thioxo-thiazolidin-4-yl]-propionsäure vom F = 154°C.

Die 5-Brom-4-oxo-pentansäure (F = 72 C) stellt man her nach der von S. VARTILLOT und C. BARON, Bull. Soc. Chim. France, 3798 (1966) beschriebenen Methode.

Beispiel 39

Man arbeitet wie im Beispiel 5, jedoch ausgehend von 30,4 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 18,9 g 1-Chlor-3-phenyl-propan-2-on in 140 cm Dimethylformamid bei 20°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristal-

3 3

lisieren aus einem Gemisch von 50 cm Acetonitril und 100 cm Äthanol erhält man 21,5 g 4-Benzyl-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F « 135°C.

Das l-Chlor-S-phenyl-propan^-on (Kp_{Q 2} « 98 - 100⁰C) stellt man her nach der von D. A. CLIBBENS und mI NIERENSTEIN, J. Chem. Soc, 1491 (1915) beschriebenen Methode.

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Beispiel 40

Man arbeitet wie im Beispiel 2, jedoch ausgehend von 23,6 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbainat und 16,2 g 1-Chlor-4-phenylbutan-2-on in 150 cm destilliertem Wasser bei 20 C.

Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20⁰C durch. Nach Umkristal-

3 ··
lisieren aus 110 cm Äthanol erhält man 21,5 g 4-Hydroxi-4-phenäthyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion von F = 118°C.

Das l-Chlor-4-phenylbutan-2-on (Kp_n ^ = 115°C) stellt man her

υ, ο

nach der von D. A. CLIBBENS und M. NIERENSTEIN, J. Chem. Soc, 1491 (1915) beschriebenen Methode,

Beispiel 41

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 43,4 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 25,4 g 1-Chlor-2-(cyclohex-3-en-yl)-äthan-2-on in 500 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20°C durch.

3 Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 185 cm Acetonitril und 1250 cm Isopropyläther erhält man 28,8 g 4-(Cyclohex-3-enyl)-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 111°C.

Das l-Chlor-2-(cyclohex-3-en-yl)-äthan-2-on (Kp₁₃ = 106-107°) stellt man her nach der von G. P. KUGATOVA et al., Zh. Organ. Khim., 2, 844 (1966) beschriebenen Methode.

Beispiel 42

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 201,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 148 g Phenacylbromid in 1600 cm wasserfreiem Acetonitril bei 18 - 25°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 200 cm Äthanol erhält man 168,1 g 4-Hydroxi-4-phenyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 135°C.

Untersucht man die Verbindung im IR-Spektrum in Bromoformlösung, so stellt man etwa 10 % Phenacylpyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1685 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 43

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 38,3 g

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.34- 282Ί555

Triäthylarnmonium-(5--chlor-pyrid-2-yl)-dithiocarbamat und 24,9 g Phenacylbromid in 250 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20 - 25 C. Man führt die Umsetzung 30 Minuten bei 20°C durch. Nach dem Um-

3
kristallisieren aus 200 cm Acetonitril erhält man 33,9 g Phenacyl-(5-chlor-pyrid-2-yl)-dithiocarbamat vom F = 145°C.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung, so stellt man etwa 95 % 3-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-4-hydroxi-4-phenylthiazolidin-2-thion fest (Verringerung der Carbonylbande bei 1690 cm ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 44

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 54,2 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 42,6 g 2-Brom-l-

3
phenyl-propan-1-on in 320 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20 25°C. Man führt die Umsetzung 30 Minuten bei 20°C durch. Nach dem

3
Umkristallisieren aus 180 cm Acetonitril erhält man 46,5 g 4-Hydroxi-5-methyl-4~phenyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 150⁰C.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung, so stellt man 1 - 3 % (2-Methyl-l-oxo-l-phenyl-2-propyl)-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1680 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 45

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 33,9 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 28,4 g 2-Brom-2-methyl-1-phenyl-propan-l-on in 175 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20 - 25°C. Man führt die Umsetzung 30 Minuten bei 20°C durch. Nach Umkristallisieren aus 120 on Acetonitril erhält man 30,1 g 5,5-Dimethyl-4-hydroxi-4-phenyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 171°C.

