CN112608281A - 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用 - Google Patents

一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112608281A
CN112608281A CN202011501471.2A CN202011501471A CN112608281A CN 112608281 A CN112608281 A CN 112608281A CN 202011501471 A CN202011501471 A CN 202011501471A CN 112608281 A CN112608281 A CN 112608281A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinazolinone
compound
synthesis method
green synthesis
quinazolinone compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011501471.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112608281B (zh
Inventor
唐晓冬
陈洁文
李咏梅
庞建新
吴婷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern Medical University
Original Assignee
Southern Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern Medical University filed Critical Southern Medical University
Priority to CN202011501471.2A priority Critical patent/CN112608281B/zh
Publication of CN112608281A publication Critical patent/CN112608281A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112608281B publication Critical patent/CN112608281B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用。所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示；其制备过程为：以R1取代的2‑氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代的脒盐酸盐为原料，碱作为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温反应，即可生成式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。本发明所述方法无需加热，无需使用金属催化剂，反应条件温和，反应无副产物生成，原料实现百分百转化，后处理过程简单，即可得到高纯度喹唑啉酮产物，是一种简便的绿色合成方法，且所述喹唑啉酮化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用。
背景技术
杂环衍生物在许多领域有着广泛的应用，尤其是有机、医药、农业化学、材料和生命科学，其中，喹唑啉酮及其衍生物广泛存在于许多天然产物和合成化合物中，具有多种生物和药理活性，如抗疟，抗菌，抗炎，抗惊厥，抗高血压，抗糖尿病，抗癌，抗肿瘤，胆碱酯酶抑制，二氢叶酸还原酶抑制，以及激酶抑制特性，并且目前仍有许多未知的药理特性等待研究(Khan,I.；Zaib,S.；Batool,S.；Abbas,N.；Ashraf,Z.；Iqbal,J.and Saeed,A.Bioorgan.Med.Chem.2016,24,2361-2381；Buchstaller,H.；Anlauf,U.and Dorsch,D.J.Med.Chem.2019,62,7897-7909)。因此，研究喹唑啉酮衍生物的绿色合成及其应用在合成方法学和药物化学的发展中具有重要的意义。
近年来，随着有机合成的不断发展，人们越来越关注喹唑啉酮衍生物的合成方法的研究，并取得了一些重大进展。在所报道的方法中，用邻氨基苯甲酸及其衍生物发生环化反应(Hu,Y.；Li,S.；Li,H.；Li,Y.；Li,J.；Duanmu,C.and Li,B.Org.Chem.Front.2019,6,2744-2748)，或用靛红酸酐脱羧后发生环化反应(Jia,F.；Zhou,Z.；Xu,C.；Wu,Y.and Wu,A.Org.Lett.2016,18,2942-2945；Naidu,P.P.；Raghunadh,A.and Rao,K.R.SyntheticCommun.2014,44,1475-1482)，是常用的合成策略。虽然喹唑啉酮衍生物的合成方法取得了一定的发展，但仍存在反应类型单一、反应需要加热或反应步骤繁琐等不足之处。因此，开发喹唑啉酮化合物的绿色合成方法对合成方法学以及药物化学的发展都具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中喹唑啉酮化合物的制备需要加热、使用金属催化剂、生成副产物等不足，提供一种喹唑啉酮化合物的温和简便的高产率合成方法。本发明所述方法2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和取代脒盐酸盐为原料，碱作为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温反应，即可制备得喹唑啉酮化合物；所述制备方法无需加热，无需使用金属催化剂，反应条件温和，反应无副产物生成，原料实现百分百转化，后处理过程简单，即可得到高纯度喹唑啉酮产物，是一种便捷的绿色合成方法。同时，通过这种绿色合成方法所得的喹唑啉酮产物，部分衍生物具有抗肿瘤活性，这使得这种喹唑啉酮的绿色合成方法变得更有意义。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002843629270000021
其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基；
其制备过程为：以R1取代的2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代脒盐酸盐化合物为原料，以碱为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为为溶剂，常温反应，即可生成式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。
本发明所述制备方法中，R2取代脒盐酸盐在碱的催化下，脱去盐酸分子，胺基亲核进攻R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯，六氟异丙氧基脱去，随后苯环胺基与亚胺发生亲核加成-消除反应，脱去氨气，得到喹唑啉酮化合物；所述制备方法采用特定原料，以碱为添加剂，乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和取代脒盐酸盐发生两次亲核加成-消除反应，成环得到喹唑啉酮化合物，不仅反应过程简单，而且反应不需要加热，不需要使用金属催化剂，原料百分百转化为产物，反应条件温和，简单，反应转化高效。
优选地，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物的结构如式Ⅱ所示：
Figure BDA0002843629270000022
其中，R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基。
优选地，所述R2取代脒盐酸盐化合物结构如式Ⅲ所示：
Figure BDA0002843629270000023
其中，R2为烷基或苯基。
更优选地，所述R1为氢、卤素、硝基、甲基、甲氧基；R2为甲基或苯基。
优选地，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU中的一种或多种。
优选地，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯或DBU中的一种或多种。
更优选地，所述碱为磷酸钾。
优选地，所述溶剂为DMF。
优选地，所述R1为2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代脒盐酸盐化合物的摩尔比为1：1～2，更优选地，摩尔比为1：1.2。
优选地，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物与碱的摩尔比为1：1～3，更优选地，摩尔比为1：1.5。
优选地，所述反应时间为8～12小时。
优选地，待反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，有机相水洗三次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩得到式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。
本发明所述绿色合成方法所得的喹唑啉酮产物，部分衍生物具有抗肿瘤活性，因此本发明还提供喹唑啉酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002843629270000031
其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基。
优选地，所述R1氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基；R2为苯基。
进一步优选地，所述卤素为氯或溴。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，所述方法以取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和取代脒盐酸盐化合物为原料，以碱为添加剂，乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温一步反应即可得到喹唑啉酮化合物；所述方法常温反应，无需加热；反应完毕后通过简单萃取和水洗即可得到高纯度喹唑啉酮产物，无需通过柱层析分离；反应条件温和、反应过程简单、反应后处理简便，且所述喹唑啉酮化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物，对于喹唑啉酮化合物的制备和应用都具有非常广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
探究溶剂种类和碱的种类对反应的影响，具体过程如下：
以2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯和苄脒盐酸盐为反应原料，溶剂和碱如下表1所示，在25mL反应管中常温反应10小时，加入适量水，并用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相，有机相置于分液漏斗中用水洗三遍，最后将有机相用无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪减压旋蒸除去有机溶剂，得到喹唑林酮产物。
表1不同溶剂、碱和碱的用量对反应的影响
Figure BDA0002843629270000041
Figure BDA0002843629270000051
从上述不同条件的反应来看，当溶剂为乙腈、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、DMSO和DMF时，上述反应均可发生；但当采用的溶剂不同时，对于产物的产率有所影响，当溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO和DMF时，产物的产率超过90％，尤其当溶剂为DMF时，产物的产率最高，高达99％。
当碱采用磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺和DBU中的一种时，上述反应均可发生；但当采用的碱不同时，对于产物的产率有所影响，当碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或DBU中的任意一种时，产物的产率超过90％，其中当碱为磷酸钾时，产物的产率最高，高达99％。
从上述反应可知，当溶剂为DMF，碱为磷酸钾时，为最佳反应条件。
实施例2
以上述最佳反应条件进行反应，更换不同的反应原料，具体的反应原料如表2所示，其中取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯用量0.5mmol，取代脒盐酸盐用量为0.6mmol，磷酸钾用量为0.75mmol，DMF用量为3mL,在25mL反应管中常温反应，反应10h；反应结束后，加入适量水，并用乙酸乙酯萃取三遍收集有机相，有机相置于分液漏斗中用水洗三遍，最后将有机相用无水硫酸镁干燥，使用旋转蒸发仪减压旋蒸除去有机溶剂，得到不同取代基的喹唑啉酮化合物。
表2不同取代基的喹唑啉酮化合物制备原料
Figure BDA0002843629270000052
Figure BDA0002843629270000061
Figure BDA0002843629270000071
实施例2～17的化合物的表征数据如下：
实施例2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.83(br,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.31–8.24(m,2H),7.88–7.76(m,2H),7.62–7.55(m,3H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,151.9,149.4,134.9,132.7,131.7,129.0,127.9,127.5,126.8,126.3,120.8。
实施例3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(br,1H),8.17(d,J＝7.1Hz,2H),7.85–7.79(m,2H),7.73(t,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.51(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.8,160.0(d,J＝244Hz),152.0,145.6,132.6,131.5,130.3,128.7,127.8,123.1(d,J＝24Hz),122.3(d,J＝8Hz),110.6(d,J＝23Hz)。
实施例4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(br,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.53(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.4,152.9,147.6,134.8,132.5,131.7,130.9,129.8,128.7,127.9,125.0,122.3。
实施例5：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(br,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.19–8.15(m,2H),7.97(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.62–7.53(m,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.3,153.1,147.9,137.6,132.6,131.8,130.0,128.8,128.1,128.0,122.7,119.1。
实施例6：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(br,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝7.4Hz,2H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.64–7.49(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ155.7,143.0,143.0,134.3,132.6,131.7,129.7,128.7,127.9,126.5,122.9,91.5。
实施例7：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(br,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.62–7.56(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.0,153.0,146.2,138.0,132.5,131.9,128.8,128.0,127.4,125.8,122.7,122.3。
实施例8：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(br,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.53(m,4H),7.46–7.43(m,1H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,157.9,150.3,143.4,132.9,131.3,129.4,128.8,127.7,124.3,121.9,106.0,55.8。
实施例9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,2H),7.95(s,1H),7.65(s,2H),7.60–7.52(m,3H),2.46(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.5,151.8,147.0,136.7,136.2,133.0,131.5,128.9,127.9,127.6,125.5,120.9,21.1。
实施例10：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),7.62–7.53(m,4H),3.65(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.9,162.2,141.9,135.3,134.1,130.4,128.8,128.6,127.2,126.2,119.9,117.0,38.0。
实施例11：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(br,1H),8.16(d,J＝6.4Hz,2H),7.59–7.46(m,4H),7.21(s,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.7,154.9,150.9,148.7,144.9,132.9,131.1,128.7,127.5,114.1,108.4,105.1,56.1,55.8。
实施例12：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br,1H),8.25–8.13(m,3H),7.64–7.48(m,4H),7.42–7.34(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.9(d,J＝250Hz),161.6,153.8,151.0(d,J＝14Hz),132.5,131.7,129.0(d,J＝11Hz),128.7,128.0,118.1,115.2(d,J＝23Hz),112.6(d,J＝22Hz)。
实施例13：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(br,1H),8.23(d,J＝6.6Hz,2H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.57–7.55(m,3H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),2.62(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.6,151.1,147.2,135.7,135.0,133.0,131.4,128.7,127.8,126.1,123.6,121.0,17.2。
实施例14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(br,1H),8.18–8.12(m,3H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.52(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.7,153.9,150.0,139.3,132.5,131.8,128.7,128.0,126.9,126.7,119.9。
实施例15：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(br,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.63–7.54(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.9,153.8,150.0,132.5,131.8,129.8,129.6,128.7,128.2,128.0,120.2。
实施例16：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(br,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.7,154.3,149.0,134.3,126.6,125.9,125.7,120.7,21.5.
