CN101486720A - 一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢地嗪钠化合物及其合成方法，所述方法包括由头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠步骤。本发明方法还包括由头孢噻肟酸和2－巯基－4－甲基－5－噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸的步骤。本发明头孢地嗪钠化合物的合成方法，操作简单，成本低，收率高，达到了80％，所得产品纯度较高，达到99.6％以上，取得令人惊喜技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢地嗪钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式：C20H18N6Na2O7S4，分子量：628.64，结构式：
头孢地嗪钠为半合成第三代头孢霉素，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。
头孢地嗪钠是德国赫司特公司发明的，具有抗菌和免疫调节的双重性，在临床上应用广泛。
目前，头孢地嗪钠主要由头孢地嗪酸制备，美国专利US5126445中公开了将头孢地嗪酸混悬于水中，滴加三乙胺溶解，向澄清溶液中滴加异辛酸钠溶液析出头孢地嗪钠，所得产品颜色较深，需要进行精制，影响产品质量；美国专利US4590267公开了将头孢地嗪酸用碳酸氢钠溶解，滴加醇析出头孢地嗪钠，碳酸氢钠溶解时间较长，而且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响了产品质量。
中国专利CN101239985A公开了将7-氨基头孢烷酸与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在有机溶剂如乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯和酸性催化剂如三氟化硼气体或三氟化硼络合物条件下反应，生成化合物再和2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸-1-羟基苯并三氮唑活性酯在二氯甲烷和甲醇、乙醇或异丙醇的混合体系中加入有机碱如三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶或甲基吡啶反应，生成头孢地嗪酸；头孢地嗪酸再加入到二氯甲烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水体系中，再加入异辛酸钠或甲醇钠或醋酸钠等有机成盐剂，生成头孢地嗪钠。该方法中用到大量的有机溶剂，而且回收率较低，成本较高，操作步骤多而复杂，而且终产品纯度较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，克服了上述不足之处，操作简单，收率较高，产品纯度高。
本发明提供的头孢地嗪钠化合物的合成方法，技术方案如下：
本发明提供了一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，其包括由头孢地嗪酸生成头孢地嗪钠的步骤，其特征在于所述步骤中头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠。
优选地，上述所述的方法，其特征在于将头孢地嗪酸、乙酸钠和蒸馏水混合搅拌，加入活性炭吸附，过滤，滤液加入有机溶剂，析出固体，过滤后，固体用有机溶剂洗涤，干燥，得头孢地嗪钠。
其中，作为优选方案，所述的方法中，头孢地嗪酸和乙酸钠的摩尔比可以为1：2。
上述所述的方法，其中所述有机溶剂，没有特别限制，例如可以选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇中一种或一种以上，优选为乙醇。更加优选地，所述有机溶剂不含水或者接近无水。例如，可以将有机溶剂通过干燥剂处理后成为无水溶剂。
上述所述的方法，其中活性碳的加入主要是为了吸附除杂，其加入量可为本领域常规活性碳吸附除杂加入量。没有特别限制，例如可以为液体总体积的0.1％-5％，常用加入量为0.2％-3％，优选加入量为0.5％-2％。
本发明上述所述的方法，其中还包括生成头孢地嗪酸的步骤，其特征在于所述步骤中头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸反应生成头孢地嗪酸。
头孢噻肟酸，即3-乙酰氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基]-乙酰胺基-3-头孢-4-羧酸，也是本领域中已知的抗生素类物质，同时也是合成头孢类抗生素的中间体之一。
作为优选的，上述所述的方法，其特征在于头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸。
进一步地，优选所述的方法，其特征在于将2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸加入到六氢吡啶水溶液中，然后加入头孢噻肟酸，搅拌至澄清，加热升温，反应后冷却，用有机溶剂洗涤，分离水相，调节pH，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥，得头孢地嗪酸。
所述的方法，其中2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和头孢噻肟酸的摩尔比可以为1：(0.8～1.2)，优选为1：1。
所述的方法，其中2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和六氢吡啶的摩尔比可以为1：(1～3)，优选为1：2。
其中上述所述方法，其中所述的pH值，优选为1.8-2.2，更优选pH值为2.0。可以选用有机酸或者无机酸调节，例如优选使用盐酸、硫酸作为调节剂。更加优选分离水相，用1-5mol/L的盐酸溶液调节pH值为1.8-2.2。
所述的方法，其中所述的有机溶剂，没有特别限制，例如可以选自乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中一种或一种以上，优选为乙酸乙酯。
本发明提供的头孢地嗪钠化合物的合成方法，操作简单，成本低，收率高，达到了80％，远远高于文献报道的50％，所得产品纯度较高，达到99.6％以上，也远远高于现有头孢地嗪钠的生产方法。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1 头孢地秦酸的合成
将189克(1mol)2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸加入到2L包含六氢吡啶(2mol)的水溶液中，然后加入455克(1mol)头孢噻肟酸，继续搅拌使溶液变清，将反应混合物加热升温到50-55℃，反应4小时，冷却到室温，然后分别用500ml的乙酸乙酯洗涤两次，分离水相，用2mol/L盐酸溶液调节pH＝2，继续搅拌有固体析出，抽滤，用500ml水洗涤，于45℃真空干燥，得头孢地嗪酸537.8克，收率92％。
实施例2 头孢地秦钠的合成
将头孢地嗪酸100克(0.18mol)和蒸馏水200ml，乙酸钠30克(0.36mol)混合搅拌，在溶液变清后，加入3克活性炭，继续搅拌30分钟，然后过滤除去活性炭，溶液继续搅拌，同时缓慢加入2L乙醇，析出固体，过滤，用300ml乙醇洗涤，于45℃真空干燥，得头孢地嗪钠103.7克，收率91.7％，纯度99.7％。
元素分析理论值C：38.2％，H：2.8％，N：13.4％，0：17.8％，S：20.4％；实验值C：38.0％，H：2.9％，N：13.4％，0：17.9％，S：20.3％。
MS(m/z)：627(M-1)，606，583，561，397，378。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.59(1H，d)，7.29(2H，s)6.75(1H，s)，5.62(1H，m)，5.02(1H，d)4.09，4.64(2H，m)，3.85(3H，s)，3.36(4H，m)，2.18(3H，s)。
13C-NMR(DMSO-d6)δ：172.5，168.0，164.4，162.5，159.4，148.5，145.6，142.1，132.5，128.8，115.9，108.7，61.4，57.4，55.5，35.6，26.4，18.2，14.6。
IR(KBr)(cm-1)：3310，2841，1767，1669，1590，1534，1382。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种头孢地嗪钠化合物的合成方法，其包括由头孢地嗪酸生成头孢地嗪钠的步骤，其特征在于所述步骤中头孢地嗪酸与乙酸钠反应得到头孢地嗪钠。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于将头孢地嗪酸、乙酸钠和蒸馏水混合搅拌，加入活性炭吸附，过滤，滤液加入有机溶剂，析出固体，过滤后，固体用有机溶剂洗涤，干燥，得头孢地嗪钠。
3、根据权利要求1—2所述的方法，其特征在于头孢地嗪酸和乙酸钠的摩尔比为1：2。
4、根据权利要求1—3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂可以选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇中一种或一种以上，优选为乙醇。
5、根据权利要求1—4所述的方法，其中还包括生成头孢地嗪酸的步骤，其特征在于所述步骤中头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸反应生成头孢地嗪酸。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于头孢噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸在六氢吡啶水溶液中反应生成头孢地嗪酸。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于将2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸加入到六氢吡啶水溶液中，然后加入头孢噻肟酸，搅拌至澄清，加热升温，反应后冷却，用有机溶剂洗涤，分离水相，调节pH，析出固体，过滤，固体用水洗涤，干燥，得头孢地嗪酸。
8、根据权利要求5-7所述的方法，其中2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和头孢噻肟酸的摩尔比为1:(0.8～1.2)，优选为1：1；2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸和六氢吡啶的摩尔比为1:(1～3)，优选为1：2。
9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于调节pH值为1.8-2.2，优选pH值为2.0。
10、根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂可以选自乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中一种或一种以上，优选为乙酸乙酯。
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