CN102850380A - 头孢地嗪酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：加入7-氨基头孢烷酸、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和水，滴加碱性溶液，调节pH，加入有机溶剂，搅拌混合后使用冰醋酸调节pH；抽滤后，使用有机溶淋洗，干燥失重；淋洗后直接投入到二氯甲烷溶液中，加入2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，滴加7-氨基头孢烷酸碱性催化剂反应；用水萃取后，使用冰醋酸调节pH，得到头孢地嗪酸。使用了特殊的碱性溶液，提高了7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的反应收率。使用了酰胺类碱性催化剂，确保了合成头孢地嗪酸的产品质量。

Description

头孢地嗪酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢地嗪酸的制备方法。
背景技术
头孢地嗪酸中文名称：[6R-[6-α,7-β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[[(5-羧甲基)-4-甲基-2-噻唑基]硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，本品是用于合成第三代头孢菌素类抗生素——头孢地嗪钠的主要原料。
中国专利CN101239985A公开了7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在有机溶剂（乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯）中和酸性催化剂（三氟化硼气体或三氟化硼络合物）条件下反应生成化合物，再与2-顺-甲氧亚氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯在二氯甲烷中，在甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂体系下加入有机碱（三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺吡啶或甲基吡啶），反应生成头孢地嗪酸。该工艺生产出来的产品收率低，制备的头孢地嗪酸纯度较低，需要重结晶提纯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢地嗪酸的制备方法，使得制得的产品纯度高、收率高，无需要重结晶。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）加入摩尔比1:1~1:1.3的7-氨基头孢烷酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸，15～75℃加入7-氨基头孢烷酸3倍质量的水，在1-3小时内滴加碱性溶液，调节pH=6-8，在此温度下继续反应10-60min；
（2）加入有7-氨基头孢烷酸3倍质量有机溶剂，搅拌混合后使用冰醋酸调节pH=2-4；
（3）抽滤后，使用有机溶淋洗，得到7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品，干燥失重控制在30%以内；
（4）淋洗后直接使用湿品7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢-2-烯-2-羧酸湿品投入到3倍质量二氯甲烷溶液中，加入7-氨基头孢烷酸1.3倍质量的2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，滴加7-氨基头孢烷酸2倍质量碱性催化剂反应3-10h；
（5）用水萃取后，使用冰醋酸调节pH=2-4，得到头孢地嗪酸。
所述碱性溶液为碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠，氢氧化钠或乙醇钠中的一种或几种混合。
步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯或环己烷中的一种或几种混合。
步骤（3）中所述有机溶剂Ⅱ为甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种混合。
所述碱性催化剂为酰胺类化合物。
相对于现有的技术，本发明具有以下特点：
1、使用了特殊的碱性溶液，提高了7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的反应收率；
2、在用冰醋酸调出7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸前加入了特殊的有机溶剂提高了7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸的产品质量；
3、直接投料7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品反应制备头孢地嗪酸，提高了反应的收率；
4、使用了酰胺类碱性催化剂，确保了合成头孢地嗪酸的产品质量。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
向反应釜中加入水90kg，2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸25.5kg，开启搅拌，加入7.5kg碳酸钠；升温至30℃，加入30kg7-氨基头孢烷酸，开始滴加225kg去离子水溶解12.6g碳酸钠配置成溶液，控制滴加时间1h，滴加完毕继续保温1h，滤液加入90kg乙酸乙酯后使用冰醋酸调节pH=2-4，甩料后得到7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸，使用甲醇淋洗，淋洗后直接使用7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品投入到二氯甲烷溶剂中，加入39kg2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，2h内滴加N，N-二甲基甲酰胺60kg反应5h，用水萃取后使用冰醋酸调节pH=2-4，反应完毕后降温至0℃，过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，干燥。得产品51.8kg，收率80.1%，产品纯度99.0%。
实施例2
向反应釜中加入水90kg，2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸25.5kg，开启搅拌，加入10kg氢氧化钠；升温至70℃，加入30kg7-氨基头孢烷酸，开始滴加225kg去离子水溶解12.6g氢氧化钠配置成溶液，控制滴加时间2h，滴加完毕继续保温1h，滤液加入90kg甲醇后使用冰醋酸调节pH=2-4，甩料后得到7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基）头孢-2-烯－2-羧酸，使用乙醇淋洗，淋洗后直接使用7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品投入到二氯甲烷溶剂中，加入39kg2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，2h内滴加N，N-二甲基乙酰胺60kg反应5h，用水萃取后使用冰醋酸调节pH=2-4，反应完毕后降温至0℃，过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，干燥。得产品50.9kg，收率79.6%，产品纯度98.9%。
实施例3
向反应釜中加入水90kg，2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸25.5kg，开启搅拌，加入7.9kg甲醇钠；升温至15℃，加入30kg7-氨基头孢烷酸，开始滴加225kg去离子水溶解12.6g碳酸氢钠配置成溶液，控制滴加时间2h，滴加完毕继续保温1h，滤液加入90kg乙酸乙酯后使用冰醋酸调节pH=2-4，甩料后得到7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸，使用丙酮淋洗，淋洗后直接使用7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品投入到二氯甲烷溶剂中，加入39kg2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，2h内滴加N，N-二甲基甲酰胺60kg反应5h，用水萃取后使用冰醋酸调节pH=2-4，反应完毕后降温至0℃，过滤，滤饼用混合溶剂洗涤，干燥。得产品51.8kg，收率80.0%，产品纯度99.3%。

Claims (5)

1.一种头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）加入摩尔比1:1~1:1.3的7-氨基头孢烷酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸，15～75℃加入7-氨基头孢烷酸3倍质量的水，在1-3小时内滴加碱性溶液，调节pH=6-8，在此温度下继续反应10-60min；
（2）加入有7-氨基头孢烷酸3倍质量有机溶剂，搅拌混合后使用冰醋酸调节pH=2-4；
（3）抽滤后，使用有机溶淋洗，得到7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品，干燥失重控制在30%以内；
（4）淋洗后直接使用湿品7-氨基－3-（5-羧甲基－4-甲基－1,3-噻唑－2-巯甲基）头孢－2-烯－2-羧酸湿品投入到3倍质量二氯甲烷溶液中，加入7-氨基头孢烷酸1.3倍质量的2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯，滴加7-氨基头孢烷酸2倍质量碱性催化剂反应3-10h；
（5）用水萃取后，使用冰醋酸调节pH=2-4，得到头孢地嗪酸。
2.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：所述碱性溶液为碳酸钠，碳酸氢钠，甲醇钠，氢氧化钠或乙醇钠中的一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述有机溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯或环己烷中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述有机溶剂Ⅱ为甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿，丙酮，乙酸乙酯或石油醚中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1所述的头孢地嗪酸的制备方法，其特征在于：所述碱性催化剂为酰胺类化合物。
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