CN102875575B - 一种头孢地嗪钠化合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢地嗪钠，具体讲，涉及一种头孢地嗪钠的化合物及其制剂。所述的头孢地嗪钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述的头孢地嗪钠化合物的粒径为70～120μm，分布宽度为50～150μm；优选主粒度为80～100μm，分布宽度为60～140μm。本发明的头孢地嗪钠晶体化合物稳定性良好，适于制备成粉针剂用于临床。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢地嗪钠，具体讲，涉及一种头孢地嗪钠的化合物及其制剂。
背景技术
头孢地嗪钠为半合成第三代头孢霉素，其结构式如式I所示，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。头孢地嗪钠具有抗菌和免疫调节的双重性，在临床上应用广泛。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
目前针对头孢地嗪钠的晶型已有了一定的研究，专利ZL201010200559.0公开了一种头孢地嗪钠组合物，其中公开了一种头孢地嗪钠的晶型，但该方法制备得到的头孢地嗪钠晶体的纯度不高，纯度则会进一步影响该化合物的稳定性，并增加及副反应状况的发生。为此，本发明针对现有技术的缺陷，提出了一种全新的头孢地嗪钠晶型，该晶体的纯度高，最高可达99.99，从而保证了用药的安全性。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种头孢地嗪钠化合物；
本发明的第二发明目的在于提供含有上述头孢地嗪钠化合物的制备方法；
本发明的第三发明目的在于提供一种含有该头孢地嗪钠化合物的制剂。
根据本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种头孢地嗪钠的化合物，所述的头孢地嗪钠为晶体，使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为：头孢地嗪钠化合物的粒径为70～120μm，分布宽度为50～150μm；优选主粒度为80～100μm，分布宽度为60～140μm。
本发明还涉及该头孢地嗪钠化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，在频率为15～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂；
（2）混合溶剂加完后，降温至1℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后1～6小时，得到头孢地嗪钠晶体。
本发明的制备方法的第一优选技术方案为：在步骤（1）中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为5～10：100，优选6～8：100。
本发明的制备方法的第二优选技术方案为：在步骤（1）中，所述的无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1.5：0.15～0.25，优选1：1～1.5：0.15～0.2。
本发明的制备方法的第二优选技术方案为：在步骤（1）中，所述的无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为1～5：1，优选1.5～3.5：1。
本发明的制备方法的第三优选技术方案为：在步骤（1）中，加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂的速度为15～30ml/分钟，优选20～25ml/分钟，搅拌速度为30～60转/分钟。
本发明的制备方法的第四优选技术方案为：在步骤（2）中，降温的速度为0.1～1℃/min，优选0.1～0.25℃/min。
本发明还涉及一种含有本发明的头孢地嗪钠化合物的制剂，所述的制剂为将所述化合物直接分装得到的粉针剂。
下面对本发明的技术方案进行详细描述：
在本发明的制备方法中，本发明通过外加声场以及对结晶条件的精细控制，得到了一种全新的头孢地嗪钠晶体，具有图1所述的X射线粉末衍射曲线。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的晶体的粒径为70～120μm，分布宽度为50～150μm；优选主粒度为80～100μm，分布宽度为60～140μm。通过对比试验发现，在结晶过程中外加超声波得到的头孢克肟晶体的粒径分布更加集中，即晶体的颗粒更加均匀，且小于不外加超声波的情况，这可能是由于在超声波的空化作用影响了结晶过程，促进了晶核的形成，并且使结晶的速度均匀一致，从而形成了颗粒均匀的结晶。经高效液相色谱检测，本发明的晶体的纯度为99.98%～99.99%，无有机溶剂残留。本发明的晶体较现有技术来讲，其纯度有了很大的提高，这是由于本发明对溶剂体系进行了优化，从而使本发明的溶液中的杂质在声场的作用下，无法掺杂或者沉降、吸附于晶体；并对溶剂的选择及各溶剂的比例做了深入的研究，从而达到晶体中无溶剂残留。
并且，本发明制备的头孢地嗪钠晶体，经稳定性试验测定，其稳定性能良好，适合于制备药物组合物。
本发明还提出了一种利用本发明的晶体制备的制剂，由于本发明制备得到的晶体的纯度高，可直接分装成注射用粉针剂。
附图说明
图1为实施例1头孢地嗪钠晶体的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1：头孢地嗪钠晶体的制备
（1）将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为1：10；在频率为25KHz、输出功率为60W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯（体积比为1：1.5：0.15）的混合溶剂；该混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为3.5：1；所述混合溶剂加入的速度为25ml/分钟，搅拌速度为30转/分钟；
（2）混合溶剂加完后，降温至5℃，降温的速度为0.25℃/min，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后6小时，得到头孢地嗪钠晶体。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；该晶体的粒径为80～100μm，分布宽度为60～140μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例2：头孢地嗪钠晶体的制备
（1）将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为1：20；在频率为15KHz、输出功率为30W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯（体积比为1：1：0.2）的混合溶剂；该混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为1.5：1，所述混合溶剂加入的速度为20ml/分钟，搅拌速度为60转/分钟；
（2）混合溶剂加完后，降温至1℃，降温的速度为1℃/min，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后6小时，得到头孢地嗪钠晶体。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；该晶体的粒径为80～100μm，分布宽度为60～140μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例3:头孢地嗪钠晶体的制备
（1）将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为8：100；在频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯（体积比为1：0.5：0.25）的混合溶剂；该混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为1：1；所述混合溶剂加入的速度为30ml/分钟，搅拌速度为60转/分钟。
（2）混合溶剂加完后，降温至1℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后1～6小时，得到头孢地嗪钠晶体；降温的速度为0.1～1℃/min，优选0.1～0.25℃/min。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；该晶体的粒径为80～100μm，分布宽度为60～140μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例4:头孢地嗪钠晶体的制备
（1）将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为6：100；在频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯（体积比为1：1.5：0.2）的混合溶剂；该混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为1.5：1；所述混合溶剂加入的速度为30ml/分钟，搅拌速度为45转/分钟；
