CN101558067A - 作为mtor抑制剂的2-甲基吗啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物 - Google Patents

Abstract

提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐。还提供制备式I化合物的方法，以及式I化合物作为药物的用途以及在治疗癌症中的用途。

Description

作为MTOR抑制剂的2-甲基吗啉吡啶并、吡唑并和嘧啶并-嘧啶衍生物

本发明涉及其作用为mTOR抑制剂的化合物、其用途及其合成。

背景

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号传导途径的生长因子/促有丝分裂激活最终导致主要细胞周期和生长控制调节剂mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标(或者称为FRAP(FKBP12和雷帕霉素相关蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶标1)、RAPT1(雷帕霉素靶标1)-所有均来自与FK-506结合蛋白FKBP12的相互作用，以及SEP(西罗莫斯效应物蛋白))。mTOR是约289 kDa大小的哺乳动物丝氨酸/苏氨酸激酶，是进化保守的真核TOR激酶(参考文献1-4)的成员。由于其与PI3激酶和其他家族成员，如DNA-PKcs(DNA依赖性蛋白激酶)、ATM(毛细血管扩张性共济失调症突变基因)的C-末端同源性(催化结构域)，mTOR蛋白是PI3激酶样激酶(PIKK)蛋白家族的成员。除C末端的催化结构域外，mTOR还含有FKBP12/雷帕霉素复合物结合域(FRB)。在N-末端高达20HEAT(Huntingtin、EF3、PP2A和TOR的α调节亚基)基序被发现，而更多的C-末端是FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，并且蛋白C-末端发现了另外的FAT域(FAT-C)(参考文献5，6)。

TOR已被确定为部分地由翻译起始控制的细胞生长(大小)和增殖的主要调节物。S6-激酶(S6K1)的TOR依赖性磷酸化允许细胞周期进程中的核糖体蛋白翻译(参考文献7-9)。Cap依赖性翻译是由真核翻译起始因子4E(eIF4E)结合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))调节的。此修饰防止PHAS-1结合eIF4E，从而可以形成有活性的eIF4F翻译复合物(见参考文献10、11、12)。这些信号传导元件的激活依赖于胰岛素、其他生长因子和营养，这表明mTOR的仅在有利环境条件下细胞周期进程调控中的看门人作用。PI3K/AKT信号级联位于mTOR的上游，这已被证明在某些癌症中失调，并导致在例如PTEN缺陷细胞中生长因子非依赖性激活。mTOR位于此途径的控制轴，这种激酶的抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素或Rapamune^TM)和依维莫斯(RAD001或Certican^TM))已批准用于免疫抑制和药物洗脱支架(见参考文献13、14)，并且作为癌症治疗的新型药物正受到特别关注。

肿瘤细胞生长源自正常生长控制机制的失调，如抑癌功能的丧失。一种这样的肿瘤抑制剂为染色体10缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)。这种基因也被称为多种晚期癌中突变的基因(mutatedin multiple advanced cancers，MMAC)，已证明在细胞周期停滞中发挥重要作用，并且是继p53后的最高突变肿瘤抑制剂。高达30％的胶质母细胞瘤、子宫内膜和前列腺癌有此基因座的体细胞突变或缺失(参考文献15、16)。

PI3K转换磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)为磷酸酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，而PTEN负责从PIP3去除3′磷酸，生成PIP2。PI3-K和PTEN起作用以保持适当水平的PIP3，PIP3募集并因此激活AKT(也称为PKB)以及随后引发的下游信号级联。没有PTEN时，此级联的调控不合适，因而AKT有效地被组成性激活，细胞生长失调。此信号传导过程失调的替代机制是PI3K亚型的突变体形式p110α的最近确定(参考文献17)。此突变体活性明显增加被认为导致PIP3生成的增加，据推测超过了PTEN的作用可以抵消的活性。来自PI3K增加的信号传导从而导致至mTOR以及因此至其下游激活剂信号传导的增加。

除了证明细胞周期调控(G1期至S期)与mTOR有关，以及mTOR的抑制导致这些调节现象的抑制以外，已证实mTOR活性的下调导致细胞生长抑制(见参考文献7、18、19)。mTOR、雷帕霉素的已知抑制剂有力抑制来自一系列组织类型的细胞如平滑肌、T细胞，以及来自各种不同系列肿瘤类型的细胞的增殖或生长，包括横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤、小细胞肺癌、骨肉瘤、胰腺癌和乳腺癌及前列腺癌(见参考文献20)。雷帕霉素已得到批准，并作为免疫抑制剂在临床应用，其预防器官排斥成功，并且比以往疗法的更少(参考文献20、21)。雷帕霉素及其类似物(RAD001，CCI-779)对mTOR的抑制是通过药物与FK506结合蛋白FKBP12的事先相互作用引起的。随后FKBP12/雷帕霉素复合物与mTOR的FRB域结合，并抑制mTOR向下游的信号传导。

PI3K的强效但非特异性抑制剂LY294002和渥曼青霉素也已显示出抑制mTOR的激酶功能，但是是通过靶向蛋白的催化结构域起作用(参考文献21)。通过靶向激酶域的小分子对mTOR功能的抑制，已进一步证明激酶死亡mTOR不能将上游激活信号传递给mTOR的下游效应物PHAS-1或p70S6激酶(参考文献22)。也证实并非mTOR的所有功能是雷帕霉素敏感的，这可能与观察到的雷帕霉素改变mTOR的底物分布，而不是抑制其活动本身有关(参考文献23)。对mTOR与其他细胞因子相互作用的分析已发现，除了mTOR-Raptor复合物外，还有代表mTOR(B)的雷帕霉素不敏感性活性的mTOR-Rictor复合物(Sarbassov et al.Current Biology，2004，14，1296-1302)。此活性可能说明激酶死亡mTOR和雷帕霉素及其衍生物改变mTOR信号传导之间的差异。这种差异还确定了直接抑制mTOR催化活性中的可能治疗优势。有人建议，mTOR的催化抑制剂可能是癌细胞增殖和存活的更有效拮抗剂，而且雷帕霉素与能弥补其不能完全破坏通路信号传导的物质合用可能会更有用(Choo andBlenis，Cancer Cell，2006，9，77-79；Hay，Cancer Cell，2005，8，179-183)。因此，建议mTOR的激酶域导向抑制剂可能是更有效的mTOR抑制剂。

除了雷帕霉素本身诱导生长抑制(白细胞郁滞)的能力，雷帕霉素及其衍生物已被证明增强一些化疗包括顺氯氨铂、喜树碱和阿霉素(见参考文献20)的细胞毒性。mTOR抑制后也观察到电离辐射诱导细胞死亡的增强(参考文献24)。实验和临床证据表明，雷帕霉素类似物单独或与其他疗法合用治疗癌症中显示有效(见参考文献10、18、20)。这些结果表明，mTOR激酶的药物抑制剂对于各种形式的癌症治疗，包括实体瘤，如癌、肉瘤和白血病和恶性淋巴瘤应有治疗价值。尤其地，mTOR激酶抑制剂对于例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、消化道组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈和外阴癌以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗应有治疗价值。噁

特别是肾细胞癌已被确定为对雷帕霉素衍生物CCI-779敏感，这归因于VHL表达缺失(Thomas et al.Nature Medicine，2006，12，122-127)。作为mTOR信号传导途径调节中断的后果，已失去早幼粒细胞白血病(PML)肿瘤抑制剂的肿瘤也已证明对雷帕霉素抑制mTOR是敏感的(Bernadi，Nature，2006，442，779-785)，在这些疾病中使用mTOR激酶抑制剂应有治疗价值。除了PTEN缺失或PI3K突变的那些外，这些后面的例子表明使用mTOR抑制剂的靶向方法由于可能的遗传概貌(genetic profile)可能证明是特别有效的，但不被认为是专有靶标。

最近的研究已显示mTOR激酶在其他疾病中的作用(Easton &Houghton，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2004，8，551-564)。雷帕霉素已被证明是通过抑制抗原诱导的T细胞、B细胞增殖和抗体生成的有效免疫抑制剂(Sehgal，Transplantation Proceedings，2003，35，7S-14S)，因此mTOR激酶抑制剂也可能是有用的免疫抑制剂。mTOR激酶活性的抑制也可用于预防再狭窄，这是对脉管系统疾病治疗中引入血管内支架引起正常细胞在脉管系统中不需要的增殖的控制(Morice et al.，New England Journal of Medicine，2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素类似物依维莫斯可以降低心脏移植物血管病的严重程度和发病率(Eisen et al.，New England Journal of Medicine，2003，349，847-858)。升高的mTOR激酶活性已与心肌肥厚相关，心肌肥厚作为心脏衰竭的主要危险因素在临床上是重要的，是心肌细胞细胞大小增加的后果(Tee & Blenis，Seminars in Cell andDevelopmental Biology，2005，16，29-37)。因此，mTOR激酶抑制剂预计在预防和治疗除癌症外的多种疾病中有价值。

mTOR药理学研究的绝大多数迄今集中在通过雷帕霉素或其类似物抑制mTOR。然而如上所述，已报道通过激酶域靶向机制抑制mTOR活性的仅有的非雷帕霉素物质是小分子LY294002和天然产物渥曼青霉素(参考文献21)。

发明概述

本发明已确定是mTOR的ATP竞争性抑制剂，因而是其作用机制是非雷帕霉素样的化合物。

因此，本发明第一方面提供式I的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，以及任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

根据本发明的第二方面提供式Ia或Ib的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

根据本发明的第三个方面，提供式Ia的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

根据本发明的另一个方面，提供式I的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环。

根据本发明的另一个方面，提供式Ia或Ib的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，以及任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环。

根据本发明的另一方面，提供式Ia的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^M1和R^N2与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，以及任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环。

根据本发明的另一方面，提供了包含式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的药物组合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

根据本发明的另一方面，提供了用于人或动物体治疗方法的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗通过抑制mTOR减轻的疾病的药物中的用途。

式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐具有作为药物的活性，尤其是作为mTOR活性的调节剂或抑制剂，并可用于治疗增生性和过度增生性(hyperproliferative)疾病，其例子包括下面的癌：

(1)癌，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌；

(2)淋巴系造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；

(3)髓系造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；

(4)间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；以及

(5)其他肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。

本发明另一方面提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备治疗下述疾病的药物中的用途：癌症、免疫抑制、免疫耐受、自身免疫性疾病、炎症、骨质流失、肠道疾病、肝纤维化、肝坏死、类风湿关节炎、再狭窄、心脏移植物血管病、银屑病、β-地中海贫血病和眼部疾病，如干眼症。mTOR抑制剂作为抗真菌药物也可能是有效的。

本发明另一方面提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备与电离辐射或化疗药物一起用作辅助癌症治疗，或者治疗逐渐增强的肿瘤细胞的药物中的作用。

因此本发明的化合物提供治疗癌症的方法，其特征是抑制mTOR，即所述化合物可用于生产通过对mTOR的抑制所单独或部分介导的抗癌作用。

由于已经在许多人的癌症中观察到mTOR中激活突变，所以本发明的这种化合物有望具有广泛抗癌特性，所述人的癌症包括但不限于黑色素瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌。因此，预计本发明的化合物将具有针对这些癌症的抗癌活性。另外预计本发明的化合物将具有抗一系列白血病、淋巴系统恶性肿瘤和实体瘤，例如如肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的组织癌和肉瘤。尤其地，本发明的这类化合物有望有利地减缓例如皮肤、结肠、甲状腺、肺、子宫内膜和卵巢的初期和反复性实体瘤的生长。更尤其地，本发明的这类化合物或其药学上可接受的盐预计抑制那些与mTOR相关的原发和复发性实体瘤的生长，特别那些其生长和扩散很大程度上依赖于mTOR的瘤，包括例如皮肤、结肠、甲状腺、子宫内膜、肺和卵巢的某些肿瘤。尤其地，本发明的化合物用于治疗黑色素瘤和神经胶质瘤。

因此根据本发明的此方面，提供如本文所定义的用作药物的式I或1(A)的化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，如本文所定义的在制备用于在温血动物如人中产生mTOR抑制作用的药物中的应用。

根据本发明的此方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，如本文所定义在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的应用。

根据本发明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所定义在制备用于治疗黑色素瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的药物中的应用。

根据本发明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所定义在制备用于治疗黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的药物中的应用。

根据本发明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所定义在温血动物如人中产生mTOR抑制性作用的用途。

根据本发明的此方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所定义在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。

根据本发明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所定义在治疗黑色素瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤中的用途。

根据本发明的另一方面，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，如本文所定义在治疗黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤中的用途。

根据本发明此方面的另一方面，提供在对这种治疗有需要的温血动物如人中产生mTOR抑制作用的方法，其包含将有效量的如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

根据本发明此方面的另一方面，提供在对这种治疗有需要的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，其包含将有效量的如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

根据本发明此方面的另一方面，提供治疗对这种治疗有需要的温血动物如人的黑色素瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的方法，其包含将有效量的如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

根据本发明此方面的另一方面，提供治疗对这种治疗有需要的温血动物如人的黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的方法，其包含将有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

根据本发明的另一方面，提供用于在温血动物如人中产生mTOR抑制作用的药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据本发明的另一方面，提供用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据本发明的另一方面，提供用于治疗温血动物如人的黑色素瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据本发明的另一方面，提供用于治疗温血动物如人的黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据本发明的其他方面，提供通过抑制mTOR减轻的疾病的治疗，其包含将治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐施用于对治疗有需要的受试者，优选药物组合物的形式，以及癌症的治疗，其包含将治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐，优选药物组合物形式，与电离辐射或化疗药物一起同时或连续施用于对治疗有需要的受试者。

定义

本文所用的术语“芳环”在常规意义上指环状的芳香结构，即具有不定域电子轨道的结构。

具有3至8个环原子的含氮杂环：本文所用的术语“具有3至8个环原子的含氮杂环”指含有至少一个氮原子的3至8元杂环。本文所用的术语“与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环”指含有至少一个氮原子的3至8元杂环。这些基团的例子包括但不限于：

N₁：氮杂环丙烷(C₃即3元)、氮杂环丁烷(C₄即4元)、吡咯烷(四氢吡咯)(C₅即5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氢吡咯)(C₅即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异氮杂戊环)(C₅即5元)、哌啶(C₆即6元)、二氢吡啶(C₆即6元)、四氢吡啶(C₆即6元)，氮杂环庚三烯(C₇即7元)；

N₂：咪唑啉(C₅即5元)、吡唑烷(四氢咪唑)(C₅即5元)、咪唑啉(C₅即5元)、吡唑啉(二氢吡唑)(C₅即5元)、哌嗪(C₆即6元)；

N₁O₁：四氢噁唑(C₅即5元)、二氢噁唑(C₅即5元)、四氢异噁唑(C₅即5元)、二氢异噁唑(C₅即5元)、吗啉(C₆即6元)、四氢噁嗪(C₆即6元)、二氢噁嗪(C₆即6元)、噁嗪(C₆即6元)；

N₁S₁：噻唑啉(C₅即5元)、四氢噻唑(C₅即5元)、硫代吗啉(C₆即6元)；

N₂O₁：噁二嗪(C₆即6元)；

N₁O₁S₁：噁噻嗪(C₆即6元)。

烷基：本文所用的术语“烷基”指通过从含有1至20个碳原子(除非另有详述)的烃类化合物的碳原子上去除氢原子得到的单价部分，可以是脂肪族或脂环，可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和，完全不饱和)。因此，术语“烷基”包括下面讨论的亚类饱和烷基、烯基、炔基、饱和环烷基、环烯基、环炔基等等。除非另有详述，优选的“烷基”基团为饱和烷基或饱和环烷基基团，更优选饱和的烷基基团。

在烷基基团的上下文中，前缀(例如C_1-4、C_1-7、C_1-20、C_2-7、C_3-7等等)指碳原子的数量，或碳原子数量的变化范围。例如，本文所用的术语“C_1-4烷基”指具有1至4个碳原子的烷基基团。烷基基团的例子包括C_1-4烷基(“更低级的烷基”)，C_1-7烷基和C_1-20烷基。注意第一个前缀可能根据其他限制变化；例如对于不饱和的烷基基团，第一个前缀必须是至少2；对于环烷基基团，第一个前缀必须是至少3等等。

术语饱和烷基基团包括饱和线性烷基和饱和支链烷基。

(未取代)饱和烷基基团的例子包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)、丁基(C₄)、戊基(C₅)、己基(C₆)、庚基(C₇)、辛基(C₈)、壬基(C₉)、癸基(C₁₀)、十一烷基(C₁₁)、十二烷基(C₁₂)、十三烷基(C₁₃)、十四烷基(C₁₄)、十五烷基(C₁₅)和二十烷基(C₂₀)。

(未取代)饱和线性烷基基团的例子包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、正丁基(C₄)、正戊基(戊基)(C₅)、正己基(C₆)和正庚基(C₇)。

(未取代)饱和支链烷基基团的例子包括异丙基(C₃)、异丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、异戊基(C₅)和新戊基(C₅)。

烯基：本文所用的术语“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基基团。烯基基团的例子包括C_2-4烯基、C_2-7烯基和C_2-20烯基。

(未取代)不饱和烯基基团的例子包括但不限于乙烯基(乙烯基，-CH＝CH₂)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH₃)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH₂)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基(C₄)、戊烯基(C₅)和己烯基(C₆)。

本文所用的术语“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基基团。炔基基团的例子包括C_2-4炔基、C_2-7炔基、C_2-20炔基。

(未取代)不饱和炔基基团的例子包括但不限于乙炔基(乙炔基，-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH₂-C≡CH)。

环烷基：本文所用的术语“环烷基”指也是环基基团的烷基基团；即通过去除碳环化合物碳环的脂环族环原子的氢原子得到的单价部分，碳环可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和的、完全不饱和的)，该部分有3至20个碳原子(除非另有详述)，包括3至20个环原子。因此术语“环烷基”包括亚类的饱和环烷基、环烯基和环炔基。优选地，每个环有3至7个环原子。环烷基基团的例子包括C_3-20环烷基、C_3-15环烷基、C_3-10环烷基、C_3-7环烷基。

环烷基的例子包括但不限于来自下述的那些：

饱和单环烃类化合物：环丙烷(C₃)、环丁烷(C₄)、环戊烷(C₅)、环己烷(C₆)、环庚烷(C₇)、甲基环丙烷(C₄)、二甲基环丙烷(C₅)、甲基环丁烷(C₅)、二甲基环丁烷(C₆)、甲基环戊烷(C₆)、二甲基环戊烷(C₇)、甲基环己烷(C₇)、二甲基环己烷(C₈)、薄荷烷(C₁₀)；

不饱和单环烃类化合物：环丙烯(C₃)、环丁烯(C₄)、环戊烯(C₅)、环己烯(C₆)、甲基环丙烯(C₄)、二甲基环丙烯(C₅)、甲基环丁烯(C₅)、二甲基环丁烯(C₆)、甲基环戊烯(C₆)、二甲基环戊烯(C₇)、甲基环己烯(C₇)、二甲基环己烯(C₈)；

饱和多环烃类化合物：侧柏烷(C₁₀)、蒈烷(C₁₀)、蒎烷(C₁₀)、莰烷(C₁₀)、降蒈烷(C₇)、去三甲蒎烷(C₇)、降莰烷(C₇)、金刚烷(C₁₀)、萘烷(十氢化萘)(C₁₀)；

不饱和多环烃类化合物：莰烯(C10)、柠檬油精(C10)、松萜(C10)；

具有芳香环的多环烃类化合物：茚(C₉)、茚满(例如2，3-二氢-1H-茚)(C₉)、四氢化萘(1，2，3，4-四氢化萘)(C₁₀)、苊(C₁₂)、芴(C₁₃)、非那烯(C₁₃)、醋菲(C₁₅)、醋蒽(C₁₆)、胆蒽(C₂₀)。

杂环基：本文所用的术语“杂环基”指从杂环化合物环原子去除氢原子得到的单价部分，此部分含有3至20个环原子(除非另有详述)，其中1至10个为环杂原子。优选地，每个环含有3至7个环原子，其中1至4个为环杂原子。优选地，杂原子选自O、N和S。除非另有详述，杂环可以被碳或氮连接，其中-CH₂-基团可任选地被-C(O)-取代，环硫原子可任选地被氧化，形成S氧化物。

在此上下文中，前缀(如C_3-20、C_3-7、C_5-6等等)表示无论是碳原子或杂原子的环原子的数量，或环原子数量的变化范围。例如，本文所用的“C_5-6杂环基”或“5至6元杂环基”指具有5或6个环原子的杂环基基团。杂环基基团的例子包括C_3-20杂环基(即3至20元杂环基)、C_5-20杂环基(即5至20元杂环基)、C3_-15杂环基(即3至15元杂环基)、C_5-15杂环基(即5至15元杂环基)、C_3-12杂环基(即3至12元杂环基)、C_5-12杂环基(即5至12元杂环基)、C_3-10杂环基(即3至10元杂环基)、C_5-10杂环基(即5至10元杂环基)、C_3-7杂环基(即3至7元杂环基)、C_5-7杂环基(即5至7元杂环基)和C_5-6杂环基(即5至6元杂环基)。

单环杂环基基团的例子包括但不限于来自以下的那些基团：

N₁：氮杂环丙烷(C₃即3元)、氮杂环丁烷(C₄即4元)、吡咯烷(四氢吡咯)(C₅即5元)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氢吡咯)(C₅即5元)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异氮杂戊环)(C₅即5元)、哌啶(C₆即6元)、二氢吡啶(C₆即6元)、四氢吡啶(C₆即6元)、氮杂环庚三烯(C₇即7元)；

O₁：环氧乙烷(C₃即3元)、环氧丙烷(C₄即4元)、环氧丁烷(四氢呋喃)(C₅即5元)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(C₅即5元)、环氧戊烷(四氢吡喃)(C₆即6元)、二氢吡喃(C₆即6元)、吡喃(C₆即6元)、氧杂环庚三烯(C₇即7元)；

S₁：硫杂环丙烷(C₃即3元)、硫杂环丁烷(C₄即4元)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C₅即5元)、硫杂环己烷(四氢硫代吡喃)(C₆即6元)、硫杂环庚烷(C₇即7元)；

O₂：二氧戊环(C₅即5元)、二氧杂环己烷(C₆即6元)、二氧杂环庚烷(C₇即7元)；

O₃：三噁烷(C₆即6元)；

N₂：咪唑啉(C₅即5元)、吡唑烷(四氢咪唑)(C₅即5元)、咪唑啉(C₅即5元)、吡唑啉(二氢吡唑)(C₅即5元)、哌嗪(C₆即6元)；

N₁O₁：四氢噁唑(C₅即5元)、二氢噁唑(C₅即5元)、四氢异噁唑(C₅即5元)、二氢异噁唑(C₅即5元)、吗啉(C₆即6元)、四氢噁嗪(C₆即6元)、二氢噁嗪(C₆即6元)、噁嗪(C₆即6元)；

N₁S₁：噻唑啉(C₅即5元)、四氢噻唑(C₅即5元)、硫代吗啉(C₆即6元)；

N₂O₁：噁二嗪(C₆即6元)；

O₁S₁：氧杂硫杂环戊烯(C₅即5元)和氧杂硫杂环己烷(氧硫杂环己烷)(C₆即6元)；以及

N₁O₁S₁：噁噻嗪(C₆即6元)。

取代的(非芳香性的)单环杂环基的例子包括来自于环形式糖类的那些，例如呋喃糖(C₅即5元)，例如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、呋喃核糖和呋喃木糖，以及吡喃糖(C₆即6元)，例如阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖(gulopyranose)、吡喃艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖(talopyranose)。

螺环C_3-7-环烷基或杂环基：本文所用的术语“螺环C_3-7-环烷基或杂环基”指通过两个环共有的单个原子连接到另一个环的C_3-7环烷基或C_3-7杂环(3至7元)。

C_5-20芳基：本文所用的术语“C_5-20芳基”指通过去除C_5-20芳香化合物芳香环原子的氢原子得到的单价部分，所述化合物有一个环，或两个或多个环(例如稠合)，有5至20个环原子，其中所述环的至少一个是芳香环。优选地，每个环有5至7个环原子。

环原子可以全部是碳原子，正如在“碳芳基(carboaryl)基团”中的，在这种情况下基团可方便地称为“C_5-20碳芳基”基团。

没有环杂原子的C_5-20芳基基团(即C_5-20碳芳基基团)的例子包括但不限于来自苯(即苯基)(C₆)、萘(C₁₀)、蒽(C₁₄)、菲(C₁₄)和芘(C₁₆)的基团。

或者正如在“杂芳基基团”中的一样，环原子可包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫。在这种情况下，基团可方便地被称为“C_5-20杂芳基”基团，其中“C_5-20”指环原子，无论碳原子或者杂原子(或另外被称为5元杂芳基基团)。优选地，每个环有5至7个环原子，其中1至4个为环杂原子。一般杂原子选自氧、氮或硫。

C_5-20杂芳基基团的例子包括但不限于从呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊烯)、吡咯(氮杂环戊烯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、四唑和噁三唑衍生的C₅杂芳基基团(5元杂芳基基团)；以及从异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)和三嗪衍生的C₆杂芳基基团(6元杂芳基基团)。

杂芳基基团可通过碳或杂环原子键合。

C_5-20杂芳基基团的例子包括稠合环，包括但不限于从苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚衍生的C₉杂芳基基团(9元杂芳基基团)；从喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶衍生的C₁₀杂芳基基团(10元杂芳基基团)；从吖啶和氧杂蒽衍生的C₁₄杂芳基基团(14元杂芳基基团)。

上述烷基、杂环基和芳基基团，无论单独地或作为另一取代基的一部分，它们本身可任选地被一个或多个选自它们自己以及下列的其他取代基的基团取代。

卤素：-F、-Cl、-Br和-I。

羟基：-OH。

醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷氧基基团)、C_3-20杂芳基基团(也称为C_3-20杂芳基氧基基团)，或C_5-20芳基基团(也称为C_5-20芳基氧基基团)，优选C_1-7烷基基团。

硝基：-NO₂。

氰基(腈、甲腈)：-CN。

酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R为酰基取代基，例如H、C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷基酰基或C_1-7烷酰基)，C_3-20杂环基(也称为C_3-20杂环基酰基)，或C_5-20芳基基团(也称为C_5-20芳基酰基)，优选C_1-7烷基基团。酰基基团的例子包括但不限于-C(＝O)CH₃(乙酰基)、-C(＝O)CH₂CH₃(丙酰基)、-C(＝O)C(CH₃)₃(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)。

羧基(羧酸)：-COOH。

酯(羧酸酯(carboxylate)、羧酸酯、氧基羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C_1-7烷基基团，C_3-20杂环基基团，或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。酯基团的例子包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。

酰氨基(氨甲酰基、氨基甲酰基、氨基羰基、甲酰氨基(carboxamide))：-C(＝O)NR¹R²，其中R¹和R²独立为氨基取代基，正如氨基基团所界定的。酰氨基基团的例子包括但不限于-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)NHCH₂CH₃和-C(＝O)N(CH₂CH₃)₂，以及其中R¹和R²与连接它们的氮原子共同形成正如例如哌啶基甲酰基、吗啉代甲酰基、硫代吗啉代甲酰基和哌嗪基甲酰基中的杂环结构的酰氨基基团。

氨基：NR¹R²，其中R¹和R²独立为氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷基氨基或二(C_1-7烷基)氨基)、C_3-20杂环基基团，或C_5-20芳基基团，优选H或C_1-7烷基基团，或在“环”氨基基团的情况下，R¹和R²与连接它们的氮原子一起形成具有4至8个环原子的杂环。氨基基团的例子包括但不限于-NH₂、-NHCH₃、-NHCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂和-NHPh。环氨基基团的例子包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、六氢二氮杂

基、吗啉代和硫代吗啉代。环氨基基团可以在其环上被此处定义的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯和酰氨基。

氨基磺酰基-S(＝O)₂NR¹R²，其中R¹和R²每个独立是氨基取代基，正如氨基基团所界定的。氨基磺酰基基团的例子包括但不限于-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHCH₃、-S(＝O)₂NHCH₂CH₃和-S(＝O)₂N(CH₃)₂。

酰基氨基(酰基氨基)：-NR¹C(＝O)R²，其中R¹是酰胺取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选H或C_1-7烷基基团，最优选H，R²是酰基取代基，例如C_1-7烷基基团，C_3-20杂环基基团或C_5-2-0芳基基团，优选C_1-7烷基基团。酰基氨基基团的例子包括但不限于-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)CH₂CH₃和-NHC(＝O)Ph。R¹和R²可一起形成环结构，如在例如琥珀酰亚氨基、马来酸亚氨基和酞酰亚氨基中：

琥珀酰亚氨基    马来酸亚氨基    酞酰亚氨基

脲基：-N(R¹)CONR²R³，其中R²和R³独立为氨基取代基，正如氨基基团所限定的，R1是脲基取代基，例如氢、C_1-7烷基基团、C_{3- 20}杂环基基团，或C_5-20芳基基团，优选氢或C_1-7烷基基团。脲基基团的例子包括但不限于-NHCONH₂、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe₂、-NHCONEt₂、-NMeCONH₂、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe₂、-NMeCONEt₂和-NHC(＝O)NHPh。

酰氧基(与酯相反)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。酰氧基基团的例子包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)Ph、-OC(＝O)C₆H₄F和-OC(＝O)CH₂Ph。

巯基：-SH。

硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C_1-7烷基基团(也称为C_1-7烷基硫代基团)、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。C_1-7烷基硫代基团的例子包括但不限于-SCH₃和-SCH₂CH₃。

亚砜(亚磺酰基)：-S(＝O)R，其中R是亚砜取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团，或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。亚砜基团的例子包括但不限于-S(＝O)CH₃和-S(＝O)CH₂CH₃。

磺酰基(砜)：-S(＝O)₂R，其中R是砜取代基，例如C_1-7烷基基团、C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。砜基团的例子包括但不限于-S(＝O)₂CH₃(甲磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)₂CF₃、-S(＝O)₂CH₂CH₃和4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰基)。

硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR¹R²，其中R¹和R²独立为氨基取代基，正如氨基基团所界定的。硫代酰氨基基团的例子包括但不限于-C(＝S)NH₂、-C(＝S)NHCH₃、-C(＝S)N(CH₃)₂和-C(＝S)NHCH₂CH₃。

磺酰基氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中R¹是氨基取代基，正如氨基基团所界定的，R是磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基基团，C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团，优选C_1-7烷基基团。磺酰基氨基基团的例子包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃、-NHS(＝O)₂Ph和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。

此外，两个或多个相邻取代基可被连接，从而与连接它们的原子一起形成C_3-7环烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳环。

如上所述，形成上述所列的取代基基团的所述基团，例如C_1-7烷基、C_3-20杂芳基和C_5-20芳基本身可被取代。因此以上定义包括了被取代的取代基基团。

根据本发明的另一方面，提供式I的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷是卤素，OR^O1，SR^S1，NR^N1R^N2，NR^N7aC(＝O)R^C1，NR^N7bSO₂R^S2a，被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20杂芳基基团(每个任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-2-0杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

其中R^O1和R^S1是H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^N1和R^N2独立为H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^C1为H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团、C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^S2a为H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N7a和R^N7b为H或C_1-4烷基基团；

R²是H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20杂芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7-烯基、C_2-7炔基、C_3-7-环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

其中R^O2和R^S2b是H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰-基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N5和R^N6独立为H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)。

根据本发明的另一方面，提供式Ia或Ib的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷是卤素，OR^O1，SR^S1，NR^N1R^N2，NR^N7aC(＝O)R^C1，NR^N7bSO₂R^S2a，被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-2-0杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20杂芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_-5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

其中R^o1和R^S1是H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N1和R^N2独立为H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^C1为H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团、C^1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基基团、C_5-20芳基基团，或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^S2a为H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N7a和R^N7b为H或C_1-4烷基基团；

R²是H，卤素，OR^O2，SR^S2b，NR^N5R^N6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20杂芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

其中R^O2和R^S2b是H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-2-0杂环基、C_-5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-2-0杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N5和R^N6独立为H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)。

根据本发明的另一方面，提供式Ia的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷是卤素，OR^O1，SR^S1，NR^N1R^N2，NR^N7aC(＝O)R^C1，NR^N7bSO₂R^S2a，被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20杂芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-2-0芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

其中R^O1和R^S1是H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^N1和R^N2独立为H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^C1为H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团、_C1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

R^S2a为H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N7a和R^N7b为H或C_1-4烷基基团；

R²是H，卤素，OR^O2，SR^S2b，NR^N5R^N6，任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_-3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20杂芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，或任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_-5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)，

其中R^O2和R^S2b是H、C_5-20芳基基团、C_5-20杂芳基基团，或C_1-7烷基基团，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基或C_5-20芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代的C_5-20芳基基团(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)；

R^N5和R^N6独立为H、C_1-7烷基基团、C_5-20杂芳基基团、C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环，其中每个C_1-7烷基、C_5-20杂芳基、C_5-20芳基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基和巯基，或C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代(每个任选地用一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、巯基、C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、C_3-7环烷基、C_3-7环烯基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、C_5-20杂芳基、醚、酰基、酯、酰氨基、氨基、酰基氨基、脲基、酰氧基、硫醚、亚砜、磺酰基、硫代酰氨基和磺酰基氨基的基团取代)。

进一步的参数选择

下列参数可适用于本发明每一方面的适当之处。适当地每个基团的参数选择可与任意或所有的其他基团合用，

X⁵、X⁶和X⁸

当X⁵、X⁶和X⁸中的两个是N时，优选X⁵和X⁸是N。

优选X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N。更优选X⁵和X⁸中的一个是N，并且最优选X⁸是N。

R⁷

R⁷优选选自任选取代的C_5-20芳基基团、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1和NR^N7bSO₂R^S2a，R^O1、R^S1、R^N1、R^N2、R^N7a、R^N7b、R^C1和R^S2a如前所定义。进一步优选的是R⁷优选选自任选取代的C_5-20芳基基团、OR^O1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1和NR^N7bSO₂R^S2a。

如果R⁷是OR^O1，那么优选R^O1是可以被取代的C_1-7烷基基团。

如果R⁷是NR^N1R^N2，那么优选R^N2选自H和C_1-4烷基(例如甲基)，更优选H。如果R^N1是C_1-7烷基，优选选自C_3-7环烷基。如果R^N1是C_5-20芳基，优选选自C_5-10芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)，更优选C_5-6芳基(例如苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基)。尤其优选的基团包括呋喃基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基和噻吩基。前面提到的基团被任选取代，在一些实施方案中优选取代的。取代基基团可包括但不限于C_1-7烷基、C_3-20杂环基、C_5-20芳基、羧基、酯、醚(如C_1-7烷氧基)、羟基、芳基氧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、磺酰基、磺酰基氨基、氨基磺酰基和氨基。

如果R⁷是NR^N7aC(O)R^C1，那么R^N7a优选H。R^C1可以是任选取代的C_5-20芳基基团(例如苯基、咪唑基、喹喔啉基)、C_3-20杂环基、C_1-7烷基(例如丙烯基、甲基(被噻吩基取代))或NR^N8R^N9。R^N8优选氢，R^N9优选C_1-7烷基(例如乙基)。

如果R⁷是NR^N7bSO₂R^S2a，那么R^N7b优选H。R^S2a优选C_1-7烷基(例如甲基)。

如果R⁷是C_5-20芳基基团，优选任选取代的C_5-10芳基，更优选任选取代的C_5-6芳基基团。最优选任选取代的苯基基团，其中任选取代基优选选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基氨基和C_1-7烷基氨基，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、和C_1-7烷基氨基的基团任选取代。

如果R⁷是5至20元杂芳基基团，优选任选取代的5至10元杂芳基，更优选任选取代的5或6元杂芳基基团。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的C_5-20芳基基团或任选取代的5至20元杂芳基基团，其中任选取代基优选选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、磺酰基氨基(例如-NHS(＝O)₂C_1-7烷基)、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基、和二(C_1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、-NHS(＝O)₂C_1-7烷基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的苯基基团，其中任选取代基优选选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、磺酰氨基(例如-NHS(＝O)₂C_1-7烷基)、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基、和二(C_1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6-芳基、-NHS(＝O)₂C_1-7烷基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的苯基基团，其中任选取代基优选选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基、和二(C_1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、-NHS(＝O)₂C_1-7烷基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的苯基基团，其中任选取代基优选选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH₂CH₃、-NH₂、-NHSO₂CH₃、-CH₂NHSO₂CH₃、-OCHF₂、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的苯基基团，其中任选取代基优选选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH₂OH、-CO₂H、CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的苯基基团，其中任选取代基优选选自甲氧基、-OCH₂CH₃、-NH₂、-NHSO₂CH₃、-CH₂NHSO₂CH₃、-OCHF₂、-CH₂OH、-CONH₂、-CONHMe和-CONHCH(CH₃)₂。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代的含氮的5或6元杂芳基基团，例如吡啶基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基、和二(C_1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代有卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基、和二(C_1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)的吡啶基基团，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代。

在一个实施方案中，R⁷是任选取代有NH₂的吡啶基基团。

在一个实施方案中，R⁷是选自下述的任选取代的苯基基团

其中

Z是H、F或OR^O3；

R^O3选自氢或任选取代的C_1-6烷基基团；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、C(S)R^C3、SO₂R^S3、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2和R^C3选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N11R^N12，其中R^N11和R^N12独立选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N11和R^N12与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的杂环；R^S3选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮一起形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

在一个实施方案中，R⁷是选自下述的任选取代的苯基基团

其中

R^O3选自氢或任选取代的C_1-6烷基基团；以及

R^N10选自C(O)R^C2、C(S)R^C3、SO₂R^S3、任选取代的C_5-20杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2和R^C3选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N11R^N12，其中R^N11和R^N12独立选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N11和R^N12与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的杂环；R^S3选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团或任选取代的C_1-7烷基基团。

在一个实施方案中，R⁷是

其中

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、任选取代的C_5-20杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N11R^N12，其中R^N11和R^N12独立选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N11和R^N12与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的杂环；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的任选取代的杂环。

在一个实施方案中，R⁷是

其中

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、任选取代的C_5-6杂芳基基团、任选取代的C₆芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2选自CH₃或CH₂OH；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的任选取代的杂环；

其中任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基或二(C_1-7烷基)氨基。

在一个实施方案中，R⁷是

其中

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环；

其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基。

在本发明的另一实施方案中，R⁷选自

R²

在一个实施方案中，R²是OR^O2，其中R^O2是任选取代的C_1-7烷基基团。

在一个实施方案中，R²是OR^O2，其中R^O2是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃或-CH(CH₃)CH₂N(CH₃)₂。

优选R²是NR^N5R^N6，这里R^N5和R^N6如前面所定义，更优选R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含3至8个环原子的可被任选取代的杂环。环优选有5至7个环原子。优选的任选取代基团包括但不限于咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)和吡咯烷基。

哌嗪和高哌嗪基(homopiperazinyl)基团优选的N取代基包括酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和-C(＝O)OC(CH₃)₃。

哌嗪和高哌嗪基(homopiperazinyl)基团优选的N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和-C(＝O)OC(CH₃)₃。

所述基团优选的C取代基包括C_1-4烷基，优选甲基。所述基团可带有一个或多个取代基，例如一个或两个取代基。

所述基团优选的C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。所述基团可带有一个或多个取代基，例如一个或两个取代基。

在一个实施方案中，R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含有5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氨基、氰基、卤素、羟基、酯、C_3-7环烷基环、C₆碳芳基环、含有5至7个环原子的杂环以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述杂环、环烷基环、碳芳基环、饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在一个实施方案中，R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含有5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氰基、卤素、羟基以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在一个实施方案中，R²是NR^N5R^N6，其中R^N5是任选取代的C_1-7烷基基团或任选取代的苯基基团，R^N6是氢。

在一个实施方案中，R²是NR^N5R^N6，其中R^N5是-CH(CH₃)CH₂OCH₃、环戊基或苯基基团，R^N6是氢。

优选的R²基团是吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和高哌啶基基团。更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些优选被一个或多个烷基取代基取代，例如甲基或乙基取代基。更优选地，这些被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团带有两个甲基取代基，这些优选地在隔开的碳原子上。烷基取代基还可以是任选取代的。烷基取代基的任选取代基的例子还包括卤素、羟基、酯或氨基。尤其优选的基团包括甲基吗啉代基团、二甲基吗啉代基团和甲基哌啶基基团，例如：

更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些优选被一个或多个烷基取代基取代，例如甲基或乙基取代基。更优选地，这些被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团带有两个甲基取代基，这些优选地在隔开的碳原子上。尤其优选的基团包括甲基吗啉代基团、二甲基吗啉代基团和甲基哌啶基基团，例如：

优选的R²基团是吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和高哌啶基基团。更优选的基团是吗啉代和哌啶基。这些优选被一个或多个烷基取代基取代，例如甲基或乙基取代基。更优选地，这些被一个或两个甲基取代基取代。如果这些基团带有两个甲基取代基，这些优选地在隔开的碳原子上。烷基取代基还可以是任选取代的。烷基取代基的任选取代基的例子还包括卤素、羟基、酯或氨基。尤其优选的基团包括甲基吗啉代基团、二甲基吗啉代基团和甲基哌啶基基团，例如：

进一步优选的R²基团是任选取代的吡咯烷基、吗啉代、哌啶基和高哌啶基，其中任选取代基选自羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)、酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂)、酯(例如-CO₂C_1-7烷基)、C₆芳基和3至7元的杂环基基团，其中取代基烷基、烷氧基、芳基或杂环基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、-NH₂、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的取代基任选取代。更优选的基团是可被一个或多个选自羟基、甲基、乙基、-CO₂Me、-CO₂Et、-CH₂OH、-CH₂OMe、-CH₂-NMe₂、-CONH₂、-CONHMe、-CONMe₂、苯基、吡咯烷基、吗啉代和哌啶基任选取代的吗啉代、哌啶基和高哌啶基。

在本发明的另一实施方案中，R²选自：

在本发明的另一实施方案中，R²选自

在本发明的另一实施方案中，R²选自

在本发明的实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷选自任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5至20元杂芳基基团、OR^O1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(＝O)R^C1和NR^N7bSO₂R^S2a；以及

R²选自OR^O2、NR^N5R^N6、任选取代的C_5-20杂芳基基团和任选取代的C_5-20芳基基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷是任选取代的C_5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代；以及

R²选自OR^O2、NR^N5R^N6、任选取代的C_5-6杂芳基基团和任选取代的C₆芳基基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷是任选取代的C_5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含有5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氰基、羟基、C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷是任选取代的C_5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在本发明的实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷选自任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5至20元杂芳基基团、OR^O1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(＝O)R^C1和NR^N7bSO₂R^S2a；以及

R²选自OR^O2、NR^N5R^N6、任选取代的C_5-20杂芳基基团和任选取代的C_5-20芳基基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷是任选取代的C_5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代；以及

R²选自OR^O2、NR^N5R^N6、任选取代的C_5-6杂芳基基团和任选取代的C₆芳基基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷是任选取代的C_5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含有5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氰基、羟基、C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)、(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N；

R⁷是任选取代的C_5-6芳基基团或任选取代的5或6元杂芳基基团，其中任选取代基选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，以及酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，其中取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团任选取代；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH₂CH₃、-NH₂、-NHSO₂CH₃、-CH₂NHSO₂CH₃、-OCHF₂、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氨基、氰基、卤素、羟基、酯、C_3-7环烷基环、C₆碳芳基环、含有5至7个环原子的杂环以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述杂环、环烷基环、碳芳基环、饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH₂CH₃、-NH₂、-NHSO₂CH₃、-CH₂NHSO₂CH₃、-OCHF₂、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在本发明另一实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自-NH₂、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自-NH₂、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基基团的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH₂CH₃、-NH₂、-NHSO₂CH₃、-CH₂NHSO₂CH₃、-OCHF₂、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是选自下列的基团

在另一实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自-NH₂、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是选自下列的基团

在另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团，其中任选取代基优选选自-NH₂、氟、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基甲酰基和4-羟基哌啶基甲酰基；以及

R²是选自以下的基团：

在另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲基苯基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在另一实施方案中，提供式(I)或(Ia)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲苯基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟甲基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基苯基或3-羟基甲苯基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

R⁷是

基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，

其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、任选取代的C_5-20杂芳基基团，任选取代的C_5-20芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N11R^N12，其中R^N11和R^N12独立选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_{5- 20}芳基基团，或R^N11和R^N12与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的杂环；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的任选取代的杂环；

R^O3是任选取代的C_1-6烷基基团；以及

R²选自NR^N5R^N6、任选取代的C_5-20杂芳基基团和任选取代的C_5-20芳基基团。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、任选取代的C_5-6杂芳基基团，任选取代的C₆芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2选自CH₃或CH₂OH，所述任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团，所述任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的任选取代的杂环，其中所述任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基；

R^O3是未取代的C_1-3烷基基团；以及

R²选自NR^N5R^N6、任选取代的C_5-6杂芳基基团，和任选取代的C₆芳基基团。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含有5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氰基、卤素、羟基以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基基团，其中任选取代基选自氰基、卤素、羟基以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是选自下述的基团

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在另一实施方案中，提供式(II)或(IIa)的化合物的亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物亚类，其中所述化合物是式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，

其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、任选取代的C_5-20杂芳基基团，任选取代的C_5-20芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N11R^N12，其中R^N11和R^N12独立选自氢、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_{5- 20}芳基基团，或R^N11和R^N12与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的杂环；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的任选取代的杂环。

R^O3是任选取代的C_1-6烷基基团；以及

R²选自NR^N5R^N6、任选取代的C_5-20杂芳基基团和任选取代的C_5-20芳基基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、任选取代的C_5-6杂芳基基团，任选取代的C₆芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2选自CH₃或CH₂OH，所述任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团，所述任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有3至8个环原子的任选取代的杂环，所述任选取代基选自氰基、卤素、羟基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基；

R^O3是未取代的C_1-3烷基基团；以及

R²选自NR^N5R^N6、任选取代的C_5-6杂芳基基团，和任选取代的C₆芳基基团。

在另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成含有5至7个环原子的可被任选取代的杂环，其中任选取代基选自氰基、卤素、羟基以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N，其他是CH；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代的)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基，其中哌嗪基和高哌嗪基基团上的任选N取代基包括C_1-7烷基基团或酯，尤其是带有C_1-7烷基基团作为酯取代基的酯，例如-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃和C(＝O)OC(CH₃)₃，以及咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷基的任选C取代基包括苯基、酯、酰胺和C_1-4烷基，优选甲基、氨基甲基、羟甲基或羟乙基。

在另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、-环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成任选取代的吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基(优选N取代)、高哌嗪基(优选N取代的)或吡咯烷基基团，其中任选取代基选自氰基、卤素、羟基以及C_1-7饱和烷基和C_1-7饱和烷氧基(其中所述饱和烷基和烷氧基基团可被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基、氨基和C_5-6芳基的基团任选取代)。

在另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是选自下列的基团

在另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在本发明的另一实施方案中，提供式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物亚类，及其药学上可接受的盐，其中：

X⁵和X⁶每个是CH；

X⁸是N；

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮原子一起形成含有5或6个环原子的任选取代的杂环，其中任选取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基；

R^O3是甲基基团；以及

R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮一起形成

基团。

在本发明的另一方面，提供选自任一实施例的化合物，或其药物盐。

在本发明的另一方面，提供选自下面实施例的化合物，或其药物盐：1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、191、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j、1cw、1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、11、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、31、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cr、1cw、1cy、1dv、15c、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。

在本发明的另一方面，提供选自下面实施例的化合物，或其药物盐：1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、11、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。

在本发明的另一方面，提供选自下面实施例的化合物，或其药物盐：1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。

在本发明的另一方面，提供选自下面实施例的化合物，或其药物盐：1a、1u、1al、1ap、1at、1az、1co、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dy、1ec、1ee、12d、14b、18dn和18do。

包括其他形式

上述包括的是众所周之的离子、盐、溶剂化物，以及这些取代基的保护形式。例如，提到羧酸(-COOH)还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO^-)，其盐或溶剂化物，以及常规保护形式。同样地，提到氨基基团包括质子化形式(-N⁺HR¹R²)，氨基基团的盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基基团的常规保护形式。同样地，提及羟基还包括阴离子形式(-O^-)，其盐或溶剂化物，以及羟基基团的常规保护形式。

异构体、盐、溶剂化物、保护形式和前药

某些化合物中可能存在于一个或多个特定的几何、光学、对映体、非对映异构体、差向异构体、立体异构体、互变异构体、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式和反式形式；E-和Z-型；c-、t-和r-型；内型和外型；R-、S-和内消旋形式；D-和L-型；d-和l-型；(+)和(-)型；酮、烯醇和烯醇烯醇化物形式；顺式和反式；顺错和反错；α-和β-形式；船式、椅式、扭曲式、信封式和半椅式，及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构体形式”)。

如果化合物是晶体形式，则可能存在许多多晶型。例如实施例1a以A型分离：2-θ(Theta)°6.9(46％)，8.53(100％)，10.1(21％)，10.86(24％)，11.65(11％)，13.31(14％)，13.75(7％)，14.37(54％)，15.21(5％)，16.19(13％)，16.81(39％)，17.19(40％)，17.97(21％)，18.41(65％)，18.78(80％)，20.66(8％)，21.07(89％)，22.05(19％)，22.36(42％)，24(7％)，24.36(33％)，25.25(31％)，25.54(16％)，26.92(18％)，27.26(8％)，28.03(8％)，28.39(21％)，29(8％)，29.91(13％)，30.62(23％)，31.48(9％)，32.72(5％)，33.27(11％)，34.88(4％)，35.48(5％)，36.16(4％)，36.88(4％)，37.37(4％)，37.91(6％)，38.65(4％)和39.83(4％)。稳定性较差的形式B型也从水/THF分离：2-θ°3.67(7％)，7.28(7％)，8.52(7％)，9.22(30％)，11.42(78％)，12.69(24％)，13(15％)，13.41(44％)，13.6(26％)，14.51(19％)，15.56(13％)，16.25(9％)，17.11(13％)，17.55(18％)，18.24(64％)，18.59(56％)，19.51(33％)，19.85(26％)，20.32(13％)，21.49(17％)，21.79(13％)，22.23(18％)，22.84(26％)，23.72(23％)，25.46(74％)，26.1(100％)，26.72(43％)，27.94(16％)，28.35(8％)，34.74(10％)，35.34(6％)，36.72(9％)和38.55(4％)。

请注意，除下文所讨论的互变异构体形式外，结构(或组成)异构体(即原子间连接不同而非仅原子空间位置不同的异构体)明确地不在本文所用的术语“异构体”的考虑范围内。例如，提及甲氧基基团-OCH₃不应被解释为是指其结构异构体羟甲基基团-CH₂OH。同样地，提及邻氯苯基不应被解释为是指其结构异构体间氯苯基。然而，提及一类结构很可能包括落在此类中的结构异构体形式(例如C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正、异、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括邻、间和对甲氧基苯基)。

以上排除的不涉及互变异构体形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，如在例如下面的互变异构体对中：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/硫烯醇、N-亚硝基/羟基偶氮(hyroxyazo)和硝基/异硝基。

请注意，术语“互变异构体”中明确包括的是有一个或多个同位素取代的化合物。例如H可能是任何同位素形式，包括¹H、²H(D)和³H(T)；C可能是任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可能是任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O等等。

除非另有规定，凡提及特定化合物包括所有这样的同分异构体形式，包括(全部或部分)外消旋和其混合物。这样的同分异构体形式的制备(如不对称合成)和分离(如分步结晶和色谱手段)或者在本领域已知，或通过修改本文教导的方法容易获得，或是已知方式的已知方法。

除非另有规定，凡提及特定化合物还包括离子、盐、溶剂化物及其保护形式，例如正如下文所讨论的及其不同多晶型。

制备、纯化和/或处理所述活性化合物相应的盐，例如药学上可接受的盐可能是适当的或可取的。药学上可接受的盐在参考文献25中讨论。

例如，如果化合物是阴离子的，或具有可能是阴离子的功能性基团(例如-COOH可能是-COO^-)，则可能与合适的阳离子形成盐。合适的无机离子的例子包括但不限于碱金属离子如Na⁺和K⁺，碱土金属离子如Ca²⁺和Mg²⁺，以及其他阳离子如Al³⁺。合适的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵离子(如NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些合适的取代铵离子是来自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、甲葡胺和氨丁三醇，以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸。常见季胺例子的例子为N(CH₃)₄ ⁺。

如果所述化合物是阳离子，或具有可能是阳离子的功能基团(如NH₂可能是NH₃ ⁺)，则可能与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子包括但不限于来自下列无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。合适有机阴离子的例子包括但不限于来自下面有机酸的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸、维生素C、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、戊酸和葡萄糖酸。合适的高分子阳离子包括但不限于来自下面高分子酸的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。

制备、纯化和/或处理所述活性化合物的相应溶剂化物可能是适当的或可取的。本文使用的术语“溶剂化物”常规意义上指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，溶剂化物可适宜地称为水合物，例如单水合物、二水合物、三水合物等。

制备、纯化和/或处理化学保护形式的的活性化合物可能是适当的或可取的。本文所用的术语“化学保护形式”指其中一个或多个活性基团被保护，不进行不希望化学反应的化合物，也就是说是以保护基团的形式存在(也称为掩蔽基团或阻断基团)。通过保护活性功能性基团，可进行涉及其他未受保护活性功能基团的反应，而不影响被保护基团；通常在随后的步骤中可去除保护基团，而对分子的其他部分基本没有影响。参见例如参考文献26。

例如，羟基基团可以作为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)被保护，例如叔丁基醚、苯甲基、二苯甲基(二苯甲基)，或三苯甲基(三苯甲基)醚；三甲基硅烷基醚或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃，-OAc)。

例如醛或酮基团可分别作为缩醛或缩酮被保护，其中羰基基团(＞C＝O)通过与例如伯醇反应转换为二醚。醛或酮基团在酸的存在下，使用大大过量的水通过水解容易再生。

例如胺基团可例如作为酰胺或氨基甲酸乙酯被保护，例如作为甲基酰胺(-NHCO-CH₃)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅，-NH-Cbz)；作为叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅，-NH-Bpoc)，作为9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，作为6-硝基藜芦基酰胺(-NH-Nvoc)，作为2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，作为2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，作为烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，作为2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适当情况下作为N-氧化物(＞NO·)。

例如羧酸基团可作为酯保护，例如作为C_1-7烷基酯(例如甲酯；正丁酯)；C_1-7卤代烷基酯(例如C_1-7三卤代烷基酯)；三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(如苄酯；硝基苄酯)；或作为酰胺，例如作为甲基酰胺。

例如巯基基团可作为硫醚(-SR)被保护，例如作为：苄硫醚；乙酰胺甲基硫醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

制备、纯化，和/或处理前药形式的活性化合物是适当的或可取的。本文所用的术语“前药”指当代谢时(例如在体内)生成预期活性化合物的化合物。一般而言，前药是非活性的，或比活性化合物活性低，但可提供有利的处理、给药或代谢特性。

例如，某些前药是活性化合物的酯(如生理上可接受的易代谢的酯)。在代谢过程中，酯基团(-C(＝O)OR)裂解生成活性药物。这种酯可以在合适的情况下，在母化合物中存在的任何其他活性基团被保护之前，通过例如母化合物中任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化反应形成，如果需要则随后解保护。这样易代谢的酯的例子包括那些其中R是以下基团的酯：C_1-20烷基(例如Me、Et)；C_1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基；以及乙酰氧基-C_1-7烷基(例如乙酰氧基甲基；乙酰氧基乙基；例如2，2-二甲基丙酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳酰氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-碳酰氧基甲基；1-异丙氧基-碳酰氧基乙基；环己基-碳酰氧基甲基；1-环己基-碳酰氧基乙基；环己基氧基-碳酰氧基甲基；1-环己基氧基-碳酰氧基乙基；(4-四氢吡喃氧基)碳酰氧基甲基；1-(4-四氢吡喃氧基)碳酰氧基乙基；(4-四氢吡喃基)碳酰氧基甲基；以及1-(四氢吡喃基)碳酰氧基乙基))。

进一步合适的前药形式包括膦酸盐和乙醇酸盐。尤其地，羟基基团(-OH)可通过与氯代二苯基亚磷酸盐反应，随后加氢，形成膦酸酯基团-O-P(＝O)(OH)₂，制成膦酸酯前药。这样的基团可通过代谢过程中的磷酸酶去除，产生带有羟基基团的的活性药物。

此外，一些前药被酶活化产生所述活性化合物，或经过进一步化学反应产生所述活性化合物的化合物。例如，所述前药可能是糖衍生物或其他苷结合物；或可能是氨基酸酯衍生物。

缩略语

为方便起见，许多化学药品部分用众所周之的缩写表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯(biPh)、苯甲基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。

为方便起见，许多化学化合物部分用众所周之的缩写表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et₂O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲亚砜(DMSO)。

合成通法

式I化合物可用式1表示：

式1

其中R⁴代表

式1化合物可从式2的化合物合成：

式2

当R⁷是NR^N1R^N2时，这是通过与R⁷H反应制得。当R⁷是酰胺、磺酰胺或脲基团时，这是通过与氨反应，随后将得到的伯酰胺与合适的酰氯、异氰酸酯或磺酰氯反应制得。当R⁷是OR^O1或SR^S1，这是通过在合适的醇或硫醇溶剂中与碳酸钾反应制得。当R⁷是任选取代的C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团时，这是通过与R⁷B(OAlk)₂反应得到，每个Alk独立为C_1-7烷基或与连接它们的氧一起形成C_5-7杂环基基团。

式2化合物可从式3的化合物合成：

式3

通过与HR⁴(例如)反应，随后与HR²反应得到。

式3化合物可从式4的化合物合成：

式4

例如通过用POCl₃和N，N-二异丙基胺处理。

式4化合物可从式5的化合物合成：

式5

例如通过用草酰氯处理。

式5化合物可从式6的化合物合成，例如通过与液氨反应，随后与亚硫酰氯和氨气反应得到：

式6

或者式1化合物可从式7的化合物合成：

式7

通过与HR²反应。

式7化合物可从式8的化合物合成：

式8

当R⁷是NR^N1R^N2时，这是通过与R⁷H反应制得。当R⁷是酰胺、磺酰胺或脲基团时，这是通过与氨反应，随后将得到的伯酰胺与合适的酰氯、异氰酸酯或磺酰氯反应制得。当R⁷是OR^O1或SR^S1时，这是通过在合适的醇或硫醇溶剂中与碳酸钾反应制得。当R⁷是任选取代的C_3-20杂环基基团或C_5-20芳基基团时，这是通过与R⁷B(OAlk)₂反应得到，每个Alk独立为C_1-7烷基或与连接它们的氧一起形成C_5-7杂环基基团。

式8化合物可从式3的化合物合成：

式3

通过与HR⁴(例如

)反应得到。

当R⁷是

式1化合物可通过式1a的化合物反应制备：

式1a

其中R⁴表示

且

R⁷是

其中Lv是离去基团，如卤素，例如氯或OSO₂基团，其中R为烷基或芳基，例如甲基，通过与R^N10NH₂反应得到。

式1a化合物可通过碱存在下，式1b的化合物与烷基或芳基磺酰氯反应合成：

式1a

其中R⁴代表且

R⁷是

例如：

式1b的化合物可通过与R⁷B(OAlk)₂反应制备，每个Alk独立是C_1-7烷基或与连接它们的氧形成C_5-7杂环基基团。

用途

本发明提供活性化合物，具体地是指有抑制mTOR活性的活性。

本文使用的“活性”指能抑制mTOR活性的化合物，特别是包括具有内在活性的化合物(药物)，以及这种化合物的前药，该前药本身可能表现出很少或没有内在活性。

为评价特定化合物产生的mTOR抑制而可适当使用的一种分析在下面的例子中描述。

本发明还提供抑制细胞中mTOR活性的方法，其包含使所述细胞与有效量的活性化合物接触，优选药学上可接受组合物的形式。这种方法可在体外或在体内实行。

例如细胞样本可在体外生长，活性化合物与所述细胞接触，观察所述化合物对那些细胞的作用。作为“作用”的例子，可确定一定时间内细胞生长的抑制或经一定时间细胞周期G1期细胞的积累。凡发现活性化合物对细胞有影响之处，这可在治疗携带相同细胞类型细胞的患者的方法中，用作所述化合物效力的预后或诊断标记。

在治疗疾病的背景中本文所用的术语“治疗”一般指人或动物(例如在兽医学应用中)的治疗和疗法，其中取得一些理想的治疗效果，例如疾病进展的抑制，包括进展速度的减慢、进展速度的停止、疾病的减轻，和疾病的治愈。作为预防性措施(即预防)的治疗也包括在内。

本文使用的术语“辅助的”涉及与已知治疗手段一起使用活性化合物。这些手段包括如在不同癌症类型治疗中使用的药物和/或电离辐射的细胞毒疗法。可与本发明化合物合用的辅助抗癌药物的例子包括但不限于以下药物：烷化剂：氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、马法兰、瘤可宁：亚硝基脲：亚硝脲氮芥(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、乙烯亚胺/甲基三聚氰胺、曲他胺(TEM)、三乙撑硫代磷酰胺(噻替派)、六甲三聚氰胺(HMM，六甲密胺)：烷基磺酸盐；白消安；三嗪，达卡巴嗪(DTIC)：抗代谢物；叶酸类似物、甲氨蝶呤、三甲曲沙、嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷(AraC，阿糖胞苷)、5-氮杂胞苷、2，2’-二氟脱氧胞苷：嘌呤类似物；6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脱氧助间型霉素(喷司他丁，赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨，2-CdA)：拓扑异构酶I抑制剂；喜树碱、拓扑替康、依立替康、卢比替康：天然产物；抗有丝分裂药物、紫杉醇、长春花碱、长春碱(VLB)、长春新碱、长春瑞滨，Taxotere^TM(紫杉萜)、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸盐；表鬼臼毒素(epipodophylotoxins)、依托泊苷、替尼泊苷：抗生素；菌素D、柔红霉素(红比霉素)、阿霉素(阿霉素)、米托蒽醌、去甲氧基柔红霉素、争光霉素、普卡霉素(光辉霉素)、丝裂霉素C、更生霉素：酶；L-天冬酰胺酶、RNAse A、生物反应调节剂；α-干扰素、IL-2、G-CSF、GM-CSF：分化剂；视黄酸衍生物：放射增敏剂、甲硝唑、迷索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、RSU 1069、EO9、RB 6145、SR4233、烟碱、5-溴代脱氧尿嘧啶核苷、5-碘代脱氧尿嘧啶核苷、溴脱氧胞嘧啶：铂配合物；顺铂、卡波铂：蒽二酮；米托蒽醌、AQ4N取代脲、羟基脲；甲基肼衍生物、N-甲基肼(MIH)、甲基苄肼；肾上腺皮质抑制剂、米托担(o.p’-DDD)、氨鲁米特：细胞因子；干扰素(α、β、γ)、白细胞介素；激素及拮抗剂；肾上腺皮质类固醇/拮抗剂、泼尼松和等同物、地塞米松、氨鲁米特；孕激素、己酸羟孕酮、醋酸甲孕酮、醋酸甲地孕酮；雌激素、己烯雌酚、炔雌二醇/等同物；抗雌激素、他莫昔芬；雄性激素、丙酸睾酮氟甲睾酮/等同物；抗雄激素物质、氟他胺、促性腺激素释放激素类似物、亮丙瑞林；非甾体抗雄激素物质、氟他胺；EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、蛋白酶体抑制剂。

活性化合物也可用作细胞培养添加物以抑制mTOR，例如为了使细胞对已知化疗药物或体外电离辐射治疗敏感。

活性化合物也可用作体外分析的一部分，例如为了使确定候选宿主是否可能从用正在讨论的化合物进行的治疗中获益。

癌症

本发明提供了抗癌药物或辅助治疗癌症的活性化合物。本领域普通技术人员很容易能够确定候选化合物是否能或者单独或者联合地治疗任何特定细胞类型癌性疾病。

癌症的例子包括但不限于肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑瘤、肉瘤、骨肉瘤、卡波济瘤、黑色素瘤和白血病。

可处理的任何类型的细胞，包括但不限于肺、胃肠道(包括例如肠、结肠)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝(肝)、肾(肾)、膀胱、胰腺、大脑和皮肤。

上文界定的抗癌治疗可用作唯一治疗，或可能涉及除本发明的化合物外的传统手术或放疗或化疗。这种化疗可能包括一个或多个以下类别的抗肿瘤剂：

(i)正如在医学肿瘤学中使用的其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、奥克赛铂、卡波铂、环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药物(如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶，像5-氟脲嘧啶及替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素像阿霉素、博莱霉素、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药物(例如长春花碱像长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨，以及泰素像紫杉酚和紫杉特尔和polo激酶抑制剂)和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素象鬼臼亚乙苷和替尼泊甙、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；

(ii)抑制细胞物质，如抗雌激素药(如他莫昔芬、氟维斯群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(如甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑，vorazole和依西美坦)和5^*-还原酶抑制剂如非那甾胺；

(iii)抗侵染物质(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，以及金属蛋白酶抑制剂如马马司他，尿激酶型纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂或乙酰肝素酶抗体)。

(iv)生长因子功能抑制剂：例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]、抗EGFR抗体panitumumab、抗erbB1抗体西妥单抗[艾比特思，C225])以及Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI 774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子家族抑制剂，血小板源生长因子家族抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006))，通过MEK和/或AKT激酶的信号传导抑制剂，肝细胞生长因子家族抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528AND AX39459)以及依赖周期蛋白的激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管生成物质，例如抑制血管内皮生长因子的那些，[例如抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗(Avastin^TM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)，vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，化合物如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些，以及其他机制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)，整联蛋白avb3功能和血管生成抑制素抑制剂)]；

(vi)血管损伤物质，例如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如针对以上所列靶标的那些，如ISIS 2503、抗ras反义；

(viii)基因疗法，包括例如取代异常基因的方法，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因导向性酶前体药物疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化疗或放疗如多药耐药基因治疗的耐受性的方法；以及

(ix)免疫治疗的方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内以及体内方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法，以及使用独特型抗体的方法。

给药

活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可通过任何适当的给药途径给药，无论是系统/外周或在理想作用的部位，包括但不限于口服(如摄入)；局部(包括如透皮、鼻内、眼、口及舌下)；肺(例如通过吸入或注气疗法使用如气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠；阴道；肠外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉、动脉、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹腔内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过皮下或肌肉内植入储库。

受试者可能是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿类动物(如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(如小鼠)、犬科(如狗)、猫科(如猫)、马科(如马)、灵长类动物、猴(如猴子或猿)、猴子(如狨猴、狒狒)、猿(如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)，或人。

制剂

虽然活性化合物单独给药是可能的，但优选作为药物组合物(例如制剂)出现，其包含至少一种如上所定义的活性化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂，或其他本领域技术人员熟知的物质，以及任意其他治疗或预防药物。

因此本发明进一步提供如上所定义的药物组合物，以及制备包含混合至少一种如上所定义的活性化合物，以及一种或多种如本文所定义的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或其他物质的药物组合物的方法。

本文所用的术语“药学上可接受的”指化合物、物质、成分和/或剂型，其在良好医疗判断的范围内，适用于与受试者(如人)组织接触，而没有过分毒性、刺激性、过敏性反应，或其他问题或并发症，有合理的效益/风险比。每种载体、赋形剂等在与制剂其他组分相容的意义上也必须是“可以接受的”。

合适的载体、稀释剂、赋形剂等可在标准的药学教科书中找到。参见例如参考文献27至29。

制剂可方便地以单位剂量形式出现，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。这样的方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。总体而言，制剂通过是均匀并密切地将活性化合物与液体载体或细分的固体载体或两者混合制备的，而后如有必要则使产物成型。

制剂可以是液体、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、软膏、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷剂、合剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂，或气雾剂的形式。

适合口服给药(如摄入)的制剂可以是分离的单位，如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性化合物；是粉末或颗粒；是溶液剂或水或非水液体中的混悬剂；或是水包油液体乳剂或油包水液体乳剂；是大丸剂；是药糖剂；或是糊剂。

片剂可通过常规手段，例如任意与一种或多种辅助组分压缩或模压制备。压缩片可通过在合适的机器上压制任意与一种或多种粘合剂(如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、西黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散或润湿剂(如十二烷基硫酸钠)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)混合的自由流动形式，如粉末或颗粒状的活性化合物制备。模压片可通过在合适的机器上压制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物制备。片剂可任选包衣或刻痕，可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素配制以缓慢释放或控释其中的活性化合物，从而提供理想的释放分布。提供任选带有肠溶衣的片剂，在除胃以外的肠道部分释放。

适合局部给药的制剂(如透皮、鼻内、眼、口及舌下)可配制成软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂，或油剂。或者制剂可包含贴或敷料，如用活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或胶布。

适合口内局部给药的制剂包括锭剂，其包含调味主要成分通常是蔗糖和阿拉伯胶中的活性化合物；含药锭，其包含惰性主要成分如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性化合物；以及漱口剂，其包含合适液体载体中的活性化合物。

适合眼部局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或混悬在合适的载体，尤其是活性化合物的含水溶剂中。

适合鼻腔给药的制剂，其中载体是固体，包括具有例如约20至500微米范围粒子大小，采用嗅的方式给药的粗粉，即从靠近鼻子的粉末容器迅速吸入通过鼻腔通道。合适的制剂其中载体是给药的液体，例如鼻腔喷雾剂、滴鼻剂，或通过喷雾器气雾剂给药，包括活性化合物的水或油性溶液。

适合吸入给药的剂型包括从加压包装喷出的以气溶胶形式存在的剂型，使用合适的抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳，或其他合适气体。

适合经皮肤局部给药的制剂包括包括软膏、霜剂和乳剂。当制成软膏时，可任选采用带有石蜡或易与水混合的软膏基质的活性化合物。或者活性化合物可制成带有水包油霜剂基质的霜剂。如果需要，霜剂基质的含水相可包括例如至少约30％w/w的多元醇，即有两个或多个羟基的醇，如丙二醇，1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可理想地包括增加活性化合物通过皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物。这样的透皮促进剂的例子包括二甲亚砜和有关类似物。

当配制成局部乳剂时，油相可任选仅包含乳化剂(另外已知为乳化剂)，或可包括至少一种乳化剂和脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水乳化剂和作为稳定剂的亲油乳化剂。还优选包括油和脂肪。总而言之，乳化剂与或不与稳定剂组成所谓的乳化蜡，该蜡和油和/或脂肪组成所谓的形成霜剂油分散相的乳化软膏基质。

合适的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween 60、Span 80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。因为可能用在药物乳剂中的多数油类中活性化合物的溶解性可能非常低，所以制剂合适油类和脂肪的选择是基于实现理想的美容特性。因此，霜剂应优选不油腻、不染色和可洗涤的具有合适粘稠度的产物，以避免从管子或其他容器漏出。可使用直链或支链、单或二元烷基酯，例如二异己二酸酯(di-isoadipate)、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸基油酸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸辛酯或已知为辛酸鲸蜡硬脂酯/肉豆蔻酸异丙酯的支链酯的混合物，优选最后三种酯。取决于所需性质，这些可单独使用或组合使用。或者，高熔点脂如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油都可以使用。

适合直肠给药的制剂可以以带有合适基质，包含例如可可脂或水杨酸酯的栓剂出现。

适合阴道给药的制剂可以以含有除活性化合物外，本领域已知合适的这样载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂出现。

适合胃肠外给药的制剂(例如通过注射，包括皮肤、皮下、肌肉、静脉和皮内)，包括含水和非水等渗、无热原、无菌的可能含有抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂以及使制剂与有意接受者的血液等渗的溶质的注射液；以及含水或非水无菌的可能包括混悬剂、增稠剂，以及设计将化合物靶向血液成分或一个或多个器官的脂质体或其他微粒体系的混悬液。用于这样制剂的合适的等渗溶剂的例子包括氯化钠注射液、林格氏液或乳酸林格注射液。通常溶液中活性化合物的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如从约10ng/ml至约1μg/ml。所述制剂可以以单位剂量或多剂量密封容器出现，例如安瓿和小瓶，并可以储存在需要在使用前立即仅加入无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冷冻干燥)条件下。临时使用的注射液或混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。制剂可以是设计将活性化合物靶向血液组分或一个或多个器官的脂质体或其他微粒体系的形式。

剂量

应当理解，活性化合物和包含活性化合物的组合物的剂量可随患者而变化。确定最佳剂量一般包括平衡本发明治疗的疗效水平和任何风险或有害的副作用。选定的剂量水平将取决于各种因素，包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物排泄速率、治疗持续时间、其他药物、化合物，和/或联合使用的物质，以及年龄、性别、体重、总的健康状况以及患者之前的病史。化合物的量以及给药途径将最终由医师决定，虽然通常剂量要达到实现所需效果，但不产生实质性伤害或有害的副作用的作用部位局部浓度。

一次剂量可连续或间歇地(例如适当时间间隔的分剂量给药)在整个治疗过程影响体内给药。确定给药的最有效方式和剂量的方法对本领域技术人员而言是熟知的，并随治疗使用的制剂、治疗目的、正在治疗的靶向细胞和正在治疗的受试者变化。可以以治疗医生选择的剂量水平和方式进行单次或多次给药。

通常活性化合物的适合剂量为约每千克患者体重每天100μg至约250mg。如果活性化合物是盐、酯、前药等等，则给药的量是基于母化合物计算的，因此使用的重量成比例增长。

除了在治疗药物中的用途外，作为新治疗药物研究的一部分，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在评价mTOR抑制剂在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中作用的体外和体内检测体系的开发和标准化中还用作药理学工具。

在以上其他药物组合物、过程、方法、用途和药物制备特点中，本文所述的本发明化合物的替代或优选实施方案也适用。

实施例

通用实验方法

使用Merck Kieselgel 60 F₂₅₄玻璃支持的板进行薄层色谱。使用UV灯(254nm)目测检验板。采用E.M.Merck提供的硅胶60(粒径40-63μm)进行快速色谱。在Bruker DPX-300仪器，于300MHz记录¹H NMR光谱。化学位移以四甲基硅烷为内标物。

样品的纯化

样品在Gilson LC装置上纯化。流动相A-0.1％含水TFA，流动相B-乙腈；流速6ml/min；梯度一般开始90％A/10％B 1分钟，15分钟后升至97％，保持2分钟，然后回到开始条件。柱：Jones Chromatography Genesis4 m，C18柱，10mmX250mm。基于254UV检测得到峰值。

样品的鉴定

QC方法QC2-AQ

使用电喷雾电离模式Waters ZQ仪器记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液。流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-从100％A/0％B开始1分钟，7分钟后上升到95％B，保持2分钟，然后回到开始条件。柱：各不相同，目前Genesis AQ 120A4u 50mmX4.6mm，Hichrom Ltd.。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。

QC方法QC2-Long

使用电喷雾电离模式Waters ZQ仪器记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液。流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-从95％A/5％B开始，20分钟后上升到95％B，保持3分钟，然后回到开始条件。柱：各不相同，但一直使用C1850mmX4.6mm(目前Genesis C184μm 50X4.6mm，Hichrom Ltd)。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。

QC方法QC2-QC

使用电喷雾电离模式Waters ZQ仪器记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液。流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-从95％A/5％B开始1分钟，5分钟后上升到95％B，保持5分钟，然后回到开始条件。柱：各不相同，但一直使用C1850mmX4.6mm(目前Genesis C18 4μm 50X4.6mm，Hichrom Ltd)。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。

QC方法QC3-AQ-Long

使用电喷雾电离模式Waters ZQ仪器记录质谱。流动相A-0.1％甲酸水溶液。流动相B-0.1％甲酸的乙腈溶液；流速2ml/min；梯度-从100％A/0％B开始1分钟，20分钟后上升到95％B，保持5分钟，然后回到开始条件。柱：各不相同，目前Genesis AQ 4μm50mm X 4.6mm，Hichrom Ltd。PDA检测Waters 996，扫描范围210-400nm。

使用QC Method QC2-AQ分析实施例1u、9a、18bs、18bv、18bw、18bx、18by、18bz、18ca、18cb、18cc、18cd、18ce、18cf、18cg、18ch、18ci、18cj、18ck、18cl、18cm、18dk、18dl和18dm。

使用QC方法QC2-Long分析实施例12c、12d、13c、13e、13g、14b、15b、18aa、18ab、18ac、18ad、18ae、18af、18ag、18ah、18ai、18aj、18ak、18al、18am、18an、18ao、18ap、18aq、18ar、18as、18at、18au、18az、18bc、18bl、18bm、18bt、18bu、18cn、18co、18cp、18cq、18cr、18cs、18ct、18cu、18cv、18cw、18cx、18cy、18cz、18da、18db、18dc、18df、18dj、18l、18o、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18w、18x、18y、18z、19a、19b、19c、19d、19e、19f、19g、19h、19i、19j、19k、19l、19m、19n、19o、1a、1aa、1ab、1ac、1ad、1ae、1af、1ag、1ah、1ai、1ak、1as、1au、1az、1bb、1cq、1ct、1dg、1ec、1g、1i、1m、1w、1x、1y、1z、21a、3a、3ac、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3v、3w、3x、3y、3z、4j、4k、41、4m、4n、4o、4p、6a、比较实施例1c、比较实施例1j和比较实施例1k。

使用QC方法QC2-QC分析10a、11a、12a、12b、12e、13a、13b、13d、13f、14a、15a、15c、16a、17a、18a、18av、18aw、18ax、18ay、18b、18ba、18bb、18bd、18be、18bf、18bg、18bh、18bi、18bj、18bk、18bn、18bo、18bp、18bq、18br、18c、18d、18dd、18de、18dg、18dh、18di、18dn、18do、18e、18f、18g、18h、18i、18j、18k、18m、18n、19p、19q、19r、19s、19t、19u、19v、19w、19x、1aj、1al、1am、1an、1ao、1ap、1aq、1ar、1at、1av、1aw、1ax、1ay、1b、1ba、1bc、1be、1bf、1bg、1bh、1bi、1bj、1bk、1bl、1bm、1bn、1bo、1bp、1bq、1br、1bs、1bt、1bu、1bv、1bw、1bx、1by、1bz、1c、1ca、1cb、1cc、1cd、1ce、1cf、1cg、1ch、1ci、1cj、1ck、1cl、1cm、1cn、1co、1cp、1cr、1cs、1cu、1cv、1cw、1cx、1cy、1cz、1d、1da、1db、1dc、1dd、1de、1df、1dh、1di、1dj、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dv、1dw、1dx、1dy、1dz、1e、1ea、1eb、1ed、1ee、1f、1h、1j、1k、1l、1n、1o、1p、1q、1r、1s、1t、1v、20a、20b、20c、2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、3aa、3ab、3ad、3k、3l、3m、3n、3o、3p、3q、3r、3s、3t、3u、4a、4aa、4ab、4ac、4ad、4ae、4af、4ag、4ah、4ai、4aj、4ak、4al、4am、4an、4ao、4ap、4aq、4ar、4as、4at、4au、4av、4aw、4ax、4ay、4az、4b、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i、4q、4r、4s、4t、4u、4v、4w、4x、4y、4z、5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h、5i、5j、5k、5l、5m、5n、5o、5p、5q、5r、5s、5t、5u、5v、5w、5x、5y、5z、7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、7i、7j、7k、8a、8b、8c、8d、比较实施例1a和比较实施例1b。

使用QC Method QC3-AQ-Long分析实施例18p和1bd。

微波合成

使用带自动臂的Personal Chemistry^TM Emrys Optimiser微波合成装置进行反应。功率范围2.45GHz 0-300W。压力范围0-20巴；温度升至2-5℃/秒；温度范围60-250℃。

2，4，7-取代的吡啶并嘧啶衍生物的合成一般步骤

^*2-氨基-6-氯代烟酸-X＝N，Y＝C，Z＝C

^*3-氨基-氯代异烟酸-X＝C，Y＝N，Z＝C

^*3-氨基-氯吡啶-2-甲酸-X＝C，Y＝C，Z＝N

a)NH₃，14巴；b)(i)SOCl₂、THF，r.t.，(ii)NH₃c)草酰氯、甲苯，Δ；d)DIPEA、POCl₃、甲苯或苯甲醚，Δ；e)适当的胺、二异丙基乙胺、CH₂Cl₂或苯甲醚；f)适当的胺、二异丙基乙胺、DMA，70℃；

往适当的氨基酸(1当量)加入液氨(足以制备0.6M底物的氨溶液)。混悬液密封在压力容器中，然后压力容器慢慢加热至130℃。有人指出，在此温度下观测到18巴的压力。此温度和压力再保持16小时，此后混合物冷却到室温。打开压力容器，将反应液倾注到冰水里(1反应体积)。得到的溶液使用浓盐酸酸化至pH值1-2，引起沉淀形成。酸性混合物升至室温，如此再搅拌30分钟。然后混悬液用乙醚(3×400ml)萃取。合并有机提取物，然后过滤，滤液真空浓缩得到白色固体，进一步用P₂O₅干燥，得到适当纯形式的标题化合物(一般80-90％收率和90％+纯度)，无需任何进一步纯化即可使用。

2-氨基-6-氯代烟酸-X＝N，Y＝C，Z＝C：(90％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：173[M+H]⁺R/T＝3.63min

惰性气体下，往0.3M氨基酸(1当量)的无水四氢呋喃溶液中滴加亚硫酰氯(3.3当量)。反应混合物室温搅拌2小时。此时间后反应液真空浓缩得到粗品黄色固体残余物。粗品固体溶解在THF(等于初始反应体积)中，并再次真空浓缩得到黄色固体残余物。残余物再次溶解在THF，如前浓缩得到固体残余物，然后溶解在THF中(得到0.3M的溶液)，溶液通氨气1小时。产生的沉淀过滤除去，滤液真空浓缩得到黄色沉淀，50℃下用水研碎，然后干燥得到标题化合物(通常为90-95％收率)，适当足够干净无需任何进一步纯化即可使用。

2-氨基-6-氯尼克酰胺-X＝N，Y＝C，Z＝C：(92％收率，93％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：172[M+H]⁺R/T＝3.19min

惰性气体下，往底物(1当量)的无水甲苯的搅拌溶液(0.06M)中滴加草酰氯(1.2当量)。然后得到的混合物加热回流(115℃)4小时，然后冷却并再搅拌16小时。粗反应混合物物随后真空浓缩至其体积的一半，过滤得到适当纯的无需任何进一步纯化即可使用的所需产物。

7-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮-X＝N，Y＝C，Z＝C：(95％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：196[M-H]^-R/T＝3.22min

惰性气体下，往适当的二酮(1当量)的无水甲苯的搅拌0.5M混悬液中慢慢滴加二异丙基乙胺(3当量)。然后反应混合物加热到70℃，加热30分钟，然后冷却到室温，加入POCl₃(3当量)。反应然后加热到100℃，加热2.5小时，然后冷却并真空浓缩，得到浆状物粗品，粗品随后混悬在EtOAc中，通过Celite^TM薄层板过滤。滤液真空浓缩得到褐色油状物，溶解在CH₂Cl₂中，硅胶搅拌30分钟。此次之后过滤除去硅胶，滤液浓缩，残留物粗品快速色谱(SiO₂)纯化，得到分析纯形式的标题化合物。

2，4，7-三氯代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-X＝N，Y＝C，Z＝C：(48％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：234[M+H]⁺R/T＝4.21min

往冷的(0-5℃)适当三氯代底物(1当量)的CH₂Cl₂搅拌溶液(0.1M)滴加二异丙基乙胺(1当量)。适当的胺(1当量)然后经1小时分批加到反应混合物中。溶液保持在室温，再搅拌1小时，然后水洗(2x1反应体积)。合并水相，用CH₂Cl₂(2x1反应体积)萃取。合并有机相，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到油状残余物，经长时间干燥固化。固体用乙醚研碎，然后过滤，滤饼用冷的乙醚洗涤，得到适当干净无需任何进一步纯化的标题化合物。2，7-二氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(92％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：285[M+H]⁺R/T＝3.90min2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(87％收率，92％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：301[M+H]⁺R/T＝4.13min

2，7-二氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(R)-3-甲基-吗啉：(99％收率，94％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：301[M+H]⁺R/T＝3.49min

或者，在惰性气体下往搅拌的0.47M的适当二酮(1当量)的无水苯甲醚混悬液加入POCl₃(2.6当量)。混合物加热至55℃，然后慢慢加入二异丙基乙胺(2.6当量)。反应混合物然后加热到85-90℃，加热30分钟。分批(0.15当量)加入水，然后反应混合物保持在85-90℃再30分钟。反应冷却到50℃，然后真空蒸馏除去15％的苯甲醚。混合物然后冷却至-5℃，加入二异丙基乙胺(1.1当量)。然后把4.9M适当胺(1.05当量)的苯甲醚溶液经1小时连续加入到反应混合物中。溶液然后加热至30℃，HPLC监测反应直至反应完成。

以上反应得到的混合物的三分之一随后60℃下，经10分钟加入到搅拌的1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)和异丁醇混合物中(6.9当量)。停止搅拌，使各相分离，除去水相。重新开始搅拌，1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)加入到保留的有机相中。然后于60℃经10分钟加入以上反应得到的混合物的第二个三分之一。再次停止搅拌，使各相分离，去除水相。重新开始搅拌，1.95M氢氧化钾水溶液(3.9当量)加到保留的有机相中。以上反应得到的反应混合物的剩余三分之一随后于60℃经10分钟加入。再次停止搅拌，使各相分离，除去水相。水随后搅拌加入有机相，搅拌混合物加热到75℃。停止搅拌，使各相分离，除去水相。得到的有机相搅拌并冷却至30℃，然后作为混合物被加热到60℃，当混合物为40℃左右时，经20分钟加入庚烷(11.5当量)。加热到60℃后，混合物冷却超过2.5h至10℃。30分钟后，得到的浆过滤出，用10∶1庚烷∶苯甲醚混合物(2×1.4当量)洗涤，然后用庚烷(2×1.4当量)洗涤。然后固体于50℃真空烘箱干燥，得到适当干净形式的标题化合物，无需任何进一步纯化即可使用。

惰性气体下，往适当的二氯代底物(1当量)的无水二甲基乙酰胺溶液(0.2M)加入二异丙基乙胺(1当量)，随后加入适当的胺(1当量)。由此产生的混合物70℃加热48小时，冷却至室温。反应用二氯甲烷(1反应体积)稀释，然后水洗(3x1反应体积)。真空浓缩有机相得到浆状物，溶解在EtOAc(1反应体积)中，用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到油状物。残余物粗品用快速柱色谱纯化(SiO₂，用EtOAc∶Hex(7∶3)至(1∶1)洗脱)，得到适当干净无需任何进一步纯化即可使用的黄色固体状的标题化合物。

7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝吗啉，R2＝顺-二甲基吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(45％收率，85％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：348[M+H]⁺R/T＝4.16min

7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(71％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]⁺R/T＝3.52min

7-氯-2-(2-乙基-哌啶-1-基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝2-乙基哌啶，X＝N，Y＝C，Z＝C：(51％收率，98％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：376[M+H]⁺R/T＝3.88min

7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R1＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝吗啉，X＝N，Y＝C，Z＝C：(72％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：350[M+H]⁺R/T＝3.45min

7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝(S)-3-甲基-吗啉，R2＝顺-二甲基吗啉：(33％收率)m/z(LC-MS，ESP)：378[M+H]⁺R/T＝3.68min

7-氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶，-R1＝R2＝(R)-3-甲基-吗啉：(48％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]⁺R/T＝2.80min

往0.33M的2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的N，N-二甲基乙酰胺溶液加Hunig碱(1当量)，随后加入适当的胺(1.1当量)。反应混合物40℃加热1小时。这段时间后反应冷却，用EtOAc(1反应体积)稀释，然后水洗(1反应体积)。除去水相，用EtOAc(2×1反应体积)进一步萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到油状残余物粗品，快速色谱法(SiO₂)纯化，用EtOAc/己烷作洗脱剂，得到适当干净形式的所需产物。

7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-硫代吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(30％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：366.4[M+H]⁺R/T＝3.00min

7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(32％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：363.4[M+H]⁺R/T＝2.37min

适当的氯代底物(1当量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液中(0.02M)。然后加入碳酸钠(2当量)和适当的频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)，然后加入四(三苯基膦)钯⁰(0.1当量)。密封反应釜，混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。然后用制备HPLC纯化残留物粗品，得到所需产物。

实施例1：

2，4，7-取代的吡啶并嘧啶中间体的制备

2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物合成的步骤

往2，7-二氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的MeCN/H₂O(1∶1混合物)溶液(0.1M)加入适当的频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和碳酸钾(3当量)。混合物用氮气脱气20分钟，然后加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应再脱气5分钟，然后惰性气体下加热回流3小时。之后真空浓缩，残留物粗品在CH₂Cl₂/H₂O间分配。有机部分干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩得到油状物，用快速层析(SiO₂)进一步纯化，用5％MeOH的CH₂Cl₂溶液为洗脱剂。

3-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺：(27％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：384.3[M+H]⁺，R/T＝3.13min)

5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺：(93％收率，89％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：357[M+H]⁺，R/T＝2.53min)

2-氯-7-(4-氯-苯基)-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(80％收率，85％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：357.5[M+H]⁺，R/T＝4.26min)

{5-[2-氯-4-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(97％收率，93％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：401[M+H]⁺，R/T＝3.42min)

硼酸酯合成的步骤

5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1当量)溶解在二氧六环(0.1M)中。加入联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和dppf(0.05当量)，混合物用氮气脱气20分钟。加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(0.05当量)，混合物再脱气5分钟。氮气下反应混合物加热到120℃，加热2小时。冷却到室温后，反应混合物用CH₂Cl₂稀释，Celite^TM过滤。滤液真空浓缩，得到黑色油状物。残留物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，水层用EtOAc进一步萃取。合并有机相干燥(MgSO₄)，过滤，滤液真空浓缩，得到黑色残余物，硅胶快速柱层析纯化，用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯：(77％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：293.5[M+H]⁺ R/T＝4.24min

四唑基硼酸合成的步骤：

适当的氰基苯基频哪醇硼酸酯(cyanophenylpinacolate boron ester)或硼酸(1当量)溶解在DMF(0.67M)中。加入叠氮化钠(6当量)和氯化铵(6当量)。反应混合物加热至120℃，加热2.5小时。冷却后，反应混合物倾注到冰水和EtOAc的混合物中。加入亚硝酸钠，水相用6N HCl酸化至pH 2。混合物室温搅拌30分钟，然后用EtOAc和正丁醇萃取。收集有机部分，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残留物粗品，相应地进一步纯化：

残留物粗品用CH₂Cl₂/己烷重结晶，得到白色固体的所需产物。[3-(1H-四唑基-5-基)苯基]硼酸：(15％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：191[M+H]⁺R/T＝2.49min

残留物粗品用CH₂Cl₂/己烷重结晶，得到白色固体的所需产物。[4-(1H-四唑基-5-基)苯基]硼酸：(64％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：191[M+H]⁺R/T＝2.49min

残留物反向柱纯化，使用5％至20％乙腈的0.1％甲酸/水溶液的梯度，得到所需产物。

[4-氟-3-(1H-四唑基-5-基)苯基]硼酸：(18％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：207[M-H]^-R/T＝2.51min

甲磺酰胺硼酸制备的步骤：

3-氨基-4-氟苯基硼酸(1当量)溶解在THF(0.1M)中。加入甲磺酰氯(10当量)和吡啶(1当量)。反应混合物加热至70℃，加热30分钟。冷却后，反应混合物真空浓缩，得到无需进一步纯化即可使用的残留物粗品。

3-(甲磺酰氨基)-4-氟-苯基硼酸：(51％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：232[M-H]^-R/T＝2.50min

3-羟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-醇的合成步骤

往0.18M 5-溴-2-羟基苯甲醇(1当量)的二氧杂环己烷溶液加入联硼酸频那醇酯(1.2当量)和醋酸钾(3.5当量)，然后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.05当量)。混合物用氮气脱气20分钟。加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，混合物再脱气5分钟。反应随后在惰性气体下加热回流2小时。完成后，反应冷却，过滤，真空浓缩得到残留物粗品，用快速色谱(SiO₂)纯化，使用EtOAc/己烷-1∶1为洗脱剂，得到所需产物。

3-羟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-醇6-溴-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮：(67％收率，94％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：251[M-H]^-R/T＝3.32分钟)

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮的合成步骤

往0.05M 5-溴-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(1当量)的二氧杂环己烷溶液加入联硼酸频那醇酯(1.2当量)和醋酸钾(1.5当量)，随后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.05当量)。混合物用氮气脱气20分钟。加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，混合物再脱气5分钟。反应随后在惰性气体下加热到120℃，加热8小时。完成后，反应冷却，过滤，真空浓缩得到残留物粗品，使用EtOAc/己烷-4∶1作为洗脱剂，通过快速色谱(SiO₂)纯化得到所需产物。

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮：(68％收率，92％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：260[M-H]^-R/T＝3.52分钟)

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮硼酸酯的合成步骤

往1.2M 5-溴-2-氨基苯甲酸(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入醋酸甲脒(1当量)。混合物加热回流，此温度下搅拌16小时。这段时间后，反应冷却并小心地加入NaHCO₃溶液(5％H₂O溶液)(3体积)，混合物用力搅拌。过滤收集得到的沉淀物，然后水洗(2×1体积)，然后叔丁基甲醚(2×1体积)洗涤，真空干燥箱干燥，得到无需进一步纯化的所需产品。

6-溴-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮：(91％收率，插入(insert))m/z(LC-MS，ESP)：225[M-H]^-R/T＝2.31分钟)

往(0.35M)6-溴-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(1当量)的二氧杂环己烷溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.2当量)和醋酸钾(1.5当量)，随后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.05当量)。混合物用氮气脱气20分钟。加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，混合物再脱气5分钟。反应然后在惰性气体下加热回流16小时。这段时间后，冷却混合物，经Celite ^TM过滤，然后在CH₂Cl₂/NaHCO_3(aq)间分配。除去有机部分，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品通过快速色谱(SiO₂)1∶1-己烷∶EtOAc至纯EtOAc纯化。然后纯化的物质溶解在加入的最小体积CH₂Cl₂和己烷中，以沉淀所需产物，得到白色结晶固体。

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(15％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：观察不到质量离子，R/T＝3.30min)

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮的合成步骤

往0.3M 7-溴-1H-吡啶并[2，3-d]噁嗪-2-酮(1当量)的溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.10当量)、醋酸钾(3.5当量)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.05当量)。混合物用氮气脱气20分钟，然后加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，再脱气5分钟。冷凝器连接在反应釜上，混合物在惰性气体下加热回流16小时。这段时间后，反应物冷却，经Celite ^TM过滤。用CH₂Cl₂洗涤滤饼。滤液真空浓缩，然后在EtOAc重新溶解，水洗，然后饱和盐水洗涤。分离有机部分，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，得到残留物粗品，快速色谱(SiO₂)进一步纯化，用1∶1-EtOAc∶己烷至纯，EtOAc作洗脱剂，得到所需产物。7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮：(97％收率，90％纯)m/z(LC-MS，ESP)：317[M+H+MeCN]⁺，R/T＝3.72min)

2-甲氧基尼克腈-5-硼酸合成的步骤

往冷却(-78℃)的5-溴-2-甲氧基苯甲腈的THF溶液(0.25M)滴加正丁基锂(1.10当量的2.5M己烷溶液)。混合物保持在此温度下搅拌45分钟，加入硼酸三异丙酯(1.25当量)。然后反应加热至-20℃，加入1N盐酸(0.5反应体积)。混合物热至室温，这样再搅拌20分钟。这段时间后，混合物用水稀释，然后用Et₂O(3×4反应体积)萃取。合并有机部分，然后干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩得到与标题化合物一致的类白色固体。

2-甲氧基尼克腈-5-硼酸：(44％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：177.0[M+H]⁺，R/T＝2.87min)

2-乙氧基尼克腈-5-硼酸合成的步骤

往冷却(-78℃)的5-溴-2-乙氧基苯甲腈的THF溶液(0.25M)滴加正丁基锂(1.10当量的2.5M己烷溶液)。混合物保持在此温度下搅拌45分钟，加入硼酸三异丙酯(1.25当量)。然后反应加热至-20℃，加入1N盐酸(0.5反应体积)。混合物热至室温，这样再搅拌20分钟。这段时间后，混合物用水稀释，然后用Et₂O(3×4反应体积)萃取。合并有机部分，然后干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩得到与标题化合物一致的类白色固体。

2-乙氧基尼克腈-5-硼酸：(23％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：191.0[M+H]⁺，R/T＝3.09min)

2-异丙氧基尼克腈-5-硼酸合成的步骤

往冷却(-78℃)的5-溴-2-异丙氧基尼克腈的THF溶液(0.25M)滴加正丁基锂(1.10当量的2.5M己烷溶液)。混合物保持在此温度下搅拌45分钟，加入硼酸三异丙酯(1.25当量)。然后反应加热至-20℃，加入1N盐酸(0.5反应体积)。混合物热至室温，这样再搅拌20分钟。这段时间后，混合物用水稀释，然后用Et₂O(3×4反应体积)萃取。合并有机部分，然后干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩得到类白色固体，用CH₂Cl₂研碎得到所需化合物。2-异丙氧基尼克腈-5-硼酸：(100％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：204.2[M+H]^-，R/T＝3.25min)

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮合成的步骤

往3M的5-溴-2-甲酰基苯甲酸(1当量)的水溶液加入水合肼(5当量)。反应加热至95℃，加热4小时，之后混合物中形成白色沉淀。反应冷却，过滤。白色固体物质用冷甲醇洗涤，干燥得到所需产物。

7-溴-2H-酞嗪-1-酮：(73％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：225.2[M+H]⁺，R/T＝2.99min)

联硼酸频那醇酯(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.05当量)溶解在二氧杂环己烷中。混合物用氮气脱气20分钟，然后加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)。混合物再脱气5分钟。混合物加热回流16小时，然后冷却至室温。往混合物中加入水，用EtOAc(2X2反应体积)萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩，然后通过快速色谱(SiO₂)用纯己烷至1∶1-己烷∶EtOAc，然后纯EtOAc纯化，得到白色结晶固体的所需产物。

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮：(86％收率，92％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：191.3[M+H]⁺，R/T＝2.29min)

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮合成步骤

5-溴-2-甲基苯甲酸(1当量)溶解在1∶9MeOH/甲苯混合物(0.1M)中。反应混合物冷却到0℃，慢慢加入三甲基硅烷基重氮甲烷(1.05当量)的乙醚(2M)溶液，直到观察到持续的黄色。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩。得到的残留物加己烷超声处理，经烧结漏斗真空过滤收集，干燥，无需进一步纯化即可使用。

5-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯：(99％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：无电离R/T＝4.43min

往5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1当量)的氯仿溶液(0.1M)加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.2当量)和过氧化苯甲酰(0.05当量)。反应混合物回流搅拌16小时。随后用氯仿稀释，烧结漏斗真空过滤收集沉淀。真空浓缩滤液。随后的残留物通过硅胶快速柱层析纯化，用DCM的己烷溶液(0至20％)洗脱，得到干净无色油状的所需产物。

5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯：(80％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：无电离R/T＝4.40min

室温下，温和通入氨气处理5-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1当量)的1∶1THF/MeOH混合物溶液40分钟。反应混合物真空浓缩。残留物加CH₂Cl₂超声处理15分钟，然后过滤得到白色固体的所需产物。

6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：(98％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：212.3/214.3[M+H]⁺R/T＝2.98min

往6-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1当量)的干燥二氧六环(0.1M)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和dppf(0.05当量)。混合物用氮气脱气20分钟。往反应混合物加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，再脱气5分钟。反应混合物氮气下加热至70℃，加热2小时，然后加热至120℃，加热16小时。反应混合物在EtOAc和水间分配。水相用EtOAc进一步萃取，合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物加EtOAc超声处理，混悬液烧结漏斗过滤，收集的灰色固体干燥，无需进一步纯化即可使用。

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：(82％收率，29％纯度，主要杂质为硼酸43％)m/z(LC-MS，ESP)：519.5[2M+H]⁺R/T＝3.38min

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-2，5-二酮合成步骤

室温下，往5-溴靛红酸酐(1当量)的水(1M)溶液中加入甘氨酸(1.4当量)和三乙基胺(1当量)。反应混合物室温搅拌4小时得到混浊溶液。反应混合物真空干燥。加入乙酸，反应混合物140℃下搅拌4.5小时。反应混合物慢慢冷却至室温。形成沉淀。反应混合物用乙醚稀释，然后经烧结漏斗过滤，得到所需产物。

7-溴-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-2，5-二酮：(75％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：255.2/257.2[M+H]⁺R/T＝2.67min

往7-溴-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-2，5-二酮(1当量)的干燥二氧六环(0.1M)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和dppf(0.05当量)。反应混合物用氮气脱气20分钟。往反应混合物加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，再脱气5分钟。反应氮气下加热至120℃，加热16小时。反应混合物在CH₂Cl₂/MeOH和水之间分配。水相用CH₂Cl₂/MeOH进一步萃取。干燥合并的有机相(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物加己烷/CH₂Cl₂超声处理，过滤，加CH₂Cl₂超声处理，过滤得到所需产物。

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂

-2，5-二酮：(63％收率，85％纯度，主要杂质为硼酸15％)m/z(LC-MS，ESP)：303.4[M+H]⁺R/T＝3.08min

往2-氨基-4-溴苯甲酸(1当量)的DMA(0.23M)溶液加入氯化铵(7当量)、HBTU(1当量)和二异丙基乙胺(2当量)。反应混合物室温搅拌24小时。蒸发DMA，残留物通过硅胶快速色谱纯化，用TBME/己烷梯度洗脱，得到白色固体所需产物。

2-氨基-4-溴-苯甲酰胺：40％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：215[M+H]⁺R/T＝3.00min

往2-氨基-4-溴-苯甲酰胺(1当量)的DMA溶液(0.14M)加入原甲酸三乙酯(10当量)和三氟乙酸(1当量)。反应釜密封，微波辐射(160℃，中等吸收设置)30分钟。反应混合物真空浓缩，残留物用10％甲醇的乙酸乙酯溶液通过硅胶层过滤，得到淡黄色固体的所需产物。

7-溴-3H-喹唑啉-4-酮：(71％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：268[M+H]⁺R/T＝2.94min

往7-溴-3H-喹唑啉-4-酮(1当量)的二氧六环(0.04M)溶液中加入联硼酸频那醇酯(2.2当量)、醋酸钾(1.5当量)、dppf(0.1当量)和PdCl₂(dppf)(0.1当量)。反应混合物用氮气脱气5分钟，超声处理，120℃搅拌3小时。反应混合物真空浓缩。残留物经表层为二氧化硅、乙酸乙酯的Celite^TM层过滤。母液真空浓缩，得到褐色固体，通过硅胶快速色谱进一步纯化，用甲醇/乙醚(0至5％)梯度洗脱，得到白色固体的所需产物。

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮：(53％收率，61％纯度，主要杂质为硼酸39％)m/z(LC-MS，ESP)：[M+H]⁺R/T＝min

往6-溴-2-羟吲哚(1当量)的NMP(0.05M)溶液中加入联硼酸频那醇酯(2.4当量)、醋酸钾(1.5当量)、dppf(0.05当量)和PdCl₂(dpPf)(0.05当量)。反应混合物130℃搅拌3小时，然后真空浓缩。残余物在水和乙酸乙酯间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物粗品用硅胶快速色谱纯化，用EtOAc/己烷(9/1)洗脱，得到红色固体的所需产物。

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮：(22％收率，51％纯度，主要杂质为硼酸28％)m/z(LC-MS，ESP)：260[M+H]⁺R/T＝3.51min

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮的合成步骤：

根据文献制备4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯。

室温下，温和通入氨气处理4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1当量)的1∶1THF/MeOH混合物溶液40分钟。反应混合物真空浓缩。残留物加水超声处理15分钟，过滤，乙醚中超声处理，过滤得到白色固体的所需产物。

5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：(81％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：212.3/214.3[M+H]⁺R/T＝3.06min

往5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1当量)的干燥二氧六环(0.1M)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和dppf(0.05当量)。反应混合物再用氮气脱气20分钟。往反应混合物加入PdCl₂(dppf)(0.05当量)，再脱气5分钟。反应混合物氮气下加热到70℃，加热2小时，然后加热到120℃，加热16小时。反应混合物在EtOAc和水间分配。水相用EtOAc进一步萃取，合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物溶解在CH₂Cl₂，加入己烷。得到的混悬液过滤，干燥收集的褐色粉末，无需进一步纯化即可使用。

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮：(94％收率，76％纯度，主要杂质为硼酸13％)m/z(LC-MS，ESP)：260.4[2M+H]⁺R/T＝3.51min

实施例1a至1du制备步骤

R⁴＝(S)-3-甲基-吗啉

R²＝(S)-3-甲基-吗啉或顺式-二甲基吗啉或2-乙基-哌啶或吗啉或硫代吗啉或4-甲基哌嗪

R⁷＝芳基或杂芳基

Suzuki偶联反应的步骤

适当的氯代底物的合成已在本文件中作为中间体描述。适当频哪醇硼酸酯或硼酸根据本文件描述的合成(作为中间体)制备，或从商业上可获得，通常来自下列供应商：

Sigma-Aldrich、Lancaster、Frontier Scientific、Boron Molecular、Interchim、Asymchem、Combi-blocks、Apollo Scientific、Fluorochem、ABCR、Digital Speciality Chemicals。

条件A：

适当的氯代底物(1当量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液(0.02M)中。随后加入碳酸钠(2当量)和适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)，然后加入四(三苯基膦)钯⁰(0.1当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品然后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的正丁醇(0.03M氯代底物)溶液120℃搅拌2小时。完成后样品经硅胶短柱过滤，用CH₂Cl₂洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品通过制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件C：

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用CH₂Cl₂和甲醇洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品通过制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件D：

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.083M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)25分钟。完成后，用梯度MeOH/CH₂Cl₂经硅胶柱色谱纯化样品，提供所需产物，用乙醚重结晶。

条件E：

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.4当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.3当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，在95℃加热16小时。完成后反应混合物在HCl水溶液和CH₂Cl₂间分配，用HCl水溶液洗涤。合并的水相用CH₂Cl₂(2x)萃取，用NaOH水溶液(2N)中和，得到混浊溶液，用CH₂Cl₂萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至4％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件F：

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.5当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.028M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下120℃加热2小时。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至4％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物，用己烷/乙醚重结晶。

条件G：

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.05当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.068M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下100℃加热5小时。完成后反应混合物在盐水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至4％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物，用己烷/CH₂Cl₂重结晶。

条件H：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.1M氯代底物)溶液100℃搅拌8小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件I：

除了加热方法外：100℃加热2小时，条件I类似于条件H。

条件J：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(1.2当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.03M氯代底物)溶液100℃搅拌2小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件K：

除了加热方法外：100℃加热16小时，条件K类似于条件G。

条件L：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.10当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，受到微波辐射(100℃，中等吸收设置)90分钟。完成后反应混合物部分浓缩。残留物在水和乙酸乙酯间分配，用乙酸乙酯和正丁醇萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用30至10％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到所需产物，用己烷/CH₂Cl₂重结晶。

条件M：

适当氯代底物(1当量)、氟化铯(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.09M氯代底物)溶液15℃搅拌48小时。完成后样品真空浓缩至初始体积的一半。残留物在水和CH₂Cl₂间分配。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物。

条件N：

适当氯代底物(1当量)、磷酸钾(1.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.05当量)和二(三叔丁基膦)钯(0.05当量)的混合物混悬在二氧六环中(0.16M的氯代底物)。反应釜密封，受到微波辐射(170℃，中等吸收设置)45分钟。完成后反应混合物真空浓缩。残留物在水和CH₂Cl₂间分配。有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用40至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物。

条件O：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的正丁醇(0.068M氯代底物)溶液95℃搅拌15分钟。完成后，残留物在乙酸乙酯和盐水间分配。有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用30至100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物，用乙酸乙酯/己烷重结晶。

条件P：

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(2.0当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.041M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下受到微波辐射(120℃，中等吸收设置)10分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，CH₂Cl₂洗涤，并真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件Q：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)的混合物溶解在正丁醇中(0.056M氯代底物)。反应釜密封，受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，CH₂Cl₂和甲醇洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯，然后用5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件R：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(0.05M氯代底物)溶液115℃搅拌1.5小时。完成后，粗反应物过滤，滤液真空浓缩。残留物粗品经凝胶柱色谱纯化，用5至20％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件S：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(10.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.2当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液100℃搅拌2小时。完成后，粗反应物在水和CH₂Cl₂间分配，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物，用己烷/CH₂Cl₂重结晶。

条件T：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(2.0当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.02M氯代底物)。反应釜密封，受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件U：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.0当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液110℃搅拌8小时。完成后，反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至2％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物，用己烷/CH₂Cl₂重结晶。

条件V：

适当氯代底物(1当量)、氟化铯(3.0当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液100℃搅拌16小时。反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，并用CH₂Cl₂萃取。有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物，用己烷/CH₂Cl₂重结晶。

条件W：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当频哪醇硼酸酯或硼酸(1.0当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)的混合物溶解在乙腈/水中(0.04M氯代底物)中。反应釜密封，受到微波辐射(110℃，中等吸收设置)10分钟。样品经硅胶柱色谱纯化，用0至2％MeOH的TBME溶液洗脱，得到所需产物。

表1：

注意：

下列实施例从相应的硼酸合成：1aa、1ab、1ac、1ad、1ae、1af、lag、1ah、1ai、1aj、1ak、1al、1am、1an、1ao、1ap、1aq、1as、1at、1au、1av、1aw、1ax、1ay、1az、1ba、1bb、1bd、1be、1bk、1bl、1bm、1bn、1bo、1bp、1bq、1br、1bs、1bt、1bu、1bv、1bw、1bx、1by、1bz、1ca、1cb、1cc、1cd、1cf、1cg、1ch、1ci、1cj、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1n、1o、1p、1r、1t、1w、1x、1y 1cn、1co、1cp、1cs、1cv和1z。

下列实施例从相应的频哪醇硼酸酯合成：1a-c、1ck、1cl、1cm、1cq、1cr、1ct、1cu、1ar、1bf、1ce、1m、1q、1s、1u和1v。

实施例1n的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.88(ArH，d，J＝2.20Hz，1H)，8.55(ArH，dd，J＝8.70，2.45Hz，1H)，8.04(ArH，d，J＝8.43Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.44Hz，1H)，6.88(ArH，d，J＝8.70Hz，1H)，5.01-4.90(CH，m，1H)，4.65(CH，d，J＝13.12Hz，1H)，4.40(CH，d，J＝6.68Hz，1H)，4.04(OCH₃+CH₂，s，5H)，3.96-3.69(CH₂，m，7H)，3.60(CH，dt，J＝11.86，11.60，2.67Hz，1H)，3.40(CH，dt，J＝13.01，12.73，3.60Hz，1H)，1.50(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.39(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.41，165.29，162.98，160.10，160.01，146.58，138.51，134.81，128.05，112.42，110.84，104.75，71.29，70.92，67.26，66.92，53.75，52.87，46.94，44.43，39.33，14.73和14.36。

实施例1u的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.80(ArH，d，J＝1.91Hz，1H)，8.39(ArH，dd，J＝8.66，2.39Hz，1H)，7.96(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.35(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，6.59(ArH，d，J＝8.66Hz，1H)，4.91(CH，dd，J＝4.15，1.62Hz，1H)，4.78(NH₂，s，2H)，4.67-4.55(CH，m，1H)，4.34(CH，d，J＝6.88Hz，1H)，4.04-3.91(CH₂，m，2H)，3.90-3.64(CH₂，m，7H)，3.62-3.49(CH₂，m，1H)，3.44-3.29(CH₂，m，1H)，1.45(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.34(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.54，163.10，160.45，160.13，159.45，148.10，137.82，134.76，125.17，112.16，108.45，104.59，71.44，71.06，67.41，67.07，52.98，47.05，44.56，36.46，14.84和14.75。

实施例1ag的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.59(ArH，dd，J＝7.33，2.43Hz，1H)，8.40(ArH，ddd，J＝8.53，5.03，2.47Hz，1H)，7.97(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.20-7.10(ArH，m，1H)，4.84(CH，dd，J＝3.67，2.96Hz，1H)，4.53(CH，d，J＝12.77Hz，1H)，4.33(CH₂，d，J＝6.83Hz，1H)，3.99-3.89(CH₂，m，2H)，3.86-3.77(CH₂，m，4H)，3.75-3.65(CH₂，m，5H)，3.67-3.32(CH₂，m，3H)，3.57-3.45(CH₂，m，1H)，3.36-3.26(CH₂，m，1H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.30(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.26，164.26，162.74，160.29，159.93，135.52，135.11，133.47，133.34，130.89，116.84，116.51，113.11，105.11，71.26，70.91，67.11，66.91，62.20，52.79，47.02，44.46，43.02，39.36，14.77和14.37。

实施例1aq的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.61(ArH，t，J＝1.46，1.46Hz，1H)，8.33(ArH，d，J＝7.84Hz，1H)，8.06(ArH，d，J＝8.37Hz，1H)，7.90(ArH，s，1H)，7.62(ArH，d，J＝7.84Hz，1H)，7.44(ArH，d，J＝8.38Hz，1H)，5.30(CH₂，s，1H)，4.97-4.84(CH₂，m，1H)，4.64-4.52(CH₂，m，1H)，4.45-4.34(CH₂，m，1H)，4.06-3.94(CH₂，m，2H)，3.93-3.64(CH₂，m，8H)，3.61-3.51(CH₂，m，1H)，3.45-3.30(CH₂，m，1H)，3.19(CH₂，d，J＝4.84Hz，2H)，1.49(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.36(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 160.22，140.70，140.01，134.25，131.82，129.24，128.02，126.34，113.12，105.41，104.65，71.23，70.87，66.88，61.03，52.85，47.04，45.34，44.42，39.35，14.78和14.38。

实施例1ar的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.81-8.73(ArH，m，2H)，8.14-7.99(ArH，m，3H)，7.48(ArH，d，J＝8.35Hz，1H)，5.02-4.89(CH，m，1H)，4.69-4.59(CH₂，m，1H)，4.41(CH，d，J＝6.84Hz，1H)，4.08-3.96(CH₂，m，2H)，3.82(H2，dddd，J＝19.69，14.05，6.26，3.77Hz，7H)，3.65-3.53(CH₂，m，1H)，3.48-3.31(CH₂，m，1H)，1.51(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.38(CH₃，d，J＝6.83Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.29，162.96，160.03，159.82，150.36，145.80，135.20，121.83，113.02，105.93，71.24，70.87，67.21，66.87，52.88，46.99，44.45，39.35，14.76和14.41。

实施例1as的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.67(ArH，t，J＝1.54，1.54Hz，1H)，8.29(ArH，dd，J＝6.60，1.28Hz，1H)，8.07(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，8.03-7.98(ArH，m，2H)，7.62-7.49(ArH，m，2H)，4.98-4.89(CH，m，br，1H)，4.67-4.59(CH，m，br，1H)，4.41(CH，d，J＝6.78Hz，1H)，4.05-3.66(CH₂，m，10H)，3.64-3.34(CH₂，m，3H)，1.75(s，1.5H)，1.50(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.38(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 168.86，165.34，162.90，161.21，160.01，13897，135.00，133.74，131.09，129.23，128.98，126.52，113.20，105.20，100.00，71.23，70.89，67.22，66.90，52.82，46.97，44.45，39.34，14.75和14.36。

实施例1at的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.06(ArH，d，J＝2.05Hz，1H)，7.98(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.86-7.79(ArH，m，1H)，7.46-7.33(ArH，m，3H)，7.23(NH，s，1H)，4.83(CH，dd，J＝3.58，2.50Hz，1H)，4.56-4.46(CH，m，1H)，4.32(CH，d，J＝6.74Hz，1H)，3.93-3.89(CH₂，m，2H)，3.88-3.77(CH₂，m，2H)，3.76-3.58(CH₂，m，5H)，3.49(CH₂，dt，J＝11.76，11.38，2.76Hz，1H)，3.35-3.20(CH₂，m，1H)，2.89(SCH₃，s，3H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.27(CH₃，d，J＝5.25，Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.32，162.87，161.30，159.96，140.41，137.57，135.01，129.92，124.55，122.25，120.57，113.32，105.24，71.25，70.90，67.22，66.91，52.86，46.99，44.42，39.40，31.60，22.66，14.77和14.12。

实施例1ax的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.88(ArH，t，J＝1.52，1.52Hz，1H)，8.32-8.25(ArH，m，1H)，8.13-8.06(ArH，m，1H)，7.99(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.53-7.39(ArH，m，2H)，4.90-4.80(CH，m，1H)，4.58-4.48(CH，m，1H)，4.33(CH，d，J＝6.90Hz，1H)，3.95-3.65(CH₂，+OH m，8H)，3.64(CH₂，d，J＝2.85Hz，2H)，3.56-3.45(CH，m，1H)，3.31(CH，d，J＝3.67Hz，1H)，1.42(CH₃，d，J＝6.79Hz，3H)，1.29(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 169.20，165.22，161.32，159.85，139.91，135.01，131.39，129.70，128.71，113.31，70.90，67.10，52.80，47.07，44.42，39.36，14.77和14.37。

实施例1az的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.04-7.95(ArH，m，2H)，7.87(ArH，d，J＝8.54Hz，1H)，7.32(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，6.71-6.64(ArH，m，2H)，4.92-4.81(CH，m，1H)，4.57(CH，d，br，1H)，4.29(CH₂，d，J＝7.10Hz，1H)，3.91(CH₂，m，2H)，3.82-3.58(CH₂+NH₂，m，9H)，3.48(CH₂，dd，J＝11.36，2.76Hz，1H)，3.33(CH₂，dd，J＝13.48，3.61Hz，1H)，1.39(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.28(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.28，162.18，148.68，135.36，129.54，119.67，114.75，112.63，104.43，104.00，71.29，70.94，67.27，67.12，66.95，52.78，44.45，39.15，14.74和14.37。

实施例1ba的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.69(ArH，t，J＝1.58，1.58Hz，1H)，8.44-8.33(ArH，m，1H)，8.11-8.03(ArH，m，1H)，7.99(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.57-7.38(ArH，m，2H)，4.87(CH₂，dd，J＝4.84，0.43Hz，1H)，4.57(CH，d，J＝12.80Hz，1H)，4.31(CH₂，t，J＝6.72，6.72Hz，1H)，3.94(CH₂，dd，J＝11.15，3.26Hz，2H)，3.90(OCH₃，d，J＝6.23Hz，3H)，3.83-3.62(CH₂，m，7H)，3.57-3.45(CH₂，m，1H)，3.39-3.24(CH₂，m，1H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.30(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 166.92，165.41，162.93，161.43，161.01，139.13，134.91，132.51，130.87，130.57，128.87，113.26，105.16，71.29，70.91，67.25，66.91，52.86，52.18，46.96，44.45，14.77和14.37。

