CN113861127B - 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法 - Google Patents

一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113861127B
CN113861127B CN202111183376.7A CN202111183376A CN113861127B CN 113861127 B CN113861127 B CN 113861127B CN 202111183376 A CN202111183376 A CN 202111183376A CN 113861127 B CN113861127 B CN 113861127B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
iodoaniline
benzothiazole
drug molecules
carrying
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111183376.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113861127A (zh
Inventor
王龙
裴梦雨
田安琪
李德莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Three Gorges University CTGU
Original Assignee
China Three Gorges University CTGU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Three Gorges University CTGU filed Critical China Three Gorges University CTGU
Priority to CN202111183376.7A priority Critical patent/CN113861127B/zh
Publication of CN113861127A publication Critical patent/CN113861127A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113861127B publication Critical patent/CN113861127B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法，将碘苯胺、杂环醛与硫化钾于反应瓶中，再加入分子筛及乙酸，之后将该反应体系于DMSO有机溶剂中进行油浴反应，经TLC检测反应完成后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物。本发明突破了药物分子传统的复杂合成路线，以一步反应即可合成抗肿瘤药物GW 610和抗结核药物配体BTT。又因取代苯并噻唑衍生物具有广泛的药物活性，因此该一锅三组分合成策略也为有效合成其它苯并噻唑类药物分子提供重要的参考价值。

Description

一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法
技术领域
本发明涉及一种一步高效合成苯并噻唑衍生类药物分子的新方法，具体涉及一种抗肿瘤药物GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)、抗结核药物配体BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)的新合成方法研究。
背景技术
近年来，苯并噻唑类衍生物因其良好的生物和药理活性而受到广泛关注。其中，作为常见的杂环体系之一，苯并噻唑类衍生物凭借着特殊的双环系在农药、药物、光学材料等领域有着广泛的应用前景。在农药方面，具有杀虫、抗菌、除草、抗植物病毒、植物生长调节等活性；在医药方面，具有抗菌、抗肿瘤、抗惊厥、抗病毒、抗结核活性、免疫调节等多种活性；在光学材料方面，可用于制备荧光材料、非线性光学材料。
对于一些常见复杂药物分子结构的构建往往需要经过多步反应，除此之外，在反应过程中还涉及中间体的制备和分离。而相比之下的多组分化学反应，具有操作简单、资源利用率高和高原子经济性等特点，在很大程度上减少了反应步骤，避免了中间体的制备与分离。是一类重要有机化学反应。
本发明基于原子经济性的一锅三组分反应，高效合成了苯并噻唑衍生类药物分子-GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑，NSC 721648)、BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)的方法。该合成策略突破了药物分子传统的复杂合成程序，经过一步反应即可合成抗肿瘤药物GW 610 和抗结核药物配体BTT。除此之外，该一锅三组分反应具有良好的底物适用性，为合成其它苯并噻唑类药物分子提供重要的参考价值。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种突破复杂程序，高效合成抗肿瘤药物GW 610和抗结核活性药物中间体BTT的新方法研究。
本发明的技术方案如下：
一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将碘苯胺、杂环醛与硫化钾于反应瓶中，再加入分子筛及乙酸，之后将该反应体系于DMSO 有机溶剂中进行油浴反应，经TLC检测反应完成后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物。
所述的碘苯胺包括5-氟-2-碘苯胺、或2-碘苯胺。
所述的杂环醛包括3，4-二甲氧基苯甲醛、或噻吩-2-甲醛。
所述的碘苯胺、杂环醛与硫化钾的投料摩尔比为1：1.3-1.5：2-2.2。
油浴反应温度为100-120℃。
作为一个技术方案，本发明合成得到了抗肿瘤药物GW 610、具有抗结核活性配体BTT，所述化合物化学结构式为：
Figure BDA0003298173810000021
所述抗肿瘤药物GW 610一锅三组分合成策略按如下步骤进行：
称取化合物5-氟-2-碘苯胺、3，4-二甲氧基苯甲醛以及硫化钾，之后再依次加入Cu/Al-SBA-15、乙酸。最后，将该反应体系置于溶剂DMSO中进行油浴反应，经TLC检测反应完成后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物，GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)。照此合成策略，称取化合物2-碘苯胺、噻吩-2-甲醛以及硫化钾，之后再依次加入相同的催化体系以及溶剂DMSO进行油浴反应，经TLC检测反应完成后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物，BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)。
所述方法包括以下合成路径：
Figure BDA0003298173810000022
所述的化合物1、2、K2S以及化合物1'、2'、K2S的投料摩尔比为1：1.3-1.5：2-2.2。该反应过程中温度设置为110℃，溶剂为DMSO。
所述的苯并噻唑类衍生物-GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)是一种高效的抗肿瘤药物，BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)是一种具有抗结核活性的药物配体。
本发明有益效果如下：
本发明首次公开了一种高效合成苯并噻唑衍生类药物分子—抗肿瘤药物GW 610(2-(3,4- 二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)、抗结核药物配体BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)的新方法。GW 610是一种二甲氧基苯基苯并噻唑衍生物，被发现对肿瘤、结肠癌、肺癌和乳腺癌细胞系具有有效的抑制活性。
对于已知制备抗肿瘤药物GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)的程序为：将苯甲酰氯滴加到NH4SCN的丙酮溶液中，再加入3-氟苯胺，加热回流1h。向该混合物中加入 NaOH的水溶液，再加热回流1.5h，反应结束后过滤、洗涤、干燥即得3-氟苯硫脲。3-氟苯硫脲溶于250毫升CH2Cl2中，逐滴加入Br2保持温度低于30℃，加热回流3小时，然后冷却到室温。萃取，洗涤，干燥，过滤，减压蒸发，再将收集的2-氨基-5-氟苯并噻唑加入到 KOH的水溶液中，并将所得混合物加热至回流。溶液冷却至室温后通过加入CH3COOH酸化至pH＝6。再向混合物中加入H2O搅拌过夜。最后通过经柱层析分离获得二硫化物。再将合成后的二硫化物和3，4-二甲氧基苯甲醛、对甲苯磺酸一水合物和三苯基膦添加到甲苯溶液中。混合搅拌并加热回流24小时。反应完成后，冷却至室温、真空除去溶剂，通过柱层析分离获得目标化合物GW 610。
Figure BDA0003298173810000031
相比于上述GW 610的合成路线，本发明提供了一种更为简便、绿色经济的一锅三组分合成策略，该合成方法无需中间体的制备与分离，加入反应所需原料，提供适于反应的条件，一步即可合成目标化合物GW 610。除此之外，相比于上述合成路线39.8％的产率，该方法实现了产率方面的提升。除此之外，该合成策略具有良好的底物适用性，可以为合成其它苯并噻唑类药物分子提供重要的参考价值。
附图说明
