DE2648841A1 - Iminothiazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents
Iminothiazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittelInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
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-
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Description
MAY & BAKER LIMITEJ), Daffenham, Essex, England
Iminothiazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
Die Erfindung betrifft Benzolderivate, diese enthaltende Zusammensetzungen
und ihre Verwendung als Anthelmintika und Antifungusmittel.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass neue Benzolderivate der allgemeinen Formel
COOR"1
:C0A2
worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1
"bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsv/eise Methyl) darstellt, R2
3 ^ pR5 oder -OR^ darstellt
eine Gruppe der Formel -SR3, -SOR^, -
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/worin R^ eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl, eine Cycloalkylgruppe
mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, eine g^rad- oder verzweigtkettige Alkenyl-
oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyl oder Prop-2-inyl, eine Aralkyl- (z.B. Phenylalkyl-)gruppe mit
1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Benzyl, darstellt, oder worin R eine Aryl-(z.B. Phenyl-)gruppe ist, die gegebenenfalls
substituiert sein kann durch ein Halogenatom (z.B.Chlor) oder durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder eine Cycloalkylalkylgruppe darstellt, worin der Cycloalkylteil 3 bis 7 Kohlenstoffatome
aufweist und der Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, z.B.Cyclohexylmethyl/, die sich im Benzolring entweder
in para-Stellung zur Gruppe -NHCOAZ oder vorzugsweise in paraStellung
zur in der Formel I gezeigten heterocyclischen Gruppe befindet, A einen zweiwertigen geradkettigen aliphatischen
Kohlenv/asser stoff rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, der gesättigt oder ungesättigt sein kann (z.B. eine Methylen-,
Polymethyl en-, ζ·,Β. Äthyl en oder Vinylengruppe) und der gegebenenfalls
substituiert sein kann durch mindestens eine Methylgruppe, Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
Λ*
x ® oder
II ' . Ill
darstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Äthyl,oder eine Phenylalkylgruppe
mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. Benzyl,
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darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl oder Äthyl bedeutet oder R und R zusammen mit dem
Stickstoffatomen das Wie gebunden sind, einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der im Ring 1 oder
2 weitere Heteroatome ausgevrählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert
sein kann durch eine oder mehrere gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl- oder 4-Alkylpiperazin-i-yl-, z.B. 4-Methyl-piperazin-
Methyl oder Äthyl bedeutet oder R und R zusammen mit dem
Stickstoffatomen das Wie gebunden sind, einen 5-, 6- oder
7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der im Ring 1 oder
2 weitere Heteroatome ausgevrählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls substituiert
sein kann durch eine oder mehrere gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Pyrrolidin-1-yl-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazin-1-yl- oder 4-Alkylpiperazin-i-yl-, z.B. 4-Methyl-piperazin-
1-yl-Gruppe, X ein pharmazeutisch verträgliches bzw. brauchbares
oder landwirtschaftlich verträgliches bzw. brauchbares
Anion darstellt und B eine zweiwertige Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann
durch mindestens eine Methylgruppe,
Anion darstellt und B eine zweiwertige Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann
durch mindestens eine Methylgruppe,
wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften besitzen und insbesondere
eine grosse anthelmintische und Antifungusaktivitä
aufweisen.
aufweisen.
ät
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I in stereoisomeren Formen vorliegen können, so fallen alle derartigen Isomeren und
ihre Gemische und Razemate in den Rahmen der Erfindung.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Anion" bzw. "pharmazeutisch
brauchbares Anion" bedeutet ein Anion, das für den
tierischen Organismus in Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich ist, so dass die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch Nebeneffekte beeinträchtigt werden, die dem Anion zuzuschreiben sind.
tierischen Organismus in Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich ist, so dass die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch Nebeneffekte beeinträchtigt werden, die dem Anion zuzuschreiben sind.
Der Ausdruck ''landwirtschaftlich brauchbares Anion" bzw. "landwirtschaftlich
verträgliches Anion" bedeutet ein Anion, das im
allgemeinen als für die landwirtschaftliche Praxis brauchbarangesehen wird und relativ unschädlich für den pflanzlichen Or-
allgemeinen als für die landwirtschaftliche Praxis brauchbarangesehen wird und relativ unschädlich für den pflanzlichen Or-
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λλ
ganismus bei Anwendung in fungiziden Anwendungsmengen ist, so
dass die günstigen Eigenschaften des Kations nicht durch dem Anion zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden.
au
Gute Beispiele für Anionen, die unter die Definition von X
fallen, sind Halogenidionen (z.B. Chlorid-, Bromid- und Jodid«
ionen) und die Methansulfonat> Sulfat-, Nitrat^ Phosphat-, Acetat-,
Citrat-, Propionate, Succinat-, Benzoat>
Fumarate Maleat», Tartrat-, Theophyllinacetat-, Salicylate Phenolphthalinat-,
Methylen-bis-ß-hydroxy-naphthoai>> Amsonat· und Isäthionat-Ionen.
Verbindungen der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II darstellt (wobei R1, R2, R4, R5, R6, A, B und Χθ wie vorstehend
definiert sind) sind besonders wertvoll aufgrund ihrer Löslichkeit in Wasser, insbesondere solche Verbindungen, v/orin
X ein Chlorid- oder Methansulfonation bedeutet.
Eine weitere Klasse von besonders wertvollen Verbindungen der Formel I ist die, worin R eine Äthyl- oder vorzugsweise Methyl-
2 ^5f
gruppe bedeutet, R eine Gruppe der Formel -SOR oder vorzugsweise
-SR-3' darstellt (worin R"5' eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6, vorzugsv/eise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder eine Allyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethylgruppe bedeutet), A eine Methylen- oder
Äthylengruppe darstellt, B eine Methylengruppe bedeutet, R (falls vorhanden) ein Wasserstoffatom bedeutet, R und R Methyloder
Äthylgruppen darstellen und X (falls vorhanden) wie vorstehend definiert ist und vorzugsweise ein Chlorid- oder Methansulf
onation darstellt.
Verbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung sind solche,
1 2
worin R eine Methylgruppe bedeutet, R eine Phenylthio- oder
Äthylthiοgruppe darstellt, A eine Methylengruppe bedeutet, B
eine Methylengruppe darstellt, R (falls vorhanden) ein Wasser-
5 6 ·· θ
stoffatom ist, R^ und R Methyl- oder Athylgruppen sind und X
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(falls vorhanden) wie vorstehend definiert ist.
Unter den Einzelverbindungen der Formel I von besonderer Bedeutung
können folgende genannt werden:
3-fi>- (2-Dimethylaminoace tainido) -4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliininothiazolidin-4-on
A
3-/4-Allyl thio-2- (2-dimethylaminoacetaiaido) -phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
B
3-/4-Äthylthio-2-(2-diaethylaminoacetamido)-phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
C
3-/2-(2-Diäthylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
D
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-5-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonylirninothiazolidin-4-on
E
3-A-Cyclohexylmethylthio-.2-(2-dimethylamino-acet-
amido)-phenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin^-on F
3-/4-n-Butylthio-2-(2-diraethylaminoacetamido)-phenyl/-
u-·+—
3- /4-Benzylthi o-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
■ H
3-/4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
I
3-/2- (2-rDimethylaminoacetamido )-4-n-pentylthiopheny317-
2-methoxyc arb onyliminothiazölidin-4-on J
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-n-propylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
und K
3-/2-(3-Dimethylaminopropionamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
L
insbesondere die Verbindungen A, C, D und E sowie ihre Salze, beispielsweise ihre Hydrochloride und Methansulfonate.
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BAD ORIGINAL
Die Buchstaben A bis L wurden den Verbindungen zugeordnet, um, später beispielsweise in den folgenden Tabellen eine leichtere
Bezugnahme zu ermöglichen.
au
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Anthelmintika,
die nützlich bei der Behandlung von helmintischen Infektionen des Menschen und der Haustiere, beispielsweise
von Rindern, Schafen, Schweinen, Ziegen, Geflügel und Pferden sind, beispielsweise Infektionen des Gastrointestinaltrakts,
bewirkt durch parasitische Nematodenwürmer, beispielsweise
Mitglieder der Familie Trichostrongylidae und Infektionen durch parasitische Trematoden des Genus Fasciola (z.B. Fasciola hepatica,
die auch als Leber-Plattwürmer bekannt sind) bei Haustieren.
Der Wert der Verbindungen der Formel I als Anthelmintika wurde
beispielsweise in den folgenden Untersuchungen demonstriert.
In den Tabellen der Ergebnisse bedeutet der Ausdruck 1Vs.c."
subkutan und die Dosierungen sind in mg/kg Körpergewicht des Tieres angegeben.
Wird angezeigt, dass eine Verbindung auf subkutanem Wege verabreicht
wurde, so wurde sie in Form einer wässrigen Lösung des Methansulfonatsalzes verabreicht, das durch Behandeln der freien
Base mit 0,2n-wässriger Methansulfonsäurelösung in äquimolaren
Anteilen, gefolgt von Verdünnen mit Wasser auf ein für die Verabreichung geeignetes Volumen hergestellt wurde.
A.1. Ratten wurden mit jeweils 100 Larven von Nippostrongylus
brasiliensis auf subkutanem Wege infiziert. Sechs Tage nach erfolgter Infektion wurden die Ratten in zufallsweiser Anordnung
in Gruppen von jeweils fünf Tieren aufgeteilt. Eine Gruppe wurde
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für jede Dosierung der Testverbindung verwendet, die auf oralem oder subkutanem V/ege verabreicht wurde und bei jedem Versuch
wurde eine Gruppe von zehn Tieren als Kontrolle unbehandelt belassen. Alle Ratten wurden zur Zählung des Wurmgehaltes post
mortem 48 Stunden nach der Behandlung getötet.
Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verringerung der mittleren Wurmbelastung der behandelten Gruppen im Vergleich
mit den unbehandelten Gruppen sind in der Tabelle I aufgeführt.
Verbin
dung |
Verabrei-* chungsweg |
Do sis |
% Verminderung der Wurmbelastung |
Λ | oral | 100 | 99 |
B | oral | 100 | 97 |
B | S.C. | 100 | 90 |
C | oral | 100 | lh |
C | S.C. | 100 | 89 |
D | oral | 100 | 99 |
D | S.C. | 100 | 88 |
E | oral | 100 | 65 |
E | S.C. | 100 | Sh |
G | oral | 100 | 96 |
G | S.C. | 100 | 8h |
J | oral | 100 | 59 |
K | oral | 50 | 99 |
K | S.C. | 50 | 96 |
L | oral | 100 | 90 |
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-r-
26488A1
A.2. Ratten wurden mit jeweils 100 Larven von Nippostrongylus
brasiliensis auf subkutanem Wege infiziert. Nach 24 Stunden wurden die Ratten in zufälliger Anordnung in Gruppen von jeweils
fünf Tieren zur Behandlung aufgeteilt. Anschliessend wurden Dosierungen der Testverbindung an jede Gruppe auf oralem
oder subkutanem Wege verabreicht, wobei eine Gruppe von zehn Tieren als Kontrolle unbehandelt blieb. Alle Ratten wurden für
die post mortem-Zählung des Wurmgehalts sechs Tage nach der Behandlung
getötet. Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verringerung der mittleren Wurmbelastung der behandelten Gruppen
im Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren sind in
der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt:
Verbin dung |
Verabrei chung s weg |
Do sis |
% Verringerung der Wurmbelastuni; |
A | oral | 50 | 99 |
12.5 | 85 | ||
A | S.C. | 50 | 99 |
12.5 | 91 | ||
B | oral | 50 | 98 |
B | S.C. | 50 | 97 |
C | oral | 50 | 90 |
12.5 | 81 | ||
C | S.C. | 50 | - 98 H |
12.5 | 86 | ||
D | oral | 50 | 98 |
12.5 | 96 | ||
D | S. C. | 50 | 100 |
25 | 96 |
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Fortsetzung Tabelle II
Verbin dung |
Verabrei chungsweg |
Do sis |
% Verringerung der Wurmbelastung |
E | oral | 50 | 95 |
E | s.c. | 50 | 99 |
F | oral | 100 | 59 |
F | s.c. | 100 | 46 |
G | oral | .50 12.5 |
98 -95 |
G | s.c. | 50 12.5 |
100 96 |
I - | oral | 100 25 |
96 97 |
I | s.c. | 100 25 |
99 87 |
J | oral | 100 50 |
99 99 |
J | s.c. . | 100 50 |
- 99 99 |
K | oral | 50 3.125 |
97 92 |
K | s.c. | 50 3.125 |
98 96 |
L | oral | 50 | 81 |
L | s.c. | 50 | 90 |
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B.1. Wirksamkeit gegen.ifaemonchus contortus und Nematodirus
spathiger in ihren gereiften Zuständen bei Lämmern.
Wurmfreie 8 bis 10 Wochen alte Lämmer wurden jeweils mit 5000 Larven von H.contortus und 15000 Larven von N.spathiger infiziert.
Etwa drei Wochen später wurden Dosierungen der Testverbindung A an jeder Gruppe von zwei Tieren auf subkutanem Wege
verabreicht, wobei eine Gruppe von zwei Tieren als Kontrolle unbehandelt belassen wurde.
Es wurden individuelle fäkale H.contortus-Eizählungen einen Tag vor und fünf bis sieben Tage nach der Behandlung durchgeführt,
wobei alle Lämmer für die post mortem-Wurmzählung getötet wurden. Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verringerung
der Wurmbelastung durch jede Wurmspecies im Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe sind im folgenden aufgeführt.
Die Verbindung A ergab bei einer subkutanen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht des Tieres eine iOO%ige Verringerung der mittleren
Wurmbelastung von H.contortus und eine 99%ige Verringerung der
mittleren Wurmbelastung von N.spathiger.
B.2. Aktivität gegen Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta,
Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis und Nematodirus spathiger in ihrem vierten Larvenzustand und im
ausgereiften Zustand bei Lämmern.
Wurmfreie, 8 bis 10 Wochen alte Lämmer wurden jeweils mit 5000 Larven von H.contortus, 15000 Larven von O.circumcincta, 20000
Larven von T.axei, 15000 Larven von T.colubriformis und 15000
Larven von N.spathiger infiziert.
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Dosierungen der Testverbindung A von 4 mg/kg Körpergewicht der
Tiere wurden anschliessend an jede Gruppe von zwei Tieren auf oralem Wege sieben Tage oder 25 Tage später verabreicht, um
it !j
die Wirkung gegen den vierten Larvenzustand und den gereiften Zustand der Würmer festzustellen, wobei eine Gruppe von zwei
Tieren als Kontrolle unbehandelt blieb. Alle Lämmer wurden für die post mortem-Zählung der Würtr.er 28 Tage nach der Infektion
getötet. Die Aktivitäten, ausgedrückt als Prozentsatz der Verringerung der mittleren Wurmbelastung durch jede Wurmspecies
im Vergleich mit-der unbehandelten Kontrollgruppe sind in der nachfolgenden Tabelle III aufgeführt.
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ο co 00
co
co
Alter der Infektion bei der Behandlung (Tage)
F-* ■
Prozentuale Verringerung *der mittleren Wurmbelastungen
H.contortus Ö.circumcincta T. axei T.colubriformis N.spathiger
H.contortus Ö.circumcincta T. axei T.colubriformis N.spathiger
7 | 100 | 99 | 100 | 100 | 95 |
25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 97 |
2848841
C«„ Wirksamkeit ,gegen Fadenwürmer von Kälbern
C«1. Die Wirksamkeit gsgen Cooperia oncophora und Ostertagia
ostertagi im ausgereiften Zustand bei Kälbern„
Wurmfreie, 6 bis 7 Wochen alte Kälber wurden jeweils mit
15000 Larven von C»oncophora und 15000 Larven von O.ostertagi infiziert» Etwa drei Wochen später wurden Dosierungen der Testverbindung an jede Gruppe von zwei Tieren auf subkutanem Viege verabreicht9 wobei eine Gruppe von Sieren als Kontrolle unbehandelt blieb.
15000 Larven von C»oncophora und 15000 Larven von O.ostertagi infiziert» Etwa drei Wochen später wurden Dosierungen der Testverbindung an jede Gruppe von zwei Tieren auf subkutanem Viege verabreicht9 wobei eine Gruppe von Sieren als Kontrolle unbehandelt blieb.
Es wurden individuelle fäkale Eizä handlung und 5 bis 7 Tage nach der
n ©inen Tag vor der Beg durchgeführt.
Die Wirksamkeiten s ausgedrückt als mittlere prozentuale Verrin«
gerung der Eizählung,sind in der Tabelle IV aufgeführt»
Verbin dung |
Do sis |
% Verringerung der mittleren·Eizählung |
j B | Tl ^ | kh |
C | 15 | 100 |
D | 15 | . 98 |
E | 15 | ■ 100 |
F | 25 | 50 |
K | 15 | 85 |
L | 15 | 84 |
709811/1 1 1
C.2. Wirksamkeit gegen Cooperia oncophora., Ostertagia ostertagi
und Dictyocaulus viviparus im gereiften und ungereiften
Zustand bei Kälbern.
au
Wurmfreie, 6 bis 7 Wochen alte Kälber wurden jeweils mit 1'50OO
Larven von C.oncophora 3 15000 Larven von O.ostertagi und 3000
Larven von D·viviparus infiziert. Gruppen von zwei Tieren wurden
jeweils subkutan mit der Testverbindung A in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres sieben Tage oder 25 Tage
nach der Infektion behandelt, wobei eine Gruppe von zwei Tieren als Kontrolle unbehandelt blieb. Alle Kälber wurden etwa 28
Tage nach der Infektion getötet und auf die restliche Wurmbelastung untersucht. Die prozentuale Verringerung der mittleren
Wurmbelastung durch jede Wurmspecies im Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe ist in da? naachfolgenden Tabelle V
aufgeführt.
C. | Tabelle V | 97 100 |
D.viviparus | |
Alter der Infektion bei der Behandlung |
oncophora O.ostertagi | 83 82 |
||
7 Tage 25 Tage |
100 100 |
|||
D. Wirksamkeit gegen gereifte und ungereifte Leberfadenwürmer
bei Schafen
Am ersten Untersuchungstag wurde eine Gruppe von Schafen jeweils mit 300 Metacercariae von Leberplattwürmern Fasciola hepatica
infiziert und am 56.Tag wurde jedes Tier mit weiteren 300 Metacercariae von F,hepatica infiziert.
709818/1 119 .
IX
Am Tag 70 des Experiments wurden Dosierungen der Testverbindung von 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres oral in Gelatinekapseln
an Gruppen von 2 Tierenupro Verbindung verabreicht. Eine Gruppe
von zv/ei Tieren blieb als Kontrolle unbehandelt« Am Tag 98 des
Experiments wurden alle Schafe getötet. Die Anzahl der reifenρ
in den Gallengängen vorhandenen Plattwürmern und die Anzahl der
ungereiftenj, im Rest der Leber vorhandenen Plattwürmer wurde
gezählt.
Die Aktivitäten, ausgedrückt als prozentuale Verminderung der mittleren Plattwurmbelastung im Vergleich mit unbehandelten
Kontrollen sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.
Verbindung Mittlere prozentuale Verringerung
Gereifte Plattwürmer Ungereifte Plattwürmer
A 93 29
C 72 85
D weniger als 50 75
Die Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I als Anthelmintika wird dadurch erhöht, dass sie relativ unschädlich gegenüber
Säugern sind, was die folgende Untersuchung zeigt.
Mäuse wurden jeweils oral mit einer der Verbindungen der Formel I behandelt und während der nächsten sechs Tage beobachtete Die
LD^Q-Werte, die man erhielt (Dosis letalis für 50% der untersuchten
Mäuse) sind in der Tabelle VII angegeben, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht des Tieres.
709818/1 119.
Verbindung | A | B | C | D | E . |
LD50 | /^1000 A | H ooo | >1000 | >1000 | >1000 |
Verbindung | G | I | J | K | .L |
LD,
'50
>1000 MOOO >1000
>1000 >1000
Das Symbol !l/^n bedeutet "etwa" und das Symbol M>
"grosser als".
bedeutet
Zusätzlich zu der anthelmintisehen Wirksamkeit sind die neuen
Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als landwirtschaftliche Pestizide nützlich9 insbesondere als Fungizide gegen Fungispecies,
die pathogen gegen Pflanzen sind. Sie sind auch wirksam als Fungizide gegen Fungusspecies, die pathogen gegenüber Tie«-
ren sind.
Beispielsweise sind die Verbindungen der Formel I von besonderer Nützlichkeit in fungiziden Kitteln zur Behandlung von Samen,
beispielsweise Kitteln zur Samenbehandlung zum Schutz von Getreidesamen und sind auch nützlich zur Bekämpfung von Grauschimmel
(d.h. Botrytis spp.) und Braunschimmel sowie der Fäulnis
bei der Lagerung von Früchten und Gemüsen, beispielsweise Grapefruit, Pfirsichen^ Lattich bzw» Kopfsalat und Bohnen»
Als Fungizide gegen Species von pflanzenpathogenen Fungi sind die Verbindungen der Formel I besonders wirksam bei der Kontrolle
von Alternaria solani, Botrytis cinerea, Cercospora beticola,
Cochliobolus sativus, Colletotrichum spp., z.B. C.gassypii,
Fusarxum spp», z.B. F.nivalae und F.roseum, Gloeosporium spp.,
Helrainthosporium spp., z.B.. H.avenae und H.gramineum, Mycosphaerella
spp.9 z.B, M.pinodes und M.pomi, Nectria spp., Penicillium
spp.s Piricularia oryzaes Pythium spp.j Rhizoctonia spp.9 Rhizopus
nigricans» Sclerotinia spp., z.B. S.cinerea und S.sclerotic-
709818/1119 ·
rum, Septorla nodurum, TIlletia caries^ Ustilago avenae, Venturia
inaequalis und Verticilliusi spp,» ζβΒ· V.alboatrum,
Der ¥ert der Verbindungen der Formel I als Fungizide wurde
beispielsv/else bei der folgenden Untersuchung demonstriert.
Teströhrcherip die 490 ml geschmolzenen Kartoffeldextroseagar
von etwa 500C enthielten^ ifurden mit O95 ml einer Suspension
der Testverbindung land O9 5 HiI einer Fungus suspension aus einer
sterilen Spritze inokuliert, so dass man eine Endkonzentration
von jeder Verbindung von 50ff 10 oder 2 ppm erhielte Zwei Replicatröhrchen
\-rarden mit jeder Fuagusspeeies inokuliert. Nach
Zugabe der Testverbindungen und des Fungusinokulums zum geschmolzenen
Medium wurden die Röhrchen schräg gestellt und der Agar konnte sich absetzen Die Röhrchen wurden bei 250C entweder
zwei Tage (Myeosphaerella pinodes) oder drei Tage (Helmintho
sporiura avenae) inkubierto
Die minimal wirksamen Konzentrationen won zwei typischen Verbindungen
der Formel I„ d.h« die minimalen Konzentrationen die
zu einer totalen Inhibierung des -Wachsturas der Fungi führten, sind in der Tabelle VIII angegeben.
Die Suspensionen der Testverbindungen wurden durch Vermählen
von O5025 g Testverbindung in sterilem destillierten Wasser mit
■einem Gehalt von 180 ml 0„1# Texo£or FH70 als Benetzmittel,
gefolgt Ton Verdünnen auf die gewünschte Konzentration s hergestellt
*
Das Inokulum von Myeosphaerella pinodes wurde wie folgt hergestellt:
Eine 1 las 2 Wochen alte Kultur von Coon's Agar auf Platten wurde
mit einem Glasstab und sterilem destillierten V/asser abgekratzt und durch Musseline filtriert« Das die Sporen enthaltende F1Iltrat
wurde zum Inokulieren verwendet.
709818/1119 -
Das Inokulum von Helminthosporium avenae wurde wie folgt hergestellt:
Eine Kultur von H*aven&e auf Hopfenniehlagar -wurde in einer
Czapek Dox-Brühe inokuliert» 2 Wochen später wurde die Brühe mazeriert, wobei man die endgültige, für die Inokulierung verwendbare,
die Mycelien enthaltende Suspension erhielt.
Verbindung Minimal wirksame Konzentration
M.pinodes · H.avenae
A weniger als 2 zwischen 2 und
ppm. ♦ 10 ppm
E weniger als 2 zwischen 10 und
ppm. 50 ppm
Gemäss einem Merkmal der Erfindung v/erden die Verbindungen der
Formel I durch geeignete Anpassung bekannter Methoden hergestellt, beispielsweise:
1. Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
NHCSNHCOOR1
NHCOAZ
(worin R , R , A und Z wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1BCOX2 V
709818/11 19
1 2 worin B vrie vorstehend definiert ist und X und X , die gleich
oder unterschiedlich sein könnens ,jeweils ein Halogenatom
(vorzugsv/eise Chlor) darstellen= Im allgemeinen wird die Umsetzung
in einem polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt,
z.B. N-Methylpyrrolid-2-on oder Dimethylformamid9 gegebenenfalls
in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsniittels,
z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin und "bei einer Temperatur von 0
bis 8O0C
Dieses Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel Il oder
5 6
III ist und R und R unterschiedlich von Wasserstoffatomen
sind und X . falls vorhanden, ein Halogenidion (vorzugsweise
1 2
Chlorid) ist und R , R , A und B wie vorstehend definiert sind.
2. Durch die Umsetzung eine-r Verbindung der allgemeinen Formel
-COOR1 KHCOÄNR R
12 5 7
worin A, R , R , R und B wie vorstehend definiert sind und R
eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, ist, mit
einem Reagens zur Entfernung dieser Schutzgruppe, z.B. einer Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig, unter Bildung einer Verbindung
der Formel I, worin R (in der Definition von Z) ein Wasserstoffatom darstellt und die verschiedenen anderen Symbole
wie vorstehend definiert sind.
1 P 3. Durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R , R ,
A und B wie vorstehend definiert sind und Z eine Grupne der Formel
III darstellt (worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der allgemeinen. Formel
. ■ 7 0 9 8 18/1111
R4X3 . VII
(worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Atom oder
eine Gruppe ists die dg® Anion X entspricht) unter Bildung
einer Verbindung der Formel I, worin R , R , A und B wie vorstehend definiert sind und Z eine Gruppe der Formel II ist,
worin R , R und R wie vorstehend definiert sind und das Anion X sich von dem Atom oder der Gruppe, die durch das Symbol X^
in der Verbindung der Formel VII dargestellt v/ird, ableitet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Äthylacetat, Aceton oder
Diäthyläther bei einer Temperatur von 10 bis 400C durchgeführt,
Alternativ kann die Umsetzung in einem wässrigen Medium durchgeführt
werden. Diese Methoöe ist besonders nützlich, wenn die
4 Verbindung der Formel VII eine Säure ist, d.h. R. ein Y/asserstoffatom
darstellt« Nach dieser Methode wird im allgemeinen eine wässrige Lösung des gewünschten Salzes erhalten.
4. Durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin Z eine
Gruppe der Formel II darstellt, worin R ein Wasserstoffatom
bedeutet (R , R8 R3, R, A, B und X wie vorstehend sind) mit
einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin
1 2
R , R , A und B wie vorstehend definiert sind und Z eine Gruppe
der Formel III bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise mittels eines Carbonate oder
Hydroxids eines Alkalimetalls, ζ.Β,Natriumcarbonat, in Anwesenheit
von Wasser im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt.
Alternativ kann die Umsetzung durch Behandeln mit einer starken organischen Base, z.B.Triäthylamin, in einem organischen Medium,
Z.B.Methanols durchgeführt werden.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung in situ ohne Isolieren der Ver-
7 0 9 8 18/1119
bindung der Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II darstellt,
aus der Reaktionsmischung hergestellt werden, in der sie mittels einer der vorstehend beschriebenen Reaktionen hergestellt
wurde. ali
Verbindungen der Formel IV können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, beispielsweise von
Methoden wie sie in der belgischen Patentschrift 835 242 beschrieben sind.
Mit dem hier verwendeten Ausdruck "bekannte Methoden" sind bisher
verwendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden gemeir.t.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung
der neuen erfindungsgemässen Benzolderivate.
Die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1, 3, 5 und 6 verwendeten Verbindungen werden wie in den Beispielen der belgischen
Patentschrift 835 242 beschrieben oder durch hierzu analoge Methoden hergestellt.
Eine gerührte Lösung von 20,0 g 4-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-3-(2-dimethylaminoacetamido)-diphenyl-thioäther
in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf 100C gekühlt und mit 6,0 g
Chloracetylchlorid tropfenweise versetzt. Die Mischung wurde bei 10° während einer Stunde gerührt und anschliessend bei
Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 300 ml Aceton verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und der
Feststoff wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 16,0 g 3-/2-(2-Diinethylaminoacetamido)-4-phenyl-thbphenyl/-
709818/1119 ·
2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid vom F =
205-2070C (unter Zersetzung) erhielt.
au Beispiel 2
16,0 g 3-/2-(2-Dimethylarainoacetamido)-4-phenylthiophenyl7"2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid,
hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in einer Mischung von 150 ml Wasser und 150 ml Chloroform suspendiert. 1,75 g v/asserfreies
Natriumcarbonat wurden zugesetzt und die Mischung wurde kräftig geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und
die wässrige Schicht mit einer weiteren Menge von 2mal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Chloroformschichten wurden
über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der
zurückbleibende Feststoff wurde aus Äthanol mit Hilfe von Entfärbungskohle kristallisiert, wobei man 1Jl g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
vom F = 124-126°C erhielt.
Ging man in gleicher Weise wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben
vor, ersetzte jedoch den als Ausgangsmaterial verwendeten 4-(3-Methoxycarbonyl-2-thioureido)-3-(2-dimethylaminoacetamidö)-diphenyl-thioäther
durch entsprechende Mengen von
4-Allylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(2-dimethylaininoacetamido)-benzol,
4-Äthylthio-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(2-dimethylaminoacetamido)-benzol,
7098 1 Ö/ 1 119.
3o
3-(2-Diäthylaminoacetamido)-4-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-
diphenyl-thioäther,
3- (3-Methoxycarbonyl-2-thioureido) -4- (2-dimethylaniinoacetamido)
diphenyl-thioäther, tzvYi
4-Cyclohexylmethylthio-1-(3-*nethoxycarbonyl-2-thioureido)-2-
(2-dimethylaiainoacetamido) -benzol,
so erhielt man:
3-/4-Allylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl/-2-niethoxy~
carbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid, F = 200-2020C
(unter Zersetzung),
3-/4-Äthylthio-2- (2-dimethylaminoacetamido) carbonyliminothiazolidin^-on-hydrochlorid, F = 204-205°C (unter Zersetzung),
3-/4-Äthylthio-2- (2-dimethylaminoacetamido) carbonyliminothiazolidin^-on-hydrochlorid, F = 204-205°C (unter Zersetzung),
3-/2-(2-Diäthylaminoacetamido)-^phenylthiophenylZ-^-methoxycarbonylininothiazolidin-4-on-hydrochlorid,
F = 2000C (unter Zersetzung),
3-/2- (2-Dimethylaminoacetamido) -5-phenylthiophenyl7-2-Ine thoxycarbonylimInothiazolidin-4-on-hydrochlorid,
F = 190-192wC (unter
Zersetzung), und
3-/4-Cyclohexylmethylthio-2- (2-diniethylaminoacetamido) -phenyl/· ·
2-methoxycarbonylinlinothiazolidin-4-on-hydrochloridf F = 196-2000C
(unter Zersetzung).
Man ging in gleicher V/eise wie vorstehend in Beispiel 2 beschrieben
vor, ersetzte jedoch das als Ausgangsmaterial verwendete 3-/2-(2-Diiaethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyiy-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid
durch entsprechende Mengen von
709818/1119-
3-/4-Allyl thio-2- (2-dimethylaminoacetamido) -pheny31/-2-methoxy-
carbonyliminothiazölidin-4-on-hydrochlorid,
3-/4-Äthylthio-2- (2-diinethylaminoacetamido) -phenyiy-^-methoxy-
carbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid,
3-/2-(2-Diäthylaminoacetamido)-4~phenylthiophenyl/-2-methoxy-
carbonyliininothiazolidin-4-on-hydrochlorid,
3-/2-(2-Dim8thylarainoacetamido)-S-phenylthiophenyl/^-methoxy-
carbonyliminoihiazolidin-4-on-hydrochlorid bzw.
3~/4-Cyclohexylmethylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-
2-methoxycarbonyliininothiazolidin-4-on-hydrochlorid,
(die alle v/ie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt wurden)» so
erhielt man:
3-/4-Allylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
F = 131-1330C,
3-/4-Äthylthio-2- (2-dimethy laniinoacet amido) -phenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
F = 171-173°C, 3-/2- (2-Diäthylaminoacetamido) ^-phenylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
F = 119-1210C,
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-5-phenylthiophenyl/-2-inethoxycarbonylirninothiazolidin-4-on,
F = 150-1520C,bzw.
3-/4-Cyclohexylmethylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-2-methoxycarbonyliniinothiazolidin-4-on,
F = 145-1470C.
Eine gerührte Lösung von 17,9 g 4n-Butylthio~1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-2-(2-diinethylaminoacetamido)-benzol
in 80 ml trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise mit 5,7 g Chlor»
acetylchlorid bei 150C versetzt. Es wurde weitere sechs Stunden
gerührt und die Mischung wurde anschliessend über Nacht stehen gelassen. Dann wurde mit 150 ml Aceton verdünnt. Der Feststoff
70 9818/1119
264
(■rohes Hydrochloric! der Verbindung ß) miräe abfiltriert0 mit
Aceton gewaschen und getrockneto
Der Feststoff mxrde ansshliessend Ia 100 ml Methanol suspendiert
und die Suspension wurae unter Rühren mit 5s0 g frläthyl
aain behandelt„ Es wurde eine Lösung gebildet9 aus der sich
bald, sin Feststoff (5a) abschied,. Der Feststoff (5a) wurde ab»
2Iltrlsrt und aas Filtrat mirde anschllessend mit einera "über=-
scliuss -/os Diäthyläther ^/erdüanto Die resultierende Ausfällung von TrlätliyiarainHhyaPoehlorid τ·ηΐΓά© abfiltriert o Das F
trat vmrae Terdampft und das resultierende öl wurde alt Isopropanol
trlturiert9 wobei man einen Feststoff (5b) erhielt.
Der Feststoff (5b) wurde abfiltriert ?jnd mit dem Feststoff (5a
vermischte Diese Mischung ΐ/urae aus Äthanol umkrlstalllslert,,
wobei man 3~/4~sHEk2tyltltlQ~2·= (2°dlmetliylamlnoacetamld© ) -phenyl/
2=methoxycarb©nyliminothia£olidin~4-on vom F s 116=1180G erhielt
O
Giag man Ia gleicher ¥eise *yorP ersetzte jedoch das als Ausgaxigsmaterial
verwendete 4<=a=ButylthIo-=-1 = (3-°siethoxyoarbonyl-2-thloureido)
=2= (2=dimethylaininoacetamido5-benzol durch die entsprechende
Menge von 4~BenzyitMQ~1~(3°inetho2£ycarbonyl»2~thioureido)=»2»{2»dimethylarainoacetamido)-ben2ols
so erhielt man
carbonyllminothia2olidia-4«=on vom F s 154-158°C (unter 2©r
Setzung
¥erbindungen I5^J? K und JL_Jjiind ihre Hydrqghloride^
Ein® Lösung voa 15<;5 g 4=-Cyclopentylthio=2-=(2=dImethylaraInoacetamido)=1-(5-=methoxycarbonyl-2-thIoureIdo)=ben2ol
Ia 105 ml trockenem Dimethylformamid wurde auf 1G0C gekühlt uad tropfenweise unter Rühren mit 4S41 g Chloracetylchlorld versetzto Die
υιι§ ι ©/ Ii ι § .
8V
Mischung wurde fünf Stunden gerührt und der Feststoff, der sich abschied (rohes Hydrochlorid der Verbindung der Formel I)
wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde an§ehliessend in 200 ml Wasser gelöst und
die Lösung wurde zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert. Das FiItrat wurde durch Behandeln mit wässriger gesättigter
Natri— '"
umcarbonatlösung auf den pH-Wert 9 eingestellt und anschliessend mit 4mal 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinten Extrakte
wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3-/4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
vom F = 167-1690C erhielt.
Ging man in gleicher Weise vor, ersetzte jedoch das 4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylarainoacetamido)
-1 - ^-methoxycarbonyl^-
thioureido)-benzol, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch entsprechende Mengen von 2-(2-Dimethylaminoacetamido)~1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n~pentylthiobenzol,
2-(2-Dimethylaminoacetamido)-1-(3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-4-n-propylthiobenzol
bzw.
3-(3-Dimethylaminopropionamido)-4-(3-methoxycarbonyl~1-thioureido
)-diphenyl-thioäther, so erhielt man:
3-/2-(2-Diraethylaminoacetamido)-4-n-pentylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
F = 126-1280C, 3-/2- (2-Dimethylaminoac et amido) ^-n-propylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
F = 122-1240C, und 3-/2- (3-Dimethylaminopropionamido) ^-phenylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
F = 91-930C.
Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird
ein Verfahren zur Behandlung von Wurminfektionen bzw. helmintischen
Infektionen des Menschen und von Haustieren, beispielsweise von Rindern, Schafen, Schweinen, Ziegen, Geflügel und Pferden
geschaffen, beispielsweise von Infektionen des Gastrointestinaltrakts, bewirkt durch parasitische Nematodenwürmer, beispiels-
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- ZT -
weise Mitglieder der Familie Trichostrongylidae und Infektionen
durch parasitische Trematoden des Genus Fasciola (z.B.Fasciola hepatica) von Haustieren. Die Methode "besteht darin, eine anthelmintisch
wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verabreichen.
Die Mengen der Verbindungen der Formel I, die zur Behandlung
von Helminthiasis verabreicht wird, variiert von der Species des behandelten Tieres, der Natur und der Stärke der Infektion,
der Dauer der Behandlung und der Verabreichungsmethode. Im allgemeinen sind die Verbindungen bei der Behandlung von HeI-minthiasis
wirksam, wenn sie an Haustiere in Dosierungen verabreicht werden, die so niedrig wie 1 mg/kg Körpergewicht
des Tieres sein können, die jedoch vorzugsweise bei etwa 4 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres liegen. Höhere Dosierungen
bis zu 250 mg/kg Körpergewicht des Tieres können jedoch auch angewendet werden. Bei der Verabreichung in kontinuierlicher
Medikation sind Dosierungen geeignet, die so niedrig wie 0,1 mg/kg Körpergewicht des Tieres liegen. Die vorstehend genannten
Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu einer oder mehreren Gelegenheiten oder aufgeteilt in eine
Anzahl von geringeren Dosierungen verabreicht und im Verlauf einer gewissen Zeit gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zveckinässig
•als anthelmintische Mittel in Form von Zusammensetzungen in einer Dosiseinheitsform verabreicht und die vorliegende Erfindung
umfasst auch therapeutisch wirksame, insbesondere veterinärmedizinische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil
mindestens ein Benzolderivat der Formel I zusammen mit einer beträchtlichen Menge von zumindest einem verträglichen und
pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Zusatzstoff bzw. Hilfsmittel umfassen. Die Erfindung umfasst insbesondere solche Zusammensetzungen,
die zur oralen Verabreichung bereitet wurden, beispielsweise eine Tablette, Pilles Kapsel oder einen Bolus
(grosse Pille) oder insbesondere eine Paste, ein Gel oder
709818/1119·
einen Trank.
Eeste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen
komprimierte Tabletten*,, "pillen,, grosse Pillen und Granulate;, die
gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen, alkali stabilen oder säurestabilen Material übersogen sind (z/b.
einem Darmüberzug) sowie dispergierbare Pulver. In derartigen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere aktive ¥erbindungen
mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Kartoffelstärke
ff Alginsäure j, Sucrose bzw« Saccharose 9 Lactose oder einem
Harz vermischt« Die. Zusammensetzungen können wie in üblicher
Praxis auch zusätzliche Substanzen enthalten5 die sich von den
inerten Verdünnungsmitteln unterscheiden, z„Ba Gleitmittel wie
Magnesiumstearato Halbfeste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung
umfassen Pasten und GeIs3 die die aktive Substanz und
ein geeignetes inertes Verdünnungsmittel;, wie Polyäthylenglykol
(6000) enthaltene- Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung
umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen^ Lösungen,
Suspensionen, Sirups und ElexlereP die inerte Verdünnungsmittel
i\rie sie üblicherweise verwendet werden, wie Wasser
nand flüssiges Paraffin enthalten«, Weben inerten Verdünnungsmitteln
können derartige Zusammensetzungen auch verträgliche Zusatzstoffe wie Wetzmittel, Suspendiermittel und Emulgiermittel
und Stabilisatoren, Eindicker, geruchsgebende. Mittel, süssende
Mittel und aromatisierende Mittel enthaltene Die erfindungsgeinässen
Verbindungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material wie. Gelatine, die eine oder
mehrere der aktiven Substanzen, gegebenenfalls mit Verdünnungsmitteln
oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemässe Präparate, zur parenteralen Verabreichung umfassen
sterile wässrige, wässrig-organische und organische Lösungen s Suspensionen und Emulsionen., Beispiele für organische Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol
j, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbar organische Ester wie Äthyloleat« Diese Zusammensetzungen können auch
709818/1119 ·
n (ζ If 0; (3)
£ '© /$ (Q; ©
j ¥ie Stabilisatoren„ KonserviermittelP Benetzmittel ΰ
Emulgiermittel and Dispergiermittel enthaltene Sie können- sterilisiert i<ie?6.en0 beispielsweise aureh Filtration €teeh eia.
iaskt©>risag'arilcMialt®näg§ Filter ^ diarela Einarbeiten von sterilisierenden Kitte lsi in die EiasaiBmeasetzimgea ©der äiiroli Erwärmens
Si® köanen auch in Form won sterilen festen Zusammensetzungen
lis^gestellt werden9 die unmittelbar Tsr dsr Anwendung ia steri-Isa
!fässer oder anderen sterilen Ingizierbarea Medien gelöst
"■/erden können o
B©r Prozentsatz an Benzolderivaten oL<er Formel X in d.ea vorstellenden
Zusammensetzungen kann variiert i^eraen^ wobei ©s jedoch
notwendig ist9 dass er einen derartigen Anteil bildet», dass eine
geeignete Dosierung für den gewünscliten therapeutisc3a@n Effekt
©rhaltea wird» Im allgemeinen sind Zusammensetzungen zufriedenstellend
5 die etwa 3 bis ©t%;a 90 Gew$ des alctiven Bestandteils
snthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können swecksiässig
auch als Anthelsiintika durch dermalen Auftrag und Absorption
durch die Haut des Tieres verabreicht werden und die vorliegende Erfindung umfasst flüssiges therapeutisch nützliche9 insbesondere
veterinärmedizinische Zusammensetzungen<, die zur dermalen
Verabreichung geeignet sindo Biese umfassen als aktiven Bestandteil
mindestens ein Benzolderivat der Formel I„ zusammen mit .einer beträchtlichen Menge eines flüssigen pharmazeutisch verträglichen
Trägers ρ der für die dermale Anwendung geeignet ist. Zusammensetzungen zur dermalen Verabreichung gemäss der Erfindung
umfassen vorzugsweise eine Lösung von mindestens einem Bengolderivat
der allgemeinen Formel I in einem flüssigen, pharmazeutisch
verträglichen Lösungsmittels beispielsweise einem Kohlenwasserstoffs
2<,BO Xylols Toluol s Benzol oder einer Mischung
von aromatischen Kohlenwasserstoffen, deren Siedepunkt zwischen
130 und 25O0C5 z„B. zwischen 180 und 2200C liegt, oder Paraffine
mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen9 halogeniert© Kohlenwasserstoffe,
ZoB0 Tetrachlorkohlenstoff g Ketones Z0B0 Cyclohexanon oder Buta-
£ ^1 (} iQ>
^) 1^ I
nons Ester8 ZoB0 lthyiaeetatp Itnylbsnzoat oder Glycerintriace-
tat, Ätherj e.B· Biisopropyläther ©der Tetrahydrofuran ΰ Alkohole,
ZoBo Alkanole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (ζ <. BoButanols Iso-
ft "U
propanol oder Amylalkohol) oder- Glykole (zoB.Propylenglyk©!^
Amide, ζ „Ε* niedrig-Alkylamide (goBοDimethylformamid), Sulfone;,
gTB^mfikylsulfone (Z0B0Dirnethylsulfon) oder -Sulfolane oder
Sulfoxide 9 ζ. Β
<,niedrig-Dialkylsulfo3d.de (z„DoDimethylsulfoxid)
oder Mischungen derartiger Lösungsmittel. Bevorzugte Träger für
sind Amylalkohol land Diiaethylsulfoxid und Mischungen davon<>
Flüssige Zusammensetzungen die zur deraialexi Anwendung geeignet
sind0 enthalten vorzugsweise ein Eindickungsmittel 5 um das Abrinnen der flüssigen Zusammensetzung von eier Haut des Tieres
teils durch die Haut das Tieres zu ©rleiehterno geeignete Ein·=
dickungsmittel sind beispielsweise Seifen-? F©tte und Wachses zo
Bo Lanolin 9 Mineralöl ©der pflängliche Öle und Polymere v goBo
Verabreichung geeignet sindD können auch systemische Insekti=
side enthalten j» von denen bekannt istP dass sie zur dermalem
Verabreichung an Tiere geeignet sind v S0B0 Phosalon und Bitter-
©l©enp bswe Aloe-Bitterstoff©s die das Lecken der behandelten
Haut durch andere Tier© verhindern o Di© flüssigen Zusammenset·=
gungen sur dermalen Verabreichung können auf di© Haut des Tiere
durch übliche Techniken aufgetragen werden^ 2OBO Eintauchen9
Sprühen mia Giessen über den Rücken des Tieres o Der Progent·=
sats der Benzolderivate der Formal Ϊ in den flussigen ΰ zur
dermalen Anwendung geeigneten Zusammensetzungen kann variiert werdenρ wobei @r einen derartigen Anteil bilden sollte Ώ dasg
ein© geeignete Dosierung für den g©i»nlnschten therapeutischen Ef·
f©kt ©rhaltea wird» Vorzugsweise enthalten die flüssigen Zusam=
mensetgungenjj die für die dermale Verabreichung geeignet SiMl5
1 bis 10fs G@w/V©l de© Benzoläerivats der formel ϊΰ von 49 bis
95% Vol/Vol des flüssigenP pharmazeutisch verträglichen Trägers
und 5 bis 50?S Gew/Vol des Eindickungsmittel^ und/oder system!«
sehen Insektizidso
für therapeutische ZweckeB insbesondere wenn eine kontinuierliche Verabreichung während eines bestimmten Zeitraums gewünscht
wirdj können die Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht werden, gelost In0 dispergiert in oder vermischt
alt Futterstoffen für Tieres Trinkwasser und anderen Flüssig=
keitens die normalerweise von den Tieren zu.sich genommen werden
oder in Zusammensetzungens die die Benzolderivate-dispergiert
in oder vermischt mit jeglichem geeigneten inerten physiologisch unschädlichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten
5 der bzwο das oral verabreicht werden kann« Unter dem Ausdraek
Hinerter physiologisch unschädlicher Träger oder Verdünnungsmittel83
seien Träger oder Verdünnungsmittel zu verstehens
die im wesentlichen ait dew, aktiven Bestandteil nicht reagie-
Ten izöimen und bei oralsr Verabreichung unschädlich für die
T'isre sindo Derartige Zusammensetzungen können in Form von Pul-ν©ΏΐΒ
Pelletsε Futterblöckens Leckmittelns Lösungen, Suspensionen
und Emulsionen an die Tiere verabreicht werdens um die gewünschte
Dosierung der- Benzolderivate gu liefern oder in Form
von Konzentraten oder Supplementen verwendet werden9 die mit
zusätzlichem Träger 9 Futtermittel ^ trinkwasser oder anderen Flüssigkeiten,,
die von den Tieren zu -sioh genommen werdena vor der
Verabreichung verdünnt werdest Geeignete inerte physiologisch
unschädliche Träger oder Verdünnungsmittel umfassen Getreide9
goBo¥eizeamehl oder Vollkornisehl ΰ Maisgluteas Lactose;, Glucose;,
Saccharose bzw» GlucosSs Molassen0 TaIk5 Kaolins Calciumphos-■piiatj,
Kaliumsulfat, natriumchlorid9 Harnstoff und Diatomeenerden
wie Kieselgurο Konzentrate oder Supplemente} die zur Einarbeitung
Ij& Trinkwasser oder andere „ normalerweise von den Tieren ange=
noaaesie Flüssigkeiten eingearbeitet werdenp unter Bildung von Löswngen,
Emulsionen oder stabilen Suspensionen Ό können auch den
alstiven Bestandteil zusammen mit eineia oberflächenaktiven Benetzungsmittel
ff Dispergiermittel oder Emulgiermittel wie Teepol.
Polyo3Lyäthylen-(20)-Sorbitanmonooieat oder dem ICondensationspro=
dukt von ß-'Maphthalinsulfonsäure mit Formaldehyd s zusammen mit
.oder ohne physiologisch, unschädliche0 vorzugsweise wasserlösliche
Träger oder VerdünnungsmittelD beispielsweise Sucrose s Glucose
26^8841
oder ein anorganisches" Salz wie Kaliumsulfat ©der Konzentraten
oder Supplementen in Form von stabilen Dispersionen oder Lösungen,
die durch Yermischen der vorstehenden Konzentrate oder
Supplemente mit Wasserader einem anderen geeigneten^ physiologisch
unschädlichen inerten flüssigen Träger oder einem Verdünnungsmittel
oder· Mischungen davon enthalten.,
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen töwien durch Yermischen
der Benzolderivate der Formel 1 mit den Inerten physiologisch unschädlichen Trägern oder Verdünnungsmitteln in bekannter
Weise hergestellt werden· Fes'oe Zusammensetzungen werden
zweckmässlg durch inniges Vermischen oder Dispergieren der Bensolderivate
gleichmässig mit Nahrungsmitteln oder anderen festen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch Methoden wie Vermahlen9
Rühren^ Verreiben oder Troramelbehandlung oder durch Auflösen
des Benzolderivats in einem Lösungsmittel, 2.B.Wasser oder
einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Dispergieren der so erhaltenen Lösung in dem Nahrungsmittel oder anderen festen
Träger- oder Verdünnungsmitteln und Entfernen des Lösungsmittels In bekannter Weise hergestellt vierden» Mit Arzneimittel versehene
Nahrungsmittel können auch durch Einmisdaaa von Kcnsentiaten oder
Supplementenhergestellt werden, die höhere Konzentrationen an
aktivem Bestandteil enthalten., wobei man Nahrungsmittel erhält3
In denen die Benzolderivate in der gewünschten Konzentration gleichmässig verteilt sind. Die gewünschte Konzentration des aktiven
Bestandteils in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen wird durch Auswahl eines geeigneten Anteils der Benzolderivate
Im Hinblick auf Träger oder Verdünnungsmittel erzielt.
Mit Arzneimittel versetzte Nahrungsmittel enthalten im allgemeinen
Op001 % bis 3% bezogen auf das Gewicht an Benzolderivaten
der Formel I zur Bildung der gewünschten Dosierung. Konzentrate
und Supplementes die normalerweise 0,02 bis 90 Gew% und vorzugsweise
O5I bis 50 Gew% der Benzolderivate enthalten, können gegebenenfalls
wie vorstehend beschrieben unter Bildung der erforderlichen Dosis in geeigneter Weise verdünnt werden.
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Mt Arzneimitteln versehene Nahrungsmittel, Trinkwasser und andere Flüssigkeiten, die normalerweise von den Tieren angenommen
werden, sowie Zusammensetzungen, die die Benzolderivate der Formel I eindispergiert oder eingemischt, zusammen mit anderen
geeigneten inerten Trägern oder Verdünnungsmitteln wie vorstehend beschrieben enthalten, einschliesslich Konzentrate oder
Supplemente, bilden weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
Anthelmintische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können
auch Bakteriostatika, bactericide Mittel, sporicide Mittel und
pharmazeutisch brauchbare Färbemittel enthalten. Die Zusammensetzungen können auch gegebenenfalls therapeutische Hilfsmittel,
beispielsweise Saugwurm- bzw. Trematodenmittel wie 4-Cyano-2~
jod-6-nxtrophenoly Hexachloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, 3,3',
5,5', 6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan, 2,2«-Dihydroxy-3,
3!, 5,5', ö-pentachlor.-diphenylmethan, 2,2 · -Dihydroxy-3,3',5,5',6-pentachlor-benzanilid,
2,2'-Dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5f-dichlordiphenyl
, bis-/2-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl/-äther
oder 2-Acetoxy-4'-chlor - 5.5-diiodohftnz-e.nilid, 2-(4-ThIazolyl)-benzimidazolj
5(6)-Isopropoxycarbonylamino-2-(4-thiazo-IyI)-benzimidazol,
Hethyl-5(6)~butyl-2=benzimidazolcarbamat,
Methyl- 5(6)-benzoyl-2-benzimidazolcarbamatj 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/291-b/-thiazol,
trans-1 9 4,5,6-Tetrahydro-1-methyl-2-(2-thien-2i-ylvinyl)-pyrimidin9
Phenothiazin, Cyanacethydrazid, Piperazin und seine Salze wie das Piperazinadipat,
1-Diäthylcarbamoyl"4-methylpiperazin, Tetrachloräthylen,
4,4'-Dichlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan, N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid,
Ni,N-Dibutyl»4="hexyloxynaphthamidin,
trans-1 t 4-Bis-(2-isothiocyanatoäthyl)-cyclohexan und 1-Styrylpyridinium-Salze,
z.B. das Bromid, Embonat, Amsonat oder Isäthionat
enthalten.
Die neuen - Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Fungizide gegen pathogene Fungi für wachsende Pflanzen, Saaten
und Früchte in Form von fungiciden Zusammensetzungen verwendet
709818/1119 ·
werden, die zur Anwendung in der Landwirtschaft geeignet sind und als aktiven Bestandteil mindestens eines der Benzolderivate
der allgemeinen Formel^1!, zusammen mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln
enthalten, die mit den Benzolderivaten verträglich sind und zur Anwendung in fungiciden Zusammensetzungen
geeignet sind. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen 0,005 bis 95 Gew% der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Geeignete feste Verdünnungsmittel umfassen Aliminiumsilikat, Kieselgur, Tricalciumphosphat, pulverisierten Kork, adsorbierenden
Russ, Magnesiumsilikat, einen Ton wie Kaolin, Bentonit oder Attapulgit oder ein verträgliches Benetzungsmittel, Dispergiermittel
oder Emulgiermittel. Die feste Verdünnungsmittel enthaltenden Zusammensetzungen, die die Form von Stäuben
oder benetzbaren Pulvern annehmen können, werden durch Imprägnieren
der festen Verdünnungsmittel mit Lösungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in flüchtigen Lösungsmitteln
und Verdampfen der Lösungsmittel oder durch Einspritzen solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, die viskose Flüssigkeiten
bei Raumtemperatur sind, unter hohem Druck, in einen geeigneten Pulvermischer, der das feste Vex-uünnungsmitxel oder
die Verdünnungsmittel enthält und gegebenenfalls Vermählen des Produkts zur Erzielung von Pulvern hergestellt.
Die Benetzungs-, Dispergier- und Emulgiermittel, die vorhanden sein können, insbesondere in benetzbaren Pulvern, können vom
ionischen oder nicht-ionischen Typ sein, beispielsweise SuIfo~
ricinoleate, quaternäre Ammoniumderivate oder Produkte auf der Basis von Kondensaten von Athylenoxid mit Nonyl - und Gdtylphenol
oder Fettsäureestern von Anhydrosorbiten, die durch Veräthern
der freien Hydroxylgruppen durch Kondensation mit Athylenoxid löslich gemacht wurden oder Mischungen dieser Arten von Mitteln,
sein. Benetzbare Pulver gemäss der Erfindung können mit Wasser unmittelbar vor der Anwendung behandelt werden unter Bildung
von für die Anwendung fertigen Suspensionen.
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Flüssige Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen,
Aufschlämmungen und Emulsionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I aufweisen, die gegebenenfalls Benetzungsmittel,
Dispergiermittel oder Emulgiermittel enthalten können. Diese Emulsionen, Suspensionen und Lösungen können unter Anwendung
wässriger organischer oder wässrig-organischer Verdünnungsmittel, beispielsweise Acetophenon, Isophoron, Toluol, Xylol
und mineralische, tierische oder pflanzliche Öle ( und Mischungen dieser Verdünnungsmittel) hergestellt werden, die Benetzmittel, Dispergier- oder Emulgiermittel des ionischen oder
nicht-ionischen Typs oder Mischungen davon enthalten können, beispielsweise solche der vorstehend beschriebenen Art. Falls
gewünscht, können die Verbindungen der allgemeinen Formel enthaltende Emulsionen in Form von selbst-emulgierenden Konzentraten
verwendet werden, die die aktiven Substanzen gelöst in den Emulgiermitteln oder Lösungsmitteln, die mit der aktiven Substanz
verträgliche Emulgiermittel enthalten, aufweisen, wobei durch einfachen Zusatz von Wasser zu derartigen Konzentraten
anwendungsfertige Zusammensetzungen erhalten werden. Fungicide Zusammensetzungen in der Form von Aerosolen, die die Verbindungen
der allgemeinen Formel I enthalten, fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Falls gewünscht, können
die erfindungsgemässen fungiciden Zusammensetzungen andere
Adjuvantien wie Adhäsiva enthalten.
Landwirtschaftliche Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können
auch neben der Verbindung oder den Verbindungen der Formel I Pestizide wie Insektizide, beispielsweise / -1,2,3,4,5}6-Hexachlorcyclohexan,
oder andere Fungizide, beispielsweise 3a,4,7, Ta-Tetrahydro-N-(trichlormethansulfenyl)-phthalimid enthalten.