Beispiel 46

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 36,Og Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 31,0 g 2-Chlor-

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l-(3-chlor~phenyl)-äthan-l-on in 300 cm wasserfreiem Acetonitril bei 10 - 15°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 15 - 20°C

3 durch. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von 25 cm

•3

Äthanol und 300 cm Isopropyläther erhält man 30,0 g 4-(3-Chlorphenyl-)-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 100°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung so stellt man 2 - 5 % 2-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2~yldithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1685 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Chlor-l-(3-chlor-phenyl)-äthan-l-on (Kp_n „ = 110 - 115°C) stellt man her nach der von R. E. LUTZ et al., J. Org. Chem., 12, 617 (1947) beschriebenen Methode.

Beispiel 47

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 34,6 g 2-Brom-l-(4~chlor-phenyl)-äthan-l-on in 500 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20⁰C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20°C durch. Nach dreimaligem aufeinanderfolgendem Umkristallisieren aus 300 cm³ Äthanol (F = 125°C), anschließendaus 150 cm³ Äthylacetat (F = 130°C) und anschließend aus 240 cm Äthylacetat erhält man 17,3 g 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F » 147°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroform, so stellt man etwa 10 % 2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yldithiocarbamat (Carbonylbande bei 1680 cm ) fest. Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 48

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 31,8 g 2-Chlor-l-

3 (3-fluor-phenyl)-äthan-l-on in 300 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20⁰C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20⁰C durch.

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Nach Umkristallisieren aus 400 cm Äthanol erhält man 31,0 g 4-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 130°C.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung, so stellt man 5 - 8 % 2-(3-Fiuorphenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yldithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1690 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Chlor-l-(3-fluor-phenyl)-äthan-l-on (F = 31°C) stellt man her nach der von L. G. LEVKOVSKAYA et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6, 798 (1974) beschriebenen Methode.

Beispiel 49

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 31,8 g 2-Chlor-l-(4-fluor-phenyl)-äthan-l-on in 325 cm wasserfreiem Acetonitril bei 10 - 15°C. Man führt die Umsetzung 4 Stunden bei 15 - 20⁰C

3 ·■ durch. Nach dem Umkristallisieren aus 250 cm Äthanol erhält man 30,0 g 4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 118°C.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung, so stellt man etwa 10 % 2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1680 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Chlor-l-(4-fluor-phenyl)-äthan-l-on (F = 50°C) stellt man her nach der von R. M. HANN und J. P. WETHERILL, J. Wash. Acad. Sei. 24, 526 (1934) beschriebenen Methode.

Beispiel 50

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 40,ο g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 31,5 g 2-Brom-l-(2-methyl-phenyl)-dthan-l-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20⁰C. Die Umsetzung führt man 3 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 600 cm Äthanol erhält man 29,9 g 2-(2-Methyl-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat vom

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F = 130°C.

Das 2-Brom-l-(2-methyl-phenyl)-äthan-l-on (Kp_ ,. = 116°C) stellt

υ, ο

man her nach der von D. MERCER et al., J. Chem. Soc, 997 (1935) beschriebenen Methode.

Beispiel 51

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 31,5 g 2-Brom-l-

3 (3-methy1-phenyl)-äthan-l-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20⁰C durch.

3 ·· Nach dem Umkristallisieren aus 200 cm Äthanol erhält man 34,0 g 4-Hydroxi-4-(3-methyI-phenyl)-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F s 1O6°C.

Untersucht man das IR-Spektrum des Produkts in Chloroformlösung, so stellt man etwa 10 % 2-(3-Mathyl-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1685 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Brom-l-(3-methyl-phenyl)-äthan-l-on (Kp₉₄ = 105⁰C) stellt man her nach der von R. M. LAIRD und R. E. PARKER, J. Am. Chem. Soc, 83, 4277 (1961) beschriebenen Methode.