图1：GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图2：GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)的核磁共振碳谱(13C NMR)图。
图3：BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)的核磁共振氢谱(1H NMR)图。
图4：BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)的核磁共振碳谱(13C NMR)图。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
仪器及试剂：
SHZ-E型循环水式真空泵(上海荣亚生化学仪器厂)；DZE-6120型真空干燥箱(上海恒天科学仪器制造公司)；EB2005A电子天平；ZF-I型三用紫外分析仪；DE-102J集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市华发化学仪器厂)；DFX-5L/30低温恒温反应浴(无锡市百川仪器厂)；2YZ-4A 型旋片式真空油泵(临海市永昊真空设备厂)。二甲亚砜(AR)，乙酸(AR)，三水合硝酸铜(AR)，九水合硝酸铝(AR)，5-氟-2-碘苯胺(AR)，3,4-二甲氧基苯甲醛(AR)，2-碘苯胺(AR)，2-噻吩甲醛(AR)，硫化钾(AR)，石油醚(AR)，乙酸乙酯(AR)。
1H NMR和13C NMR用Varian Mercury 400型400MHz核磁共振仪或者VarianMercury600 型600MHz核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)溶剂，TMS为内标；所用试剂为国产(或进口) 化学纯或分析纯。
实施例1
一种催化体系Cu/Al-SBA-15的制备方法及催化体系的条件筛选，包括以下实验步骤：
涉及Cu/Al-SBA-15的制备方法及在催化合成苯并噻唑衍生物中应用；该催化体系的制备方法如下：首先是负载底物SBA-15介孔分子筛的合成，将三嵌段高分子表面活性剂P123模板剂溶于配置的盐酸溶液，以硅酸四乙酯为硅源，经搅拌回流、恒温反应后加以干燥、煅烧，即可得到载体SBA-15。以合成好的球形SBA-15介孔分子筛为负载底物进行溶解，后加入九水合硝酸铝，再经搅拌、调节PH值、干燥、煅烧只含有四配位骨架铝的目标产物Al/SBA-15。最后，将Al/SBA-15溶于H2O，加入Cu(NO3)2·3H2O，超声溶解后，干燥、煅烧，即可得到催化剂Cu/Al-SBA-15。
催还体系的条件筛选：
Figure BDA0003298173810000041
对于该催化体系的条件筛选：我们先是尝试使用不同价态的铜对该反应体系进行了催化，最终的实验结果表明二价态的铜相比一价态以及单质铜的催化效果更加理想，于是我们选用了同样具备二价态的Cu/Al-SBA-15催化体系，发现该催化系统使得反应体系达到了一个最优的反应效果。于是，我们又紧接着探究了该催化体系中起主要催化作用的有效成分，通过4-5 的对照实验，我们得出了在该反应体系中起主要催化作用的二价铜。
实施例2
一种制备GW 610(2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟苯并噻唑)的方法，包括以下实验步骤：
称取起始原料5-氟-2-碘苯胺(0.15mmol，0.0356g)、3,4-二甲氧基苯甲醛(0.2mmol，0.0332 g)以及硫化钾(0.3mmol，0.0331g)，之后再加入Cu/Al-SBA-15(20mg)、乙酸(0.0135g)溶解于3mL的二甲亚砜溶剂中，将该体系置于110℃的油浴锅中反应，经TLC检测反应结束后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物GW 610，产率为87％。
氢谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.81-7.77(m,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.59-7.57(d, J＝8Hz,1H),7.27,7.15-7.11(t,J＝8Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),4.03(s,3H),3.96(s,3H).
碳谱：
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ190.94,170.37,163.09,160.67,155.05,154.93,151.73, 149.29,130.20,130.19,126.33,122.13,122.03,121.15,113.54,113.29,110.94,110.31,109.61, 109.07,108.84,77.32,77.00,76.68,56.16,56.10,56.03,55.98.
实施例3
制备BTT(2-(2-噻吩基)苯并噻唑)的方法，包括以下实验步骤：
称取起始原料2-碘苯胺(0.15mmol，0.0329g)，2-噻吩甲醛(0.2mmol，0.0224g)以及硫化钾(0.3mmol，0.0331g)，之后再加入Cu/Al-SBA-15(20mg)、乙酸(0.0135g)溶解于3mL的二甲亚砜溶剂中，将该体系置于110℃的油浴锅中反应，经TLC检测反应结束后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物BTT，产率为83％。
氢谱：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.04-8.02(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.83(d,J＝8Hz,1H), 7.65-7.64(d,J＝4Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.37-7.34(t,J＝12Hz,1H),7.25,7.13-7.11(t,J＝8Hz, 1H).
碳谱：
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.35,153.63,137.28,134.63,129.26,128.57,128.00, 126.38,125.18,122.92,121.41,77.32,77.00,76.68。