（2）混合溶剂加完后，降温至5℃，降温的速度为0.25℃/min，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后6小时，得到头孢地嗪钠晶体。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；该晶体的粒径为80～100μm，分布宽度为60～140μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例5:头孢地嗪钠晶体的制备
（1）将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为1：20；在频率为20KHz、输出功率为40W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯（体积比为1：1：0.2）的混合溶剂，该混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为2：1；所述混合溶剂加入的速度为25ml/分钟，搅拌速度为60转/分钟；
（2）混合溶剂加完后，降温至2℃，降温的速度为0.2℃/min，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后5小时，得到头孢地嗪钠晶体。
通过Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；该晶体的粒径为80～100μm，分布宽度为60～140μm；经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。
实施例6:头孢地嗪钠粉针剂的制备
【制剂实施例1】注射用头孢地嗪钠粉针
规格：0.5g（以C20H20N6O7S4计）
处方：
制备方法：
取实施例1所制备的头孢地嗪钠化合物晶体500g（以C16H21N7O7S3计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为0.5g（以C16H21N7O7S3计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢地嗪钠粉针。
【制剂实施例2】注射用头孢地嗪钠粉针
规格：1.0g（以C20H20N6O7S4计）
处方：
制备方法：
取实施例1所制备的头孢地嗪钠化合物晶体1000g（以C16H21N7O7S3计），在无菌条件下分装至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶装量为1.0g（以C16H21N7O7S3计），加塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得注射用头孢地嗪钠粉针。
实验例1影响因素试验
1.高温试验
取实施例1所得的头孢地嗪钠晶体按照实施例6方法制备粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于43℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1所得的头孢地嗪钠晶体按照实施例6方法制备粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1所得的头孢地嗪钠晶体按照实施例6方法制备粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表1、表2所示。
表1：注射用头孢地嗪钠影响因素试验结果
表2：
结果表明：本发明制备得到的头孢地嗪钠晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例所制备的头孢地嗪钠进行影响因素实验，得到相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例1中的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例2：加速实验
取实施例2所得的头孢地嗪钠晶体化合物的三个批次201、202、203，按照实施例6的方法制备成粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3和表4所示。
表3：
表4：
结果表明：本发明制备得到的头孢地嗪钠晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例所制备的头孢地嗪钠进行加速实验，得到相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例2制备得到的晶体的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例3：长期试验
取实施例3所得的头孢地嗪钠晶体化合物的三个批次301、302、303，经无菌分装制备成粉针剂，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置24个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表5和表6所示：
表5：注射用头孢地嗪钠长期试验考察结果
表6：
结果表明：本发明制备得到的头孢地嗪钠晶体化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例所制备的头孢地嗪钠进行长期实验，得到相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例3制备得到的晶体的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
试验例4：比较试验
按照专利ZL200910118935中实施例2的制备方法制备对比例1；
按照专利ZL201010578079中实施例1、实施例2、实施例3的制备方法制备对比例2、对比例3、对比例4；
按照专利ZL200810171705中实施例1、实施例2的制备方法制备对比例5、对比例6；
按照专利201010179594中实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6的制备方法制备对比例7、对比例8、对比例9、对比例10、对比例11；
对比例12，市售头孢地嗪钠注射用粉针剂，山东鲁亚制药有限公司，批准文号H20020446
取上述对比例1～11与本发明实施例1制备得到的晶体，经无菌分装制备成粉针剂，模拟上市包装，同对比例12，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表7。
表7：
根据上述加速试验的对比试验可知，本发明制备得到的头孢地嗪钠晶体的稳定性好于对比文件中公开的头孢地嗪钠化合物的稳定性，是一种更加适合临床应用的剂型。
Claims (12)
1.一种头孢地嗪钠化合物，其特征在于，所述的头孢地嗪钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，所述的头孢地嗪钠化合物的粒径为70～120μm，分布宽度为50～150μm。
3.根据权利要求2所述的头孢地嗪钠化合物，其特征在于，所述的头孢地嗪钠化合物的粒径为80～100μm，分布宽度为60～140μm。
4.一种如权利要求1所述的头孢地嗪钠化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢地嗪钠固体溶解于蒸馏水中，在频率为15～25KHz、输出功率为30～60W的声场下，边搅拌边加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂；其中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为5～10：100；所述的无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：0.5～1.5：0.15～0.25；所述的无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为1～5：1；
(2)混合溶剂加完后，降温至1℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥后1～6小时，得到头孢地嗪钠晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，头孢地嗪钠固体与蒸馏水的重量比为6～8：100。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：1～1.5：0.15～0.2。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂与头孢地嗪钠水溶液的体积比为1.5～3.5：1。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂的速度为15～30ml/分钟，搅拌速度为30～60转/分钟。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加入无水丙酮、无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂的速度为20～25ml/分钟。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温的速度为0.1～1℃/min。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，降温的速度为0.1～0.25℃/min。
12.一种含有权利要求1所述的头孢地嗪钠化合物的制剂，其特征在于，所述的制剂为将所述化合物直接分装得到的粉针剂。
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