按照上述方法，还可制备多种不同取代基的喹唑啉酮化合物，制备过程简单、条件温和、对环境友好。
实施例17
本发明利用MTT实验证明喹唑啉酮化合物对肿瘤细胞增殖活力的影响。
实验结果表明本发明化合物对肿瘤细胞抑制效果明显，可用于治疗癌症。具体测试方法如下：
1、实验目的及原理
实验目的：采用MTT法测定本专利中系列化合物对不同类型肿瘤细胞增殖活力的抑制效果。
实验原理：MTT全称为3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，汉语化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝，是一种黄颜色的染料。本专利中采用的MTT比色法是一种检测细胞存活和生长的方法，其原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性蓝紫色结晶甲瓒，并沉积在细胞中，而死细胞缺少这一功能。二甲基亚砜(DMSO)可以溶解活细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪检测570nm下的吸光度值(OD值)，可以根据吸光度值反应活细胞的数量，在一定范围内，OD值越小，则表明细胞活性越弱，药物的抑制增殖效果越好。
2、试剂基本信息
试剂名称 品牌
DMEM培养基 Gibco
胎牛血清 Gibco
二甲基亚砜(DMSO) 上海阿拉丁
四甲基偶氮唑蓝(MTT) 碧云天
3、试剂配制
(1)DMEM完全培养基
配制含10％胎牛血清的完全培养基待用。
(2)MTT溶液配置
将250mg MTT粉末溶解于50mL的离心管中，加入50mL PBS溶液，用锡箔纸包裹避光，充分震荡使其完全溶解，然后用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤除菌并分装，在-20℃条件下避光保存。
(3)化合物配置
精密称取一定质量化合物，将其溶解于DMSO溶液中，配制成100mM母液，使用前用完全培养基稀释至0.05μM，0.5μM，5μM，10μM，30μM，50μM的工作液。
4、实验过程
(1)取对数生长期的细胞，经胰酶消化，调整细胞数浓度为5.0×104/mL，按100μL/孔接种到96孔板中。在37℃，5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
(2)细胞贴壁后，弃去原培养基，加入不同浓度的待测化合物与阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-Fu)，化合物浓度分别为0.05μM，0.5μM，5μM，10μM，30μM，50μM，每个浓度均设3个平行孔。加药后将培养板置于37℃，5％CO2细胞培养箱中继续培养48h。
(3)弃去孔内旧液，每孔加入100μLMTT工作液(5mg/mL)，在培养箱中孵育4h。
(4)弃去培养基，每孔加入100μLDMSO，振荡15min充分溶解甲瓒结晶。
(5)用酶联免疫检测仪测定570nm下的吸光度值。
(6)按以下公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔的吸光度(含细胞、MTT、化合物)
Ac：对照孔的吸光度(含细胞、MTT，无化合物)
Ab：空白孔的吸光度(不含细胞和化合物，含MTT)
根据药物在不同剂量下对细胞增殖的抑制率，通过GraphPad Prism 8软件计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。实验共重复3次，结果取平均值±标准差。化合物的活性结果如表3所示。
表3化合物的肿瘤抑制效果
Figure BDA0002843629270000111
Figure BDA0002843629270000121
根据上述体外实验结果，我们可以得出专利所述的化合物4、5、8、9、13均能够抑制肿瘤细胞增殖；其中，化合物13对乳腺癌细胞的抑制效果十分显著，强于阳性化合物5-Fu。
从上述结果可知，本发明保护的化合物具有良好的抗抗肿瘤作用，而且通过本发明的合成方法可以高效、简便、原子经济、能实现产物结构多样性和复杂性的来合成这一类化合物，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002843629260000011
其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基；
其制备过程为：以R1取代的2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代的脒盐酸盐为原料，以碱为添加剂，以乙腈、二氧六环、四氢呋喃、DMSO或DMF为溶剂，常温反应，即可生成式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。
2.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物的结构如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002843629260000012
其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基。
3.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述R2结构如式Ⅲ所示
Figure FDA0002843629260000013
其中R2为烷基或苯基。
4.根据权利要求1～3任一所述喹唑啉酮的绿色合成方法，其特征在于，所述R1为氢、卤素、硝基、甲基或甲氧基；R2为甲基或苯基。
5.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺或DBU中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯或DBU中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述R1取代2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物和R2取代的脒盐酸盐化合物的摩尔比为1：1～2；所述R1取代的2-氨基苯甲酸六氟异丙醇酯化合物与磷酸钾的摩尔比为1：1～3。
8.根据权利要求1所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，所述反应时间为8～12小时。
9.根据权利要求1～5任一所述喹唑啉酮化合物的绿色合成方法，其特征在于，在反应结束后，将反应液采用乙酸乙酯进行萃取，有机相水洗三次并使用无水硫酸镁干燥，最后有机相浓缩得到式Ⅰ所示喹唑啉酮化合物。
10.喹唑啉酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述喹唑啉酮化合物的结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002843629260000021
其中R1为氢、卤素、硝基、烷基或烷氧基；R2为烷基或苯基。