Claims (2)

1.一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将碘苯胺，3,4-二甲氧基苯甲醛或噻吩-2-甲醛，硫化钾于反应瓶中，再加入分子筛Cu/Al-SBA-15及乙酸，之后将该反应体系于DMSO有机溶剂中进行油浴反应，经TLC检测反应完成后，减压蒸除溶剂，将残留物经柱层析分离，即得产物，产物结构式为
Figure FDA0004045213490000011
所述的碘苯胺选自5-氟-2-碘苯胺、或2-碘苯胺；
油浴反应温度为100-120℃。
2.根据权利要求1所述的苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法，其特征在于，所述的碘苯胺，3,4-二甲氧基苯甲醛或噻吩-2-甲醛，硫化钾的投料摩尔比为1：1.3-1.5：2-2.2。
CN202111183376.7A 2021-10-11 2021-10-11 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法 Active CN113861127B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111183376.7A CN113861127B (zh) 2021-10-11 2021-10-11 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111183376.7A CN113861127B (zh) 2021-10-11 2021-10-11 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113861127A CN113861127A (zh) 2021-12-31
CN113861127B true CN113861127B (zh) 2023-03-10

Family

ID=78998398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111183376.7A Active CN113861127B (zh) 2021-10-11 2021-10-11 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113861127B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420936A (zh) * 2013-08-08 2013-12-04 福建医科大学 一种在水相中微波催化制备苯并噻唑化合物的方法
CN107954945A (zh) * 2017-12-07 2018-04-24 福建医科大学 一种在水相中微波催化制备苯并噻唑化合物的方法
CN113416173A (zh) * 2021-06-28 2021-09-21 上海应用技术大学 一种利用铜配合物催化合成苯并噻唑类化合物的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103420936A (zh) * 2013-08-08 2013-12-04 福建医科大学 一种在水相中微波催化制备苯并噻唑化合物的方法
CN107954945A (zh) * 2017-12-07 2018-04-24 福建医科大学 一种在水相中微波催化制备苯并噻唑化合物的方法
CN113416173A (zh) * 2021-06-28 2021-09-21 上海应用技术大学 一种利用铜配合物催化合成苯并噻唑类化合物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis of 2-substituted benzothiazoles from 1-iodo-2-nitrobenzenes by a copper-catalyzed one-pot three-component reaction;Liu, Jidan et al.;《Synthesis》;20131231;第45卷(第7期);943-951 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113861127A (zh) 2021-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
CN113861127B (zh) 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法
CN111592544A (zh) 一种吲哚啉并氮杂八元环类衍生物及其合成方法
CN111072633A (zh) 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法
JP7205059B2 (ja) エボジアミンの製造方法
CN110256451B (zh) 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
CN108440466B (zh) 5-芳基-3-(2-氨基磺酸酯基-5-取代亚苄基)丁烯内酯化合物及制备方法、应用
CN100430403C (zh) 3-芳基-5,6-取代噻吩并嘧啶-4-羰基-2-巯基乙腈、合成方法和用途
CN109369772B (zh) 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用
CN112608281A (zh) 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用
CN107915748B (zh) 一种4-(叔丁基)-1-苯基-咪唑并[4,5,1-kl]吩恶嗪的制备方法
CN111333630A (zh) 对野生型肺癌肿瘤细胞具有杀伤性能的厄洛替尼衍生物及其制备方法
CN113234027B (zh) 4,6-双芳氧基嘧啶衍生物及其合成方法和应用
CN114524761B (zh) 五并环吲哚啉类化合物、其制备方法及其应用
CN114989075B (zh) 一种依托考昔中间体的制备方法
CN115286568B (zh) 一种2-羟基-4-三氟甲基吡啶的制备方法
CN103483268B (zh) 一种4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法
CN108752257B (zh) 高价碘试剂介导制备吲哚衍生物的应用
CN108727383B (zh) 一种l-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用
CN108774277B (zh) 含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制法与用途
CN105669459B (zh) 一种苯丙酮类化合物的合成方法
CN117466915A (zh) 一种含色酮苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑化合物及其制备方法和应用
CN117229181A (zh) 甲砜胺基类查尔酮衍生物的制备方法
CN115710214A (zh) 一种Al@SBA-15(2)催化合成1,2-二氢吡啶类化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant