CN103058913A - 5-氯异吲哚酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，所述NBS溴化过程采用先双溴代后脱溴的路线得单溴纯品。本发明合成方法，克服了现有技术中NBS过量时双溴产物的掺杂，保证NBS过量的情况下，不用检测跟踪反应，而是原料完全反应后进行处理，不仅降低了成本，而且反应好控制，降低了操作的复杂程度，纯化比较简单，易于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氯异吲哚酮的合成方法，属有机合成领域。
背景技术
目前，4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成方法居于领先的技术有：美国专利（US2005/143348 A1, 2005 Page column 45; 49; 55）、美国专利（US2005/239838 A1, 2005 Page column 41）、 欧州专利（WO2005/54176 A1, 2005 Page column 136）。
上述三篇专利分别报道了4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯的合成方法，收率均为45%左右，其合成路线为：
然而，经过实验证明，上述方法溴化时很容易生成双溴副产物，而且原料很难完全反应，如果增加NBS的用量，双溴产物会增加。已有文献报道的都是直接生成单溴的产物，但这种方法同时会生成双溴产物，而且剩余原料不能完全反应，反应不好控制，产物纯化困难。
另外，对于NBS溴化和关环反应， 可参照欧州专利（WO2009/14637 A2, 2009 Page column 72），其合成路线如下：
该专利所报道的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的单溴化产率很高（98%），对于4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯的溴化，采用了相同的方法，但是没有具体的产率报道。
综合上述文献的方法并结合化合物本身的特性，我们进行了具体的实验，结果证明上述文献的方法都不能得到单一的单溴化产物，所以不能完全适合我们的目标化合物的生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种收率高，纯度高的5-氯异吲哚酮的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS（N-溴代琥珀酰亚胺）溴化反应、胺解反应得产物，其中，所述NBS溴化反应采用完全双溴代后再脱溴的路线得单溴纯品，具体合成路线如下：
步骤一、酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅰ）
将4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇加热回流9-15小时，蒸掉溶剂后，用乙酸乙酯稀释，再用氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得无色油状液体，即化合物（Ⅰ），
（Ⅰ）；
步骤二、双溴代反应得4-氯-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅱ）
将步骤一所得化合物（Ⅰ）、过量的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳加热回流6-8h，过滤后用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇重结晶得白色固体，即化合物（Ⅱ），
（Ⅱ）；
步骤三、脱溴反应得纯品4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅲ）
将步骤二所得化合物（Ⅱ）溶于四氢呋喃中，冰浴冷却至0-5℃，依次滴加磷酸二苯酯和N,N-二异丙基乙基胺，滴完后继续搅拌30min，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得白色固体，即化合物（Ⅲ）：
步骤四、胺解反应得5-氯异吲哚酮，结构式如（Ⅳ）
将步骤三所得化合物（Ⅲ）、氨甲醇溶液在高压釜中于65-75℃下搅拌8-12h，反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤后溶于二甲亚砜中，再过滤，用水稀释滤液，析出固体，过滤并用水洗涤，真空下干燥得白色固体产物（Ⅳ）
所述步骤一中所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩尔比为1：0.05～0.2：20～50。优选的，所述步骤一中，所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩尔比为1:0.05:25；所述硫酸的浓度为98%；所述氢氧化钠溶液浓度为1 M；所述步骤一的回流反应时间为12h。
所述步骤二中所述化合物（Ⅰ）、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳的摩尔比为1：2～3：0.05～0.2：20～50。优选的，所述步骤二中，所述化合物（Ⅰ）、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳的摩尔比为1:2:0.05:25；所述回流反应时间为8h。
所述步骤三中，所述化合物（Ⅱ）、磷酸二苯酯、N,N-二异丙基乙基胺、四氢呋喃的摩尔比为1：0.5～1：0.5～1：20～50；所述冰浴冷却至0℃。优选的，所述步骤三中所述化合物（Ⅱ）、磷酸二苯酯、N,N-二异丙基乙基胺、四氢呋喃的摩尔比为1:0.87:0.65:25。
所述步骤四中所述化合物（Ⅲ）与氨甲醇溶液中氨的摩尔比为1：20～30。优选的，所述步骤四中所述化合物（Ⅲ）与氨甲醇溶液中的氨的摩尔比为1:30；所述氨甲醇溶液的氨浓度为7M；所述步骤四搅拌反应时间为10h，反应温度为70℃。
其中，氨甲醇溶液的制备方法：量取定量的无水甲醇，冰水浴冷却（内温保持在0-5℃）下通入氨气3-5小时，结束后再次称量总重量，增加的重量除以总重量既得所通氨甲醇浓度。
所得化合物（Ⅱ）的1H NMR图见附图1：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
所得化合物（Ⅲ）的LC/MS图见附图2：单溴代产物含量达到98%以上，直接使用做原料进行下一步反应。
所得化合物（Ⅳ）的LC/MS图见附图3： 5-氯异吲哚酮含量达到98%以上。