Beispiel 52

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 31,5 g 2-Brom-l-(4-methyl-phenyl)äthan-l-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 300 cm³ Äthanol erhält man 31,0 g 2-(4-Methyl-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat vom F » 133°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 85 - 90 % 4-Hydroxi-4-(4-methyl-phenyl)-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion fest (Banden-OH und -NH gebunden bei 3100 bis 3500 cm"¹, Verringerung der Intensität der Carbonylbande bei 1680 cm" ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

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Beispiel 53

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 41,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 33,Og 2-Brom-l-

3 (2-hydroxi-phenyl)-äthan-l-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 15° - 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 200 cm Äthanol erhält man 34,Og 2-(2-Hydroxi-phenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat vom P = 128°C.

Das 2-Brom-l-(2-hydroxi-phenyl)-äthan-l-on (Kp . = 117 - 119°C) stellt man her nach der von L. C. KING und G. K· OSTRUM, J. Org. Chem., 29, 3459 (1964) beschriebenen Methode.

Beispiel 54

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 45,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 38,0 g 2-Brom-l-(2-methoxiphenyl)-äthan-l-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 15 - 20°C durch.

3 ·· Nach dem Umkristallisieren aus 350 cm Athylacetat erhält man 28,0 g 4-Hydroxi-4-(2-methoxiphenyl)-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 148°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung so stellt man etwa 2 % 2-(2-Methoxiphenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbony!bande bei 1680 cm" ). Diese B_ande stellt man nicht fest, wenn das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline untersucht wird.

Das 2-Brom-l-(2~methoxiphenyl)-äthan-l-on (F » 45°C) stellt man her nach der von S. J, BUCKMAN et al·, in der DE-Patentanmeldung 1 174 017 beschriebenen Methode.

Beispiel 55

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 34,Og 2-Brom-l-(3-methoxiphenyl )-äthan-l-cr. ir. 4QO cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20⁰C Acetonitril. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 300 cm Äthanol erhält man 34,0 g 4-Hydroxi-4-(3-methoxiphenyl)-3-(pyrid-2-yl)-thiazoli-

L4°C.

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din-2-thion vom F = 114°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 10 % 2-(3-Methoxiphenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1680 cm ). Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 56

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 40,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 34,Og 2-Brom-l-

3 (4-methoxiphenyl)-äthan-l-on in 400 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20⁰C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20°C durch.

3 ·· Nach dem Umkristallisieren aus 300 cm Athylacetat erhält man 20,0 g 2-(4-Methoxiphenyl)-2-oxo-äthyl~pyrid-2-yl-dithiocarbamat vom F s 135°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 80 % 4-Hydroxi~4-(4-methoxiphenyl)-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion fest (Barden-OH und -NH gebunden bei 2700 - 3500 cm , Verringerung der Intensität der Carbonylbande bei 1680 cm ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 5 7

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 42,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 38,0 g 2-Brom-l-(2-nitrophenyl)-äthan-l-on in 450 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20°C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 600 cm Äthanol erhält man 29,0 g 2-(2-Nitrophenyl)-2-oxo-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat vom F » 126°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 50 % 4-Hydroxi-4-(2-nitrophenyl)-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion fest (Banden-OH und -NH gebunden bei 2500 - 3500 cm ), Verringerung der Intensität der Carbonylbande bei 1705 cm" ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Brom-l-(2-nitrophenyl)-äthan-l-on (F « 54°C) stellt man

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her nach der von H. GEVEKOHT, Ann. Chem. 221, 323 (1883).

Beispiel 58

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 42,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 38,0 2-Brom-l-

3
(3-nitro-phenyl)-äthan-l-on in 450 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20⁰C. Man führt die Umsetzung 3 Stunden bei 20⁰C durch,

3 ·· Nach dem Umkristallisieren aus 500 cm Athylacetat erhält man 34,7 g 4-Hydroxi-4-(3-nitro-phenyl)-3-(pyrid-2~yl)-thiazolidin-2-thion vom F = 155°C.

Das 2-Brom-l-(3-nitro-phenyl)-äthan-l-on (F = 90°C) stellt man her nach der von H. KÖRTEN und R. SCHOLL, Chem. Ber., 34 1901 (1901) beschriebenen Methode.

Beispiel 59

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 42,0 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 38,Og 2-Brom-l-(4-nitro-phenyl)-äthan-l-on in 450 cm wasserfreiem Acetonitril bei 15 - 20⁰C. Die Umsetzung führt man 3 Stunden bei 20°C durch.