CN202011501471.2A 2020-12-17 2020-12-17 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用 Active CN112608281B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011501471.2A CN112608281B (zh) 2020-12-17 2020-12-17 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011501471.2A CN112608281B (zh) 2020-12-17 2020-12-17 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112608281A true CN112608281A (zh) 2021-04-06
CN112608281B CN112608281B (zh) 2022-10-14

Family

ID=75240978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011501471.2A Active CN112608281B (zh) 2020-12-17 2020-12-17 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112608281B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645887A (zh) * 2020-12-21 2021-04-13 淮阴工学院 一种喹唑啉酮衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARSHAD J. ANSARI ET AL.: "Metal free amination of congested and functionalized alkyl bromides at room temperature", 《CHEMICAL COMMUNICATIONS》 *
MAHER ABD EL-AZIZ MAHMOUND EL-HASHASH ET AL.: "Synthesis and anticancer activity of novel quinazolinone and benzamide derivatives", 《RES CHEM INTERMED》 *
NAVEEN MULAKAYALA ET AL.: "InCl3-catalysed synthesisi of 2-aryl-quinazolin-4(3H)-ones and 5-aryl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-(6H)-ones and their evaluation as potential anticancer agents", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 *
PUNEET K. GUPTA ET AL.: "A metal-free tandem approach to prepare structurally diverse N-heterocycles:synthesis of 1,2,4-oxadiazoles and pyrimidinones", 《NEW J. CHEM.》 *
ROGER J. GFIFFIN ET AL.: "Resistance-Modifying Agents. 5.1 Synthesis and Biological Properties of Quinazolinone Inhibitors of the DNA Repair Enzyme Poly(ADP-ribose) Polymerase(PARP)", 《J. MED. CHEM.》 *
平丽红 等: "《实用治疗药物学》", 31 March 2018 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645887A (zh) * 2020-12-21 2021-04-13 淮阴工学院 一种喹唑啉酮衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112608281B (zh) 2022-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104610250B (zh) 含三个氮杂环的1,2,3‑噻二唑‑5‑甲脒类化合物及合成
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
CN112608281B (zh) 一种喹唑啉酮化合物的绿色合成方法及其应用
CN103880822B (zh) 含1,2,3-三氮唑的2,4,6-三取代的嘧啶类化合物、制备方法及其应用
CN116874432A (zh) 用作β2-肾上腺素受体别构拮抗剂的苯并咪唑类衍生物
CN103073524A (zh) 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法
CN109912520A (zh) 一种1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法
CN110437156B (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN113105468A (zh) 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用
CN107759596A (zh) 一种合成帕博西尼的方法
CN111116551B (zh) 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN108033913A (zh) 一种二氢吡唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN104016927B (zh) 嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN104098524B (zh) 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用
CN110194741B (zh) 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN109153652B (zh) 1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮的制备工艺
CN108409648B (zh) 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法
CN106928241B (zh) 一种4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及制备和应用
CN113861127B (zh) 一种苯并噻唑衍生类药物分子的制备方法
WO2023083247A1 (en) Intermediate compound of quinoxaline and preparation process thereof
CN108727360A (zh) 一种2-吡咯基-1,3-氧氮杂环己烷类化合物的制备方法
CN112979544B (zh) 一种卡博替尼或其盐的制备方法
CN111518078B (zh) 一种含氨基吡啶的嘧啶类化合物及其应用
JPH0417195B2 (zh)
CN115124457B (zh) 一种1-甲基-4-（4-哌啶基）哌嗪盐酸盐的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant