CN111892529A - 一种6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮及其合成方法 - Google Patents

一种6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种6‑氯‑5‑羟基异吲哚‑1‑酮及其合成方法。该发明所述的化合物的方法为：以1‑溴‑4‑甲氧基‑2‑甲基苯为原料，经卤素‑锂交换、取代、酯化、交联、环化及取代反应六步反应制备了6‑氯‑5‑羟基异吲哚‑1‑酮，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，一种6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮及其合成方法。
背景技术
吲哚衍生物是一类重要的氮杂环化合物，广泛地存在于整个自然界，常常具有重要的生理和药理活性。例如，吲哚衍生物是重要的医药中间体，可用于许多药物的合成。此外，吲哚作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吲哚衍生物的合成具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种该化合物为(6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮的合成方法，该化合物可以作为医药中间体的化合物，同时该合成方法简单，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物，所述化合物为6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮，分子结构如式1所示：
Figure BDA0002639723830000011
本发明还提供了一种上述化合物的合成方法，以1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯为原料，经卤素-锂交换、取代、酯化、交联、环化及取代反应六步反应合成化合物，合成路线如式2所示：
Figure BDA0002639723830000012
所述合成方法包括：
S1将1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯，加入四氢呋喃中，氮气保护下降温至-78℃，滴加n-BuLi，在-20℃下通入二氧化碳0.5h，反应，得4-甲氧基-2-甲基苯甲酸；
S2.将步骤S1得到的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸加入三氯甲烷中，加入铁，通入氯气，反应12h，得5- 氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸；
S3.将步骤S2得到的5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸加入到甲醇中，加入氯化亚砜，升温至回流，反应 12h，得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯；
S4.将步骤S3得到的5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯加入四氯化碳中，加入过氧化苯甲酰，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，光照条件下，升温至回流，反应48h，得2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯；
S5.将步骤S4得到的2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入到四氢呋喃中，冰盐浴降温至0℃，加入氨气的甲醇溶液，室温过夜反应，得6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮；
S6.将步骤S5得到的6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮加入到二氯甲烷中，氮气保护下降温至-50℃，加入三溴化硼，室温下反应12h，反应得6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮。
进一步的，步骤S2中，所述反应的反应温度为20～40℃。
进一步的，步骤S3中，所述反应的反应温度为80-90℃。
进一步的，步骤S4中，所述反应的反应温度为70-90℃。
进一步的，所述步骤S5中的反应温度为20-30℃。
进一步的，所述步骤S6中的反应温度为20-30℃。
本发明的有益效果在于：与现有技术相比，本发明提供了一种新的医药中间体，且本发明提供的合成方法合成路径简单，成本低，效率高。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
S1、4-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成：
在5L的四口烧瓶中400g 1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯溶于2.5L的四氢呋喃中，机械搅拌下，氮气保护下降温-78℃，滴加0.96L的n-BuLi，通入0.5h二氧化碳，控制温度低于-20℃。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入1M HCl 600ml萃灭反应，蒸发浓缩，调pH大于8，用乙酸乙酯萃取两次(2×1.5L)，干燥并浓缩至干，得4-甲氧基-2-甲基苯甲酸固体123g，收率为37％。
S2、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成：
在2L的四口烧瓶中111g 4-甲氧基-2-甲基苯甲酸溶于400mL的三氯甲烷中，机械搅拌下，加入2.25 g铁，通入氯气，保持20℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入1.5L三氯甲烷，然后加入1.5L的10％的硫酸氢钠，搅拌0.5h，过滤，滤液分液，用三氯甲烷萃取两次(2×0.8L)，浓缩干燥，用450mL甲醇结晶，过滤，滤饼用300mL甲醇结晶，过滤干燥，得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸固体52 g，收率为39.1％。
S3、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成：
在1L的反应瓶中加入57.2g 5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸溶于250mL甲醇中，机械搅拌下，滴加51 g氯化亚砜，升温至回流85℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩反应液，加入1.5L乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥浓缩得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯固体57g，产率93％。
S4、2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
在2L的四颈瓶中加入83g 5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯溶于1L四氯化碳中，机械搅拌下，加入 0.82g过氧化苯甲酰，分批加入69g N-溴代琥珀酰亚胺，光照，升温回流至70℃反应2d。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，浓缩反应液，用1L甲基叔丁基醚溶解，过滤，浓缩干燥得2-(溴甲基)-5-氯-4- 甲氧基苯甲酸甲酯固体81g，产率为72％。
S5、6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮的合成：
在2L的四颈瓶中加入81g 2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200mL的四氢呋喃，机械搅拌下，冰盐浴降温至0℃，滴加500mL氨气的甲醇溶液，自然升温至室温反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液浓缩，用400mL水打浆，过滤，丙酮打浆，得6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮固体22.5g，产率为44.5％。
S6、6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮的合成：
在1L的四颈瓶中加入31.5g 6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮溶于300mL的二氯甲烷中，机械搅拌下，氮气保护，降温至-50℃，滴加112g三氯化硼，自然升温至室温反应过夜。薄层色谱分析原料反应完全，用 150mL甲醇淬灭反应，将温度降低到20℃以下，浓缩反应液，用水打浆，过滤，用200mL甲醇重结晶，冷却过滤，干燥得6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮固体27.5g，产率为94％。
实施例2
S1、4-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成：
在5L的四口烧瓶中400g 1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯溶于2.5L的四氢呋喃中，机械搅拌下，氮气保护下降温-78℃，滴加0.96L的n-BuLi，通入1h二氧化碳，控制温度低于-20℃。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入1M HCl 600ml萃灭反应，蒸发浓缩，调pH大于8，用乙酸乙酯萃取两次(2×1.5L), 干燥并浓缩至干，得4-甲氧基-2-甲基苯甲酸固体133g，收率为40％。
S2、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成：
在2L的四口烧瓶中111g 4-甲氧基-2-甲基苯甲酸溶于400mL的三氯甲烷中，机械搅拌下，加入2.25 g铁，通入氯气，保持40℃反应8h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入1.5L三氯甲烷，然后加入1.5L的10％的硫酸氢钠，搅拌0.5h，过滤，滤液分液，用三氯甲烷萃取两次(2×0.8L)，浓缩干燥，用450mL甲醇结晶，过滤，滤饼用300mL甲醇结晶，过滤，液相分离(621-120)得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸固体55g，收率为41.1％。
S3、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成：
在1L的反应瓶中加入57.2g 5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸溶于250mL甲醇中，机械搅拌下，滴加51 g氯化亚砜，升温至90℃，反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩反应液，加入1.5L乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥浓缩得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯固体55g，产率90％。
S4、2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
在2L的四颈瓶中加入83g 5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯溶于1L四氯化碳中，机械搅拌下，加入 0.82g过氧化苯甲酰，分批加入69g N-溴代琥珀酰亚胺，光照，升温至80℃反应2d。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，浓缩反应液，用1L甲基叔丁基醚溶解，过滤，浓缩干燥得2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯固体89g，产率为79％。
S5、6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮的合成：
在2L的四颈瓶中加入81g 2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200mL的四氢呋喃，机械搅拌下，冰盐浴降温至0℃，滴加500mL氨气的甲醇溶液，升温至30℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液浓缩，用400mL水打浆，过滤，丙酮打浆，得6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮固体27.6g，产率为50.1％。
S6、6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮的合成：
在1L的四颈瓶中加入31.5g 6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮溶于300mL的二氯甲烷中，机械搅拌下，氮气保护，降温至-50℃，滴加112g三氯化硼，升温至30℃反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，用150 mL甲醇淬灭反应，将温度降低到20℃以下，浓缩反应液，用水打浆，过滤，用200mL甲醇重结晶，冷却过滤，干燥得6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮固体27.8g，产率为96％。
实施例3
S1、4-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成：
在5L的四口烧瓶中400g 1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯溶于2.5L的四氢呋喃中，机械搅拌下，氮气保护下降温-78℃，滴加0.96L的n-BuLi，通入0.4h二氧化碳，控制温度低于-20℃。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入1M HCl 600ml萃灭反应，蒸发浓缩，调pH大于8，用乙酸乙酯萃取两次(2×1.5L), 干燥并浓缩至干，得4-甲氧基-2-甲基苯甲酸固体116g，收率为35％。