Nach Umkristallisieren aus 500 cm Athylacetat erhält man 32,8 g 4-Hydroxi-4-(4-nitro-pheny1)-3-(pyrid-2-y1)-thiazolidin-2-thion vom F = 160⁰C.

Beispiel 60

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 46,5 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 35,2 g 2-Brom-l-(thien-2-yl)-äthan-l-on in 320 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20 - 25°C. Man führt die Umsetzung eine Stunde bei 20°C durch.

3
Nach dem Umkristallisieren aus 180 cm Acetonitril erhält man 32,2 g 2-Oxo-2-(thien-2-yl)-äthyl-pyrid-2-yl-dithiocarbamat vom F « 131°C.

Das 2-Brom-l-(thien-2-yl)-äthan-l-on (Kp_ _₅ = 112 - 114°C) stellt man her nach der von N. P. BUU-ΗΟΪ und NGUYEN-HOAN, Rec. Trav.

Chim., 68, 441 (1949) beschriebenen Methode.

Beispiel 61

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 40,0 g

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Triäthylammonium-pyrid^-yl-dithiocarbamat und 26,3 g 2-Bromcyclohexanon in 300 cm wasserfreiem Acetonitril bei 18 - 25°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 - 25°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 250 cm Äthanol erhält man 23,4 g 3a-Hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-perhydrobenzothxazol-2-thion vom F = 155°C.

Das 2-Brom-cyclohexanon (Kp₂₅ = 110 - 120°C) stellt man her nach der von H. C. BROWN et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 6218 (1968) beschriebenen Methode.

Beispiel 62

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 54,2 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 38,9 g 2-Bromindan-1-on in 350 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Man führt die Umsetzung 45 Minuten bei 20°C durch. Nach Umkristalli-

3
sieren aus 1250 cm Acetonitril erhält man 38,9 g 3a-Hydroxi-3-(pyrid-2-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydro-2H~indeno[l,2-d]thiazol-2-thion vom F = 160⁰C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chlofoformlösung, so stellt man etwa 10 - 15 % (l-Oxo-indan-2-yl)-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1710 cm ). Diese Bande stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Brom-indan-l-on (F » 40°C) stellt man her nach der von W. S. JOHNSON und W. E. SHELBERG, J. Am. Chem. Soc. 67, 1745 (1945) beschriebenen Methode.

Beispiel 63

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 79,8 g Triäthylammonium-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 66,2 g 2-Bromtetralon-1 in 750 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20°C. Man führt die Umsetzung 1 Stunde bei 20°C durch. Nach Umkristallisieren aus 1 1 Acetonitril erhält man 64,5 g 9b-Hydroxi-l-(pyrid-2-yl )-3a,4,5,9b-tetrahydro-lH-naphto[1,2-d]thiazol-2-thion vom F - 125°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 20 % (1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-napht-

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2-yl)-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1685 cm ) Diese Bande stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Das 2-Brom-tetralon-l (F = 40 C) stellt man her nach der von A. L. WILOS und J. A. JOHNSON₃ J. Am. Chem. Soc. 68, 86 (1946) beschriebenen Methode.

Beispiel 64

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 21, 5 g Triäthylammonium-S-chlor-pyrid-^-yl-dithiocarbamat und 8,5 g

3
l-Chlor-pentan-2-on in 175cm wasserfreiem Acetonitril bei max. 30°C. Man führt die Umsetzung während 2 Stunden bei 20 - 30°C. durch. Das Produkt wird durch Chromatographie an 150 g Siliciumdioxid (0,06 - 0,20 mm), das sich in einer Säule von 2,8 cm Durchmesser befindet, gereinigt. Man eluiert mit einem Gemisch

3 3 ··

aus 480 cm Cyclohexan und 120 cm Athylacetat, das man verwirft,

3 und anschließend mit einem Gemisch aus 1040 cm Cyclohexan und 360 cm Athylacetat, das man unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C verdampft. Nach dem Umkristallisieren des gereinigten

3 Produkts (16,5 g) in einem Gemisch aus 30 cm Acetonitril und 60 cm Isopropyläther erhält man 10,6 g 3-(5-Chlor-pyrid -2-yl )-4-hydroxi-4-propyl-thiazolidin-2-thion vom F = 93°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so beobachtet man 2 - 3 % 2-Oxopentyl-5-chlor-pyrid-2-yl-dithiocarbamat (Carbonylbande bei 1710 cm ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 65

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 14,4 g Triäthylammonium-5-chlor-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 6,35 g l-Chlor-hexan-2-on in 120 cm wasserfreiem Acetonitril bei max. 30°C. Die Umsetzung führt man 2 Stunden bei 20 - 30°C durch. Die Verbindung wird durch Chromatographie an 150 g Siliciumdioxid (0,06 - 0,20 mm) gereinigt, das sich in einer Säule von 2,8 cm Durchmesser befindet. Man eluiert mit einem Gemisch aus 32O cm³ Cyclohexan und 80 cm Athylacetat, das man verwirft, und an-

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3 3

schließend mit einem Gemisch aus 1480 cm Cyclohexan und 520 cm Äthylacetat, das man unter verringertem Druck (20 mm Hg) bei 50 C verdampft. Nach dem Umkristallisieren des gereinigten Produkts

3 3

(12,5 g) aus einem Gemisch aus 10 cm Acetonitril und 100 cm Isopropyläther erhält man 9,2 g 4-Butyl-3-(5-chlor-pyrid-2-yD-4-hydroxi-thiazolidin-2-thion vom F = 85 C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 2 - 3 % 2-Oxo-hexyl-5-chlor-pyrid-2-yl-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1710 cm ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 66

Man arbeitet wie im Beispiel 3, jedoch ausgehend von 22,9 g Triäthylammonium-5-chlor-pyrid-2-yl-dithiocarbamat und 11,0 g 2-Chlor-l- cyclppentyl-äthan-2-on in 180 cm wasserfreiem Acetonitril bei max. 30°C. Man führt die Umsetzung 2 Stunden bei 20 30⁰C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 240 cm Acetonitril erhält man 21,4 g 3-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-4-cyclopentyl-4-hydroxithiazolidin-2-thion vom F = 147°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 5- 8 % 2-Cyclopentyl-2-oxo-äthyl-(5-chlor-pyrid-2-yl)-dithiocarbamat fest (Carbonylbande bei 1710 cm ), Man stellt diese Bande nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 67

Man arbeitet wie im Beispiel 16,jedoch ausgehend von 61,1 g Triäthylammonium-S-chlor-pyrid^-yl-dithiocarbamat und 34,5 g 2-Chlor-l-(4-fluor-phenyl)-äthan-l-on in 600 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20⁰C. Man führt die Umsetzung 1 Stunde bei 20⁰C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 300 cm³ Acetonitril erhält man 30,4 g 2-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-äthyl-5-chlor-pyrid-2-yldithiocarbamat vom F = 146°C.

Untersucht man das IR-Spektrum der Verbindung in Chloroformlösung, so stellt man etwa 80 % 3-(5-Chlor-pyrid-2-yl)-4-(4-fluor-

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phenyl)-4-hydroxi-thiazolidin-2-thion fest (Verringerung der Intensität der Carbonylbande bei 1685 cm" ). Diese Form stellt man nicht fest, wenn man die Verbindung zwischen Lamellen in Vaseline untersucht.

Beispiel 68

Man arbeitet wie im Beispiel 16, jedoch ausgehend von 38,2 g Triäthylammonium-S-chlor-pyrid-^-yl-dithiocarbamat und 28,6 g 2-Brom-l—(4-methoxi-phenyl)-äthan-l-on in 500 cm wasserfreiem Acetonitril bei 20⁰C. Die Umsetzung führt man 1 Stunde bei 20°C durch. Nach dem Umkristallisieren aus 1000 cm Acetonitril erhält man 38,1 g 2-(4-Methoxi-phenyl)-2-oxoäthyl-(5-chlor-pyrid-2-yl)-dithiocarbamat vom F = 159°C.

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Die Erfindung betrifft auch Arzneimittelzusammensetzungen, die zur Therapie verwendbar sind und mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel I (gegebenenfalls in Form eines nicht toxischen Salzes) zusammen mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen, die verträglich sind und pharmazeutisch brauchbar sind, und gegebenenfalls mit anderen verträglichen und physiologisch v/irksamen Stoffen enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, parenteralem oder rectalem Wege verabreicht werden.

Als Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver, Gelkügelchen oder Granulate verwenden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen enthalten, wie z. B. ein Gleitmittel wie Magnesiums tearat.

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixire verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie V/asser oder Par äffinöl.. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe.

Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle und insbesondere Olivenöl oder organische injizierbare Ester, wie Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze enthalten, insbesondere Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel.Die Sterilisation kann in verschiedener Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung oder durch Erhitzen. Sie können auch hergestellt werden in Form von sterilen Zusammensetzungen, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können.

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Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen ProduktExcipienten enthalten können, wie Kakaobutter und Suppositorienwachs.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden als anthelminthische Zusammensetzungen verwendet.

In der Veterinärmedizin können diese Verbindungen verwendet werden zur Behandlung von Helminthiasis bei Nematoden von Rindern, Schafen, Pferden und Ziegen in Dosierungen von 5-50 mg/kg auf oralem Wege im Verlauf einer Behandlung von 1-3 Tagen oder von 2,5 - 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres in abklingenden Dosierungen, sowie zur Entfernung von gastrointestinalen Schädlingen beim Schaf und intestinalen Nematoden beim Hund.

In der Humanmedizin können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Bekämpfung von Fadenwürmern, Ascarien und Hakenwürmern, bei Dosierungen von 5-50 mg/kg auf oralem Wege im Verlaufe von 1 - 3tägigen Behandlungen.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können insbesondere auch verwendet werden zur Therapie bei der Behandlung und der Verhinderung von menschlichen Fadenwurmerkrankungen: cutan-dermischen Filariosen (Onchocercose, Loase, Dracunculose), lymphatischen Filariosen (Wuchereriose, Brugiase).

Bei der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen bei 10 - 50 mg/kg pro Tag auf oralem Wege und 5-15 mg/kg pro Tag auf intramuskulärem Wege für den Erwachsenen im Verlaufe einer 1 - 30tägigen Behandlung.

In allgemeiner Weise wird der Mediziner oder Tiermediziner die Dosierung bestimmen, die er je nach dem Alter, dem Gewicht und anderen dem Patienten zu eigenen Faktoren ermittelt.

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, ohne eine Einschränkung darzustellen:

Beispiel A

In üblicher Weise stellt man Tabletten mit einer Dosierung von
25 mg der folgenden Zusammensetzung her:

3,3-Dimethyl-2-oxobutyl-5-chlor-pyrid-2-yl-dithiocarbamat 25 mg Getreidestärke 125 mg

kolloidales Siliciumdioxid 45 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Beispiel B

Man stellt in üblicher V/eise Tabletten her mit einer Dosierung
von 25 mg und mit der folgenden Zusammensetzung:

4-Hydroxi-4-methyl-3-(pyrid-2-yl)-thiazolidin-2-thion 25 mg

Getreidestärke 125 mg

kolloidales Siliciumdioxid 45 mg

Magnesiumstearat 5 mg

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Claims (5)

Patentansprüche

1. 4-Hydroxi-thiazolidin-2~thion-derivate der allgemeinen Formel

OH

(A)

(B)

worin

R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom in 4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der substituiert ist (durch 1-3 Halogenatome oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Carboxy-, Alkyloxicarbonyl-, Alkyloxicarbonylalkyloxi-, Alkyloxicarbonalalkylthio-, Acyloxi-, Acyloxialkyloxi- oder Acyloxialkylthiorest), einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexenylrest, einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl-, Alkyloxi-, Hydroxi- oder Nitrorest), einen Thien-2-yl-rest oder einen Alkyloxicarbonylrest bedeutet,

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ORIGINAL INSPECTED

R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl- oder Alkyloxicarbonylrest bedeutet oder mit R₂ einen Alkylenrest mit 3-4 Kohlenstoffatomen bildet, in
dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines
Benzolringes bilden können und

R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
wobei die vorstehend genannten Alkyl- und Acylreste und -teile gerade oder verzweigt sein können und, falls nicht anders angegeben, 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie gegebenenfalls ihre Salze, falls Rp einen Carboxyalkylrest bedeutet.