所得化合物（Ⅳ）的1H NMR图见附图4：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H)。
本发明将4-氯-2-甲基苯甲酸以高收率酯化后，在过氧化苯甲酰催化下，用N-溴代琥珀酰亚胺在甲基上上两个溴，用甲醇重结晶后，使用磷酸二苯酯脱去一个溴，比较容易地得到单溴纯品，再进行酯的胺解反应，关环生成目标化合物。具有以下优点：
1、采用本发明合成方法，克服了现有技术中NBS过量时双溴产物的掺杂，保证NBS过量的情况下，不用检测跟踪反应，而是原料完全反应后进行处理，反应时间仅30min，不仅降低了成本，而且反应好控制，降低了操作的复杂程度，纯化比较简单，易于放大生产；
2、第二步溴化反应生成双溴产物，再使用脱去一个溴的方法得到单溴产物，所得单溴产物无双溴副产物的混杂，是纯净的单溴产物，进而大大提高了收率，经济效益可观；
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明化合物（Ⅱ）的1HNMR图；
图2是本发明化合物（Ⅲ）的LC/MS图；
图3是本发明终产物5-氯异吲哚酮的LC/MS图；
图4是本发明5-氯异吲哚酮的1HNMR图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例所用原料市面均有售，其中步骤四中的氨甲醇溶液也可自制，制备方法为：量取定量的无水甲醇，冰水浴冷却（内温保持在0-5℃）下通入氨气3-5小时至氨甲醇浓度达到7M。
实施例1：
一种5-氯异吲哚酮的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯
将15.4 g 4-氯-2甲基苯甲酸、1.0 ml硫酸和200 ml甲醇加热回流过夜。蒸掉溶剂后，用200 ml乙酸乙酯稀释，用1 M、100 ml的氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到15.5 g无色油状产物，收率为93%。
步骤2：双溴代反应得4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯
将步骤1所得15.5 g 4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯、30.0 g NBS、2.0 g过氧化苯甲酰和150 ml四氯化碳加热回流6小时，过滤除去不溶性固体，滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇重结晶，得到24.0 g 白色固体，收率为84%。
步骤3：脱溴反应得纯品4-氯-2-单溴代甲基苯甲酸甲酯
将步骤2所得4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯溶于250 ml四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，依次滴加磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙基胺 （122 ml，d = 0.782 g/ml, 0.738 mol），滴完后继续搅拌30分钟，然后倒入冰水中，用2*100ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到22.0 g 白色固体，不纯化直接用于步骤4。
步骤4：胺解反应得5-氯异吲哚酮
在高压釜中加入200 ml氨甲醇溶液（7 mol/L,自制）和步骤3的粗产品12.0 g，70℃下搅拌过夜。冷却后，析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤后溶于100 ml二甲亚砜中，过滤除去不溶的黄色固体，用200 ml水稀释滤液，析出固体，过滤并用水洗涤，真空下干燥得到2.0克白色固体产物，收率为32%。
实施例2：
一种5-氯异吲哚酮的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯
将15.0 g 4-氯-2甲基苯甲酸、1.0 ml硫酸和180 ml甲醇加热回流过夜。蒸掉溶剂后，用200 ml乙酸乙酯稀释，用1 M、100 ml的氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到15.1 g无色油状产物，收率为93%。
步骤2：双溴代反应得4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯
将步骤1所得15.1 g 4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯、29.2 g NBS、2.0 g过氧化苯甲酰和150 ml四氯化碳加热回流6小时，过滤除去不溶性固体，滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇重结晶，得到23.5g 白色固体，收率为83.7%。
步骤3：脱溴反应得纯品4-氯-2-单溴代甲基苯甲酸甲酯
将步骤2所得4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯溶于250 ml四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，依次滴加磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙基胺 （120 ml，d = 0.782 g/ml, 0.726 mol），滴完后继续搅拌30分钟，然后倒入冰水中，用2*100ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到21.0 g 白色固体，不纯化直接用于步骤4。
步骤4：胺解反应得5-氯异吲哚酮
在高压釜中加入200 ml氨甲醇溶液（7 mol/L,自制）和步骤3的粗产品21.0 g，70℃下搅拌过夜。冷却后，析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤后溶于100 ml二甲亚砜中，过滤除去不溶的黄色固体，用200 ml水稀释滤液，析出固体，过滤并用水洗涤，真空下干燥得到4.2克白色固体产物，收率为32%。
实施例3：
一种5-氯异吲哚酮的合成方法，具体步骤如下：
步骤1：酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯
将30.0 g 4-氯-2甲基苯甲酸、2.0 ml硫酸和300 ml甲醇加热回流过夜。蒸掉溶剂后，用300 ml乙酸乙酯稀释，用1 M、100 ml*2的氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得到31.0 g无色油状产物，收率为93%。