Dementsprechend wird ein Verfahren zur Zerstörung von Fungi geschaffen, die pathogen für Pflanzen sind, welches darin besteht,
die die Verbindungen der Formel I enthaltenden fungiciden Zusammensetzungen gegebenenfalls nach geeigneter Verdünnung
auf mit Feldfrüchten bzw. Saaten bewachsenen Flächen, die mit
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diesen Fungi "befallen sind, aufzubringen. Der Ausdruck·"mit
Feldfrüchten bzw. Saaten bewachsene Flächen" soll Flächen bedeuten, auf denen wirtschaftlich wertvolle Feldfrüchte bzw. Saaten
heranwachsen. Vorzugsweise werden die fungiciden Zusammensetzungen
in Mengen von 0,280 Ms 3,350 kg Benzolderivat pro ha, insbesondere in Form von wässrigen Sprühmitteln, aufgebracht, die
durch Verdünnen der Konzentrate mit Wasser hergestellt werden. ■
Weiter wird ein Verfahren zum Schutz von Saaten gegen Fungi geschaffen,
das darin besteht, die Saaten mit fungiciden Zusammensetzungen zu behandeln, die die Verbindungen
der Formel I gegebenenfalls nach Verdünnung enthalten. Vorzugsweise
werden die fungiciden Zusammensetzungen auf die Saaten in Mengen von 0,05 bis 0,2 kg Benzolderivat pro 100 kg Körner,
insbesondere in Form eines trockenen Pulvers oder in Aufsehlämmungszusammensetzungen
aufgebracht.
Weiter wird ein Verfahren zum Schutz von Früchten bzw. Obst gegen Fungi nach der Ernte geschaffen, das darin besteht, die
Früchte mit den fungiciden Zusammensetzungen zu behandeln, die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls nach Verdünnung enthalten.
Vorzugsweise werden die fungiciden Zusammensetzungen auf die Früchte in Mengen von 0,025 bis 0,300 kg Benzolderivat
pro Hektoliter Wasser und insbesondere in Form einer lösung, in
die die Früchte getaucht werden, aufgebracht.
Als weiteres Merkmal der Erfindung können die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Fungizide
gegen für Tiere pathogene Fungi in Form von therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen verwendet werden, die mindestens eine
der Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Träger oder Überzug des vorstehend als für
die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als Anthelmintika beschriebenen Typs enthalten. Therapeutisch
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to,
brauchbare Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen
Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Anwendung gegen tierpathogene
Fungi enthalten, können Formulierungen sein, die zur topischen Anwendung geeignet; sind, Z.B.Lotionen, Salben oder
Cremes.
Die folgenden Beispiele für Zusammensetzungen veranschaulichen die Formulierung von therapeutisch brauchbaren und fungieiden
Zusammensetzungen, die die Üenzolderivate der Formel I enthalten.
Es versteht sich, dass .JoKÜche . andere Verbindung der Formel
I an die Stelle der speziell genannten Verbindung treten kann, wobei die Anteile der Bestandteile und die Herstellungsmethoden für die Zusammensetzungen je nach den physikalisch-
chemischen Eigenschaften dor verwendeten Verbindung der Formel
I modifiziert werden. Eine derartige Kodifikation kann leicht vom Fachmann, der auf dem Gebiet der Formulierung von therapeutisch
brauchbaren fungieiden Zusammensetzungen arbeitet, durch einfache Versuche ermittelt werden*
Zusammensetzung 1 Tabletten der Formulierung ι
3»/2-(2-Pimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-
2-methoxycarbonyliminothia?-olidiji-4-on 250 mg
Lactose 200 mg
Stärke 50 mg
Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat 0,5 mg
Hagnesiumstearat 5 mg
wurden durch Vermischen des Benzolderivats und der Lactose mit
einem Teil der Stärke und Granulieren mit einem 5?äigen Stärkekleister,
der Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat enthält, her-
7088 18/1119.
BAD
gestellt.
Die Mischung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 ätösh British Standard) gesiebt, getrocknet
und der Rest der Stärke wurde zusammen mit dem Magnesiumstearat in die Mischung eingebracht. Nach einem zweiten Sieben
durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh British Standard) wurde die Mischung zu Tabletten
verpresst.
Es wurde eine Lösung zur oralen Verabreichung als Anthelmintikum
hergestellt durch Auflösen von 10 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiopheriyl/-2-methoxycarbonyliminothiazoli~
din-4-on-methansulfonat in 100 ml Wasser.
Diese Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes
Filter sterilisiert, wobei man eine sterile Zusammensetzung erhielt, die zur parenteralen Verabreichung als Anthelmintikum
geeignet war.
Ein benetzbares Pulver wurde hergestellt aus den Bestandteilen;
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-
2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on 75% Gew/Gew
Diatomeenerde 15% Gew/Gev/
Mikrozerkleinertes Siliciumdioxid 2% Gew/Gew
Benetzungsmittel (Mischung von Polyoxyäthylenalkyläthern,
Polyoxyäthylenfettsäuren und ihren.
Estern) ' &% Gew/Gew
709818/1119. BAD
durch Vermischen der Komponenten und Vermählen in einer Luftstrahlmühle
.
Es wurde ein benetzbares Pulver hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)~4-phenylthiophenyl/-
2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4~on 52?$ Gew/Gev
Fein zerkleinertes synthetisches Magnesiumsilikat 39% Gev//Gev
Mikrozerkleinertes Siliciumdioxid 2% Gew/Gew
Benetzungsmittel (Mischling von Polyoxyäthylenalkyläthern, Polyoxyäthylenfettsäuren und ihren
Estern) * 7% Gew/Gew
durch Vermischen der Komponenten und Vermählen in einer Lufts
tr ahlmühle.
1 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetaniido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
das vorher durch ein Sieb •mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh British
Standard) gesiebt wurde, wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
Es wurde ein Präparat zur oralen Verabreichung hergestellt durch Vermischung von 1 g 3-/2-(2-Dimethylaininoacetamid.c)~4-phenylthiophenyl7~2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
das vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0f42
mm (40 mesh British Standard) gesiebt wurde, mit 10 g Polyäthy
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- hkr-
lenglykol £000 bei 500C und Kühlen auf 25°C unter Bildung
eines Gels.
ft U
18 Teile (Gew/Gew) 3-/2~(2-Dimethylarainoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliininothiazolidin-4~on
wurden zu Teilen (Gew/Gew) Weizen-Mittelmehl gefügt und innig vermischt,
wobei man ein Konzentrat erhielt, das zur Einarbeitung in ein tierisches Futtermittel in ausreichender Menge geeignet war,
um eine anthelmintisch wirksame Menge des Benzolderivats in
den vom Tier verbrauchten Futter zu erhalten.
5 Gewichtsteile 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4~phenylthiophenyl7-2-me
t h oxycarbonyliminothiazolidin-4-on wurden zu -20 Teilen (Gew/Gew) Kalksteinmehl gefügt. Die Mischung wurde unter
Bildung eines zur Einarbeitung in ein Futtermittel für Tiere geeignetes Konzentrat vermählen. Dabei wurde eine Menge
verwendet, die dazu ausreicht, eine anthelmintisch wirksame
Menge des Benzolderivats in dem vom Tier verbrauchten Futter zu ergeben.
Es wurde eine Suspension zur oralen Verabreichung zur Anwendung als Anthelmintikum hergestellt durch Vermischen von 4,4 g
Diäthylcarbamazincitrat und 19,6 g 3-/2-(2-Dimethylarfiinoacetarni·
do) ~4~phenylth3ophenyl7-2-methoxycarbonyliininothiazolJ din-4-on
(als 52%iges,, Gew/Gew, benetzbares Pulver hergestellt wie in
Zusammensetzung h- beschrieben) mit 140 ml Wasser.
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Es wurde eine Suspens.i&n zur oralen Verabreichung zur Anwendung
als Anthelmintikum hergestellt durch Vermischen von 10 g 1-Styryl-pyridinium-amsonat-Monohydrat, das vorher durch
ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von O,'251 mm (60 mesh British Standard) gesiebt wurde und 19,6 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)
^-phenylthiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
(als 52%iges, Gew/Gew, benetzbares Pulver hergestellt wie in Zusammensetzung 4 beschrieben) mit 140 ml Wasser,
Es wurde eine Lösung zur oralen Verabreichung als Anthelmintikum hergestellt durch Auflösen von 10 g 3-/*2-(2-Dimethylaminoacetamido
)-4-phenyithiophenyl/^-raethoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-methansulfonat
und 10 g 1-Styrylpyridinium-isäthionat in
100 ml Wasser. Diese Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert, wobei man eine
sterile Zusammensetzung erhielt, die zur parenteralen Verabreichung
als Anthelmintikum geeignet war.
,Zusammensetzung 12
Es wurde eine Lösung zur oralen Verabreichung als Anthelmintikum hergestellt durch Auflösen von 4,4 g Diäthylcarbamazincitrat
und 10 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-methansulfonat
in 100 ml Wasser. Diese Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert, wobei man
eine sterile Zusammensetzung erhielt, die zur parenteralen Verabreichung als Anthelmintikum geeignet war.
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Es wurde ein benetzbares Pulver hergestellt durch Vermischen
von a*a
von a*a
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin~4-on-hydrochlorid
50 Teile Gew/Gew
Texofor FX 500 (ein Alkylphenyl-polyoxy-
äthylen-Kondensat) 10 Teile Gew/Gew
Celite 281 (eine fein verteilte Diatomeen-Erde) 40 Teile Gew/Gew
in einem Bandmischgerät.
Es wurde ein benetzbares Pulver hergestellt durch Vermischen
von
von
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid
50 Teile Gew/Gew
Belloid TD (ein Polymethyl-bis-naphthyl-
natrium-sulfonat) 10 Teile Gew/Gev/
Clarcelflo SAS (ein expandierter Pearlit) 35 Teile Gew/Gew
Aerosil (ein fein verteiltes Siliciumdioxid) 5 Teile Gew/Gew
in einem Bandmischgerät.
Es wurde ein flüssiges Konzentrat in Form einer Suspension hergestellt
durch Vermischen von
709818/1119·
SO
3-/2-(2-Dimethy!aminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on-
hydrochlorid au 60 Teile Gew/Gew
Bentonit 3 Teile Gew/Gew
Cutafor 09 (ein polyäthoxyliertes Alkylamin) 10 Teile Gew/Gew
White Spirit (ein Erdöldestillat) "· 10 Teile Gew/Gew
10 g 3-/2-(2-Dimethylaminoacetaniido)~4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
wurden in 100 ml Dimethyl sulfoxid aufgelöst, wobei man eine zur dermalen oder parenteralen
Verabreichung geeignete Lösung erhielt.
Es wurde ein Mineral-Leckiaittel hergestellt in üblicher Weise
aus'
3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl7-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
2 Teile Gew/Gew Natriumchlorid 195 Teile Gew/Gew
anderen Mineralien (z.B.Magnesiumverbindungen und Phosphorverbindungen) und Vitaminen,
die in der Nahrung von Tieren als erwünscht bekannt sind 3 Teile Gew/Gew
Es wurde eine flüssige Nahrungsmittelergänzung bzw. ein flüssiges Beifuttermittel hergestellt aus
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3-/2-(2-Dimethylaminoacetarnido)-4-phenylthiophenyl/-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on
1 Teil Gew/Gew Molassen au 650 Teile Gew/Gew
Wasser 349 Teile Gew/Gev/
Zusammensetzung 19
Trinkwasser wurde zur Verwendung zur kontinuierlichen Medikation
von Tieren durch Auflösen von 0,01% Gew/Gew 3-.^2-(2-Dimethylarainoacetamido)-4-phenylthiophenyl/-2-raethoxycar"bonyliminothiazolidin-4-on-hydrochlorid
hergestellt.
250 Teile (Gew/Gew) 3-/2-(2-Dimethylaminoacetaraido)-4-phenyl~
thiophenyl/^-methoxycarbonyliminothiazolidin^-on wurden mit
6 Teilen (Gew/Gew) Atlox 4855 und 1 Teil (Gew/Gew) Aerosil 200 und 500 Teilen (Gew/Gew) Wasser kombiniert und die Mischung
wurde durch eine Kolloidalmühle unter Bildung einer Aufschlämmung geleitet, die zur Verwendung als Saat-Dressing geeignet
war.
Atlox 4855 ist eine Mischung von Polyoxyäthylen-triglycerid/ Alkyl-aryl-sulfonat und Aerosil 200 ist mikrofeines Siliciumdioxid.
Zusammensetzung 21
0,18 kg (0,4 lbs) 3-/2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-phenylthio»
phenylj^-methoxycarbonyliminothiazolidin^-on-hydrochlorid
wurden in 379 Liter (100 gallons) Wasser gelöst, wobei man eine Lösung erhielt, die als Tauchmittel für Obst nach der Ernte
geeignet war. S *
709818/1 1 19 ' €
Claims (17)
- Patentansprücheau1 ^ Iuiinothiazolidinonderivate der allgemeinen FormelN-GOOR
^NHCOAZworin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1ρ
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Gruppe der Formel-SR'5, -SOR5, -SO2R5 oder - OR5 darstellt (worin R5 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyigruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3· bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, oder eine Arylgruppe, die durch ein Halogenatom oder durch eine gerad- oder verzv/eigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, oder worin R eine Cycloalkylalkylgruppe bedeutet, worin der Cycloalkylrest 3 bis 7 Kohlenstoffatome und der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen), die sich im Benzolring entweder in para-Stellung zur Gruppe -NHCOAZ oder in para-Stellung zur in der Formel I dargestellten heterocyclischen Gruppe befindet, A einen aliphatischen zweiwertigen geradkettigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der durch mindestens eine Methylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, Z eine Gruppe der allgemeinen Formel709818/1119ORIGINAL INSPECTEDoder -N.(II)darstellt (worin R ein Y/ass erst off atom, eine gerad- oder rerzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom pder eine gerad- oder rerzweigtke.ttige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest "bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder eine gerad- oder ver— zweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatcm an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der in seinem Cyclus ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten kann und der substituiert sein kann durch eine oder mehrere gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und worin Xr ein pharmazeutisch brauchbares oder ein in der Landwirtschaft brauchbares Anion, insbesondere ein Chlorid- oder Methansulfonatanion darstellt) und B eine zweiwertige Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, die durch mindestens eine Methylgruppe substituiert sein kann.709818/1 119 - 2. 3-[2-(2-Mmethylaminoacetamido)-4-phenylthiophenyl]-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,3_ [4-Allylthio-2i-( 2-dimethylaminoacetamido) -phenyl ]-2-methoxy-carbonyliminothiazolidin-4-on,3_[4-ithylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-methqxy-carbonyliminothiazolidin-4-on,3-[2-(2-Diäthylaminoacetamido)~4-phenylthiophen'yl]-2-iüethoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,
3-[2-(2~Dimethylaminoacetamido)-5-phenylthiophenyl]-2-methoxy-carbonyliminothiazolidin-4-on,3-[4-.Cyclohexylmethylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,3-[4-n-Butylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-meth-oxycar"bonyliminothiazolidin-4-on,5-[-4-Benzylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-metho-xycarbonyliminothiazolidin-4-on,3-[4-Cyclopentylthio-2-(2-dimethylaminoacetamido)-phenyl]-2-methoxycarbonyliminothiazolidin-4-on,3-[-2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-n-pentylthiophenyl]-2-methoxy-carbonyliminothiazolidin~4-on,3-[2-(2-Dimethylaminoacetamido)-4-n-propylthiophenyl]-2-meth-oxycarbonyliminothiazolidin-4-on,3-[2- (^-Dimethylamiiopropionaimdo) -4-phenylthiophenyl ]-2-methoxy-carbonyliminothiazolidin-4-on,sowie ihre Salze mit einem pharmazeutisch brauchbaren bzw. verträglichen Anion oder einem in der landwirtschaft brauchbaren Anion, insbesondere ihre Chloride und Methansulfonate. - 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel709818/1119.NHCSNHCOORSHCOAZ12worin R , R , A und Z wie in Anspruch. 1 definiert ,sind, mit einerVerbindung der allgemeinen FormelX1BCOX2(V)1 2worin B v/le vorstehend definiert ist und X und X ,die gleich.oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom bedeuten, umsetzt.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel■Β IS N-COOR1IiHCOANR5R7(VI)12 5
worin A, R , R , R und B wie in Anspruch 1 definiert sind und R' eine zum Schutz der Aminogruppe geeignete Schutzgruppe darstellt, mit einem Reagens umsetzt, das dazu geeignet ist, die Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I zu entfernen, worin R (in der Definition von Z) ein Wasserstoffatom darstellt.709818/11192848841 - 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine1 2 Verbindung der allgemeinen Formel I,worin R , R , A und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Gruppe der Formel III gemäß Anspruch 1 darstellt, worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR4X3 ■ . (VII)A. 3^worin R^ wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Atom oder eine Gruppe entsprechend dem Anion X^ wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,worin R1, R2, A und B wie in Anspruch 1 definiert Bind und Z eine Gruppe der Formel II gemäß Anspruch 1 darstellt, worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und das Anion Ir sich von dem bzw. der durch das Symbol X in dem Reagens der allgemeinen Formel VII dargestellten Atom oder Gruppe ableitet.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z eine Gruppe der Formel II gemäß Anspruch 1 darstellt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, R1, R , R^, R , A, B und X® wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base unter Bildung einer1 2Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt, worin R1R1 A und B wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Gruppe der. Formel III gemäß Anspruch 1 darstellt.7 0 9 8 18/1119- 5β- ' 2848841
- 7·. Fungizide Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei ein eventuell vorhandenes Anion X~ ein landwirtschaftlich brauchbares Anion .ist, zusammen mit einem oder mehreren mit der Verbindung verträglichen und zur .Anwendung in landwirtschaftlichen fungiziden Zusammensetzungen geeigneten Verdünnungsmitteln.
- 8. Verfahren zur Zerstörung von pflanzenpathogenen Pilzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine fungizide Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 auf eine kultivierte Flache, die mit diesen Pilzen infiziert ist, aufbringt.
- 9·. Verfahren gemäß Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die fungizide Zusammensetzung auf die kultivierte Fläche in einer Menge von 0,280 bis 3,350 kg der Verbindung pro ha auf-' bringt.
- 10. Verfahren zum Schutz von Samen bzw. Getreide vor Pilzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Samen bzw. das Getreide mit einer fungiziden Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 behandelt.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch.10, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der auf die Samen bzw. Getreidekörner aufgebrachten Verbindung 0,05 bis 0,2 kg pro Zentner Körner beträgt.
- 12. Verfahren zum Schutz von Obst nach der Ernte gegen Pilze, dadurch gekennzeichnet, daß man das Obst mit einer fungiziden Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 behandelt.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Obst mit einer wäßrigen Zusammensetzung behandelt, die 0,025 bis 0,300 kg der Verbindung pro Hektoliter Wasser enthält.709818/1 1 19
- 14· Therapeutische Zusammensetzungen, enthaltend als wirksamen Bestandteil zumindest eine der Verbindungen, gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei ein vorhandenes Anion ^P ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist, zusammen mit einem beträchtlichen Anteil eines Trägers oder eines pharmazeutisch brauchbaren Zusatzes bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 15. Medizinisches Futtermittel bzw. Beifuttermittel für Tiere, .enthaltend ein Futtermittel für Tiere und 0,001 bis 3 Gewichtsprozent mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei ein vorhandenes Anion λτ ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist.
- 16. Konzentrate oder Supplemente zum Zusatz von Tierfuttermitteln enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch! oder 2, wobei ein vorhandenes Anion X^ ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist, zusammen mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel, die physiologisch verträglich sindj wobei die Menge der vorhandenen Verbindung 0,02 bis 90 Gewichtsprozent der Zusammensetzung beträgt.
- 17. Therapeutische Zusammensetzungen zur Anwendung als Fungizide gegen tierpathogene Pilze, enthaltend als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei ein vorhandenes Anion X^ ein pharmazeutisch brauchbares Anion ist, zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder einer pharmazeutisch brauchbaren Umhüllung bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.709818/1 1 19
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