2. 4-Hydroxi-thiazolidin-2-thion-derivat nach Anspruch 1, das im kristallinen Zustand vorwiegend der allgemeinen Formel A entspricht, worin:

a) R₂ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder n-Butylrest (wobei diese Reste gegebenenfalls substituiert sind durch 1-3 Halogenatome oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Carboxy-,
Alkyloxicarbonyl-, Alkyloxicarbonylalkyloxi-, Alkyloxicarbonylalkylthio-, Acyloxi-, Acyloxialkyloxi-, Acyloxialkylthiorest), einen Alkylrest mit 5-8 Kohlenstoffatomen, der gerade oder verzweigt sein kann in einer von der 1- oder
2-Stellung unterschiedlichen Stellung, einen Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexenylrest, einen 3-Nitro- oder 4-Nitro-phenylrest oder einen Alkyloxicarbonylrest bedeutet,

R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch mit Ausnahme der Bildung zusammen mit R₂ eines Alkylenrestes,in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden und
R₄ und R₁ wie in Anspruch 1 definiert sind,

b) R₂ einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch ein Halogenatom, in 2- oder 3-Stellung durch einen Alkyloxirest, in 3- oder 4-Stellung durch einen Hydroxirep+· oder 3-Stellung durch einen Alkylrest) und

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- entweder R₃ ein Wassers toff a torn, einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl- oder Alkyloxicarbonylrest darstellt oder mit Rp einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoff atome den Teil eines Benzolringes bilden,

R. wie in Anspruch 1 definiert ist und R₁ ein Wasserstoffatom darstellt,

- oder R- einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl- oder Alkyloxicarbonylrest darstellt oder mit Rp einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden,

R. einen Alkylrest bedeutet und
R₁ ein Halogenatom darstellt.

3. 4-Hydroxi-thiazolidin-2-thion-derivat nach Anspruch 1, das im kristallinen Zustand vorwiegend der allgemeinen Formel B entspricht, v/orin:

a) R₂ einen in der 1- oder 2-Stellung verzweigten AlKylrest mit 4-8 Kohlenstoff a tonen,einm verzweigten Butylrest, der substituiert ist (durch 1-3 Halogenatome oder durch einen Phenyl-, Hydroxi-, Alkyloxi-, Alkylthio-, Carboxy-, Alkyloxicarbonyl-, Alkyloxicarbonylalkyloxi-, Alkyloxicarbonylalkylthio-, Acyloxi-, Acyloxialkyloxi-, Acyloxialkylthiorest), einen Phenylrest, der substituiert ist (in 2-Stellung durch einen Hydroxi-, Alkyl- oder Nitrorest oder in 4-Steilung durch einen Alkyl- oder Acyloxirest) oder einen Thien-2-yl-rest bedeutet,

R₃ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Ausnahme der Bildung zusammen mit R„ eines Alkylenrestes, der gegebenenfalls an einen Benzolrest assoziiert ist und R₄ und R^ wie in Anspruch 1 definiert sind;

b) R₂ einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert in 2-, 3- oder 4-Stellung durch ein Halogenatom, in 2- oder 3-Stellung durch einen Alkyloxirest, in 3- oder 4-Stellung durch einen Hydroxirest oder in 3-Stellung durch einen

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AlkyIrest bedeutet,

R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Acyloxialkyl-, Alkyloxicarbonylalkyl- oder Alkyloxicarbonylrest darstellt oder zusammen mit R₂ einen Alkylenrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bildet, in dessen Kette 2 benachbarte Kohlenstoffatome den Teil eines Benzolringes bilden, R₁ ein Halogenatom darstellt,
R- ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Halogenketon der allgemeinen Formel

R,
I³
R₂-CO-C-X

^R4

worin Rp, R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Dithiocarbamat der allgemeinen Formel

KH CS S ^ü , HN

(worin R., wie in Anspruch 1 definiert ist und die Symbole R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten) umsetzt und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base oder ein Metallsalz umwandelt, wenn R₂ einen Carboxyalkylrest darstellt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln oder Zusätzen, die verträglich oder pharmazeutisch brauchbar sind.

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