步骤2：双溴代反应得4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯
将步骤1所得31g 4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯、60.0 g NBS、4.0 g过氧化苯甲酰和300 ml四氯化碳加热回流6小时，过滤除去不溶性固体，滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇重结晶，得到50.0g 白色固体，收率为87%。
步骤3：脱溴反应得纯品4-氯-2-单溴代甲基苯甲酸甲酯
将步骤2所得4-氯-2-二溴代甲基苯甲酸甲酯溶于500ml四氢呋喃中，冰浴冷却至0℃，依次滴加磷酸二苯酯和N，N-二异丙基乙基胺 （245 ml，d = 0.782 g/ml, 1.48 mol），滴完后继续搅拌30分钟，然后倒入冰水中，用2*100ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到45.0 g 白色固体，不纯化直接用于步骤4。
步骤4：胺解反应得5-氯异吲哚酮
在高压釜中加入400 ml氨甲醇溶液（7 mol/L,自制）和步骤3的粗产品45.0 g，70℃下搅拌过夜。冷却后，析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤后溶于200 ml二甲亚砜中，过滤除去不溶的黄色固体，用500 ml水稀释滤液，析出固体，过滤并用水洗涤，真空下干燥得到9.5克白色固体产物，收率为33%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种5-氯异吲哚酮的合成方法，以4-氯-2-甲基苯甲酸为起始反应物，依次经甲酯化反应、NBS溴化反应、胺解反应得产物，其特征在于：所述NBS溴化反应采用完全双溴代后再脱溴的路线得单溴纯品，具体合成路线如下：
步骤一、酯化反应得4-氯-2甲基苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅰ）
将4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇加热回流9-15小时，蒸掉溶剂后，用乙酸乙酯稀释，再用氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得无色油状液体，即化合物（Ⅰ），
步骤二、双溴代反应得4-氯-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅱ）
将步骤一所得化合物（Ⅰ）、过量的N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳加热回流6-8h，过滤后用饱和碳酸钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩后用甲醇重结晶得白色固体，即化合物（Ⅱ），
步骤三、脱溴反应得纯品4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯，结构式如（Ⅲ）
将步骤二所得化合物（Ⅱ）溶于四氢呋喃中，冰浴冷却至0-5℃，依次滴加磷酸二苯酯和N,N-二异丙基乙基胺，滴完后继续搅拌30min，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得白色固体，即化合物（Ⅲ）：
（Ⅲ）
步骤四、胺解反应得5-氯异吲哚酮，结构式如（Ⅳ）
将步骤三所得化合物（Ⅲ）、氨甲醇溶液在高压釜中于65-75℃下搅拌8-12h，反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯和水洗涤后溶于二甲亚砜中，再过滤，用水稀释滤液，析出固体，过滤并用水洗涤，真空下干燥得白色固体产物（Ⅳ）
2.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤一中所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩尔比为1：0.05～0.2：20～50。
3.根据权利要求2所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，
所述4-氯-2-甲基苯甲酸、硫酸和甲醇的摩尔比为1:0.05:25；
所述硫酸的浓度为98%；
所述氢氧化钠溶液浓度为1 M；
所述步骤一的回流反应时间为12h。
4.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中所述化合物（Ⅰ）、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳的摩尔比为1：2～3：0.05～0.2：20～50。
5.根据权利要求4所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，
所述化合物（Ⅰ）、N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化（二）苯甲酰和四氯化碳的摩尔比为1:2:0.05:25；
所述回流反应时间为8h。
6.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，
所述化合物（Ⅱ）、磷酸二苯酯、N,N-二异丙基乙基胺、四氢呋喃的摩尔比为1：0.5～1：0.5～1：20～50；
所述冰浴冷却至0℃。
7.根据权利要求6所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤三中所述化合物（Ⅱ）、磷酸二苯酯、N,N-二异丙基乙基胺、四氢呋喃的摩尔比为1:0.87:0.65:25。
8.根据权利要求1所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤四中所述化合物（Ⅲ）与氨甲醇溶液中氨的摩尔比为1：20～30。
9.根据权利要求8所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤四中所述化合物（Ⅲ）与氨甲醇溶液中的氨的摩尔比为1:30。
10.根据权利要求1或8所述的5-氯异吲哚酮的合成方法，其特征在于：所述步骤四中，
所述氨甲醇溶液的氨浓度为7M；
所述步骤四搅拌反应时间为10h，反应温度为70℃。
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