S2、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成：
在2L的四口烧瓶中111g 4-甲氧基-2-甲基苯甲酸溶于400mL的三氯甲烷中，机械搅拌下，加入2.25 g铁，通入氯气，保持温度30℃反应15h。薄层色谱分析原料反应完全，在体系中加入1.5L三氯甲烷，然后加入1.5L的10％的硫酸氢钠，搅拌0.5h，过滤，滤液分液，用三氯甲烷萃取两次(2×0.8L)，浓缩干燥，用450mL甲醇结晶，过滤，滤饼用300mL甲醇结晶，过滤，液相分离(621-120)得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸固体49g，收率为36.4％。
S3、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成：
在1L的反应瓶中加入57.2g 5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸溶于250mL甲醇中，机械搅拌下，滴加51 g氯化亚砜，升温至80℃，反应15h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩反应液，加入1.5L乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥浓缩得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯固体58g，产率95％。
S4、2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
在2L的四颈瓶中加入83g 5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯溶于1L四氯化碳中，机械搅拌下，加入 0.82g过氧化苯甲酰，分批加入69g N-溴代琥珀酰亚胺，光照，升温至90℃反应1.5d。薄层色谱分析原料反应完全，过滤，浓缩反应液，用1L甲基叔丁基醚溶解，过滤，浓缩干燥得2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯固体77g，产率为68％。
S5、6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮的合成：
在2L的四颈瓶中加入81g 2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200mL的四氢呋喃，机械搅拌下，冰盐浴降温至0℃，滴加500mL氨气的甲醇溶液，升温至20℃反应15h。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液浓缩，用400mL水打浆，过滤，丙酮打浆，得6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮固体27.6g，产率为50.1％。
S6、6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮的合成：
在1L的四颈瓶中加入31.5g 6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮溶于300mL的二氯甲烷中，机械搅拌下，氮气保护，降温至-50℃，滴加112g三氯化硼，升温至20℃反应18h。薄层色谱分析原料反应完全，用150 mL甲醇淬灭反应，将温度降低到20℃以下，浓缩反应液，用水打浆，过滤，用200mL甲醇重结晶，冷却过滤，干燥得6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮固体26.1g，产率为90％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮，分子结构如式1所示：
Figure FDA0002639723820000011
2.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于，以1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯为原料，经六步反应合成化合物，合成路线如式2所示：
Figure FDA0002639723820000012
所述合成方法包括：
S1将1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯，加入四氢呋喃中，氮气保护下降温至-78℃，滴加n-BuLi，在-20℃下通入二氧化碳0.5h，反应，得4-甲氧基-2-甲基苯甲酸；
S2.将步骤S1得到的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸加入三氯甲烷中，加入铁，通入氯气，反应12h，得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸；
S3.将步骤S2得到的5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸加入到甲醇中，加入氯化亚砜，升温至回流，反应12h，得5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯；
S4.将步骤S3得到的5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯加入四氯化碳中，加入过氧化苯甲酰，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺，光照条件下，升温至回流，反应48h，得2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯；
S5.将步骤S4得到的2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入到四氢呋喃中，冰盐浴降温至0℃，加入氨气的甲醇溶液，室温过夜反应，得6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮；
S6.将步骤S5得到的6-氯-5-甲氧基异吲哚-1-酮加入到二氯甲烷中，氮气保护下降温至-50℃，加入三溴化硼，室温下反应12h，反应得6-氯-5-羟基异吲哚-1-酮。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S2中，所述反应的反应温度为20～40℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述反应的反应温度为80～90℃。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤S4中，所述反应的反应温度为70～90℃。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中的反应温度为20～30℃。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤S6中的反应温度为20～30℃。
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