DE2300491C3 - Pyrrole» [3,4-b] pyrazinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pyrrole» [3,4-b] pyrazinderivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2300491C3
DE2300491C3 DE2300491A DE2300491A DE2300491C3 DE 2300491 C3 DE2300491 C3 DE 2300491C3 DE 2300491 A DE2300491 A DE 2300491A DE 2300491 A DE2300491 A DE 2300491A DE 2300491 C3 DE2300491 C3 DE 2300491C3
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oxo
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Description

in der A einen Halogenpyridyl· oder Hu' ^nehinolyl-(2)-rest oder einen durch einen Alky /csl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Pyridazinylrcst bedeutet und η die Zahl 0 oder I darstellt, sowie deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) l-ChlorcarbonvI-4-mcthylpiperazin mit einem Alkalisiilz eines Pyrrolo[3,4-b]pyrazindcrivats der 2^ allgemeinen Formel
N-A
OH
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt oder
b) I-Melhylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
N-A
Ο—CO —Ο—Ar
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt oxidiert und/oder
in ein Salz mit einer Säure überführt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wii'ksubslanz neben üblichen Hilfs-Lind/odcr Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Pyrrolo[3,4-b]pyrazindcrivate der allgemeinen Formel
N-A
O —CO —N
(D
N-CH1
deren Salze mit Säuren, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mil Tranquillizer- und Aniiconvulsiva-Wirksanikcit, die mindestens eine eründungsgemäße Verbindung enthalten.
In der allgemeinen Formel I bedeute! A einen Halogenpyridyl- oder Halogenchinolyl-(2)-rest oder einen durch einen .Alk\Iicst niil I bis 4 Kohlcnstoff-.ilnniei! suhslituierlen Pyrida/inylresl. und /1 slelll die /jhl Ii oder I dar.
[ liiHlimgsL'cmäU können die l'riulukle der allgemeinen I orniel I und ihre Sal/e Jadiiich hergestellt werden. d.iH m,m enlwedei
a) l-Chlorcarbonyl-4-mcthylpiperazin mit einem Alkalisalz eines Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivats der allgemeinen Formel
N-A
(H)
OH
in der Λ die oben angegebene Bedeutung besilzt, umsetzt oder
b) 1-Melhylpiperazin mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel
N Λ
O (O O Λι-ίη der A die ''hen angegebene Bedeulimi! besil/t und
Ar einen Phenylresl, der gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet, umsetzt
und daß man gegebenenfalls anschließend das erhaltene Produkt oxidiert und/oder
in ein Salz mit einer Säure überführt.
Nach den Verfahren a) und b) werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit η = 0 erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit η = 1 werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen mit H=O erhalten.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion gemäß Verfahren a) in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur unterhalb 50' C.
Das Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivat der allgemeinen Formel II kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel
(III)
in der A die oben angegebene Bedeutung besit/t. erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Reduktion mit einem Alkaliborhydrid in wäßrig-organischer Lösung durchgeführt.
Das I mid der allgemeinen Formel III kann durch Cyclisierung eines Derivats der Pyrazindicarbonsäurc-(2,3) der allgemeinen Formel
»emeinen Formel
CI- CO — O-Ar
(VII)
COOH
CONH-A
(IV)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Erhitzen unter Rückfluß in Thionylchlorid durchgeführt.
Das Derivat der Pyrazindicarbonsäure-(2,3) der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H2N-A · (V)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Pyrazindicarbonsäurc-(2,3)-anhydrid erhalten werden.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril.
Das Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydi;'1 kann nach der von S. G a b r i e 1 und A. Sonn, Chi·.». lter., 40. 4850 (ll)07) beschriebenen Methode hergestellt weiden.
DL1 Reaktion gemi'r'.l Verfahren !">'■ ν '" ' im allgemeinen in einem organischen I ihgMinlk'l. wie beispielsweise Acetonitril, hei <.'iii.ji temperatur /wischen I! liihI >() C vorgenommen.
Das gemischte Car buna I der allgemeinen 1-Oi ine I Vl kann durch Umsetzung eines Chlorfoimiats der allin der Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit S einem Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivat der allgemeinen Formel IJ hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen
ίο 5 und 60 C vorgenommen.
Wie bereits erwähnt, können die Produkte der allgemeinen Formel I für weiche A die oben angegebene Bedeutung besitzt und /i den Wert 1 darstellt, erfindutigsgemäß durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel I, für weiche A die oben angegebene Bedeutung besitzt und ;i Null ist, erhalten werden. Im allgemeinen wird die Oxydation mit einer Persäure, wie beispielsweise p-Nitroperbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur in der Nähe von 20 C vorgenommen.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium, wobei die Art des Anions des Salzes bei diesen Arbeilsgängen keine Rolle spielt und die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte) gereinigt werden.
Wenn die Bedeutungen von A und 11 es erlauben, können die erfindungsgemäßen neuen Produkte in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden.
3S Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie haben sich besonders wirksam als Tranquillizer und Anticonvulsiva erwiesen.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Mcprobamat geht aus folgenden Vergleichsversuchcn hervor.
I. Elcktroschock-Kampftcst (Maus)
Männliche Mäuse wurden jeweils /u zwei und zwei auf eine metallische Unterlage gesetzt und erhielten ss in regelmäßigen Abständen einen Elektroschock, wodurch sie sich auf ihre Hinterpfoten aufrichteten und in einem Zeitraum von 20 bis 60 Sekunden bekämpften; man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DA511). welche bei oraler Verabreichung am Höhepunkt der do Wirkung des Produkts das agrcssive Verhalten bei 50% der Mäusepaarc unterdrückt.
Man verwendet 5 Mäusepaarc je Dosis and 3 bis 4 Dosen je Produkt.
1^ 2. 1 i'komotorische A'rv'iwläi hei der M.ms
Jede Maus wird in einem käfig mit einem Rcüislrierboden während einer Minute alleine gelassen.
und man zählt ihre Ortsvei änderungen während dieser Minute. Die zu untersuchenden Produkte werden in wäßriger Lösung oral verabreicht (einmalige Dosis in 50 ml/kg Maus), und die Tiere werden dem Test 45 Minuten oder Vj1 Stunden nach der Verabreichung ausgesetzt. Man verwendet 6 Mäuse je Dosis und 2—4 Dosen je Produkt.
Die DA50 ist diejenige Dosis an Produkt, welche bei 50% der Tiere die lokomotorische Aktivität um wenigstens 50%, bezogen auf die mittlere lokomotorische Aktivität der Kontrolliere, vermindert.
3. Chemische Konvulsionen mit Pentetrazol
Man verwendet Mäuse von 18 bis 22 g Gewicht. Die Mäuse erhalten alle subkutan die fixe Dosis von 150 mg/kg Pentetrazol (einmalige Dosis, enthalten in 25 ml Lösung je kg Maus). Die zu untersuchenden Produkte werden oral l'/2 Stunden vor dem Pentetrazol verabreicht, wobei die einmaligen Dosen in einem Volumen von 25 ml je kg Maus enthalten sind. Man verwendet 5 Mäuse je Dosis und 3 Dosen je Produkt.
Nach der Injektion des Pentetrazols werden die Mäuse in einen Käfig gegeben, der1 in 15 Abteile von 13 cm Seitenlänge abgeteilt ist, in der Weise, daß jede Maus während der gesamten Dauer der Beobachtuni! isoliert bleibt Diese Käfige werden mit einer transparenten Celluloseacetat-Platte bedeckt Alle Kontrolltiere, weiche mit einer Dosis von 150 mg kg Peritetrazol subkutan behandelt wurden, zeigen in weniger als 15 Minuten mehr oder weniger heftige Konvulsionen, welche rasch tödlich wirken. Die Mäuse werden während 30 Minuten nach der Injektion des IYntelrazols beobachtet. Man betrachtet jede Maus als gegen Konvulsionen geschützt, welche in diesem Intervall von 30 Minuten keine Konvulsion zeigt. Die DA50 eines Produktes ist diejenige Dosis, welche die durch Pentetrazol hervorgerufenen Konvulsionen bei 50% der Tiere unterdrückt.
4. Elektrische Konvulsionen:
Supramaximaler Elektroschock
Das Kriterium des Schutzes ist die Unterdrückung der tonischen Verrenkung der Hinterpfoten, welche durch supramaxirnalen Elektroschock hervorgerufen wurde (Okular-Elektroden - 5OmA - 2/10 sek.I. durch das untersuchte Produkt. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die vorbeugend oral verabreicht, beim Höhepunkt des Effektes die tonische Komponente der Krise bei 50% der Tiere unwirksam macht.
5. Toxizität
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50I. welche bei oraler Verabreichung an Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
Ergebnisse Toxi/itäl Kämpftest elektr. Lukomolorisc-he Konvulsionen mit Supiumuxtmak-r
Beispiel DL51, I)A,,, Aktivität DA,,, Pmletra/ol IM,, l-teUrosc-hnck DA,,,
(mg/kg p.o.l (mg kgp.o.l (mg kg p.o.l (rrg kg p.o.l (mg kgp.o.l
1150 12 225 5 90
1, 2 atoxisch bei 900 35 1 :i.5 höher oder gleich
3 200
mehr als 900 8 168 0,S 80
4 höher oder 70 11,5 mehr als 200
5 gleich 9(X)
1180 100 200 150 125
Meprobamat
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Salzen mit Säuren.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze mit Säuren können die Sake von anorganischen Säuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate. Nilrate und Phosphate, oder von organischen Säuren, beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate. Salicylate, Phenolphthalini'te und Mcthylen-bis-/i-oxynaphthoate, oder von Subsiitutionsderivaten dieser Säuren genannt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel I
Zu einer Suspension \on 2.4 g Natriumhydrid (eingebettet in Mineralöl. 5(>%igl in 60 cm1 wasserfreiem Dimethylformamid sel/t man eine Lösung von 12 g 6-[ 5-C'hlorpyridyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-5.6-dih>dropyrrolo[ 3.4-b]pvra/.in in 360 cm1 wasserfreiem Dinielln !formamid /11. wobei man die Temperatur in der 4s Nähe von— K) C hält. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, setzt man eine Lösung von 8,1 g 1-Chlorcarbonyl-4-methyl!piperazin in 20 cm' wasserfreiem Dimethylformamid zu, wobei man die Temperatur in der Nähe von — 10 C hält. Man rührt noch 3 Stunden
•so und läßt dann das Reaktionsgemisch nach und nach auf eine Temperatur von etwa 20 C kommen. Dann gießt man es in 1540 cm3 Eiswasser. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit 150 cm3 Wasser und dann mit 100 cm3 Isopropyläther gewaschen.
Nach Trocknen erhält man 13,5 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 140 C, das in 600 cm3 Äthylaeetal gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird über 250 g Kieselsäuregel filtriert, die sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 4,2 cm befinden. Man cluiert an-
(,0 schließend mil 3200 cm3 Äthylacetat und dann mit 400 cm3 eines Gernisehs vonÄthylacclat und Methanol (19:1 Volumina). Alle diese Eluatc werden verworfen. Anschließend eluicrt man mit KOO cnr( eines Gcmischs von Äthylacetat und Methanol (9 : I Volumina 1
(.s und dann nvl 8(Kl cm1 eines Gemischs von Allylacetat und Methanol (4: I Volumina). Diese Fluate werden vereinigt und unter vermindertem Druck /ui Trockne eiiiLieenul Man erhall so I I.S υ eines Pro-
23 OO 491
dukts vom Schmelzpunkt 170 C. Durch IJnikristallisation aus 190 cm3 eines Gemischs von Acetonitril und Isopropyläther (1:1 Volumina) erhält man 8.3 g (i-\ 5-Chlorp\ridyl-(2|]- 5-| 4-inelhvlpiperazino-cai bonyl-oxy]-7-o\o-5.6-dihulro-p>iTolo| 3.4-b]p\ia/m: F. 17HC.
Das 6-|'5-Chlorp)ridyl-l2|]-5-h\drox> -7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[ 3.4-b]pyra/in kann hergestellt weiden, indem man mit er kralligem Rühren und unter Halten der Temperatur in der Nähe von 13 C 1.85 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 12g ö-^-Chlorpyridyl-IIlJ-SJ-dioxo-SXvdihydro-pyirolo-[3,4-b]pyrazin in 120 cm1 eines Dioxan-Wasser-Gemischs (19:1 Volumina) zugibt. Nach 6minüligem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 600 cm' Wasser gegossen und dann mit 6 cm1 Essigsäure neutralisiert. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltrierl und dann mit 30 cm1 Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 8,5 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 245"C, das man in 80cm3 Chloroform suspendiert. Nach '/2Stündigem Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20"C" wird das unlösliche Produkt abfilmen und dann mit 30 cm1 Chloroform gewaschen. Nach Trocknen erhält man 7,7 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]-pyr- azin;F. 242 C.
Das 6-[5-Chiorpyridyl-(2)]-5,7-dioxo-5.6-dihydropyrrolo[3,4-b]pyrazin kann durch fortschreitendes Erhitzen einer Suspension von HX) g 3-[5-Chlorpyridyl -(2)-carbamoyl] - pyrazincarbonsäurc- (2) in 5(X) cm3 Thionylchlorid zum Sieden unter Rückfluß hergestellt werden. Wenn die Gasentwicklung beendet ist, wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird mit 250 cm' Äther behandelt und das unlösliche Produkt abfiltriert.
Nach dem Trocknen erhält man 91 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 236 C. das in 910 cm' Wasser und 3800 cm3 Chloroform suspendiert wird. Nach lstündigem Rühren bei einer Temperatur in der Nähe von 20'C trennt man eine geringe Menge unlöslichen Materials ab. Die organische Schicht wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 72 g 6-[5-ChIorpyridyl-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F. 237' C.
Die 3 - [ 5 - Chlorpyridyl - (2)- carbamoyl] - pyrazincarbonsäure-(2) k:inn durch 1: 2stündiges Erhitzen einer Suspension von 100 g 2-Amino-5-chlorpyridin und 58,5 g Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid in !170 cm3 Acetonitril unter Rückfluß hergestellt werden. Nach Abkühlen wird das unlösliche Produkt abfiltriert und dann mit 350 cm3 Acetonitril gewaschen. Nach Trocknen erhält man 164 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 165" C, das in 350 cm3 Wasser suspendiert wird. Diese Suspension wird durch Zugabe von 330 cm3 1 η-Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dann mit 75 cm3 Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 100,9 g 3-[5-Chlorpyridyl-(2)-carbamoyl]-pyrazincarbonsäure-(2); F. 222° C.
Das Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid kann nach der von S. Gabriel und A. Sonn, Chem. Ben, 40, 4850 (1907) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Das 2-Amino-5-chlorpyridin kann nach der von F. Friedrich u. Mitarbeitern, Pharmazie, 19(10), 677 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.
IU- i s ρ i e 1 2
Zu einer Suspension von 194 g 6-[ 5-Chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-5,6-dihydmpyrrolol 3.4-b]pyrazin in 970 cm' Aceton, die auf eine Temperatur in der Nähe von 3 C abgekühlt ist. setzt man 155 g I-Melhylpiperazin zu. Man rührt das Reaktionsgeniisch 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 3 C und gießt es dann in 50(K) cm' Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und dann mit 600 cm' Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 162.4 g eines Produkts, das bei etwa 135 C schmilzt. Dieses Produkt wird bei einer Temperatur in der Nähe von 20 C mit 1100 cm3 Methylcnehlorid behandelt Hin unlösliches Material wird durch Filtrieren abgetrennt, und das Fütrat wird dann 3mal mit 2(X) cm' 1 η-Natronlauge und 3mal mit 2(X) cm' Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 10 g Hntfärbungskohlc behandelt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in der Siedehitze in 5(X) cm' Acetonitril gelöst. Das durch Abkühlen auskrislallisicrle Produkt wird abfiltriert und mit 50 cm3 eiskaltem Acetonitril und dann mit 50 cm' Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 101 g 6-[ 5-('hlorpyridyl-(2)]-5-[4-mcthylpiperazino-carbonyloxy]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[ 3.4-b]pyrazin: F. 17S C."
Das 6-[5-('hlorpyridyI-(2)]-7-oxo-5-phcnoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[ 3,4-b]pyrazin kann hergestellt werden, indem man unter Rühren und unter Aufrcchtcrhaltung einer Temperatur in der Nähe von 5 C 141 g Phcnylchlorformiat zu einer Suspension von 158 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)j-5-hydroxy - 7 - oxo - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3.4-b]pyrazin in 1580 cm3 wasserfreiem Pyridin zugibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 60 C erhitzt. Das Erhitzen wird 1 Stunde fortgesetzt. Zu dem auf eine Temperatur von etwa 20 C abgekühlten Reaktionsgemische setzt man 4750 cm3 Wasser zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und 2mal mit 250 cm' Wasser und dann mit 150 cm3 Acetonitril und mit 250 cm3 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält mr.n 169 g 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin; F. 193 C.
Das 6-[ 5-Chlorpyridyl-(2)]- 5-hydroxy-7-oxo-5.6dihydro-pyrro!o[3.4-b]pyrazin kann wie in Beispiel I angegeben hergestellt werden.
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 2. geht jedoch von 5,7 g 6- [ - Methylpyridazinyl - (3)] - 7 - oxo - 5 - phcnoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyraz.in und 3,15 g I-Methylpiperazin aus und erhält so 1.7 g 5 - [ 4- Methylpiperazino - carbonyloxy] - 6 - [ 6- mcthylpyridazinyl-(3)]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3.4-b]pyrazin; F 233'C.
Das 6-[6-Methylpyridazinyl-(3)]-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 180' C kann durch Umsetzung von Phenylchlorformiat mit 5-Hydroxy-6-[6-methyI-pyridazinyl-(3)]-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 45" C hergestellt werden.
Das 5-Hydroxy-6-[6-mcthylpyridazinyl-(3(]-7-oxo-
23 OO
5,6-dihydi o-pyrrolo[3,4-b |pyni/in vom Schmelzpunkt 268 C kann durch Umsetzung von Kaliuniboi hydrid mit 6-[6-Methy!pyridazinyl-(3) ]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in Dioxan-Wasser-Medium (95:5 Volumina) bei einer Temperatur in der > Nähe von 20 C hergestellt werden.
Das 6-[6-Methylpyrida/inyl-(3))-5,7-dioxo-5,i)-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kann hergestellt werden, indem man 10,9 g 3-Amino-6-melhylpyridazin /u einer Suspension von 15 g Pyrazindicarbonsäure- ,,, (2.3)-anhydrid in 150 cm1 Fs.sigsäureanhydrid unter Halten dor Temperatur in der Nahe von 25 C zugibt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Reaklionsgemisch 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa 125' C. Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte ι <, Produkt abfiUriert und dann mit !0 cm1 F.ssigsäureanhydrid und 90 cm3 Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 18,1 g 6-[6-Mcthylpyridazinyl-(3)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyr- azin; F. 281" C. <o
Das 3-Amini'-6-methylpyridazin kann nach der von W. G. O ve rend und L. F. Wiggins. J. Chcm. Soc, S. 239 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.
B e i s ρ i e 1 4
Man arbeitet wie in Beispiel 2, geht jedoch von 4g 6-[7-Chlorc:hinolyl-(2)]-7-oxo-5-phenoxycarearbonyloxy-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin und 1,8 g 1-Methylpiperazin aus und erhält so 1,9 g 6 - [ 7 - Chlorchinolyl -(2)]-5-[4- methy Ipipcrazinocarbonyloxyj-7-oxo-5,6-dihvdro-pvTrolo[3,4-b]pvrazin; F.247-248' C. ' '
Das 6-[7-Chlorchinolyl-(2)]^-oxo-S-phcnoxycarbonyloxy - 5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4 - bjpyrazin vom Schmelzpunkt 242'C kann durch Umsetzung von Phenylchlorformiat mit 6-[7-Chlorchinolyl-(2)]-5-hydroxy-7-oxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in +D wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur von etwa 60 C hergestellt vcrdcn.
Das 6 - [ - Chlorchinolyl - ( 2 ) ] - 5 - hydroxy - 7 oxo-5.6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 256—257"C kann durch Umsetzung von Kaliumborhydrid mit 6-[7-Chlorchinoly!-(2)]-5,7-dioxo-5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin in Dioxan-Wasser-Medium (95:5 Volumina) bei einer Temperatur in der Nähe von 20" C hergestellt werden.
Das 6-[7-Chlorchinolyl-(2)]-5.7-dioxo-5,6-dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazin vom Schmelzpunkt 253°C kann durch Umsetzung von Pyrazindicarbonsäure-(2,3)-anhydrid mit 2-Amino-7-chlorchinolin in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur in der Nähe von 1300C hergestellt werden.
Das 2-Amino-7-chlorchinolin kann hergestellt werden, indem ein Gemisch von 36,7 g 2,7-DichIorchinolin und 7CX) cm3 16n-Ammoniak in einem Autoklav 25 Stunden bei 125° C erhitzt wird. Nach Abkühlen wird ein unlösliches Produkt abfiltriert und dann mit 120 cm3 Wasser gewaschen. Nach Trocknen erhält man 34 g eines Produkts, das bei etwa 115 bis 1200C schmilzt. Durch Umkristallisation aus 150 cm3 Benzol erhält man 10 g 2-Amino-7-chlorchinolin; F. 175° C. fi5
Das 2,7-Dichlorchinolin kann nach der von R. E. L u t ζ u. Mitarbeitern, J. Amcr. Chem. Soc, 68, 1322 (1946) beschriebenen Methode hergestellt werden.
K)
Beispiel 5
/u einer Suspension von 13,2 g p-Nitroperbenzoesäurc in 660 cm1 Chloroform setzt man eine Lösung von 23,3 g 6 - [ 5 - Chlorpyridyl - ( 2 ) ] - 5 - [ 4 - methylpipeiuzi no-carbonyl oxy )-7-oxo-5.6-dihydro-pyrrolo-[ 3,4-b Ipyra/in in 180 cm1 Chloroform zu. wobei man die Temperatur in der Nähe von 20 C hält. Man rührt das Reaktionsgemisch dann 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 C und setzt dann 300 cm3 einer wäßrigen 5"/»igen Natriumbicarbonatlosung zu. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und dann 3mal mit insgesamt 90 cm' Chloroform und 3mal mit insgesamt 90 cm1 Wasser gewaschen. Dieses Produkt wird in 500 cm3 Chloroform aufgenommen, und die erhaltene Suspension wird eine Stunden, unter Rückfluß erhitzt. Durch Filtrieren in der Wärme trenmt man 16,1 g eines unlöslichen Produkts ab, das man mit 50 cm1 siedendem Chloroform wäscht. Das abgekühlte Filtrat wird über 120 g Aluminiumoxyd, das sich in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm befindet, filtriert. Man eluierl anschließend aufeinanderfolgend mit 7(X) cm' reinem Chloroform, 240 cm1 reinem Methylenchlorid und 240 cm' eines Gemischs von Methylenchlorid und Methanol (99 : I Volumina). Alle diese Eluale werden verworfen. Man eluiert anschließend mit 840 cm' eines G:mischs von Methylenchlorid und Methanol (98 : 2 Volumina) und engt dieses Eluat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in 90 cm1 siedendem Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung abgekühlt. Man setzt 90 cm' Äther zu und trennt eine geringe Menge unlöslichen Materials durch Filtrieren ab. Zu dem Filtrat setzt man noch 90 cm3 Äther zu. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit 20 cm1 Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1,9 g 4-!6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-7-oxo-5,6 - dihydro - pyrrolo[3,4-b]pyrazinyl - (5 ) - oxycarbonylH-methyipiperazin-1-oxyd; F. 185 -1900C (Zersetzung).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer Salze in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittcls enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege oder als Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindnngsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, geschmacksverbessernde Stoffe, Süßstoffe oder Aromastoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder
23 OO 491
Π 12
nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder In der I lumantherapie hängen die Dosen von der
Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oiler Träger gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab.
kann man Propylenulykol. Polya'thylenglykol. pflanz- Sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 500 mg
liehe öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen.
organische Ester, wie beispielsweise Athyloleat, ver- > Allgemein bestimmt der Arzt die Posologie, die
wenden. Diese Zusammensetzungen können auch ihm in Anbetracht des Alters, des Gewichts und aller
Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel anderen dem Patienten eigenen Faktoren am ge-
und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation eignetsten erscheint.
kann auf verschiedene Weise, beispielsweise mittels Das folgende Beispiel 6 dient zur weiteren Erläule-
eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von i" rung einer erlindungsgemäüen Zusammensetzung.
sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung. ,, , ,
durch Bestrahlen oder durch Erhitzen, erfolgen. Die e ι s ρ ι ι
Zusammensetzungen können auch in Form von sie- Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit
rilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden. 25 mg Wirksiibstanz der folgenden Zusammensetzung
die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser is her:
oder jedem anderen sterilen injizierbaren Medium ge- 6-[5-Chlorpyridyl-(2)]-5-[4-methyl-
löst werden können. piperazino-carbonyloxy]-7-oxo-
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabrei- 5,6-dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyrazin 0,025 g
chung sind Supposilorien, die außer der Wirksub- Stärke 0,090 g
stanz Hxcipientien, wie beispielsweise Kakaobutter >o Ausgefällte Kieselsäure 0,030 g
oder Suppositorienwachs, enthalten können. Magncsiumstearat 0,005 g

Claims (1)

23 OO ι Patentansprüche:
1. Pyrrolo[3,4-b]pyrazinderivate der allgemeinen Formel
l[ Ν—Α
O~CO — N N-CH,
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