CN106220630B - 一种n-取代吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7(6h)-二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种右佐匹克隆中间体N‑取代吡咯并[3,4‑B]吡嗪‑5,7（6H）‑二酮的制备方法，特别是6‑（5‑氯吡啶‑2‑基）‑5H‑吡咯并[3,4‑B]吡嗪‑5,7（6H）‑二酮的制备。本发明以三光气/三苯基氧膦为反应试剂制备N‑取代吡咯并[3,4‑B]吡嗪‑5,7（6H）‑二酮，由于产品为结晶固体，微溶于有机溶剂，而催化剂溶于有机溶剂，因此直接抽滤即可得产品，后处理方便；且母液可直接连续套用多次，实现了芳基基氧磷和溶剂的循环套用，具有操作简单、反应条件温和、收率较高，“三废”量少等优点，从源头上避免了氯化亚砜、氯甲酸酯等强腐蚀剧毒试剂的使用，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种右佐匹克隆中间体N-取代吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备方法，特别是6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备，属医药技术领域。
背景技术
右佐匹克隆是美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体，2005年4月在美国上市，2012年4月在日本上市，上市临床前及临床研究表明本品对苯二氮唑受体的亲和力是左旋佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆较佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。
6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮是合成佐匹克隆和右佐匹克隆的关键中间体，现有的6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的合成方法主要有三种：
第一种，US3862149报道了3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸在氯化亚砜中回流，收率为77％，反应中用到了强腐蚀性的氯化亚砜，既作溶剂又做反应试剂，反应完毕后氯化亚砜需要减压蒸干，该工艺对设备腐蚀强，不适合工业化生产。
第二种，左戴珠等在中国药物化学杂志，1996,6,25～30报道的方法是将3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸在3倍的醋酸酐中加热至120～130℃的环合方法，收率为77％，采用的溶剂为醋酸酐，由于醋酸酐易制毒，购买和使用受到极大的限制，且该工艺醋酸酐无法回收套用，废水量较大。
第三种，中国专利申请200610013491.9公开的右佐匹克隆中间体6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备方法，将3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸与有机碱在有机溶剂中混合，降温至-20℃，于此温度下滴加氯甲酸酯，反应毕，酸洗，水洗，溶剂减压蒸干，得产品，收率85％以上，该反应需在低温下进行，且用到了剧毒的氯甲酸酯，后处理繁琐,“三废”量较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种右佐匹克隆中间体N-取代吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备方法，特别是6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备方法。
本发明的技术方案是一种式IV所示的N-取代吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备方法，其特征在于，
式I化合物中，R1选自苯基、取代苯基或取代吡啶；
式III化合物中R2选自H、CH3、OCH3或苯基，且三个苯环上的R2为同一取代基；
3-N-取代氨基甲酰基吡嗪-2-甲酸化合物(式I)与双(三氯甲基)碳酸酯在催化剂三苯基氧膦类化合物(式III)存在下反应，制备N-取代吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮(式IV)。
根据本发明，制备化合物IV过程中，先将化合物I与化合物III溶于有机溶剂中，再慢慢滴加入溶有化合物II的有机溶液，并搅拌反应。
根据本发明，优选的，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、氯苯中的任意一种或多种。
根据本发明，优选的，化合物I、化合物II、化合物III投料的摩尔比为1:(0.5～1):(1.5～3)。
根据本发明，优选的，反应溶剂的用量为化合物I质量的10～20倍。
根据本发明，将化合物II的溶液滴加入反应体系过程中，反应体系的温度控制在5～20℃。
根据本发明，以TLC跟踪监测反应至化合物I反应完全，降温析晶，抽滤，滤饼干燥得到化合物IV。
根据本发明，优选的，降温析晶过程的温度控制在-10～30℃，更优选5～20℃。
根据本发明，抽滤后的母液可直接套用于下一次反应，无需补加溶剂和催化剂III。
根据本发明，抽滤后的母液可以多次套用，套用次数不低于2次。
本发明的有益效果是，以三光气/三苯基氧膦为反应试剂制备N-取代吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮，由于产品为结晶固体，微溶于有机溶剂，而催化剂溶于有机溶剂，因此直接抽滤即可得产品，后处理方便；且母液可直接连续套用多次，实现了芳基基氧磷和溶剂的循环套用，具有操作简单、反应条件温和、收率较高,“三废”量少等优点，从源头上避免了氯化亚砜、氯甲酸酯等强腐蚀剧毒试剂的使用，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g，0.054mol)、三苯基氧膦(22.54g，0.081mol)、二氯甲烷150mL，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升至室温搅拌反应20min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应(实施例2)，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.0g，收率为92.4％，类白色结晶固体，熔点235～238℃，HPLC纯度为97.9％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(2H,s,N＝CH-CH＝N),8.77(1H,s),8.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,d,J＝8.0Hz)。
实施例2：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备(母液一次套用)
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g，0.054mol)、加入实施例1中的抽滤母液,15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升至室温搅拌反应20min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.57g，收率为96.5％，类白色结晶固体，熔点234～236℃，HPLC纯度为96.8％。
实施例3：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备(母液二次套用)
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g，0.054mol)、加入实施例2中的抽滤母液，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升至室温搅拌反应20min，取样点板反应完全，冰水浴降温至5℃，保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.60g，收率为96.7％，淡褐色结晶固体，熔点233～234℃，HPLC纯度为95.7％。
实施例4：6-(2-甲基-4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((2-甲基-4-硝基苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g，0.05mol)、加入三苯基氧膦(20.87g，0.075mol)、二氯甲烷150mL，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(7.42g,0.025mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升温至回流反应50min，取样点板显示反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(2-甲基-4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.44g，收率为94.6％，黄褐色结晶固体，HPLC纯度为98.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(2H,s,N＝CH-CH＝N),8.34(1H,s,ArH),8.26(1H,d,J＝12.0Hz,ArH),7.66(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),2.37(3H,S,CH3)。
实施例5：6-(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((4-氯苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g，0.05mol)、加入三苯基氧膦(20.87g，0.075mol)、二氯甲烷150mL，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(7.42g,0.025mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升温至回流反应50min，取样点板显示反应完全，冰水浴降温至5℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮11.94g，收率为92.2％，白色结晶固体，熔点287～289℃，HPLC纯度为98.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.10(2H,s,CH),7.66(2H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.51(2H,d,J＝8.0Hz,ArH)。
实施例6：6-(2-氯苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((2-氯苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g，0.05mol)、加入三苯基氧膦(20.87g，0.075mol)、二氯甲烷150mL，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(7.42g,0.025mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升温至回流反应50min，取样点板显示反应完全，冰水浴降温至5℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮12.11g，收率为93.5％，白色结晶固体，熔点178～180℃，HPLC纯度为98.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.16(2H,s,CH),7.76(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.63(1H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.60(1H,s,ArH),7.59(1H,s,ArH)。
实施例7：6-(4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((4-硝基苯基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.05mol)、加入三苯基氧膦(21.74g,0.075mol)、二氯甲烷150mL，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(7.72g,0.025mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升温至回流反应50min，取样点板显示反应完全，冰水浴降温至5℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(4-氯苯基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮12.11g，收率为91.5％，黄褐色结晶固体，HPLC纯度为98.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(2H,s,N＝CH-CH＝N),8.46(2H,d,J＝8.0Hz,ArH),7.79(2H,d,J＝8.0Hz,ArH)。
实施例8：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(22.54g,0.081mol)、氯苯150mL，5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL氯苯的混合液，滴毕，5℃搅拌反应30min，取样点板反应完全，5℃保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.0g，收率为92.6％，类白色结晶固体，熔点236～237℃，HPLC纯度为98.1％。
实施例9：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、二氯甲烷240mL，三苯基氧膦(31.46g,0.113mol)，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(11.28g,0.038mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升至室温搅拌反应20min，取样点板反应完全，冰水浴降温至20℃，保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮12.6g，收率为89.6％，类白色结晶固体，熔点234～237℃，HPLC纯度为97.3％。
实施例10：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、二氯甲烷90mL，三苯基氧膦(22.54g,0.081mol)，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，20℃搅拌反应20min，取样点板反应完全，20℃保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.6g，收率为96.9％，类白色结晶固体，熔点234～237℃，HPLC纯度为94.3％。
实施例11：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(22.54g,0.081mol)、氯苯150mL，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL氯苯的混合液，滴毕，撤走水浴，20℃搅拌反应5min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮12.8g，收率为91.2％，类白色结晶固体，熔点235～237℃，HPLC纯度为97.6％。
实施例12：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(22.54g,0.081mol)、二氯甲烷150mL，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL氯仿的混合液，滴毕，撤走水浴，20℃搅拌反应5min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮12.9g，收率为91.93％，类白色结晶固体，熔点235～237℃，HPLC纯度为97.4％。
实施例13：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(22.54g,0.081mol)、二氯甲烷150mL，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，20℃搅拌反应5min，取样点板反应完全，冰水浴降温至-10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3.4-B]吡嗪-5.7(6H)-二酮13.8g，收率为98.2％，类白色结晶固体，熔点231～233℃，HPLC纯度为90.4％。
实施例14：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(35.95g,0.129mol)、二氯甲烷150mL，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(12.78g,0.043mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，20℃搅拌反应5min，取样点板反应完全，水浴升温至30℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮12.4g，收率为88.5％，类白色结晶固体，熔点235～237℃，HPLC纯度为98.7％。
实施例15：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H))-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(45.08g,0.162mol)、二氯甲烷150mL，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(16.02g,0.054mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，20℃搅拌反应5min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.8g，收率为98.5％，类白色结晶固体，熔点235～237℃，HPLC纯度为98.6％。
实施例16：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三苯基氧膦(30.2g,0.108mol)、二氯甲烷150mL，20℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(10.7g,0.036mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，20℃搅拌反应5min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.6g，收率为97.2％，类白色结晶固体，熔点235～237℃，HPLC纯度为98.1％。
实施例17：6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮的制备(R2为甲基)
在500mL三口瓶中，加入3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)吡嗪-2-羧酸(15.0g,0.054mol)、三(4-甲基苯基)氧膦(24.65g,0.081mol)、二氯甲烷150mL，15℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(8.01g,0.027mol)和60mL二氯甲烷的混合液，滴毕，撤走水浴，升至室温搅拌反应20min，取样点板反应完全，冰水浴降温至10℃，保温析晶0.5小时，抽滤，母液直接用于下一次反应，取滤饼，干燥得到产品6-(5-氯吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3,4-B]吡嗪-5,7(6H)-二酮13.1g，收率为93.3％，类白色结晶固体，熔点235～238℃，HPLC纯度为95.2％。
Claims (10)
1.一种式IV所示N-取代吡咯并[3 ,4-B]吡嗪-5 ,7（6H）-二酮的制备方法，其特征在于：
，
式I化合物中，R1选自苯基、取代苯基或取代吡啶；
式III化合物中R2选自H、CH3、OCH3或苯基，且三个苯环上的R2为同一取代基；
式I化合物与双（三氯甲基碳酸酯）在催化剂式III化合物存在下反应，制备N-取代吡咯并[3 ,4-B]吡嗪-5 ,7（6H）-二酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将化合物I与化合物III溶于有机溶剂中，慢慢滴加入溶有化合物II的有机溶液，并搅拌反应，以TLC跟踪监测反应至化合物I反应完全，降温析晶，抽滤，滤饼干燥，得到化合物IV。
3.根据权利要求1-2任一所述的制备方法，其特征在于，反应所用溶剂选自二氯甲烷、氯仿、氯苯中的任意一种或多种。
4. 根据权利要求1-2任一所述的制备方法，其特征在于，化合物I、化合物II、化合物III投料的摩尔比为1∶（0 .5 ~1）∶（1 .5~ 3）。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为化合物I质量的10~20倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，滴加溶有化合物II的有机溶液时，反应体系的温度控制在5~20℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶过程的温度控制在-10~30℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，抽滤后的母液可以套用于下次反应，且套用时无需补加催化剂化合物III。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述抽滤后的母液可以多次套用，套用次数不低于2次。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶过程的温度控制在5~20℃。
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Effective date of registration: 20210615 Address after: No.1 Qingdao South Road, Weihai Economic and Technological Development Zone, Shandong Province Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 264205 Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Patentee before: WEIHAI DISU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: DISHA PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: No.1 Qingdao South Road, Weihai Economic and Technological Development Zone, Shandong Province Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 268, Tianrun Road, Wendeng Economic and Technological Development Zone, Weihai City, Shandong Province, 264200 Patentee after: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 264205 268 Tianrun Road, Wendeng economic and Technological Development Zone, Weihai, Shandong Patentee before: Dijia Pharmaceutical Group Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |