CN101239985A - 头孢地嗪钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢地嗪钠的制备方法。所述制备方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物在酸性催化剂的作用下得到式(IN)的化合物；在混合溶剂中，式(IN)的化合物与式(V)的化合物酰化反应得到式(VI)的化合物；在混合溶剂中，式(VI)的化合物在成盐剂的作用下生成式(I)的化合物。本发明操作简便、产品收率高、成本低。

Description

头孢地嗪钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素类抗菌药物的制备方法，具体涉及一种头孢地嗪钠的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢地嗪钠为第三代头孢菌素类抗菌药，其化学名称为(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2甲酸二钠盐(I)，化学结构式如下：
Figure S2008100151311D00011
该药由德国Hoechst公司开发，由于它的抗菌与免疫调节的双重性，使其在临床上得到广泛应用。
目前，头孢地嗪钠(I)主要由头孢地嗪酸(VI)制备，在制备的过程中最重要的就是头孢地嗪酸(VI)的溶解。
美国专利US5126445中公开了路线A，将头孢地嗪酸(VI)混悬于水中，滴加三乙胺溶解，向溶解澄清液中滴加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠(I)；美国专利US4590267公开了路线B，将头孢地嗪酸(VI)用碳酸氢钠溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠(I)。
路线A中，头孢地嗪酸(VI)用三乙胺溶解，所得产品颜色较深，需进行精制，影响产品收率；路线B中用碳酸氢钠溶解，不仅溶解时间长，且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响产品质量。
头孢地嗪酸(VI)其合成路线主要有两条：
反应路线C
7-氨基头孢烷酸(7-ACA，II)与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA，III)在碱性条件下缩合，生成化合物7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)，硅化保护的式(IV)的化合物与化合物2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸的对甲苯磺酸酐反应，生成头孢地嗪酸(VI)。
反应路线D
7-氨基头孢烷酸(7-ACA，II)与2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯(MAEM，V)反应，生成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA，III)反应，生成头孢地嗪酸(VI)。
在路线C中生成的化合物7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)需要用大孔树脂提纯，操作复杂，成本高；在路线D中，头孢噻肟酸与MMTA在高温下反应所得产品颜色差，收率低，增加了生产成本。这两条路线后处理工作均相对比较繁琐，收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种新的头孢地嗪钠制备方法，达到操作简单，收率高的目的。
在本发明中，为了叙述方便，“分子式为(I)的化合物”简称为“式(I)的化合物”，对其它化合物的描述类同。
本发明所述头孢地嗪钠的制备方法包括以下步骤：
a)式(II)的化合物与式(III)的化合物在酸性催化剂的作用下得到式(IV)的化合物；
b)式(IV)的化合物与式(V)化合物在混合溶剂中反应得到式(VI)的化合物；
c)式(VI)的化合物加入成盐剂在两相体系中溶解，生成式(I)的化合物。
合成路线为：
上述制备方法中步骤a)为将式(II)的化合物和式(III)的化合物混悬于有机溶剂中，加入酸性催化剂反应。所述有机溶剂为乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯；所述酸性催化剂为三氟化硼气体或三氟化硼络合物，三氟化硼络合物优选三氟化硼乙腈。
上述制备方法中步骤b)为将式(IV)的化合物与式(V)化合物混悬于卤代烷烃和醇的混合体系，加入有机碱反应。所述卤代烷烃优选二氯甲烷；醇为甲醇、乙醇或异丙醇等低级饱和一元醇；有机碱选自三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或甲基吡啶。
上述制备方法中步骤c)为将式(VI)的化合物加入成盐剂在两相体系中溶解。所述两相体系为二氯甲烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水；所述成盐剂为异辛酸钠、甲醇钠或醋酸钠等可提供钠离子的有机成盐剂。
下面对本发明所述头孢地嗪钠的制备方法做进一步详细说明：
所述步骤a)中，式(II)的化合物在酸性催化剂气体或三氟化硼络合物作用下与式(III)的化合物反应，反应结束后，加适量水到反应液中，加碱调pH2.5～3.5析出淡黄色晶体。所得产品无需精制，可直接用于下一步反应。
优选的，式(II)的化合物与式(III)化合物的摩尔比为1∶1-1.5，式(II)的化合物与酸性催化剂三氟化硼的摩尔比为1∶3-10。
所述步骤b)中，式(IV)的化合物与式(V)的化合物在二氯甲烷和醇的混合溶剂中，加入有机碱反应，反应结束后，用适量水萃取，分出水相，脱色，过滤，酸调节pH2.5～3.5析出淡黄色晶体，即得到式(VI)的化合物。
优选的，式(IV)的化合物与式(V)的化合物摩尔比为1∶1-1.3，混合溶剂中二氯甲烷与醇的体积比为15-5∶1，式(IV)的化合物与有机碱的摩尔比为1∶1-2.5。
所述步骤c)中，式(VI)的化合物在两相体系，如二氯甲烷/水、四氯化碳/水、甲苯/水或乙酸乙酯/水中，加入有机成盐剂溶解，分层，水相中加入适量醇，脱色，过滤，滤液中补加适量醇析晶，得到类白色晶体。
优选的，两相体系中有机溶剂与水的体积比为3-1∶1，式(VI)的化合物与有机成盐剂的摩尔比为1∶1-2，脱色前水与醇的体积比为1∶1-4，结晶完成后水与醇的体积比为1∶8-15。
采用本发明所述方法制备头孢地嗪钠操作简单、成本低，所得产品收率高，可达60％，文献收率约为50％。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
【实施例1】7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)的合成
将25g式(II)的化合物和20g式(III)的化合物混悬于100ml乙腈中，加入250ml三氟化硼乙腈，室温搅拌1hr后，冰水降温，加入300ml水，氨水调pH至3.0，养晶1hr，抽滤，滤饼分别用50ml水，50ml丙酮洗涤，真空干燥得到26.7g(收率72.4％，纯度98.5％)式(IV)的化合物。
【实施例2】7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1.3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(IV)的合成
将25g式(II)的化合物和20g式(III)的化合物混悬于100ml氯乙酸乙酯中，通入三氟化硼气体19.5g，室温搅拌1hr后，冰水降温，加入200ml水，氨水调pH至2.8，养晶1hr，抽滤，滤饼分别用50ml水，50ml丙酮洗涤，真空干燥得到27.5g(收率73.3％，纯度98.2％)式(IV)的化合物。
【实施例3】(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2甲酸(VI)的合成
将26g式(IV)的化合物和25g式(V)的化合物混悬于250ml二氯甲烷和20ml甲醇中，冰水降温，加入18ml三乙胺，同温反应3hr，加入200ml水萃取，分出水层，加入2g活性碳脱色，过滤，滤液中加入3NHCl调pH至2.8，养晶1hr，抽滤，滤饼分别用100ml水，50ml甲醇洗涤。真空干燥得到35.5g(收率93.9％，纯度98.3％)式(VI)的化合物。
【实施例4】(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2甲酸(VI)的合成
将26g式(IV)的化合物和25g式(V)的化合物混悬于250ml二氯甲烷和30ml乙醇中，冰水降温，加入5.5ml乙二胺，同温反应3hr，加入200ml水萃取，分出水层，加入2g活性碳脱色，过滤，滤液中加入3N HCl调pH至3.1，养晶1hr，抽滤，滤饼分别用100ml水，50ml乙醇洗涤。真空干燥得到35.1g(收率92.8％，纯度98.4％)式(VI)的化合物。
【实施例5】(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2甲酸二钠盐(I)的合成
将30g式(VI)的化合物混悬于45ml水和60ml二氯甲烷中，加入20.6g异辛酸钠固体，室温下搅拌至全溶，分层，水相中加入90ml乙醇，3g活性碳脱色，水和乙醇的混合液洗涤，滤液中滴加400ml乙醇，用时约1hr，养晶1hr，抽滤，100ml乙醇洗涤，真空干燥得到29.1g(收率89.1％，纯度99.5％)式(I)的化合物。
【实施例6】(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2甲酸二钠盐(I)的合成
将30g式(VI)的化合物混悬于45ml水和100ml乙酸乙酯中，加入20.6g异辛酸钠固体，室温下搅拌至全溶，分层，水相中加入90ml异丙醇，3g活性碳脱色，水和异丙醇的混合液洗涤，滤液中滴加400ml异丙醇，用时约1hr，养晶1hr，抽滤，100ml异丙醇洗涤，真空干燥得到29.3g(收率89.3％，纯度99.6％)式(I)的化合物。

Claims (10)

1.一种头孢地嗪钠的制备方法，包括以下步骤：
a)式(II)的化合物与式(III)的化合物在酸性催化剂的作用下得到式(IV)的化合物；
b)式(IV)的化合物与式(V)化合物在混合溶剂中反应得到式(VI)的化合物；
c)式(VI)的化合物加入成盐剂在两相体系中溶解，生成式(I)的化合物。
合成路线为：
2.根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤a)中所述酸性催化剂为三氟化硼气体或三氟化硼络合物。
3.根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤a)中式(II)的化合物与式(III)的化合物的摩尔比为1∶1-1.5，式(II)的化合物与酸性催化剂三氟化硼的摩尔比为1∶3-10。
4.根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中所述混合溶剂为卤代烷烃和醇，其中，卤代烷烃优选二氯甲烷，醇为低级饱和一元醇。
5.根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中加入有机碱进行反应，有机碱选自三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或甲基吡啶。
6.根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中式(IV)化合物与式(V)的化合物摩尔比为1∶1-1.3。
7.根据权利要求4所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中混合溶剂中二氯甲烷与醇的体积比为15-5∶1。
8.根据权利要求5所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤b)中式(IV)的化合物与有机碱的摩尔比为1∶1-2.5。
9.根据权利要求1所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤c)中所述两相体系为二氯甲烷/水、四氯化碳/水、甲苯/水或乙酸乙酯/水；优选的，该两相体系中有机溶剂与水的体积比为3-1∶1。
10.根据权利要1求所述头孢地嗪钠的制备方法，其特征在于步骤c)中所述成盐剂为可提供钠离子的有机成盐剂，具体优选成盐剂为异辛酸钠、甲醇钠或醋酸钠；优选的式(VI)的化合物与有机成盐剂的摩尔比为1∶1-2。
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