CN102675319A

CN102675319A - 一种右佐匹克隆的制备方法

Info

Publication number: CN102675319A
Application number: CN2011100570904A
Authority: CN
Inventors: 武传宝
Original assignee: SHANGHAI ZNBIOCHEM CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI ZNBIOCHEM CO Ltd
Priority date: 2011-03-10
Filing date: 2011-03-10
Publication date: 2012-09-19

Abstract

一种医药技术领域的右佐匹克隆的制备方法，包括以下步骤：(1)吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在催化剂和有机碱的作用下，直接得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪用还原剂还原得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐在有机碱和催化剂的作用下得到佐匹克隆；(4)佐匹克隆手性拆分得右佐匹克隆。本方法具有成本低、操作简单、反应条件温和、环境友好的优点。

Description

一种右佐匹克隆的制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种医药技术领域的制备方法，具体是一种右佐匹克隆的制备方法。

技术背景

右佐匹克隆(Eszopiclone)是美国Sepracor公司开发的最新一代的镇静催眠药。本品是第一个获准长期使用的失眠症治疗药物，可长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)。

对现有技术的文献检索发现，现有技术中制备右佐匹克隆一般分五步完成，如中国药物化学杂志1994，4(1)，62和Tetrahedron：Asymmetry 1997，8(7)，995报导的制备方法：(1)吡嗪-2，3-二酸酐和2-氨基-5-氯-吡啶反应得到3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸；(2)3-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基吡嗪-2-羧酸脱水关环得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪还原得6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪；(4)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐反应得到佐匹克隆；(5)佐匹克隆在D-苹果酸或D-酒石酸作用下拆分得右佐匹克隆。现有技术存在以下不足：1.步骤较长，操作麻烦，反应条件苛刻；2.反应过程中用到大量有机碱，环境污染大；3.拆分时用到的D-酸价格昂贵，使生产成本较高。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种右佐匹克隆的制备方法，以高效的催化剂取代已有工艺中大量使用的有机碱，以L-苹果酸代替D-苹果酸和D-酒石酸，设计合理，操作方便，成本低，适用于工业化生产。

本发明提供了一种右佐匹克隆的制备方法，包括以下步骤：

(1)吡嗪-2，-二酸酐(化合物1)与2-氨基-5-氯吡啶(化合物2)在催化剂和有机碱的作用下，直接得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物3)。

(2)化合物3用还原剂还原得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪(化合物4)。

(3)化合物4与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐(化合物5)在有机碱和催化剂的作用下得到佐匹克隆(化合物6)。

(4)化合物6手性拆分得右佐匹克隆(化合物7)。

步骤1中，所用溶剂为乙腈，有机碱为吡啶或二异丙基乙胺或三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应温度为0-25℃之间，将原来需要两步的反应一步完成，且反应条件温和，简化了操作，降低了成本。

步骤2中，所用溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环，还原剂为硼氢化钾，反应温度为＜10℃，化合物3和还原剂的摩尔比为1∶0.6.

步骤3中，所用溶剂为二氯甲烷，有机碱为吡啶或N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应温度为40℃，，反应时间为1小时，本方法缩短了反应时间，减少了碱的用量，提高了效率，降低了成本。

步骤4中，所用拆分试剂为L-苹果酸或L-酒石酸，代替已有工艺中的D-酒石酸、D-苹果酸，D-酸价格昂贵，而L-酸便宜易得，大大降低了成本。底物与拆分试剂的摩尔比为1∶1。

附图说明

附图是本发明的合成路线示意图。显示了以吡嗪-2，3-二酸酐为起始原料，利用高效催化剂和价廉拆分试剂制备右佐匹克隆的合成过程。

结合本发明的内容提供以下实施例，但是本发明不受以下实施例的限制。

实施例1.

吡嗪-2，3-二酸酐(化合物1,200克，1.34mol)溶于到1.5升乙腈中，依次加入三乙胺(200毫升，1.45mol)和170克2-氨基-5-氯吡啶(化合物2,170克，1.33mol)，加完后室温搅拌反应2小时，然后向反应体系中加入醋酐(200毫升，2.12mol)和DMAP(10克，0.09mol)，室温反应3小时，抽滤，少量乙腈洗，固体水洗，干燥，得化合物3淡黄色晶体状粉末290克。(摩尔产率84％)

实施例2.

化合物3(234克，0.9mol)加入到1.5升四氢呋喃中，然后滴加硼氢化钾(30.7克，0.54mol)在200毫升1％水/四氢呋喃中的溶液，室温搅拌反应反应2小时，反应液慢慢冲入到6升水中，析出大量固体，静置，抽滤，水洗，干燥，得化合物4黄色粉末205克。(摩尔产率87％)

实施例3.

化合物4(45克，0.18mol)加入到500毫升二氯甲烷中，依次加入三乙胺(70毫升，0.51mol)，DMAP(4.5克，0.04mol)，1-氯甲酰基-N-甲基哌嗪盐酸盐(化合物5,51克，0.26mol)，回流反应1小时，冷却，抽滤，母液浓缩至干，加入1升水搅匀，抽滤，水洗，干燥，乙腈结晶，得佐匹克隆(化合物6)类白色结晶粉末49克。(摩尔产率70％)

实施例4.

10克佐匹克隆3.4克L-苹果酸加入到190毫升丙酮和100毫升甲醇的混合溶剂中，加热回流30分钟，逐渐降至25℃，搅拌0.5小时，然后静置于冰箱冷却至0-5℃1.5小时，抽滤，母液浓缩，浓缩残留物溶于250毫升水中，加入200毫升乙酸乙酯，剧烈搅拌，滴加2.5克无水碳酸钾在45毫升水中的溶液，滴加完毕搅拌30分钟，混合液移入分液漏斗，分层，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，干燥、浓缩，得到的固体用乙腈结晶，得右旋佐匹克隆(化合物7)4.1克。

Claims

1.一种右佐匹克隆的制备方法，其特征在于，包括以下4步反应：

(1)吡嗪-2，3-二酸酐与2-氨基-5-氯吡啶在催化剂和有机碱的作用下，直接得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。

(2)6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪用还原剂还原得到6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪。

(3)6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐在有机碱和催化剂的作用下得到佐匹克隆。

(4)佐匹克隆手性拆分得右佐匹克隆。

2.根据权利要求1所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，步骤(1)中，吡嗪-2，3-二酸酐与2氨基-5-氯吡啶在催化剂和有机碱的作用下进行反应，反应溶剂为乙腈，反应温度为0-25℃之间。

3.根据权利要求2所述的右佐匹克隆制备方法，其特征是，催化剂为4-二甲氨基吡啶。

4.根据权利要求2所述的右佐匹克隆制备方法，其特征是，有机碱为吡啶或二异丙基乙胺或三乙胺。

5.根据权利要求1所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，步骤(3)中，6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并(3，4-b)吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐在有机碱和催化剂的作用下反应，反应溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求5所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，催化剂为4-二甲氨基吡啶。

7.根据权利要求5所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，有机碱为吡啶或N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。

8.根据权利要求1所述的石佐匹克隆的制备方法，其特征是，步骤(4)中，佐匹克隆用手性拆分试剂拆分得到右佐匹克隆，所用溶剂为丙酮和甲醇的混合溶剂。

9.根据权利要求8所述的右佐匹克隆的制备方法，其特征是，手性拆分试剂是L-苹果酸或L-酒石酸。