实施例1bc的NMR数据

¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.37(ArH，dd，J＝7.40，2.26Hz，1H)，8.20(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，8.14-8.05(ArH，m，1H)，7.62(ArH，d，J＝8.51Hz，1H)，7.29(ArH，dd，J＝9.77，8.71Hz，1H)，5.42(CH，t，J＝5.76，5.76Hz，1H)，4.77(CH，dd，J＝6.57，1.98Hz，1H)，4.65(CH₂OH，d，J＝5.67Hz，2H)，4.51-4.37(CH₂，m，2H)，3.98-3.83(CH₂，m，3H)，3.80-3.70(CH₂，m，2H)，3.69-3.56(CH₂，m，4H)，3.45(CH₂，dt，J＝11.86，11.77，2.75Hz，1H)，3.30-3.16(CH₂，m，3H)，1.38(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.25(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，DMSO)δppm 164.91，162.60，160.18，159.82，136.10，134.86，130.19，129.99，128.61，128.27，128.15，115.85，115.57，113.00，104.80，70.89，70.66，66.84，66.67，52.29，46.76，44.34，14.84和14.34。

实施例1bd的NMR数据

¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.63(ArH，t，J＝1.49，1.49Hz，1H)，8.26(ArH，d，J＝7.95Hz，1H)，8.17(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.91-7.80(ArH，m，1H)，7.62(ArH，dd，J＝14.96，8.10Hz，2H)，7.37(NH₂，s，2H)，4.69(CH，dd，J＝6.21，1.34Hz，1H)，4.35(CH₂，d，J＝13.74Hz，2H)，3.91-3.74(CH₂，m，3H)，3.73-3.46(CH₂，m，6H)，3.36(CH₂，dt，J＝11.82，11.71，2.49Hz，1H)，2.41(CH₂，td，J＝3.46，1.69，1.69Hz，1H)，1.30(CH₃，d，J＝6.74Hz，3H)，1.17(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz)δppm 164.85，162.63，159.86，159.49，145.34，139.35，136.44，130.73，129.98，127.34，124.96，113.18，105.38，79.87，79.43，78.99，70.89，70.67，66.85，66.67，52.29，46.79，44.37，14.88和14.41。

实施例1bk的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.19(ArH，dd，J＝7.62，2.22Hz，1H)，8.12(ArH，ddd，J＝8.54，5.03，2.25Hz，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.38(ArH，d，J＝8.43Hz，1H)，7.24-7.19(ArH，m，1H)，6.83(NH，s，br，1H)，4.98-4.85(CH，m，1H)，4.67-4.55(CH，m，1H)，4.36(CH₂，d，J＝6.95Hz，1H)，4.06-3.93(CH₂，m，2H)，3.91-3.65(CH₂，m，1H)，3.53(CH₂，dd，J＝11.40，2.69Hz，1H)，3.44-3.28(CH₂，m，1H)，3.07(SCH3，s，3H)，1.47(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.34(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.45，162.93，160.61，160.12，157.28，153.99，136.32，135.15，123.51，116.31，116.05，113.26，105.18，71.39，71.01，67.36，67.01，53.00，47.07，44.51，39.44，31.71，22.77 14.86和14.95。

化合物也根据以下步骤合成：

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-异丙氧基-苯甲酰胺(实施例1cw)的合成步骤

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-异丙氧基-苯甲腈(1当量)分批加入浓H₂SO₄(0.1M底物的酸溶液)。反应加热至90℃，保持此温度直至所有起始原料已溶解，得到鲜红色溶液。混合物冷却，滴加水(2反应体积)，然后溶液小心加入固体NaOH中和至pH 4-5。混合物冷却，加2N NaOH中和，然后用EtOAc(2X10反应体积)萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到残留物粗品，通过快速色谱(SiO₂)纯化，用MeOH/DCM-0∶100至5∶95为洗脱剂，得到黄色粉末的所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-异丙氧基-苯甲酰胺：(53％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：507.5[M+H]^-，R/T＝3.01min)

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基-苯甲酰胺(实施例1cx)合成步骤

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-异丙氧基-苯甲腈(1当量)分批加入浓H₂SO₄(0.1M底物的酸溶液)。反应加热至90℃，保持此温度直至所有起始原料已溶解，得到鲜红色溶液。混合物冷却，滴加水(2反应体积)，然后溶液小心加入固体NaOH中和至pH 4-5。混合物冷却，加2N NaOH中和，然后用EtOAc(2X10反应体积)萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到残留物粗品，通过快速色谱(SiO₂)纯化，用MeOH/DCM-0∶100至5∶95为洗脱剂，得到黄色粉末的所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基-苯甲酰胺：(44％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：465.4[M+H]^-，R/T＝2.70min)

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-吡啶-甲酰胺(实施例1cy)合成步骤

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲腈的合成如下进行：

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(3当量)、适当硼酸或频哪醇硼酸酯(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(0.17M的氯代底物)。混合物用氮气脱气，密封，受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)15分钟。混合物真空浓缩，然后混悬在叔丁基甲醚中，过滤，干燥得到所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲腈(84％收率，93％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：191.3[M+H]⁺，R/T＝2.29min)

往5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲腈(1当量)的混悬液加入浓H₂SO₄。混合物加热至90℃直至淡褐色溶液形成。混合物冷却，然后用50％w/w NaOH溶液碱化。用EtOAc(3X2反应体积)萃取含水混合物。合并的有机部分干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到淡黄色固体，用EtOAc研碎得到所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-甲酰胺：93％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：450.4[M+H]⁺，R/T＝3.72min)

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(实施例1cz)的合成步骤

往1.2M化合物1au(1当量)的THF溶液中加入水合肼(9反应体积)。反应釜密闭，受到微波辐射(115℃，中等吸收设置)2小时。完成后，反应混合物用EtOAc(2X1反应体积)萃取。合并有机部分，干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩，得到合适干净形式的所需产物，进行后续反应。

{4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-肼7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮：(77％收率，84％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：437.4[M+H]⁺，R/T＝2.23min)

0.12M的{4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-肼7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-酞嗪-1-酮(1当量)的EtOH溶液加入含有活化Ra-Ni的搪玻璃反应釜。反应在5巴H₂下保持30小时。完成后，混合物Celite^TM层过滤，滤液真空浓缩。得到的残留物粗品反相快速色谱纯化，用5∶95-0.1％TFA/MeCN：0.1％TFA/H₂O为洗脱剂，得到黄色粉末的所需产物。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺：(70％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：422[M+H]⁺，R/T＝2.25min)

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲酰胺(实施例1da)合成步骤

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当硼酸或频哪醇硼酸酯(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)溶解在MeCN/H₂O(0.03M的氯代底物)。混合物用氮气脱气，密封，受到微波辐射(110℃，中等吸收设置)25分钟。混合物过滤，收集沉淀，用MeCN/H₂O重结晶，得到所需产物。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈：(49％收率，87％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：449[M+H]⁺，R/T＝2.93min)

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(1当量)溶解在浓硫酸中(0.15M底物的酸溶液)。反应迅速加热到90℃，加热5分钟，然后使混合物冷却，小心地用固体NaOH溶液调至碱性猝灭。混合物用EtOAc/nBuOH萃取(2X1反应溶剂-1∶1比率)。合并有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到残留物，用快速色谱(SiO₂)进一步纯化，用TBME至TBME/MeOH(95∶5)作洗脱剂，得到黄色固体的标题化合物。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲酰胺合成：(71％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：467[M+H]⁺，R/T＝2.60min)

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1db)合成步骤

往0.2M化合物1ah(1当量)的DMA溶液中加入1.6M氢氧化钠水溶液(5当量)。反应釜密封，受到微波辐射(110℃，中等吸收设置)10分钟。反应混合物真空浓缩。残余物混悬在水中，超声处理得到混浊溶液，用TBME洗涤，然后冷却，用2M HCl中和，形成黄色沉淀。沉淀过滤并用水和TBME洗涤，干燥得到所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮：(69％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：423[M+H]⁺，R/T＝3.60min)

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1dc)合成步骤

往化合物1ah(1当量)加入40％甲胺的甲醇溶液(100当量)。反应釜密封，受到微波辐射(115℃，中等吸收设置)30分钟。溶液真空浓缩，得到黄色固体。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

{5-[2，4-双-(3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-甲胺：(61％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：436[M+H]⁺，R/T＝3.34min)

实施例1dc的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.69(ArH，d，J＝2.06Hz，1H)，8.56(ArH，dd，J＝9.02，2.32Hz，1H)，7.97(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.33(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，6.59(ArH，d，J＝9.03Hz，1H)，5.92(NH，s，br，1H)，4.90(CH₂，dd，J＝5.85，0.41Hz，1H)，4.59(CH₂，d，J＝12.53Hz，1H)，4.41-4.29(CH₂，m，1H)，4.05-3.93(CH₂，m，2H)，3.90-3.62(CH₂，m，8H)，3.62-3.50(CH₂，m，1H)，3.43-3.31(CH₂，m，1H)，3.00(NCH₃，s，3H)，1.47(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 167.59，165.30，162.90，159.99，158.84，144.22，139.19，134.85，123.35，111.65，106.51，104.57，71.28，70.91，67.24，66.92，52.83，46.96，44.42，39.34，29.05，14.73和14.34。

{5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-二甲基胺(实施例1dd)的合成步骤

往化合物1ah(1当量)的THF(0.05M)溶液加入33％二甲基胺的乙醇溶液(200当量)。反应釜密封，受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)40分钟。溶液真空浓缩，得到黄色固体。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

{5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-二甲基胺：(54％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：450[M+H]⁺，R/T＝3.52min)

8-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-5-酮(实施例1de)的合成步骤

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸和频哪醇酯(1.1当量)混悬在(1∶1)乙腈/水(0.1M氯代底物)中。混合物超声处理，用氮气脱气15分钟。随后加入四(三苯基膦)钯(0.05当量)，混合物氮气下再超声处理5分钟。混合物氮气下加热到100℃，加热3小时。反应冷却，过滤不溶性残渣。滤液浓缩至初始体积的一半，其余的水混合物用CH₂Cl₂萃取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，用快速柱色谱纯化，以50％至100％EtOAc/己烷洗脱。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯：(67％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：494[M+H]⁺，R/T＝2.86min)

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1当量)的乙二胺(0.35M)溶液室温下搅拌24小时。DMA加到溶液中(乙二胺/DMA 1∶1.25)。反应釜密封，受到微波辐射(180℃，中等吸收设置)1小时。反应混合物用CH₂Cl₂稀释，并用水萃取，盐水洗涤。有机层硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色固体，然后通过制备HPLC纯化得到所需产物。

8-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-5-酮：(49％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：490[M+H]⁺，R/T＝3.52min)

实施例1de的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.65(NH，s，br，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.38Hz，1H)，7.78(ArH，s，1H)，7.68(ArH，s，1H)，7.44(ArH，dd，J＝18.50，8.20Hz，2H)，4.93-4.77(CH₂，m，1H)，4.50(CH₂，s，1H)，4.46-4.32(CH₂，m，1H)，4.05-3.61(CH₂，m，14H)，3.53(CH₂，d，J＝2.04Hz，1H)，3.41-3.26(CH₂，m，1H)，1.47(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H)，1.33(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.11，165.07，165.00，163.41，162.64，161.07，159.90，144.87，135.18，129.50，118.02，116.80，113.87，109.20，105.45，71.20，70.89，67.14，66.89，52.77，47.04，44.76，44.40，39.33，14.78和13.32。

7-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-5-酮(实施例1df)的合成步骤

化合物1bg(1当量)的乙二胺(0.35M)溶液室温搅拌24小时。DMA加入溶液中(乙二胺/DMA 1∶1.25)。反应釜密封，受到微波辐射(180℃，中等吸收设置)1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到残留物，随后快速柱色谱纯化，以0％至20％MeOH/CH₂Cl₂洗脱。

8-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1，2，3，4-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂

-5-酮：(40％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：490[M+H]⁺，R/T＝3.49min)

实施例1df的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.60(ArH，d，J＝2.23Hz，1H)，7.93-7.83(ArH，m，2H)，7.34(ArH，d，J＝8.56Hz，1H)，6.89(ArH，d，J＝8.97Hz，1H)，4.82-4.71(CH₂，m，1H)，4.47(CH₂，dd，J＝7.28，6.58Hz，1H)，4.30(CH₂，d，J＝6.93Hz，1H)，3.95-3.55(CH₂，m，13H)，3.55-3.42(CH₂，m，1H)，3.35-3.21(CH₂，m，1H)，1.40(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.26(CH₃，d，J＝6.80Hz，3H).

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺(实施例1dg)合成步骤

室温下，往5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酸(1当量)的THF(0.1M)溶液滴加亚硫酰氯(5当量)。反应混合物40℃搅拌2小时。反应混合物真空浓缩。残留物在干燥四氢呋喃(0.04M)中混悬，并往反应混合物慢慢通氨气45分钟。反应混合物真空浓缩。残留物溶解在最少量CH₂Cl₂中，加入己烷，得到白色沉淀，真空过滤收集到合适干净用于进一步反应的形式。

5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺：(45％收率，73％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：266/268[M+H]⁺，R/T＝3.42min)

往5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺(1当量)的二氧六环溶液(0.1M)加入联硼酸频那醇酯(1.1当量)、醋酸钾(3.5当量)和dppf(0.05当量)。反应混合物用氮气脱气15分钟。PdCl₂(dppf)(0.05当量)加到反应混合物中，再脱气5分钟。反应混合物110℃氮气下搅拌12小时。反应混合物在EtOAc和水间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到在以后反应中使用的所需产物。

2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺：(71％收率，粗品无需进一步分析即可继续使用)

适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(0.1M氯代底物)溶液100℃搅拌4小时。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品用制备HPLC纯化，得到所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-苯甲酰胺：(14％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：515[M+H]⁺，R/T＝7.40min

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1dh)的合成步骤

往5-溴-2-二氟甲氧基-苯甲酸(1当量)的DMF(0.1M)的溶液加入三乙胺(4当量)。反应混合物冷却到0℃，加入HBTU(1.2当量)。反应混合物经1小时达到室温，加入甲胺盐酸盐(2当量)。反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物在EtOAc和水间分配，用EtOAc进一步萃取。合并的有机相水洗，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到适当干净用于随后反应的所需产物。

5-溴-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺：(100％收率，75％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：280/282[M+H]⁺，R/T＝3.55min)

2-二氟甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺以与2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺类似的方式制备，用5-溴-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺为起始原料。

2-二氟甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺：(100％收率，粗品无需进一步分析可使用)

合适氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)、2-二氟甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(1.1当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)混合物的乙腈/水(0.1M的氯代底物)溶液100℃搅拌2小时。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空干燥。残留物粗品通过制备HPLC纯化，得到所需产物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-二氟甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺：(53％收率，87％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：421[M+H]⁺，R/T＝4.06min)

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实施例1di)的合成步骤

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1当量)溶解在甲醇中(0.2M)。加入1M氢氧化钠水溶液(5.0当量)。反应混合物室温下搅拌3小时。完成后反应混合物用1M HCl水溶液中和，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至10％甲醇的CH₂Cl₂溶液溶解，得到所需产物。4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸：(100％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：480[M+H]⁺，R/T＝2.69min)

(4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1当量)混悬在THF(0.05M)。40℃下滴加亚硫酰氯。混合物然后40℃加热1小时。然后氨气慢慢通入反应混合物。随后加入THF进一步稀释(0.025M)，反应混合物40℃加热1小时。完成后反应混合物冷却，真空浓缩。残留物在水和CH₂Cl₂间分配。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需化合物。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺：(88％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：479[M+H]⁺，R/T＝3.92min)

实施例1di的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.30(ArH，d，J＝8.17Hz，1H)，8.04(ArH，dd，J＝6.21，4.98Hz，2H)，7.80(NH，br，s，1H)，7.67(ArH，dd，J＝8.21，1.49Hz，1H)，7.49(ArH，d，J＝8.44Hz，1H)，5.96(NH，s，br，1H)，4.98-4.85(CH₂，m，1H)，4.61(CH₂，d，J＝12.90Hz，1H)，4.39(CH₂，d，J＝6.89Hz，1H)，4.13(OCH₃，s，3H)，4.05-3.64(CH₂，m，9H)，3.64-3.51(CH₂，m，1H)，3.41(CH₂，dd，J＝13.34，3.62Hz，1H)，1.49(CH₃，d，J＝6.79Hz，3H)，1.36(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 166.78，165.32，162.81，160.99，160.02，158.15，143.57，134.98，132.76，121.80，120.15，113.62，111.30，105.44，71.27，70.89，67.23，66.90，56.42，52.88，47.01，44.41，39.36，14.77和14.40。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1dj)的合成方法

(4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1当量)溶解在THF(0.1M)，加入HBTU(1.5当量)。滴加甲胺的THF(15当量)溶液，随后滴加三乙胺(1.5当量)，反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物真空浓缩。残留物在水和CH₂Cl₂之间分配。用CH₂Cl₂萃取水相。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经制备HPLC纯化，得到所需产物。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺：(56％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：493[M+H]⁺，R/T＝4.00min)

实施例1dj的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.26(ArH，d，J＝8.16Hz，1H)，7.98(ArH，dd，J＝8.74，4.91Hz，2H)，7.91-7.81(NH，m，br，1H)，7.60(ArH，dd，J＝8.21，1.52Hz，1H)，7.43(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，4.93-4.81(CH₂，m，1H)，4.62-4.51(CH₂，m，1H)，4.39-4.28(CH₂，m，1H)，4.07(OCH₃，s，3H)，4.00-3.58(CH₂，m，9H)，3.57-3.45(CH₂，m，1H)，3.40-3.27(CH₂，m，1H)，2.99(NHCH₃，d，J＝4.82Hz，3H)，1.43(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.31(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H).

2-甲氧基-N-甲基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1dk)的合成步骤

往适当的氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.0当量)和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.05当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.028M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，受到微波辐射(130℃，中期吸收设置)20分钟。完成后反应混合物在水和二氯甲烷间分配，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需产物。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸：(91％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：466.4[M+H]⁺，R/T＝2.68min)

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸(1当量)溶解在DMF(0.1M)中，加入DIPEA(8当量)。0℃下加入HBTU(1.2当量)，反应混合物搅拌30分钟。加入甲胺盐酸盐(5当量)，反应混合物0℃搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，得到所需产物。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺：(73％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：479.2[M+H]⁺，R/T＝3.97min)

实施例1dk的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.71(ArH，d，J＝2.45Hz，1H)，8.45(ArH，dd，J＝8.75，2.48Hz，1H)，7.97(ArH，d，J＝8.52Hz，1H)，7.78(NH，s，br，1H)，7.51(ArH，d，J＝8.56Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝8.84Hz，1H)，4.39(CH₂，d，J＝6.69Hz，1H)，3.96(OCH₃，s，3H)，3.95-3.77(CH₂，m，7H)，3.76-3.58(CH₂，m，7H)，2.98(NCH₃，d，J＝4.81Hz，3H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)

ppm 165.74，164.71，161.22，160.99，159.11，159.04，135.09，132.93，131.23，131.16，121.32，119.02，113.63，111.84，104.61，70.90，66.90，56.27，52.70，44.70，44.48，26.70和14.85。

6-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-基胺(实施例1dl)的合成步骤

往7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、4-氰基-3-氟苯基硼酸(1.2当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.03M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下受到微波辐射(110℃，中等吸收设置)25分钟。完成后真空过滤收集沉淀物，沉淀物为合适纯形式，无需进一步纯化即可使用。

4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈：(49％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：449.2[M+H]⁺R/T＝2.93min

往0.2M 4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(1当量)的正丁醇溶液加入0.2个反应体积的水合肼。回流冷凝器连到混合物上，然后加热到140℃，加热2小时。之后冷却，并真空浓缩，得到橘色残留物，通过快速色谱(SiO₂)纯化，使用Et₂O∶MeOH-94∶6作洗脱剂，得到黄色固体，然后用CH₂Cl₂/己烷重结晶，得到黄色固体的标题化合物。

6-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-基胺：(90％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：461.2[M+H]⁺R/T＝3.77min

实施例1d的NMR数据

(¹H NMR(300MHz，CD₃SOCD₃)δppm 11.6(1H，s，甲酸基)，8.31-8.01(ArH，m，2H)，7.74(ArH，ddd，J＝18.90，15.23，8.49Hz，3H)，5.42(NH₂，s，2H)，4.88-4.70(NH，m，1H)，4.44(CH₂，d，J＝10.93Hz，2H)，3.91(CH₂，m，3H)，3.81-3.54(CH₂，m，6H)，3.46(CH₂，dt，J＝11.82，11.67，2.52Hz，1H)，3.38-3.13(CH₂，m，1H)，2.51(CH，td，J＝3.52，1.73，1.73Hz，1H)，1.38(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.26(CH₃，d，J＝6.79Hz，3H).

13C NMR(75MHz，CD₃SOCD₃)δppm 164.43，162.05，161.20，159.29，149.19，141.79，136.12，135.32，120.42，116.81，114.78，113.13，108.47，104.30，70.39，70.15，66.34，66.15，51.81，46.24，43.81，30.89，22.0，14.31和13.89。

N-{4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(实施例1dm)的合成步骤

往0.1M 4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(实施例1cz)(1当量)的吡啶溶液加入乙酸酐(3当量)。回流冷凝器连在反应釜上，反应釜随后加热至70℃，加热2小时。完成后反应纯化，得到的粗品经制备HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物。

N-{4-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基}-甲酰胺：(95％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：464.1[M+H]⁺R/T＝3.77min

实施例1dm的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.70(NH，s，1H)，8.37-8.29(ArH，m，2H)，8.01(ArH，d，J＝8.36Hz，1H)，7.94(ArH，dd，J＝5.26，1.54Hz，1H)，7.49(ArH，d，J＝8.39Hz，1H)，4.87(CH₂，ddd，J＝2.90，1.56，0.64Hz，1H)，4.56(CH₂，d，J＝13.43Hz，1H)，4.33(CH₂，d，J＝6.86Hz，1H)，3.99-3.58(CH₂，m，10H)，3.57-3.45(CH₂，m，1H)，3.39-3.25(CH₂，m，1H)，2.19(CH₃，s，3H)，1.43(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.31(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 168.79，165.32，162.82，160.00，159.87，151.94，148.64，148.15，135.18，118.86，113.66，111.94，106.03，71.27，70.89，67.23，66.89，52.89，46.98，44.46，39.35，24.81，14.77和14.41。

实施例1dn至1dp的合成步骤

根据条件E，使合适的7-氯吡啶并嘧啶与2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯反应，得到所需产物(2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-硫代吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸甲酯(1当量)，然后用MeOH稀释，得到0.03M溶液。然后加入NaOH(5当量的1M溶液)，得到的混合物室温搅拌5天。此时间后反应过滤，用1M HCl中和，然后真空浓缩得到黄色残留物粗品，用CH₂Cl₂稀释。混合物过滤，得到的滤液浓缩得到油状物的所需产物。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-硫代吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸：(99％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：482.2[M+H]⁺R/T＝2.78min

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸：(88％收率，96％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：479.5[M+H]⁺R/T＝2.26min

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酸：(91％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：466.4[M+H]⁺R/T＝2.68min

往加热的(40℃)0.06M适当苯甲酸衍生物(1当量)的无水THF溶液中滴加亚硫酰氯(2.5当量)。反应保持在此温度下再搅拌1小时。这段时间后，混合物蒸发得到棕色油状物，用干燥的THF稀释(足以制备0.06M溶液)，然后氨气通入混合物，伴随着放热。完成后，停止通氨，混合物真空浓缩，得到黄色油状残余物，溶解在CH₂Cl₂(1反应体积)中，水洗(2X1反应体积)。除去有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-硫代吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺：(30％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：481.1[M+H]⁺R/T＝4.02min

实施例1dn的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.83(ArH，d，J＝2.46Hz，1H)，8.61(ArH，dd，J＝8.75，2.48Hz，1H)，8.00(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.72(NH，d，J＝0.76Hz，1H)，7.56(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.13(ArH，d，J＝8.82Hz，1H)，5.88(NH，d，J＝0.98Hz，1H)，4.42-4.23(CH2，m，4)，4.05(CH₃O，s，3H)，4.03-3.94(CH₂，m，1H)，3.85(CH₂，ddd，J＝14.51，8.58，5.82Hz，2H)，3.78-3.62(CH₂，m，3H)，2.75-2.65(CH₂，m，3H)，1.46(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 166.60，165.41，162.87，161.09，159.89，159.23，134.73，133.71，131.82，131.68，120.56，113.16，111.89，104.63，70.95，66.91，56.29，52.81，46.70，44.54，27.45和14.70。

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺：(12％收率，98％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：481.1[M+H]⁺R/T＝43.28min

实施例1do的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.78(ArH，d，J＝2.48Hz，1H)，8.57(ArH，dd，J＝8.76，2.52Hz，1H)，8.28(NH，s，br，1H)，7.96(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.68(NH，s，br，1H)，7.54(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，7.08(ArH，d，J＝8.84Hz，1H)，4.42-4.28(CH₂，m，1H)，4.09(CH₂，s，br，2H)，4.01(OCH₃，s，3H)，3.77(CH2，ddd，J＝36.04，19.80，10.87Hz，9H)，2.76(CH₂，t，J＝5.05，5.05Hz，4H)，2.47(NCH₃，s，3H)，1.42(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H).

2-甲氧基-5-[4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯甲酰胺：(61％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：465.4[M+H]⁺R/T＝2.69min

实施例1dp的NMR数据

¹H NMR(300MHz，，CDCl₃)δppm 8.77(ArH，d，J＝2.44Hz，1H)，8.58(ArH，dd，J＝8.76，2.47Hz，1H)，7.94(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.65(NH，s，br，1H)，7.51(ArH，d，J＝8.53Hz，1H)，7.06(ArH，d，J＝8.84Hz，1H)，5.91(NH，s，br，1H)，4.32(CH₂，d，J＝6.79Hz，1H)，3.98(OCH₃，s，3H)，3.95-3.86(CH₂，m，5H)，3.84-3.55(CH₂，m，9H)，1.40(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 166.63，165.31，162.78，160.96，160.31，159.29，134.76，133.68，131.69，131.60，120.56，113.09，111.88，104.76，70.94，67.04，66.91，56.28，52.76，44.58，44.45和14.75。

实施例1dq的合成步骤

往(0.1M)实施例1at(1当量)的CHCl₃溶液加入间-CPBA(5.5当量)。回流冷凝器连到装置上，混合物加热至60℃，加热17小时。此时间后，反应真空浓缩，快速色谱(SiO₂)纯化，用CH₂Cl₂∶MeOH-95∶5为洗脱剂，得到所需产物。

N-{3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-8-氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺：(39％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：515.5[M+H]⁺R/T＝2.95min.

实施例1dq的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 10.04(NH，s，br，1H)，8.42(ArH，s，1H)，7.55-7.25(ArH，m，4H)，6.96(ArH，d，J＝8.67Hz，1H)，4.80(CH₂，s，br，1H)，4.51(CH₂，s，br，1H)，4.31(CH₂，d，J＝6.71Hz，1H)，4.00-3.51(CH₂，m，9H)，3.49-3.34(CH₂，m，1H)，3.24(CH₂，dd，J＝13.22，3.30Hz，1H)，2.80(SCH₃，s，3H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，1H)，1.19(CH₃，d，J＝6.69Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.58，159.69，158.28，149.96，138.59，134.47，129.53，125.86，123.35，123.30，116.17，107.52，71.33，71.11，67.32，67.10，53.39，47.62，44.87，39.79，38.68，31.90，22.97和15.16。

实施例1dr的合成步骤

7-氯-2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶用Suzuki条件D，与3-硝基苯甲酸偶联，得到黄色粉末的所需产物。

2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7-(3-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(90％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：451.6[M+H]⁺ R/T＝3.41min

往0.1M的2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-7-(3-硝基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)的EtOH/H₂O-1∶1溶液加入氯化铵(8当量)和铁粉(8当量)。反应混合物加热至100℃，加热1小时，然后冷却并经薄Celite ^TM层过滤。滤饼用EtOH洗涤(1反应)。滤液真空浓缩，然后在水和CH₂Cl₂(每次1反应体积)间分配。去除有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，然后快速色谱(SiO₂)纯化，用MeOH∶CH₂Cl₂(0∶100-5∶95-10-90)为洗脱剂，得到黄色固体的标题化合物。

3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺：(88％收率，98％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：421.1[M+H]⁺R/T＝3.76min

实施例1dr的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 7.93(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.62-7.55(ArH，m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.20(ArH，d，J＝7.32Hz，2H)，6.71(ArH，ddd，J＝7.88，2.40，0.86Hz，1H)，4.87(ArH，dd，J＝3.54，1.66Hz，1H)，4.57(NH，d，J＝13.25Hz，1H)，4.30(NH，s，br，1H)，3.98-3.56(CH₂，m，11H)，3.56-3.44(CH₂，m，1H)，3.37-3.24(CH₂，m，1H)，1.40(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.29(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.46，162.87，162.60，159.96，146.80，139.75，134.48，129.35，117.99，116.69，114.74，113.48，104.92，71.32，70.93，67.28，66.94，52.80，46.90，44.49，39.33，14.71和14.33。

实施例1ds的合成步骤

往0.3M的5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯甲腈(实施例1av)(1当量)的EtOH溶液加入水合肼(5当量)。反应混合物回流90分钟，然后冷却并在CH₂Cl₂和水间分配(每次1反应体积)。去除有机层。水相用CH₂Cl₂进一步萃取(2X 1反应体积)。然后合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到黄色浆状物，用快速色谱(SiO₂)进一步纯化，用EtOAC/己烷为洗脱剂，得到黄色固体的标题化合物。

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1H-吲唑-3-基胺：(52％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：461.6[M+H]⁺R/T＝2.85min

实施例1ds的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.52(ArH，s，1H)，8.06(ArH，dd，J＝8.84，1.50Hz，1H)，7.94(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.29(ArH，d，J＝8.79Hz，2H)，4.87(CH₂，dd，J＝3.99，1.99Hz，1H)，4.60(CH₂，s，br，1H)，4.32(CH₂，d，J＝6.78Hz，1H)，3.98-3.58(CH₂，m，9H)，3.51(CH₂，dt，J＝11.78，11.46，2.71Hz，1H)，3.39-3.25(CH₂，m，1H)，1.42(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.29(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)(未清楚看见NH)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.43，162.97，162.33，160.01，142.86，134.62，130.11，127.06，120.17，115.21，112.98，109.71，104.51，71.32，70.94，67.28，66.95，52.80，46.95，44.48，39.36，27.01，14.79和14.33.

注意：

下面的实施例从相应的硼酸合成：1du、1dv、1dz和1ee。

下面的实施例从相应的频哪醇硼酸酯合成：1dw、1dx、1ea、1eb和1ec。

下面的实施例从相应的硼酸和频哪醇硼酸酯合成：1dt、1dy和1ed。

实施例1ec的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.15(ArH，d，J＝7.5Hz，2H)，7.97(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.98(ArH，d，J＝9.24Hz，1H)，4.91(CH₂，d，J＝5.55Hz，1H)，4.77(CH₂OH，s，2H)，4.61(CH₂，d，J＝12.42Hz，1H)，4.36-4.34(CH₂，m，1H)，4.00-3.70(OCH₃+CH₂，m，9H)，3.69-3.51(CH₂，m，1H)，3.41-3.31(CH₂，m，1H)，1.46(CH₃，d，J＝6.69Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.87Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)

ppm 165.42，162.88，161.87，159.95，159.16，134.54，131.13，129.25，128.89，128.44，112.85，110.27，104.49，71.30，70.92，67.26，66.93，61.98，55.56，52.78，46.91，44.45，39.32，14.69和14.31。

实施例1ed的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.34(ArH，s，1H)，8.11(ArH，d，J＝8.02Hz，1H)，8.00(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.90(ArH，d，J＝7.98Hz，1H)，7.43(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.10(NH，br，s，1H)，4.95-4.81(CH₂，m，1H)，4.57(CH₂，d，J＝13.37Hz，1H)，4.47(NHCH₂，s，2H)，4.33(CH₂，d，J＝6.68Hz，1H)，3.99-3.58(CH₂，m，9H)，3.51(CH₂，dt，J＝11.81，11.45，2.72Hz，1H)，3.31(CH₂，dt，J＝12.91，12.52，3.57Hz，1H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.30(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)

ppm 171.32，165.36，162.94，161.42，160.04，144.06，142.31，135.01，133.20，127.63，123.83，123.08，113.49，105.35，71.27，70.91，67.24，66.91，52.85，46.96，45.70，44.48，39.35，14.76和14.39。

实施例1ef的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.08(ArH，d，J＝1.95Hz，1H)，8.01-7.94(ArH，m，1H)，7.82(ArH，td，J＝6.63，1.80，1.80Hz，1H)，7.48(NH，br，s，1H)，7.39(ArH，dd，J＝12.99，5.20Hz，3H)，4.34(CH₂，q，J＝6.63，6.56，6.56Hz，1H)，3.97-3.76(CH₂，m，7H)，3.75-3.57(CH₂，m，7H)，2.87(SO₂CH₃，s，3H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.21，162.77，161.34，160.28，140.30，137.69，135.07，129.91，124.53，122.37，120.57，113.44，105.22，70.91，66.97，66.89，52.84，44.58，44.39，39.32和14.79。

实施例1dz的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.11-8.03(ArH，m，2H)，7.96(ArH，d，J＝8.44Hz，1H)，7.38-7.31(ArH，m，1H)，7.32-7.24(ArH，m，2H)，4.85(CH₂，d，J＝5.45Hz，1H)，4.54(CH₂，d，J＝12.83Hz，1H)，4.32(CH₂，d，J＝6.78Hz，1H)，3.97-3.57(CH₂，m，9H)，3.50(CH₂，dt，J＝11.75，11.35，2.73Hz，1H)，3.37-3.24(CH₂，m，1H)，2.95(SO₂CH ₃，s，3H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，1H)，1.29(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)(未见NH).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.36，162.93，161.33，160.00，138.73，135.29，134.86，129.34，119.66，112.95，104.90，71.27，70.92，67.24，66.93，52.82，46.97，44.45，39.58，33.35，14.75和14.36。

实施例1ea的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 7.87(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，7.81(ArH，d，J＝1.80Hz，1H)，7.47(ArH，dd，J＝8.17，1.85Hz，1H)，7.35(ArH，d，J＝8.57Hz，1H)，6.69(ArH，d，J＝8.14Hz，1H)，4.85(CH₂，d，J＝5.96Hz，1H)，4.62-4.52(CH₂，m，1H)，4.28(CH₂，d，J＝6.77Hz，1H)，4.02(NH₂，s，br，2H)，3.95(d，J＝6.54Hz，1H)，3.93(CH₃，s，3H)，3.92-3.57(CH₂，m，9H)，3.55-3.45(CH₂，m，1H)，3.38-3.25(CH₂，m，1H)，1.39(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.29(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.48，162.91，162.45，159.98，147.22，138.70，134.14，128.92，121.24，113.97，112.74，110.15，104.11，71.35，70.95，67.32，66.96，55.83，52.79，46.89，44.44，39.31，31.60，22.66和14.30。

实施例1eb的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δppm 11.83(ArH，s，1H)，9.06(ArH，d，J＝2.07Hz，1H)，8.75(ArH，d，J＝2.09Hz，1H)，8.30-8.10(ArH，m，1H)，7.72(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，7.54(ArH，s，1H)，6.59(NH，s，1H)，4.77(CH₂，dd，J＝6.66，1.89Hz，1H)，4.49-4.34(CH₂，m，2H)，4.03-3.83(CH₂，m，3H)，3.81-3.55(CH₂，m，6H)，3.54-3.38(CH₂，m，1H)，3.23(CH₂，dd，J＝13.19，3.46Hz，1H)，1.37(CH₃，d，J＝6.74Hz，3H)，1.25(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CD₃COCD₃)δppm 165.41，163.09，161.32，160.22，150.21，143.45，136.25，128.14，128.09，126.99，120.44，113.54，104.90，101.82，71.32，71.09，67.27，67.09，52.78，47.17，44.79和15.25。

实施例1dy的NMR数据

1H NMR(300MHz，CD₃SOCD₃)δppm 8.40(ArH，d，J＝1.37Hz，1H)，8.33(ArH，dd，J＝8.38，1.63Hz，1H)，8.25(ArH，d，J＝8.45Hz，2H)，8.17(ArH，s，1H)，7.79(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，4.84-4.73(CH，m，1H)，4.45(CH₂，d，J＝13.67Hz，2H)，4.00-3.84(CH₂，m，3H)，3.81-3.57(CH₂，m，6H)，3.46(CH₂，dt，J＝11.84，11.73，2.61Hz，1H)，3.23(CH₂，dt，J＝13.16，12.92，3.65Hz，1H)，1.39(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.26(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)

13C NMR(75MHz，CD₃SOCD₃)δppm 164.30，162.06，160.45，159.32，159.03，149.10，145.91，143.53，135.86，126.40，125.73，125.30，123.33，113.30，105.06，70.35，70.14，66.31，66.14，51.79，46.27，43.81，30.38，14.35和13.89。

实施例1dv的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CD₃SOCD₃)δppm 8.39(ArH，dd，J＝5.45，3.65Hz，1H)，8.23(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，8.14-8.03(ArH，m，2H)，7.81-7.69(ArH+NH，m，2H)，4.77(CH₂，dd，J＝6.52，2.00Hz，1H)，4.43(CH₂，d，J＝13.75Hz，2H)，3.99-3.83(CH₂，m，2H)，3.80-3.56(CH₂，m，6H)，3.52-3.15(CH₂，m，5H)，2.50(CH₂，td，J＝3.67，1.83，1.83Hz，2H)，1.38(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.25(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.19-1.10(CH₃，m，3H).

¹³C NMR(75MHz，CD₃SOCD₃)δppm 164.80，163.51，162.52，159.84，158.73，158.27，142.53，142.43，136.38，131.02，125.84，123.52，123.48，115.08，114.76，113.45，105.57，70.87，70.64，66.83，66.65，52.32，46.79，44.32，34.59，15.10，14.87和14.42。

实施例1dy的NMR数据

¹H NMR(300MHz，，CD₃SOCD₃)δppm 10.52(NH，s，1H)，8.19(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.79-7.68(ArH，m，2H)，7.61(ArH，d，J＝8.52Hz，1H)，7.35(ArH，d，J＝7.66Hz，1H)，4.84-4.69(CH₂，m，1H)，4.42(CH₂，dd，J＝7.38，5.30Hz，2H)，3.91(CH₂，dd，J＝14.30，7.97Hz，3H)，3.82-3.52(CH₂，m，8H)，3.45(CH₂，d，J＝2.42Hz，1H)，3.26-3.15(CH₂，m，1H)，1.37(CH₃，d，J＝6.74Hz，3H)，1.25(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CD₃SOCD₃)δppm 176.84，164.89，162.55，160.83，159.82，144.90，138.19，135.98，128.66，125.02，120.94，113.09，108.05，104.92，70.90，70.67，66.84，66.67，52.32，46.76，44.30，36.29，14.85和14.35。

实施例1dt的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.58(ArH，d，J＝7.97Hz，1H)，8.49(ArH，d，J＝45.95Hz，1H)，7.99(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.50(ArH，dd，J＝17.31，8.21Hz，1H)，7.24(ArH，d，J＝17.82Hz，1H)，5.01-4.86(CH₂，s，br，1H)，4.65-4.39(CH₂，m，3H)，4.33(CH₂，d，J＝6.25Hz，1H)，4.04-3.58(CH₂，m，8H)，3.49(CH₂，d，J＝11.36Hz，1H)，3.31(CH₂，d，J＝2.99Hz，1H)，1.41(CH₃，d，J＝6.72Hz，3H)，1.29(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H)(1个质子丢失，看到许多重叠峰，也未见NH)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 171.52，165.39，162.90，161.33，160.01，145.14，139.06，135.02，132.17，123.57，122.56，113.20，105.21，71.29，70.92，67.25，66.93，52.78，46.95，45.68，44.51，39.34，27.00，14.74和14.35。

实施例1du的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.12(ArH，d，J＝8.32Hz，2H)，8.03(ArH，d，J＝8.43Hz，1H)，7.51-7.39(ArH，m，3H)，5.08(CH₂，br，s，1H)，4.89(CH₂，d，J＝4.91Hz，1H)，4.58(CH₂，d，J＝12.59Hz，1H)，4.40(CH₂NH，br，s，2H)，4.22(NH，br，s，1H)，4.04-3.64(CH₂，m，9H)，3.56(CH₂，dt，J＝11.80，11.45，2.75Hz，1H)，3.44-3.30(CH₂，m，1H)，2.87(SO₂CH₃s，3H)，1.48(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.16，163.70，162.51，159.71，138.71，138.33，134.99，128.40，128.15，113.45，105.20，71.23，70.89，67.18，66.90，52.82，47.07，46.90，44.21，41.25，39.41，14.78和14.38。

在生物学测定法中检测：Ex.(1b)0.00185μM；Ex.(1c)0.00184μM Ex.(1d)0.00245μM；Ex.(1az)0.006865μM.

在选择性酶检测中测定：Ex.(1a)0.0089μM；Ex.(1e)0.0044μM；Ex.(1f)0.005μM；Ex.(1g)0.011μM；Ex.(1h)0.0021μM；Ex.(1i)0.0056μM；Ex.(1j)0.035μM；Ex.(1k)0.015μM；Ex.(11)0.0057μM；Ex.(1m)0.31μM；Ex.(1n)0.085μM；Ex.(1o)0.14μM；Ex.(1p)0.038μM；Ex.(1q)0.39μM；Ex.(1r)0.23μM；Ex.(1s)0.028μM；Ex.(1t)0.34μM；Ex.(1u)0.015μM；Ex.(1v)0.18μM；Ex.(1w)0.26μM；Ex.(1x)0.53μM；Ex.(1y)0.33μM；Ex.(1z)0.37μM；Ex.(1aa)0.025μM；Ex.(1ab)0.029μM；Ex.(1ac)0.14μM；Ex.(1ad)0.0069μM；Ex.(1ae)0.38μM；Ex.(1af)0.054μM；Ex.(1ag)0.029μM；Ex.(1ah)0.012μM；Ex.(1ai)1.1μM；Ex.(1aj)0.49μM；Ex.(1ak)0.017μM；Ex.(1al)0.23μM；Ex.(1am)0.21μM；Ex.(1an)0.14μM；Ex.(1ao)0.0083μM；Ex.(1ap)0.02μM；Ex.(1aq)0.084μM；Ex.(1ar)0.006μM；Ex.(1as)0.013μM；Ex.(1at)0.031μM；Ex.(1au)0.09μM；Ex.(1av)0.29μM；Ex.(1aw)0.062μM；Ex.(1ax)0.0092μM；Ex.(1ay)0.15μM；Ex.(1ba)0.44μM；Ex.(1bb)0.14μM；Ex.(1bc)0.083μM；Ex.(1bd)0.011μM；Ex.(1be)0.18μM；Ex.(1bf)0.06μM；Ex.(1bg)0.17μM；Ex.(1bh)0.014μM；Ex.(1bi)0.032μM；Ex.(1bj)0.035μM；Ex.(1bk)0.039μM；Ex.(1b1)0.0027μM；Ex.(1bm)0.055μM；Ex.(1bn)0.04μM；Ex.(1bo)0.018μM；Ex.(1bp)0.11μM；Ex.(1bq)0.14μM；Ex.(1br)0.056μM；Ex.(1bs)0.039μM；Ex.(1bt)0.11μM；Ex.(1bu)0.016μM；Ex.(1bv)0.0051μM；Ex.(1bw)0.036μM；Ex.(1bx)0.038μM；Ex.(1by)0.0046μM；Ex.(1bz)0.018μM；Ex.(1ca)0.35μM；Ex.(1cb)0.5μM；Ex.(1cc)0.0064μM；Ex.(1cd)0.46μM；Ex.(1ce)0.091μM；Ex.(1cf)0.073μM；Ex.(1cg)0.00026μM；Ex.(1ch)0.22μM；Ex.(1ci)0.15μM；Ex.(1cj)0.091μM；Ex.(1ck)0.065μM；Ex.(1cl)0.2μM；Ex.(1cm)0.16μM；Ex.(1cn)0.31μM；Ex.(1co)2.5μM；Ex.(1cp)1μM；Ex.(1cq)0.25μM；Ex.(1cr)0.69μM；Ex.(1cs)7.5μM；Ex.(1ct)0.024μM；Ex.(1cu)0.042μM；Ex.(1cv)0.3μM；Ex.(1cw)0.49μM；Ex.(1cx)0.12μM；Ex.(1cy)0.72μM；Ex.(1cz)0.066μM；Ex.(1da)1.8μM；Ex.(1db)0.031μM；Ex.(1dc)0.02μM；Ex.(1dd)0.073μM；Ex.(1de)0.0049μM；Ex.(1dg)0.014μM；Ex.(1dh)0.041μM；Ex.(1di)0.23μM；Ex.(1dj)0.25μM；Ex.(1dk)0.02μM；Ex.(1dl)0.018μM；Ex.(1dm)0.0075μM；Ex.(1dn)0.0055μM；Ex.(1do)0.03μM；Ex.(1dp)0.0067μM；Ex.(1dq)0.037μM；Ex.(1dt)0.0026μM；Ex.(1du)0.00039μM；Ex.(1dv)0.72μM；Ex.(1dw)0.021μM；Ex.(1dx)0.035μM；Ex.(1dy)0.0035μM；Ex.(1dz)0.099μM；Ex.(1ea)0.057μM；Ex.(1eb)0.17μM；Ex.(1ec)0.013μM；Ex.(1ed)0.016μM；Ex.(1ee)0.0048μM。

在磷酸化-Ser473Akt检测中测定Ex.(1df)0.3813μM；Ex.(1dr)0.01415μM；Ex.(1ds)0.06066μM。

实施例2

R2＝氨基

R3＝芳基或杂芳基

往(0.2M)适当氯代底物(1当量)的二氧六环溶液加入二异丙基乙胺(2当量)。随后往此混合物加入适当的胺(2当量)。反应随后在微波辐射(120℃，中等吸收设置)作用下加热10分钟。完成后样品真空浓缩，得到的残余物溶解在CH₂Cl₂中，水洗。去除有机部分，干燥(MgSO₄)。残留物粗品经快速色谱(SiO₂)纯化，得到所需产物。

在选择性酶检测中测定：Ex.(2a)0.7μM；Ex.(2b)0.56μM；Ex.(2c)0.6μM；Ex.(2d)0.27μM；Ex.(2e)0.35μM；Ex.(2f)0.17μM；Ex.(2g)0.064μM；Ex.(2h)0.29μM；Ex.(2i)0.64μM；Ex.(2j)0.2μM.

实施例3：

(化合物3a至3ab)

R⁴＝(S)-3-甲基-吗啉

R²＝(S)-3-甲基-吗啉

Ar＝芳基

羧基底物在实施例1中报道。

方法：酰胺形成

条件A：

适当的羧基底物(1当量)溶解在DMF(0.067M)中。HBTU(1.2当量)和适当的胺(1.05当量)与三滴三乙胺于0℃一起加入。反应釜密封，混合物室温搅拌1至12小时。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表3：

在选择性酶检测中测定：Ex.(3a)0.048μM；Ex.(3b)0.32μM；Ex.(3c)0.09μM；Ex.(3d)0.28μM；Ex.(3e)0.0047μM；Ex.(3f)0.28μM；Ex.(3g)0.0052μM；Ex.(3h)0.18μM；Ex.(3i)0.14μM；Ex.(3j)0.17μM；Ex.(3k)0.23μM；Ex.(31)0.044μM；Ex.(3m)0.32μM；Ex.(3n)0.23μM；Ex.(3o)0.37μM；Ex.(3p)0.56μM；Ex.(3q)0.12μM；Ex.(3r)0.5μM；Ex.(3s)0.38μM；Ex.(3t)0.042μM；Ex.(3u)0.13μM；Ex.(3v)0.16μM；Ex.(3w)0.5μM；Ex.(3x)0.24μM；Ex.(3y)0.74μM；Ex.(3z)0.34μM；Ex.(3aa)0.026μM；Ex.(3ab)0.14μM；Ex.(3ac)1.6μM；Ex.(3ad)0.066μM.

实施例4

苯甲醇底物在实施例1中报道。

适当苯甲醇(1当量)溶解在CH₂Cl₂(0.08M)中。室温下加入三乙胺(1当量)，随后加入亚硫酰氯(2当量)。反应混合物30℃搅拌45分钟。完成后反应混合物在盐水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)、过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用10至70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

7-(3-氯甲基-苯基)-2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(72％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：454[M+H]⁺R/T＝3.15min

适当的苯甲醇(1当量)溶解在CH₂Cl₂(0.052M)中。加入亚硫酰氯(3.3当量)。反应混合物加热至55℃，三乙胺(1.7当量)的CH₂Cl₂(0.044M))溶液经10分钟滴加。反应混合物30℃搅拌10分钟。完成后反应混合物在盐水和CH₂Cl₂间分配，用二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用10至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

7-(4-氯甲基-苯基)-2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶[2，3-d]嘧啶：(65％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：454[M+H]⁺R/T＝3.15min

适当的苯甲醇(1当量)溶解在CH₂Cl₂(0.044M)中。加入亚硫酰氯(3.3当量)。反应混合物加热至55℃，三乙胺(1.7当量)的CH₂Cl₂(0.044M))溶液经10分钟滴加。反应混合物30℃搅拌30分钟。完成后反应混合物在盐水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相结合干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品无需进一步纯化即可使用。

7-(3-氯甲基-4-氟-苯基)-2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(96％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：472[M+H]⁺R/T＝3.96min

适当的苯甲醇(1当量)溶解在CH₂Cl₂(0.086M)中。加入三乙胺(2.5当量)和亚硫酰氯(2.5当量)。反应混合物加热至45C，加热3小时。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用10至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

7-(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶：(37％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：484[M+H]⁺R/T＝3.21min

(化合物4a至4ak)

R⁴＝(S)-3-甲基-吗啉

R²＝(S)-3-甲基-吗啉

Ar＝芳基

方法：苄胺、苄基醚和苄基砜形成

条件A：

合适的氯代苯甲基底物(1当量)溶解在THF(0.067M)中。加入适当的胺(80当量)和三乙胺(1当量)。反应釜密封，混合物95℃搅拌3至5小时。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

合适的氯代苯甲基底物(1当量)溶解在氨/正丁醇(1.5∶1)的水溶液(0.011M)中。反应釜密封，混合物140℃搅拌10分钟。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件C：

合适的氯代苯甲基底物(1当量)和氢氧化钠(1当量)溶解在乙醇(0.011M)中。反应釜密封，混合物50℃搅拌3小时。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件D：

合适的氯代苯甲基底物(1当量)溶解在DMF(0.022M)中。加入咪唑和叔丁醇钾(3当量)。反应釜密封，混合物室温搅拌2小时。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件E

合适的氯代苯甲基底物(1当量)溶解在DMF(0.066M)中。加入亚硫酸钠(1.3当量)。混合物125℃搅拌2小时。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件F：

合适的氯代苯甲基底物(1当量)、碳酸钾(2.6当量)、三乙胺(1当量)和适当的胺(1.1当量)混悬在DMF(0.028M)中。反应釜密封，混合物40℃搅拌16小时。完成后，样品硅胶短柱过滤，用CH₂Cl₂洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表4：

实施例4h的NMR数据

¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.21(ArH，d，J＝8.39Hz，2H)，8.08-8.01(ArH，m，1H)，7.65(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.49(ArH，d，J＝4.85Hz，2H)，4.82-4.72(CH₂，m，1H)，4.45(CH₂，+NH m，3H)，3.99-3.82(CH₂，m，7H)，3.69(CH₂，ddd，J＝19.97，8.86，5.32Hz，8H)，3.53(CH₂，t，J＝5.65，5.65Hz，2H)，3.29-3.15(CH₂，m，2H)，1.38(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.25(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)

实施例4r的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.19(ArH，s，1H)，8.03(ArH，ddd，J＝8.43，5.31，3.28Hz，2H)，7.54-7.37(ArH，m，3H)，5.00-4.85(CH，m，1H)，4.68-4.56(CH₂，m，1H)，4.36(CH₂，ddd，J＝6.83，4.79，2.16Hz，2H)，4.07-3.92(CH₂，m，2H)，3.91-3.66(CH₂，m，11H)，3.63-3.49(CH₂，m，1H)，3.39(CH₂，dd，J＝13.37，3.58Hz，1H)，3.04-2.92(CH₂，m，1H)，2.80(CH₂，d，J＝10.30Hz，1H)，2.65(CH₂，dd，J＝10.23，4.92Hz，1H)，2.52-2.39(CH₂，m，1H)，2.21(CH₂，d，J＝7.02Hz，1H)，1.89-1.73(CH₂，m，1H)，1.46(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.57，163.03，162.50，160.11，139.06，134.83，130.62，128.81，127.10，113.70，105.06，71.44，71.06，67.41，67.25，67.07，62.87，60.08，52.98，52.49，47.07，44.58，39.47，35.02，14.86和14.90。

实施例4s的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.22(ArH，s，1H)，8.11-7.96(ArH，m，2H)，7.48(ArH，dd，J＝10.85，7.98Hz，3H)，4.99-4.86(CH，m，1H)，4.68-4.55(CH，m，1H)，4.44-4.30(CH₂，m，2H)，4.06-3.92(CH₂，m，2H)，3.93-3.65(CH₂，m，10H)，3.62-3.50(CH₂，m，1H)，3.39(CH₂，dd，J＝13.39，3.57Hz，1H)，3.14-3.01(CH₂，m，1H)，2.88(CH₂，d，J＝10.59Hz，1H)，2.77-2.67(CH₂，m，1H)，2.63-2.43(CH₂，m，1H)，2.31-2.14(CH₂，m，1H)，1.92-1.79(CH₂，m，1H)，1.47(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.56，163.03，162.34，160.12，139.16，134.89，130.80，128.94，128.91，127.39，113.69，105.11，71.44，71.21，71.06，67.40，67.06，62.61，59.93，52.98，52.42，47.08，44.58，39.47，34.88，31.73，22.80，14.86和14.91。

生物学检测中测定：Ex.(4f)0.001967μM.

选择性酶检测中测定：Ex.(4a)0.0016μM；Ex.(4b)0.025μM；Ex.(4c)0.093μM；Ex.(4d)0.013μM；Ex.(4e)0.0019μM；Ex.(4f)＜0.0027μM；Ex.(4g)0.13μM；Ex.(4h)0.031μM；Ex.(4i)0.027μM；Ex.(4j)0.054μM；Ex.(4k)0.016μM；Ex.(4l)0.0091μM；Ex.(4m)0.015μM；Ex.(4n)0.0071μM；Ex.(4o)0.021μM；Ex.(4p)0.17μM；Ex.(4q)0.13μM；Ex.(4r)0.04μM；Ex.(4s)0.029μM；Ex.(4t)0.09μM；Ex.(4u)0.027μM；Ex.(4v)0.14μM；Ex.(4w)0.028μM；Ex.(4x)0.12μM；Ex.(4y)0.13μM；Ex.(4z)0.13μM；Ex.(4aa)0.21μM；Ex.(4ab)1.1μM；Ex.(4ac)0.087μM；Ex.(4ad)0.081μM；Ex.(4ae)0.16μM；Ex.(4af)0.58μM；Ex.(4ag)0.54μM；Ex.(4ah)0.2μM；Ex.(4ai)0.22μM；Ex.(4aj)0.46μM；Ex.(4ak)0.015μM；Ex.(4al)0.064μM；Ex.(4am)0.024μM；Ex.(4an)0.095μM；Ex.(4ao)0.064μM；Ex.(4ap)0.11μM；Ex.(4aq)0.012μM；Ex.(4ar)0.06μM；Ex.(4as)0.091μM；Ex.(4at)0.12μM；Ex.(4au)0.096μM；Ex.(4av)0.0038μM；Ex.(4aw)0.11μM；Ex.(4ax)0.1μM；Ex.(4ay)0.14μM；Ex.(4az)0.038μM；Ex.(4ba)0.013μM；Ex.(4bb)0.032μM；Ex.(4bc)0.076μM；Ex.(4bd)0.12μM；Ex.(4be)0.049μM；Ex.(4bf)0.059μM.

实施例5

实施例4中报道氯化苄底物。

适当的氯化苄(1当量)溶解在氢氧化铵和正丁醇(1.5∶1)溶液中(0.01M)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)10分钟。完成后反应混合物在盐水和乙酸乙酯间分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至5％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱。

3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基胺：(81％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：435[M+H]⁺R/T＝2.44min

5-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苄基胺：(85％收率，98％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：453[M+H]⁺R/T＝3.21min

4-[2，4-二-(3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基胺：(95％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：435[M+H]⁺R/T＝2.36min

适当的氯化苄(1当量)溶解在2M甲胺的THF(80当量)溶液中。加入三乙胺(1当量)。反应混合物95℃搅拌2.5小时。完成后反应混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯和正丁醇稀释，有机相盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用0至7％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱。

{3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-甲胺：(77％收率，94％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：449[M+H]⁺R/T＝2.44min

{4-[2，4-二-(3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苄基}-甲胺：(93％收率，87％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：449[M+H]⁺R/T＝2.40min

实施例5a至5z的合成步骤

R⁴＝(S)-3-甲基-吗啉

R²＝(S)-3-甲基-吗啉

条件A：

适当的氨基苄基底物(1当量)溶解在CH₂Cl₂中(0.035M)。然后加入适当的酰氯或酸酐(2当量)以及三乙胺(1当量)。混合物室温搅拌2小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

适当的甲基氨基苄基底物(1当量)溶解在CH₂Cl₂中(0.035M)。然后加入适当的酰氯或酸酐(2当量)以及三乙胺(1当量)。混合物95℃搅拌12小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表5：

在选择性酶检测中测定：Ex.(5a)0.023μM；Ex.(5b)0.054μM；Ex.(5c)0.12μM；Ex.(5d)0.12μM；Ex.(5e)0.12μM；Ex.(5f)0.37μM；Ex.(5g)0.12μM；Ex.(5h)0.19μM；Ex.(5i)0.2μM；Ex.(5j)0.31μM；Ex.(5k)0.89μM；Ex.(5l)0.049μM；Ex.(5m)1.4μM；Ex.(5n)0.64μM；Ex.(5o)0.12μM；Ex.(5p)0.5μM；Ex.(5q)0.091μM；Ex.(5r)0.56μM；Ex.(5s)0.67μM；Ex.(5t)0.057μM；Ex.(5u)0.16μM；Ex.(5v)0.14μM；Ex.(5w)0.16μM；Ex.(5x)0.29μM；Ex.(5y)0.44μM；Ex.(5z)1.4μM.

实施例6

氯代底物在实施例1中报道。

适当的氯代底物(1当量)溶解在正丁醇(0.055M)中。加入2-甲酰基呋喃-3-硼酸(1.0当量)、碳酸钾(1.2当量)和四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，受到微波辐射(110℃，中等吸收设置)15分钟。完成后反应混合物经硅胶短柱过滤，滤液真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析纯化，用40％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱，得到所需产物。

3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-呋喃-2-甲醛：(26％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：424[M+H]⁺R/T＝2.81min

(化合物6a)

以上产物溶解在THF(0.018M)中，加入硼氢化钠(2当量)。此混合物室温搅拌5分钟。完成后，反应混合物经硅胶短柱过滤，滤液真空浓缩。残留物粗品经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表6：

在选择性酶检测中测定：Ex.(6a)0.013μM.

实施例7

氯代底物在实施例1中报道。

适当的氯代底物(1当量)溶解在二氧六环(0.16M)中。加入5-甲酰基-2-呋喃基硼酸(1.05当量)、磷酸钾(1.5当量)和二(三叔丁基膦)钯(0.05当量)。反应釜密封，受到微波辐射(170℃，中等吸收设置)45分钟。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析纯化，用40％至100％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱，得到所需产物。

5-[2，4-二-(3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-呋喃-2-甲醛：(100％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：424[M+H]⁺R/T＝2.75min

(化合物7a至7k)

适当的甲酰基呋喃底物(1当量)溶解在THF/CH₂Cl₂(1∶1)溶液(0.036M)中。加入合适的胺(2.2当量)、硼氢化钠(2.4当量)和醋酸(0.03当量)。反应混合物室温搅拌24小时。完成后样品经硅胶短柱过滤，用甲醇洗涤，然后真空浓缩。然后残留物粗品经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表7：

在选择性酶检测中测定：Ex.(7a)0.59μM；Ex.(7b)0.13μM；Ex.(7c)0.091μM；Ex.(7d)0.097μM；Ex.(7e)0.15μM；Ex.(7f)0.12μM；Ex.(7g)0.17μM；Ex.(7h)0.33μM；Ex.(7i)0.079μM；Ex.(7j)0.12μM；Ex.(7k)0.14μM.

实施例8

(化合物8a至8b)

苯甲酸甲酯底物在实施例1中报道。

条件A：

实施例1ba(1当量)溶解在二氧六环中(0.16M)。加入乙醇胺(51.0当量)。反应釜密封，受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)50分钟。完成后反应混合物真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析硅胶纯化，使用梯度0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件B：

实施例1bg(1当量)溶解在二氧六环中(0.05M)。加入乙醇胺(2.0当量)。反应釜密封，受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)2X20分钟。完成后反应混合物真空浓缩。反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配，用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品随后经硅胶柱层析硅胶纯化，使用梯度0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件C：

往混悬在CH₂Cl₂中的适当甲酸衍生物(1当量)溶液中加入HBTU(1.3当量)，然后加入二异丙基甲胺(3当量)。混合物冷却(-78℃)，加入适当的胺(1.1当量)。混合物搅拌3小时，然后浓缩至干燥，经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表8：

实施例8a的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.55(ArH，s，1H)，8.09(ArH，d，J＝7.85Hz，1H)，7.95(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.86(ArH，d，J＝7.86Hz，1H)，7.49-7.33(ArH，m，2H)，4.89-4.75(CH，m，1H)，4.56-4.46(CH，m，1H)，4.38-4.26(CH₂，m，1H)，3.97-3.87(CH₂，m，2H)，3.85-3.75(CH₂，m，4H)，3.72-3.55(CH₂，m，7H)，3.53-3.44(CH₂，m，1H)，3.34-3.24(CH2，m，1H)，1.41(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.28(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H).在选择性酶检测中测定：Ex.(8a)0.028μM；Ex.(8b)0.079μM；Ex.(8c)0.13μM；Ex.(8d)2μM.

实施例9

(化合物9a)

苄基醇在实施例1中报道。

实施例1bc(1当量)溶解在THF(0.022M)中。加入叔丁醇钠(3.0当量)和碘甲烷(10.0当量)。反应釜室温搅拌48小时。完成后样品通过硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表9：

选择性酶检测中测定：Ex.(9a)0.088μM。

实施例10

(化合物10a)

羟基吡啶底物在实施例13中报道。

实施例13c(1当量)溶解在DMF(0.1M)中。加入碳酸钾(1.1当量)和碘甲烷(1.1当量)。反应釜100℃搅拌2小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表10：

在选择性酶检测中测定：Ex.(10a)0.11μM.

实施例11

(化合物11a)

磺酰胺底物在实施例1中报道。

实施例1at(1当量)溶解在DMF(0.1M)中。加入碳酸钾(2.0当量)和碘甲烷(1.5当量)。反应釜100℃搅拌2小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表11：

在选择性酶检测中测定：Ex.(11a)0.37μM。

实施例12

往适当7-取代的1H-蝶啶-2，4二酮(1当量)的无水甲苯(足以制得0.1M溶液)溶液加入Hunig’s碱(3当量)。回流冷凝器链接到反应釜上，惰性气体下混合物加热至70℃，加热30分钟。这段时间后，反应温度冷却到40℃，之后加入POCl₃(3当量)。然后搅拌加热混合物至110℃，加热3小时。完成后反应冷却，真空浓缩得到焦油状残留物，溶解在最小体积的CH₂Cl₂中，通过厚硅胶层过滤。产生的滤液真空浓缩，得到适合纯形式的所需2，4-二氯-7-取代的蝶啶产物(通常65-99％收率)，无需任何进一步纯化即可使用。

2，4-二氯-7-对-甲苯基-蝶啶；R7＝甲苯酰基，R2＝C1，R4＝C1，X＝N，Y＝C，Z＝N：(61％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：未电离，R/T＝3.27min

2，4-二氯-7-苯基-蝶啶；R7＝苯基，R2＝Cl，R4＝Cl，X＝N，Y＝C，Z＝N：(66％收率，99％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：未电离，R/T＝3.10min

往冷却(-5℃)的适当胺(1当量＝R4)的N，N-二甲基乙酰胺(足以制备0.2M溶液)溶液加入适当2，4-二氯-7-取代蝶啶(制成0.04M的N，N-二甲基乙酰胺溶液加入1当量)。约10分钟后，加入Hunig’s碱(1当量)，得到的混合物-5℃搅拌30分钟。此时间后，反应加热至室温，然后加入适当胺(1当量＝R2)和Hunig’s碱(1当量)。产生的混合物加热至60℃，搅拌下保持此温度16小时。完成后混合物冷却至室温，然后通过制备HPLC纯化，得到所需产物。

表12

在选择性酶检测中测定：Ex.(12a)0.02669μM；Ex.(12b)0.2147μM；Ex.(12c)0.04872μM；Ex.(12d)0.0263μM；Ex.(12e)0.5414μM.

实施例13

(化合物13a至13f)

吡啶底物在实施例1中报道。

条件A：

实施例1w(1当量)溶解在干燥THF/甲醇(1∶1)溶液(0.057M)中。加入氢化钠(4.5当量)。反应混合物氮气下室温搅拌15分钟。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)40分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

实施例1w(1当量)溶解在干燥THF溶液(0.057M)中。加入二甲基乙醇胺(10.0当量)和氢化钠(5.0当量)。反应混合物氮气下室温搅拌15分钟。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)20分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件C：

实施例1au(1当量)溶解在DMSO(0.59M)中。加入8N氢氧化钠溶液(50.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)20分钟。完成后小心加入浓HCl水溶液。混合物用2N氢氧化钠溶液中和。混悬液用甲醇稀释，然后经烧结漏斗过滤。滤液真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件D：

实施例1au(1当量)溶解在NMP(0.1M)中。加入氰化钾(20.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)46分钟。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配。水相用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到所需产物。

条件E：

实施例1au(1当量)溶解在NMP(0.1M)中。加入氰化钾(20.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)46分钟。完成后反应混合物在水和CH₂Cl₂间分配。水相用CH₂Cl₂萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱色谱纯化，用50％-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用10％甲醇的CH₂C1₂溶液洗脱。粗品部分随后经制备HPLC进一步纯化，得到所需产物。

条件F：

实施例1ah(1当量)溶解在NMP(0.1M)中。加入氰化钾(8.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(180℃，中等吸收设置)40分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。然后残留物粗品经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表13：

在选择性酶检测中测定：Ex.(13a)0.2μM；Ex.(13b)0.33μM；Ex.(13c)0.14μM；Ex.(13d)0.48μM；Ex.(13e)0.19μM；Ex.(13f)0.16μM；Ex.(13g)0.11μM。

实施例14

(化合物14a-14b)

酯底物在实施例1中报道。

酯水解：

条件A

实施例1bg(1当量)溶解在甲醇(0.2M)中。加入1M氢氧化钠水溶液(5.0当量)。反应混合物室温下搅拌3小时。完成后反应混合物用1M HCl溶液中和，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析纯化，用0至10％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。酰胺形成：

条件B

实施例1bg(1当量)混悬在THF(0.05M)中。40℃下滴加亚硫酰氯(2.5当量)。然后反应混合物40℃加热1小时。然后慢慢往反应混合物通氨气。之后加入THF进一步稀释(0.025M)，反应混合物40℃加热1小时。完成后反应混合物冷却，真空浓缩。残留物在水和CH₂Cl₂间分配。水相用CH₂Cl₂萃取。合并有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析纯化，用0至5％甲醇的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

表14：

实施例14a的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.82-8.69(ArH，m，1H)，8.68-8.56(ArH，m，1H)，8.03-7.90(ArH，m，1H)，7.52-7.39(ArH，m，1H)，7.18-7.05(ArH，m，1H)，4.92-4.80(CH，m，1H)，4.61-4.47(CH，m，1H)，4.37-4.27(CH₂，m，1H)，4.07(OCH₃，s，3H)，4.00-3.87(CH₂，m，2H)，3.85-3.60(CH₂，m，6H)，3.57-3.24(CH₂，m，3H)，1.41(CH₃，d，J＝6.65Hz，3H)，1.30(CH₃，d，J＝6.74Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.33，134.98，134.96，132.64，132.61，132.58，119.77，112.83，112.11，100.01，71.29，70.90，67.24，66.91，52.80，46.96，44.44，39.34和14.74。

实施例14b的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.83(ArH，d，J＝2.46Hz，1H)，8.64(ArH，dd，J＝8.76，2.49Hz，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.71(NH，s，br，1H)，7.57(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.13(ArH，d，J＝8.83Hz，1H)，5.79(NH，s，br，1H)，5.00-4.84(CH，m，1H)，4.62(CH，dd，J＝13.82，0.70Hz，1H)，4.37(CH₂，d，J＝6.77Hz，1H)，4.05(OCH₃，s，3H)，4.03-3.94(CH₂，m，2H)，3.91-3.79(CH₂，m，3H)，3.79-3.63(CH₂，m，4H)，3.64-3.51(CH₂，m，1H)，3.44-3.30(CH₂，m，1H)，1.47(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 166.58，165.45，162.87，159.99，159.22，134.71，133.75，131.84，131.65，120.52，113.07，111.87，104.80，102.94，71.33，70.94，67.29，66.94，56.28，52.80，46.93，44.49，39.33，14.72和14.34。

在选择性酶检测中测定：Ex.(14a)0.00015μM；Ex.(14b)0.0032μM.

实施例15

氯代底物在实施例1中报道。

往7-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1当量)、碳酸钾(1.2当量)、3-BOC-氨基苯基硼酸(1.2当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.08M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密闭，氮气下受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)10分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品本身用于下一次反应。

{3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯：(95％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：520.9[M+H]⁺R/T＝3.23min

以上产物(1当量)溶于TFA/CH₂Cl₂溶液(1∶20)(0.018M)。反应混合物室温搅拌15分钟。然后反应混合物真空浓缩。残留物在水和CH₂Cl₂间分配。水相用1N氢氧化钠水溶液中和。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品本身用于下一次反应。

3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺：(100％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：520.9[M+H]⁺R/T＝2.72min

(化合物15a)

以上产物(1当量)溶于THF(0.013M)中。0℃下氯代乙磺酰氯(3.5当量)小心地加入反应混合物，反应混合物室温搅拌15小时。然后加入8N氢氧化钠水溶液(50当量)，反应混合物40℃加热12小时。反应混合物真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析纯化，用0至5％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺(1当量)溶解在THF(0.1M)中。室温下往反应混合物加入吡啶(10当量)和异丙基磺酰氯(10当量)。反应混合物随后90℃搅拌4小时。反应混合物在CH₂Cl₂和水间分配。有机相干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩。残留物粗品经硅胶柱层析纯化，用0至60％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到所需产物。

3-[2，4-双-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯胺(1当量)溶解在CH₂Cl₂(0.24M)中。加入四氢-2-糠酸(1.1当量)、HBTU(2.0当量)和三乙胺(2当量)，随后反应混合物室温搅拌3小时。反应混合物在CH₂Cl₂和水间分配。有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物粗品经硅胶色谱柱纯化，用0至4％MeOH的TBME溶液洗脱，得到所需产物。

表15：

实施例15b的NMR数据

¹H NMR(300MHz)，CDCl₃)

ppm 8.00-7.94(ArH，m，2H)，7.81(ArH，td，J＝7.12，1.52，1.52Hz，1H)，7.45-7.32(ArH，m，3H)，6.84(NH，s，br，1H)，4.93-4.80(CH₂，m，1H)，4.55(CH₂，d，J＝12.97Hz，1H)，4.38-4.25(CH₂，m，1H)，4.01-3.57(CH₂，m，9H)，3.57-3.45(CH₂，m，1H)，3.36-3.32(CH₂，m，2H)，1.42(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.37-1.26(3XCH₃，m，9H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)

ppm 165.36，162.85，161.36，159.98，140.27，137.89，134.92，129.80，124.03，121.31，119.64，113.30，105.19，71.28，70.91，67.25，66.91，52.89，52.87，44.42，39.33，31.60，22.66，16.60，14.75和14.36。

实施例15c的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CD₃COCD₃)δppm 8.52(ArH，s，1H)，8.24(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.91-7.80(ArH，m，2H)，7.62(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.46(ArH，t，J＝7.94，7.94Hz，1H)，6.48(NH，br，s，1H)，4.84-4.70(CH₂，m，1H)，4.53-4.33(CH₂，m，3H)，4.09-3.79(CH₂，m，5H)，3.80-3.56(CH₂，m，5H)，3.49-3.40(CH₂，m，1H)，3.23-3.28(CH₂，m，1H)，2.20(CH₂，d，J＝6.66Hz，1H)，2.11-1.81(CH₂，m，4H)，1.39(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H)，1.26(CH₃，d，J＝6.75Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CD₃COCD₃)δppm171.66，160.37，147.37，145.71，138.93，138.46，135.69，128.98，126.26，126.11，122.52，121.58，118.91，118.37，104.46，77.93，70.31，70.13，68.81，66.28，66.15，51.77，46.41，43.85，29.98，25.06，14.39和13.92。

在选择性酶检测中测定：Ex.(15a)0.0043μM；Ex.(15c)0.33μM.

在磷酸化-Ser473Akt检测中测定：Ex.(15b)0.5051μM.

实施例16

(化合物16a)

氨基吡啶底物在实施例1中报道。

实施例1(1当量)溶解在吡啶(0.11M)中。加入乙酸酐(5.0当量)，反应混合物70℃加热6小时。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表16：

实施例16a的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.18-8.12(ArH，m，2H)，8.05(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.52-7.40(ArH，m，3H)，4.96(CH，d，br，J＝4.93Hz，1H)，4.66(CH，d，br，J＝12.90Hz，1H)，4.40(d，br，J＝6.71Hz，1H)，4.07-3.54(CH₂，m，11H)，3.47-3.35(CH，m，1H)，1.51(CH₃，d，J＝6.79Hz，3H)，1.39(CH₃，d，J＝6.82Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.41，162.93，161.83，160.02，137.14，136.13，134.84，129.19，128.77，112.99，105.03，71.29，70.91，67.26，66.91，52.85，46.95，44.46，39.34，14.73和14.37。

在选择性酶检测中测定：Ex.(16a)0.034μM.

实施例17

(化合物17a)

氯代底物在实施例1中报道。

适当的氯代底物(1当量)溶解在甲苯(0.07M)中。加入苯酚(1.0当量)、醋酸钯(0.05当量)、BINAP(0.05当量)和磷酸钾(1.0当量)。反应釜密闭，受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)10分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表17：

在选择性酶分析中测定：Ex.(17a)0.52μM.

实施例18

氯代底物在实施例1中报道。

往适当氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、适当硼酸(1.1当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.033M氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。混悬液氮气下超声处理脱气5分钟，然后加热至95℃，加热2小时。完成后反应混合物冷却至室温。反应混合物真空浓缩至初始体积的一半。残留物粗品用CH₂Cl₂萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩，得到黄色固体。残留物乙醚超声处理，真空过滤收集，得到黄色粉末的所需产物。

{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(78％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：401[M+H]⁺R/T＝3.47min

{3-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲醇：(90％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：371[M+H]⁺R/T＝4.06min

或者，往通氮气的搅拌联硼酸频那醇酯(1.05当量)和醋酸钾(3当量)混合物的N-甲基吡咯烷(13.5当量)溶液中，加入相应溴代苄醇(1当量)，随后加入PdCl₂(dppf)(0.02当量)。然后混合物加热至60℃，并保持10分钟，然后加热至70℃，并保持15分钟，最后加热至80℃，并保持1小时。之后加入适当的氯代底物(1当量)，然后加入PdCl₂(dppf)(0.02当量)和N-甲基吡咯烷(4.5当量)。随后温度保持在75℃，然后经13分钟加入4.3M碳酸钾溶液(3.5当量)，然后加入水，反应75℃搅拌90分钟。然后温度降至66℃时，搅拌下经70分钟慢慢加入水(144当量)。搅拌的混合物的温度之后保持在64℃30分钟，然后经2.5小时冷却至20℃，并保持在20℃过夜。得到的浆状物过滤，先用3∶1水∶N-甲基吡咯烷酮混合物(18当量的水)洗涤固体，然后水洗(24当量)，再用乙酸乙酯洗涤(4x4.4当量)。然后固体在真空烘箱中50℃干燥，得到合适干净形式的标题化合物，无需进一步纯化即可使用。例如，{5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}-甲醇：(73％收率)。

(化合物18a至18do)

条件A：

适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA(0.04M)中。然后加入磷酸钾(1.5当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(1.5当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(200℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

适当的氯代底物(1当量)混悬在2-丙醇和氨水溶液(1∶3)(0.02M)中。反应釜密封，混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)20分钟。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件C：

适当的氯代底物(1当量)溶解在二氧六环(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(1.5当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)20分钟。完成后样品真空浓缩，残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件D：

适当的氯代底物(1当量)溶解在二氧六环(0.04M)中。然后加入磷酸钾(3.0当量)、xantphos(0.05当量)、醋酸钯(0.05当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.5当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)20分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件E：

适当的氯代底物(1当量)溶解在二氧六环(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺，带有BOC保护的氨基侧链)(1.5当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)20分钟。完成后样品真空浓缩。随后往残留物粗品加入4M HCl的二氧六环溶液(0.15M)。反应混合物室温搅拌3小时。完成后样品用2N氢氧化钠溶液碱化。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件F：

合适的亲核试剂(取代的咪唑)(10.0当量)溶解在DMF(0.4M)中。然后加入氢氧化钠(5.0当量)。反应混合物氮气下室温搅拌10分钟，加入适当氯代底物(1.0当量)的DMF(0.075M)溶液。反应釜密封，混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用CH₂Cl₂洗脱，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件G：

适当的氯代底物(1当量)溶解在二氧六环(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(4.5当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)40分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件H：

适当的氯代底物(1当量)溶解在二氧六环(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(10.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)60分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件I：

适当的氯代底物(1当量)溶解在1％DMA的二氧六环溶液(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(5.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(10.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(180℃，中等吸收设置)60分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件J：

适当的氯代底物(1当量)溶解在1％DMA的二氧六环溶液(0.04M)中。然后加入二异丙基乙胺(7.0当量)和适当的亲核试剂(仲胺)(3.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)60分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件K：

适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA(0.075M)中。然后加入碳酸钾(5.0当量)和适当的亲核试剂(醇)(10.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(120℃，中等吸收设置)20分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件L：

适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA(0.075M)中。然后加入碳酸钾(5.0当量)和适当的亲核试剂(醇)(20.0当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)40分钟。完成后样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件M：

适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA(0.13M)中。然后加入二异丙基乙胺(2.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(2.0当量)。反应釜加热至100℃，加热3小时。完成后反应混合物在二氯甲烷和水间分配，水层进一步用二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，滤液真空浓缩，得到黄色残留物，乙醚重结晶纯化。

条件N：

5-[2-氯-4-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-吡啶-2-基胺(1当量)溶解在DMA(0.21M)中。然后加入二异丙基乙胺(1.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.1当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)10分钟。完成后反应混合物在二氯甲烷和水间分配，水层进一步用二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，滤液真空浓缩，得到黄色残留物，硅胶柱色谱纯化，用0％至10％MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需产物。

条件O：

适当的氯代底物(1当量)溶解在DMA(0.16M)中。然后加入二异丙基乙胺(1.0当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.2当量)。反应釜加热至80℃，加热48小时。完成后反应混合物在乙酸乙酯和水间分配，有机层用盐水洗涤。合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤，滤液真空浓缩，得到残留物，经制备HPLC纯化得到所需产物。

条件P：

适当的氯代底物(1当量)溶解在苯甲醚(0.25M)(10体积)中。随后加入二异丙基乙胺(1.3当量)和适当的亲核试剂(胺)(1.3当量)。反应釜加热至125℃，搅拌11小时。完成后，反应混合物冷却至50℃。加入20％柠檬酸水溶液(7体积)，搅拌5分钟，然后分离。除去水层并保留。随后有机层用另外等分的20％柠檬酸水溶液(3体积)萃取。丢弃有机层，合并水层。合并的水层先用苯甲醚(5体积)洗涤，然后慢慢加入50％的氢氧化钠水溶液(1.23体积)。产生的水相用乙酸乙酯(10体积)萃取。丢弃水层，有机层先用10％氢氧化钠溶液(5体积)洗涤，然后水(5体积)洗。有机相然后50℃下用silicycle硅-硫脲清除剂打浆2小时，然后清除剂过滤除去，用乙酸乙酯洗涤(2x1体积)。有机相冷却至20℃，加入晶种开始结晶，搅拌直至得到浆状物。浆状物真空下加热至50℃，真空蒸馏除去乙酸乙酯(3体积)。加入2-甲基戊烷(3.4体积)，混合物加热至60℃，然后经2小时慢慢冷却至20℃。得到的浆状物过滤，固体用1∶1乙酸乙酯∶戊烷(2x0.5体积)洗涤。然后固体真空烘箱50℃干燥，得到所需产物。例如，得到化合物1a(50.4％收率)。产物粗品(1当量)50℃下溶解在DMSO中(以产物重量计5体积)。加入水(2体积)，混合物50℃搅拌直至产物结晶。浆状物加热至60℃，然后经30分钟慢慢加入水(3体积)，这样温度保持在60℃。混合物经2小时慢慢冷却至20℃，然后保持在20℃30分钟。得到的浆状物过滤，固体用2∶1水∶DMSO(0.5∶1体积)洗涤，然后用水(3x2体积)洗。随后固体真空烘箱50℃干燥，得到所需产物。

表18：

实施例18b的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.85(ArH，d，J＝2.46Hz，1H)，8.64(ArH，dd，J＝8.75，2.48Hz，1H)，8.30(OH，s，br，1H)，8.04(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.59(ArH，d，J＝8.54Hz，1H)，7.14(ArH，d，J＝8.83Hz，1H)，5.03-4.91(CH₂，m，1H)，4.66(CH₂，dd，J＝13.05，0.77Hz，1H)，4.41(CH₂，d，J＝6.75Hz，1H)，4.07(OCH₃，s，3H)，4.04-3.98(CH₂，m，1H)，3.97-3.68(CH₂，m，11H)，3.60(CH₂，d，J＝2.75Hz，1H)，3.41(CH₂，s，1H)，1.50(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.39(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

实施例18k的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CHCl₃)δppm 10.59-10.51(OH，m，1H)，8.18(ArH，dd，J＝4.42，2.17Hz，2H)，7.99(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.44(ArH，d，J＝8.48Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝9.22Hz，1H)，4.81(CH₂OH，s，2H)，4.37-4.11(CH₂，m，3H)，4.09-3.65(OCH₃+CH₂，m，13H)，2.02-1.94(CH₂，m，1H)，1.73-1.38(CH₂，m，1H)，1.50(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 162.05，161.84，161.81，159.16，150.47，134.52，129.29，128.68，128.43，127.47，117.04，112.75，110.28，104.93，104.30，70.96，67.12，66.95，66.77，61.97，55.57，52.75，50.99，44.48和14.72。

实施例18v的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.07(ArH，dd，J＝7.09，2.14Hz，2H)，7.89(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.33(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，6.91(ArH，d，J＝9.31Hz，1H)，6.88(NH，S，Br，1H)，5.34(NH，s，Br，1H)，4.95(CH₂，dd，J＝12.22，0.66Hz，2H)，4.70(CH₂OH，s，2H)，4.34-4.20(CH，m，1H)，3.93-3.53(OCH₃，+CH₂，m，10H)，2.91(CH₂，d，J＝12.29Hz，2H)，2.38(CH₂，s，2H)，1.89(CH₂，dd，J＝6.92，6.38Hz，2H)，1.76-1.54(CH₂，m，3H)，1.38(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 176.91，165.39，162.98，161.80，160.14，159.13，134.52，131.20，129.28，128.84，128.44，119.99，112.70，110.26，104.34，70.97，67.10，66.94，61.97，55.57，52.76，44.52，43.73，43.69，43.16，26.88和14.70。

实施例18ab的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.19(ArH，d，J＝7.14Hz，2H)，8.00(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.43(ArH，d，J＝8.42Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝9.13Hz，1H)，4.82(CH₂OH，s，2H)，4.71-4.59(CH₂，m，1H)，4.47-4.35(CH₂，m，1H)，3.97(OCH₃，s，3H)，3.85(CH₂，ddd，J＝17.63，13.74，9.24Hz，8H)，2.12(CH₂，s，Br，5H)，1.50(CH₃d，J＝6.75Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 159.35，159.10，134.61，131.26，129.22，128.89，128.54，112.41，110.21，104.39，71.06，66.95，61.99，55.56，52.80，44.51，27.01和14.78。

实施例18ax的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.27-8.17(ArH，m，2H)，8.00(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.45(ArH，d，J＝8.51Hz，1H)，7.01(ArH，d，J＝8.65Hz，1H)，5.40(NH，br，s，1H)，4.81(CH₂OH，s，2H)，4.49-4.35(CH2，m，1H)，3.97(OCH₃，s，3H)，3.93-3.64(CH₂，m，6H)，3.58-3.48(CH₂，m，2H)，3.43(OCH₃，s，3H)，1.49(CH₃，d，J＝6.71Hz，3H)，1.34(CH₃，d，J＝6.68Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.67，161.56，160.64，159.19，134.53，129.27，128.83，128.39，112.53，110.30，76.23，70.98，67.00，62.02，59.18，55.57，52.73，44.31，18.23，18.20和14.85。

实施例18bn的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.23-8.15(ArH，m，2H)，7.99(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，7.00(ArH，d，J＝8.35Hz，1H)，4.81(CH₂OH，s，2H)，4.65(CH，s，br，1H)，4.05-3.64(OCH₃+CH₂，m，13H)，3.24(OH，s，1H)，1.50(CH₃，d，J＝6.73Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.18，162.87，159.34，159.06，134.57，131.25，129.26，128.84，128.47，112.36，110.20，104.35，71.00，70.97，66.94，61.91，55.55，52.82，44.43，27.01和14.87。

实施例18bo的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.28-8.17(ArH，m，2H)，8.00(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.45(ArH，d，J＝8.50Hz，1H)，7.02(ArH，d，J＝8.60Hz，1H)，5.51-5.34(CH，m，1H)，4.81(CH₂OH，s，2H)，4.47-4.34(CH，m，1H)，4.00(CH₂，d，J＝1.94Hz，1H)，3.97(OCH₃，s，3H)，3.93-3.89(CH2，m，2H)，3.83-3.63(CH₂，m，4H)，3.53(CH₂，d，br，J＝4.02Hz，2H)，3.43(OCH₃，s，3H)，1.50(CH₃，d，J＝6.73Hz，3H)，1.34(CH₃，d，J＝6.69Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 165.69，161.55，160.67，159.19，134.52，131.15，129.26，128.84，128.41，119.72，112.58，110.30，70.98，67.12，67.00，62.05，59.18，55.58，52.73，44.32，18.20和14.84。

实施例18dj的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.10-8.03(ArH，m，2H)，7.95(ArH，d，J＝8.41Hz，1H)，7.42-7.30(ArH，m，3H)，5.52-5.27(NH₂，m，br，2H)，4.98(CH₂，dd，J＝12.74，0.96Hz，2H)，4.31-4.29(CH，m，1H)，3.97-3.55(CH₂，m，8H)，3.07-2.86(CH₂，m，2H)，2.45-2.35(CH₂，m，1H)，1.99-1.88(CH₂，m，br，2H)，1.70(CH₂，m，2H)，1.41(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 176.75，170.03，165.35，162.99，161.12，160.17，137.17，136.10，134.83，129.19，128.76，112.81，104.86，100.00，70.95，67.12，66.91，52.83，44.50，43.72，43.68，43.10，28.88和14.73。

实施例18dk的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.67(ArH，d，J＝1.86Hz，1H)，8.38(ArH，dd，J＝8.76，2.36Hz，1H)，8.29(NH，s，弱信号，1H)，7.91(ArH，d，J＝8.45Hz，1H)，7.27(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.58(ArH，d，J＝8.75Hz，1H)，5.54-5.45(CH₂，m，1H)，4.97(NH₂，br，s，2H)，4.37-4.24(CH₂，m，1H)，3.97-3.54(CH₂，m，6H)，3.09-2.87(CH₂，m，2H)，2.77(NHCH₃，d，J＝4.82Hz，3H)，2.42-2.24(CH₂，m，1H)，1.87(CH₂，d，J＝0.84Hz，2H)，1.79-1.59(CH₂，m，2H)，1.40(CH₃，d，J＝6.76Hz，3H).

实施例18dl的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.68(ArH，d，J＝1.98Hz，1H)，8.49(ArH，dd，J＝8.87，2.32Hz，1H)，8.38(NH，s，br，弱信号1H)，7.99(ArH，d，J＝8.47Hz，1H)，7.34(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，6.67(ArH，d，J＝8.85Hz，1H)，4.38(CH₂，d，J＝6.77Hz，1H)，4.05-3.82(CH₂，m，7H)，3.81-3.62(CH₂，m，7H)，1.47(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)

ppm 165.16，162.79，160.31，159.09，158.45，143.98，139.12，135.00，124.48，111.80，110.03，104.70，70.92，67.00，66.90，52.81，44.57，44.40和14.78。

实施例18dm的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.67(ArH，d，J＝2.05Hz，1H)，8.36(ArH，dd，J＝8.76，2.27Hz，1H)，7.90(ArH，dd，J＝8.45，2.12Hz，1H)，7.26(ArH，dd，J＝8.47，0.73Hz，1H)，6.57(ArH，d，J＝8.76Hz，1H)，5.10-4.87(NH₂，m，2H)，4.37-4.22(CH₂，m，1H)，3.96-3.51(CH₂，m，6H)，3.08(NCH₃+CH₂，s，4H)，2.95-2.91(NCH₃，s，3H)，2.80-2.59(CH₂，m，1H)，1.76(CH₂，d，J＝2.61Hz，3H)，1.64-1.44(CH，m，1H)，1.38(CH₃，t，J＝6.34，6.34Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 173.59，165.46，165.31，163.03，160.17，158.89，145.99，138.35，134.76，124.89，111.71，109.15，104.41，70.96，66.96，52.81，46.85，44.38，39.43，37.26，35.56，28.06，24.95和14.71。

实施例18dn的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.10(ArH，d，J＝7.89Hz，2H)，7.97(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.98(ArH，d，J＝8.55Hz，1H)，4.88(CH₂，d，J＝5.25Hz，1H)，4.77(CH₂OH，s，2H)，4.56(CH₂，d，J＝13.38Hz，1H)，4.38-4.36(CH₂，m，1H)，4.02-3.51(OCH₃+CH₂，m，11H)，3.43-3.33(CH₂，m，1H)，1.47(CH₃，d，J＝6.77Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CD₃COCD₃)δppm 165.11，162.27，161.87，159.54，159.23，134.74，130.76，129.41，128.86，128.39，113.09，110.32，104.45，71.20，70.95，67.17，66.91，61.80，55.57，52.82，47.05，44.44，39.45，14.74和14.44。

实施例18do的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 8.10(ArH，d，J＝8.76Hz，2H)，7.98(ArH，d，J＝8.49Hz，1H)，7.42(ArH，d，J＝8.46Hz，1H)，6.97(ArH，d，J＝8.37Hz，1H)，4.88(CH₂，d，J＝5.46Hz，1H)，4.77(CH₂OH，s，2H)，4.58-4.49(CH₂，m，1H)，4.39-4.36(CH₂，d J＝7.41Hz，1H)，4.02-3.51(OCH₃+CH₂，m，11H)，3.43-3.33(CH₂，m，1H)，1.48(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H)，1.35(CH₃，d，J＝6.78Hz，3H).

¹³C NMR(75MHz，CD₃COCD₃)

ppm 165.05，161.87，159.45，159.24，134.78，130.70，129.44，128.86，128.38，113.14，110.33，104.43，71.19，70.95，67.16，66.90，61.77，55.57，52.82，47.08，44.44，39.47，14.76和14.44。

在选择性酶检测中测定：Ex.(18a)0.03μM；Ex.(18b)0.1μM；Ex.(18c)0.066μM；Ex.(18d)0.15μM；Ex.(18e)0.039μM；Ex.(18f)0.038μM；Ex.(18g)0.031μM；Ex.(18h)0.23μM；Ex.(18i)0.03μM；Ex.(18j)0.088μM；Ex.(18k)0.019μM；Ex.(18l)0.097μM；Ex.(18m)0.042μM；Ex.(18n)0.31μM；Ex.(18o)0.51μM；Ex.(18p)0.25μM；Ex.(18q)0.11μM；Ex.(18r)0.18μM；Ex.(18s)0.037μM；Ex.(18t)0.054μM；Ex.(18u)0.073μM；Ex.(18v)0.014μM；Ex.(18w)0.25μM；Ex.(18x)0.014μM；Ex.(18y)0.023μM；Ex.(18z)0.088μM；Ex.(18aa)0.019μM；Ex.(18ab)0.012μM；Ex.(18ac)0.014μM；Ex.(18ad)0.078μM；Ex.(18ae)0.034μM；Ex.(18af)0.23μM；Ex.(18ag)0.25μM；Ex.(18ah)0.03μM；Ex.(18ai)0.063μM；Ex.(18aj)0.022μM；Ex.(18ak)0.42μM；Ex.(18al)0.36μM；Ex.(18am)0.077μM；Ex.(18an)0.14μM；Ex.(18ao)0.073μM；Ex.(18ap)0.013μM；Ex.(18aq)0.19μM；Ex.(18ar)0.079μM；Ex.(18as)0.08μM；Ex.(18at)0.78μM；Ex.(18au)0.11μM；Ex.(18av)0.27μM；Ex.(18aw)0.058μM；Ex.(18ax)0.026μM；Ex.(18ay)0.087μM；Ex.(18az)0.092μM；Ex.(18ba)0.16μM；Ex.(18bb)0.65μM；Ex.(18bc)0.043μM；Ex.(18bd)0.19μM；Ex.(18be)0.79μM；Ex.(18bf)0.077μM；Ex.(18bg)0.047μM；Ex.(18bh)0.04μM；Ex.(18bi)0.32μM；Ex.(18bj)0.024μM；Ex.(18bk)0.022μM；Ex.(18bl)0.61μM；Ex.(18bm)0.025μM；Ex.(18bn)0.01μM；Ex.(18bo)0.058μM；Ex.(18bp)0.049μM；Ex.(18bq)0.072μM；Ex.(18br)0.03μM；Ex.(18bs)0.042μM；Ex.(18bt)0.062μM；Ex.(18bu)0.047μM；Ex.(18bv)0.11μM；Ex.(18bw)0.031μM；Ex.(18bx)0.035μM；Ex.(18by)0.039μM；Ex.(18bz)0.01μM；Ex.(18ca)0.0026μM；Ex.(18cb)0.25μM；Ex.(18cc)0.018μM；Ex.(18cd)0.025μM；Ex.(18ce)0.37μM；Ex.(18cf)0.013μM；Ex.(18cg)0.067μM；Ex.(18ch)0.078μM；Ex.(18ci)0.068μM；Ex.(18cj)0.055μM；Ex.(18ck)0.0095μM；Ex.(18cl)0.023μM；Ex.(18cm)0.029μM；Ex.(18cn)0.013μM；Ex.(18co)0.0052μM；Ex.(18cp)0.0057μM；Ex.(18cq)0.027μM；Ex.(18cr)0.0063μM；Ex.(18cs)0.0047μM；Ex.(18ct)0.097μM；Ex.(18cu)0.08μM；Ex.(18cv)0.043μM；Ex.(18cw)0.034μM；Ex.(18cx)0.024μM；Ex.(18cy)0.12μM；Ex.(18cz)0.079μM；Ex.(18da)0.71μM；Ex.(18db)0.0031μM；Ex.(18dc)0.21μM；Ex.(18dd)0.028μM；Ex.(18de)0.26μM；Ex.(18df)0.4μM；Ex.(18dg)0.3μM；Ex.(18dh)0.15μM；Ex.(18di)0.15μM；Ex.(18dj)0.052μM；Ex.(18dm)0.061μM；Ex.(18dn)0.0094μM；Ex.(18do)0.026μM.Tested in phospho-Ser473Akt assay：Ex.(18dk)0.6821μM；Ex.(18dl)0.2951μM.

实施例19

氯代底物在实施例18中报道。

(化合物19a至19x)

条件A：

往合适的氯代底物(1当量)、碳酸钾(3.5当量)和适当的硼酸(1.0当量)混合物的乙腈/水(1∶1)(0.026M的氯代底物)加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，95℃加热2小时。完成后，样品经硅胶短柱过滤，用CH₂Cl₂和甲醇洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

往合适的氯代底物(1当量)、氟化铯(3.5当量)和适当的硼酸(1.0当量)混合物的乙腈(0.026M的氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，95℃加热2小时。完成后，样品经硅胶短柱过滤，用CH₂Cl₂和甲醇洗涤，然后真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件C：

往合适的氯代底物(1当量)、碳酸钾(2.5当量)和适当的频哪醇硼酸酯或硼酸(1.1当量)混合物的乙腈/水(1∶1))(0.041M的氯代底物)溶液加入四(三苯基膦)钯⁰(0.05当量)。反应釜密封，氮气下受到微波辐射(150℃，中等吸收设置)30分钟。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表19：

实施例19j的NMR数据

¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm 9.63(ArH，d，J＝1.49Hz，1H)，8.84-8.69(ArH，m，2H)，8.49-8.37(ArH，m，1H)，8.19(ArH，dd，J＝8.61，2.35Hz，1H)，8.00(ArH，d，J＝8.76Hz，1H)，7.57(ArH，ddd，J＝7.99，4.81，0.71Hz，1H)，7.15(ArH，d，J＝8.71Hz，1H)，5.23(ArH，dd，J＝2.03，1.13Hz，1H)，5.23(CH，m，1H)，4.78(CH，d，J＝6.83Hz，1H)，4.61(CH₂OH，s，2H)，4.22(CH₂，d，J＝13.08Hz，1H)，4.03-3.92(CH₂，m，1H)，3.98(OCH₃，s，3H)，3.88-3.61(CH₂，m，3H)，2.501.49(CH₃，d，J＝6.79Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，DMSO)δppm 164.91，161.77，161.25，160.36，158.71，151.75，149.97，136.10，133.86，131.45，129.97，127.92，126.79，124.08，117.24，110.92，108.15，70.77，66.83，66.80，58.39，56.04，52.15，44.39和15.24。

实施例19x的NMR数据

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 9.86-9.80(ArH，m，1H)，9.00-8.91(ArH，m，1H)，8.77(ArH，dd，J＝4.80，1.71Hz，3H)，8.28(ArH，ddd，J＝9.24，8.03，5.57Hz，1H)，7.83(ArH，d，J＝8.64Hz，2H)，7.60-7.53(ArH，m，2H)，7.53-7.43(CH，m，1H)，4.72(CH₂，d，J＝6.93Hz，1H)，4.33-4.23(CH₂，m，1H)，4.00-3.80(CH₂，m，4H)，1.65(CH₃，d，J＝6.81Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δppm 164.55，161.73，161.53，151.52，150.66，136.99，136.34，134.91，133.42，129.34，129.12，123.19，119.66，117.15，108.64，106.49，70.98，67.02，52.92，44.49和15.16。

在选择性酶检测中测定：Ex.(19a)0.048μM；Ex.(19b)0.018μM；Ex.(19c)0.052μM；Ex.(19d)0.25μM；Ex.(19e)0.11μM；Ex.(19f)0.096μM；Ex.(19g)0.0087μM；Ex.(19h)0.77μM；Ex.(19i)0.28μM；Ex.(19j)0.057μM；Ex.(19k)0.077μM；Ex.(19l)0.12μM；Ex.(19m)0.41μM；Ex.(19n)0.22μM；Ex.(19o)0.19μM；Ex.(19p)0.24μM；Ex.(19q)0.14μM；Ex.(19r)0.012μM；Ex.(19s)2μM；Ex.(19t)0.097μM；Ex.(19u)0.055μM；Ex.(19v)0.07μM；Ex.(19w)0.086μM；Ex.(19x)0.81μM.

实施例20

氨基底物在实施例18中报道。

(化合物20a至20c)

条件A：

适当的氨基底物(1当量)混悬在THF(0.04M)中。加入适当的磺酰氯(2.0当量)。反应釜密封，受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)10分钟。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件B：

适当的氨基底物(1当量)混悬在DMF(0.04M)中。加入适当的酰氯(1.2当量)和碳酸钾(2.4当量)。反应釜密封，受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)10分钟。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

条件C

适当的氨基底物(1当量)混悬在DMF(0.09M)中。加入适当的酰氯(3.0当量)。反应釜密封，受到微波辐射(130℃，中等吸收设置)15分钟。完成后，样品真空浓缩。残留物粗品随后经制备HPLC纯化，得到所需产物。

表20：

在选择性酶检测中测定：Ex.(20a)1.4μM；Ex.(20b)0.67μM；Ex.(20c)0.024μM.

实施例21

氯代底物在实施例18中报道。

(化合物21a)

合适的氯代底物(1当量)溶解在乙醇(0.025M)中。加入甲酸钠(11.0当量)和钯碳(0.5当量)。反应釜密封，100℃加热12小时。完成后，样品经Celite^TM过滤，滤液真空浓缩。残留物粗品随后经反相色谱纯化，用梯度5至95％乙腈的0.1％甲酸/水溶液洗脱，得到所需产物。

表21：

实施例21a的NMR数据

¹H NMR(300MHz，DMSO)δppm 8.70(ArH，s，1H)，8.42-8.37(ArH，m，2H)，8.16(ArH，dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，8.01(ArH，d，J＝8.79Hz，1H)，7.14(ArH，d，J＝8.69Hz，1H)，5.20(CH，t，J＝5.67，5.67Hz，1H)，4.59(CH₂，d，J＝5.61Hz，2H)，4.05-3.93(CH₂，m，2H)，3.89(OCH₃，s，3H)，3.80-3.59(CH₂，m，4H)，3.57(s，1H)，3.31(s，1H)，2.50(td，J＝3.64，1.80，1.80Hz，1H)，1.42(CH₃，d，J＝6.79Hz，3H)

¹³C NMR(75MHz，DMSO)δppm 164.04，161.48，160.52，158.69，157.38，136.11，131.43，129.96，127.87，126.77，117.33，110.93，109.11，70.71，66.83，58.37，56.03，52.14，44.28和15.17。

在选择性酶检测中测定：Ex.(21a)0.2μM.

比较实施例1

使用实施例1的方法，往冷却(0-5℃)的适当三氯底物(1当量)的CH₂Cl₂搅拌溶液(0.1M)中滴加二异丙基乙胺(1当量)。然后往反应混合物中经1小时分批加入适当的胺(1当量)。溶液保持在室温，再搅拌1小时，然后用水洗(2x1反应体积)混合物。合并水层，用CH₂Cl₂萃取(2x1反应体积)。然后合并有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩，得到油状残留物，经长时间干燥固化。固体用乙醚研碎，然后过滤，滤饼用冷的乙醚洗涤，得到适当干净形式的标题化合物，无需任何进一步纯化即可使用。

2，7-二氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝吗啉：(92％收率，90％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：285[M+H]⁺R/T＝3.90min

惰性气体下往适当二氯底物(1当量)的无水二甲基乙酰胺溶液(0.2M)加入二异丙基乙胺(1当量)，然后加入适当的胺(1当量)。得到的混合物70℃加热48小时，然后冷却到室温。反应用CH₂Cl₂(1反应体积)稀释，然后水洗(3x1反应体积)。有机相真空浓缩，得到浆状物，溶解在EtOAC(1反应体积)，用饱和盐水溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩得到油状物。残留物粗品用快速色谱纯化(SiO₂，用EtOAc∶Hex(7∶3)至(1∶1)洗脱)，得到黄色固体适当干净无需任何进一步纯化即可使用的标题化合物。

7-氯-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-R1＝吗啉，R2＝)顺-二甲基吗啉：(42％收率，100％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：364[M+H]⁺R/T＝2.96min

7-氯-2-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶R1＝吗啉，R2＝(S)-3-甲基-吗啉：(70％收率，97％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：350[M+H]⁺R/T＝3.44min

7-氯-2-(2-甲基-哌啶-1-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶R1＝吗啉，R2＝2-乙基-哌啶：(56％收率，95％纯度)m/z(LC-MS，ESP)：362[M+H]⁺R/T＝3.78min

比较实施例1a、1b、1c、1j和1k

R⁴＝吗啉

R²＝(S)-3-甲基-吗啉或顺-二甲基吗啉或2-乙基-哌啶

R⁷＝芳基或杂芳基

适当的氯代底物(1当量)溶解在甲苯/乙醇(1∶1)溶液中(0.02M)。然后加入碳酸钠(2当量)和适当的频哪醇硼酸酯或硼酸(1当量)，然后加入四(三苯基膦)钯⁰(0.1当量)。反应釜密封，混合物受到微波辐射(140℃，中等吸收设置)30分钟。完成后样品经硅胶短柱过滤，用EtOAc洗涤，然后真空浓缩。然后用制备HPLC纯化，得到所需比较样品。

制备下列比较实施例

实施例22

生物检测

对于mTOR酶活力检测，mTOR蛋白通过免疫沉淀反应从HeLa细胞细胞质提取物分离，基本上如前所述使用重组体PHAS-1为底物测定活性(参考文献21)。

检测实施例1a-1l、1ak、1al、1ap、1at、1az、3l、4a、4c、4d、4f、4i、4w、4x、5q，显示抗mTOR的IC₅₀值小于200nM。例如测得5q的IC50为46nm。

还检测了比较实施例，当与相应的实施例比较时，比较实施例显示的IC₅₀值大于相应实施例的那些值(即比较实施例1a的IC50大于实施例1a的IC50)。例如测得实施例1k的IC50为5nm，而测得比较实施例1k的IC50为33nm。因此，本发明化合物在mTOR检测中活性更好。

实施例23

选择性酶检测

所述检测用AlphaScreen技术(Gray et al.，Analytical Biochemistry，2003，313：234-245)确定测试化合物抑制重组体mTOR介导的磷酸化的能力。

包括mTOR氨基酸残基1362至2549的C端截短的mTOR(EMBL检索号L34075)如Vilella-Bach et al.，Journal ofBiochemistry，1999，274，4266-4272所述在HEK293细胞作为FLAG-标记的融合体被稳定表达。HEK293FLAG-标记mTOR(1362-2549)的稳定细胞系常规保持在37℃、5％CO₂，直至在含有10％热灭活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)、1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)和2mg/ml遗传霉素(G418硫酸盐；Invitrogen Limited，UK目录号10131-027)的Dulbecco′s改良Eagle′s生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK目录号41966-029)中70-90％融合。在哺乳动物HEK293细胞系表达后，表达蛋白用FLAG表位标记，使用标准纯化技术纯化。

测试化合物制备成10mM的DMSO母液，依需要用水稀释，得到一系列最终检测浓度。每种化合物稀释的等分(2μl)置于Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one)的孔中。往检测板中加入10μl重组纯化mTOR酶、1μM生物素化的肽底物(生物素-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH₂；Bachem UK Ltd)、ATP(20μM)在缓冲溶液[包含Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)、EGTA(0.1mM)、牛血清白蛋白(0.5mg/ml)、DTT(1.25mM)和氯化镁(10mM)]中的混合物，室温下与化合物孵育2小时。

每次反应通过加入5μl EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA；0.5mg/ml)，以及含p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体(细胞信号传导技术，目录号9206B)和AlphaScreen链霉亲和素供体和蛋白A受体珠(200ng/孔Perkin Elmer，目录号分别为No.6760002B和6760137R)的Tris-HCl pH7.4缓冲液(50mM)的混合物终止。检测板室温放置大约16小时，然后测量。680nm激光激发引发产生的信号使用Packard Envision仪测量。

mTOR介导的磷酸化导致原位形成磷酸化生物素化的多肽。与AlphaScreen链霉亲和素供体珠有关的磷酸化生物素化多肽与和Alphascreen蛋白A受体珠有关的p70S6激酶(T389)1A5单克隆抗体形成复合体。经680nm激光激发，供体珠：受体珠复合体产生可测量的信号。因此，mTOR激酶活性的存在产生检测信号。存在mTOR激酶抑制剂时，信号强度降低。

通过使用5％DMSO而非测试化合物，建立产生与最大酶活性相应的最大信号的对照孔。通过加入EDTA(83mM)而非测试化合物，建立产生与完全抑制的酶相应的最小信号的对照孔。

特定测试化合物的mTOR酶抑制用IC₅₀值表示。

此检测中检测的化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于40μm。

下列化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于1μm：1bp、1ca、1cb、1cd、12e、18df、1m、1q、1r、17、19h、19m、18n、18o、18ak、18al、18at、1t、18bb、18be、18bi、18bl、1x、1y、1ba、1z、20b、1ae、7a、7h、18ce、5f、4af、4ag、4aj、5y、3b、5j、5k、5p、3w、3y、3z、11a、18da、3m、3o、3p、3r、3s、1aj、5r、5s、1cn、2a、2b、1cq、1cr、2d、3ad、2h、1cw和1dd，下列化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于300nM：1c、1bq、1bt、1ch、1ci、4ap、4at、4aw、4ax、4ay、4bd、12b、18de、18dh、18di、18dg、21a、1o、18b、18d、18h、19d、19e、19i、19l、19n、19o、18p、18q、18r、18w、18af、18ag、18an、18aq、18au、18av、1v、18ay、18ba、18bd、1bg、1w、1ac、4p、9a、1bb、1av、7b、7e、7f、7g、7k、7j、5c、5d、5e、5g、4v、4x、4y、4z、4aa、4ae、4ah、4ai、5u、5v、5w、5x、3d、3f、18bv、18cb、3h、5h、5i、5l、5o、3i、3j、3v、3x、3u、3ab、1al、1am、1an、1be、18cy、18dc、13a、19p、19q、3k、3n、3q、13f、13b、4g、1au、5q、1ay、18dj、13c、13e、10a、1cl、2c、2e、1cs、2i、8d、13g和1cu，下列化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于100nm：1b、1a、1d、1bl、1bm、1bn、1f、1bo、1i、1g、1h、1br、1bs、1bu、1bv、1e、1j、1bw、1bx、1by、1bz、1cc、1ce、1k、1cf、1cg、1l、1cj、4al、4am、4an、4ao、4aq、4ar、4as、4au、4av、4az、4ba、4bb、4bc、4be、4bf、12c、12d、12a、18a、6a、1as、1ax、1n、1p、1s、1ck、18c、18e、18f、18g、18i、18j、18k、1ar、19a、19b、19c、19f、19g、19j、19k、18l、18m、1bd、1aq、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18z、18aa、18ab、18ac、18ad、18ae、18ah、18ai、18aj、18am、18ao、18ap、18ar、18as、18aw、18ax、18az、18bc、18bf、18bg、18bk、18bh、18bj、15a、18bm、8b、4h、14a、8a、1aa、1ab、1ad、1af、1ag、14b、1bc、4i、1ah、4j、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bh、16a、1at、7c、7d、7i、3a、3c、5a、5b、4w、4ac、4ad、5t、3e、3g、18bp、18bq、18br、18bs、18bt、18bu、18bw、18by、18bz、18ca、18cc、18cd、18cf、18cg、18ch、18ci、18cj、18ck、18cl、4ak、18bx、18cm、18cv、1bi、1bj、4a、1aw、3t、3aa、1ap、1bf、18cn、18co、18cp、18cs、18ct、18cu、18cw、18cx、18cz、18cq、19r、19t、3l、19u、19v、19w、20c、1u、4b、4q、4t、4c、4e、4f、18dd、4d、1az、4r、4s、2f、2g、2j和1cv。例如化合物4aa的IC₅₀为151nM。

还检测比较实施例，当与相应实施例比较时，比较实施例显示的IC₅₀值高于相应实施例的那些值。例如测量实施例1k的IC50为15nm，而测量比较实施例1k的IC50为225nm。因此，本发明化合物在减少细胞生长方面活性更好。

实施例24

细胞增殖分析(GI₅₀)

使用磺酰罗丹明B(SRB)检测(A)评价细胞生长。T47D(ECACC，85102201)细胞常规在加10％胎牛血清(FCS)、1％L-谷氨酰胺的RPMI(Invitrogen，42401018)中传代，至融合不大于80％。为进行检测，T47D细胞接种到96孔板(Costar，3904)加有10％胎牛血清、1％L-谷氨酰胺的90μl RPMI中，2.5x10³细胞/孔，37℃(+5％CO₂)下在湿润的培养箱中培养。一旦细胞充分贴壁(一般培养4-5小时后)，从培养箱取出板，往对照孔(A1-12和B1-12)加入10μL稀释液。化合物以6个点半对数稀释制备，浓度为例如从母板300μM开始的半对数步骤稀释中30μM至100nM的6个点范围所要求的10x终浓度。将10μL最高浓度的化合物加入C1-12，至将最低浓度加入H1-12，从而完成加样。进行SRB分析前板培养120小时。

培养完成后，除去培养基，细胞用100μl冰冷的10％(w/v)三氯醋酸固定。板4℃培养20分钟，然后用水洗4次。每孔细胞随后用100μl 0.4％(w/v)SRB(磺酰罗丹明B，Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号S-9012)的1％醋酸溶液染色20分钟，然后用1％醋酸洗4次。板随后室温干燥2小时。通过往每孔加入100μl 10mM Tris碱溶解染色细胞的染料。温和振摇板，室温放置30分钟，然后在Microquant微量滴定板读数仪上于564nM测量光密度。引起生长减少50％的抑制剂浓度通过使用Excelfit软件，分析以溶剂对照孔百分比计的处理细胞的染色程度进行测定。

(A)Skehan，P.，Storung，R.，Scudiero，R.，Monks，A.，McMahon，J.，Vistica，D.，Warren，J.T.，Bokesch，H.，Kenny，S.and Boyd，M.R.(1990)抗癌药物筛选的新比色细胞毒分析(New colorimetric cytotoxicityassay for anticancer-drug screening).J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112.

检测实施例1a-11，显示GI₅₀值小于300nM。

还检测比较实施例。当与相应实施例比较时，比较实施例显示的GI₅₀值高于相应实施例的那些值(即比较实施例1a的GI₅₀＞实施例1a的GI₅₀)。例如测得实施例1k的GI50为32nm，而测得比较实施例1k的GI50为268nm。因此本发明的化合物在减少细胞生长方面活性更好。

实施例25

体外磷酸化Ser473Akt检测

此分析使用Acumen Explorer技术(Acumen Bioscience Limited)进行评价，测定测试化合物抑制Akt中丝氨酸473磷酸化的能力，Acumen Explorer技术是能用于快速地以数量表示激光扫描产生的图像特征的读板仪。

MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)常规保持在37℃、5％CO₂，在含10％热灭活FCS和1％L-谷氨酰胺的DMEM中直至70-90％融合。

对于此检测，使用标准组织培养方法，用“Accutase”(InnovativeCell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；目录号AT104)使细胞从培养瓶分离，并悬浮在培养基中，每毫升1.7x10⁵个细胞。等分试样(90μl)接种到黑色Packard 96孔板(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目录号6005182)内部60个孔的每个孔中，得到每孔密度～15000个细胞。等分试样(90μl)的培养基置于外部孔中，以防止边缘效应。37℃、5％CO₂细胞孵育过夜，使其贴壁。

第二天，细胞用测试化合物处理，37℃、5％CO₂孵育2小时。测试化合物制备成10mM DMSO的原液，并按需要用生长培养基系列稀释，得到10倍于所需最终检测浓度的一系列浓度。每个化合物稀释液的等分试样(10μl)置于孔(一式三份)中，得到最终所需浓度。作为最小效应对照，每个板含有最终浓度100μM LY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。作为最大效应对照的孔含有1％DMSO，而非测试化合物。培养后，板的内容物用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)室温下处理1小时固定。

所有随后吸液和洗涤步骤使用Tecan 96孔板洗板机(吸液速度10mm/sec)。除去固定液，用磷酸盐缓冲盐溶液(PBS；50μl；Gibco，目录号10010015)洗板的内容物。室温下，板的内容物用等分(50μl)的由PBS和0.5％Tween-20的混合物组成的细胞渗透缓冲液处理10分钟。除去“渗透”缓冲液，非特异性结合位点通过室温下用等分(50μl)的封闭缓冲液处理1小时封闭，该封闭缓冲液由5％脱脂奶粉[‘Marvel’(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]的PBS和0.05％Tween-20混合物的溶液组成。除去“封闭”缓冲液，细胞室温下与已用“封闭”缓冲液1∶500稀释的兔抗磷酸化Akt(Ser473)抗体溶液(每孔50μl；细胞信号传导，Hitchin，Herts，U.K.，目录号9277)培养1小时。细胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗涤三次。随后，细胞在室温下与已用“封闭”缓冲液1∶500稀释的Alexafluor488标记羊抗兔IgG(每孔50μl；分子探针，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)培养1小时。细胞用PBS和0.05％Tween-20的混合物洗涤三次。每孔加入等分的PBS(50μl)，板用黑色板密封层密封，检测并分析荧光信号。

分析得到的每个化合物的荧光量效数据，Akt中丝氨酸473的抑制程度表达为IC₅₀值。

此检测中检测的化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于10μm。

下面的化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于1μm：1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、19l、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j和1cw，下面的化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于300nM：1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv和1ct，下面的化合物显示的抗mTOR的IC₅₀值小于100nM：1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co和3ad。例如，化合物18di的IC₅₀为151nM。

还检测比较实施例，当与相应实施例比较时，比较实施例显示的IC₅₀值高于相应实施例的那些值。例如测得实施例1k的IC50为83nm，而测得比较实施例1k的IC50为412nm。因此本发明化合物在减少细胞生长方面活性更好。

参考文献列表

下列文献在此全部引作参考。

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Claims (48)

1.式I的化合物

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其它是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

2.式Ia或Ib的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

3.式Ia的化合物：

，或其药学上可接受的盐，其中：

X⁵、X⁶和X⁸中的一个或两个是N，其他是CH；

R⁷选自卤素、OR^O1、SR^S1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1、NR^N7bSO₂R^S2a、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_5-20芳基基团，其中R^O1和R^S1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N1和R^N2独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N1和R^N2与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^C1选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N8R^N9，其中R^N8和R^N9独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N8和R^N9与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环；

R^S2a选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N7a和R^N7b选自H和C_1-4烷基基团；

R²选自H、卤素、OR^O2、SR^S2b、NR^N5R^N6、任选取代的5-20元杂芳基基团，和任选取代的C_5-20芳基基团，

其中R^O2和R^S2b选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；R^N5和R^N6独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的5-20元杂芳基基团，以及任选取代的C_5-20芳基基团，或R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X⁵、X⁶和X⁸中仅一个是N。

5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中X⁶是CH，X⁵和X⁸是N。

6.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中X⁸是N。

7.根据前面的权利要求中任一项的化合物，其中R⁷选自任选取代的C_5-20芳基基团、OR^O1、NR^N1R^N2、NR^N7aC(O)R^C1和NR^N7bSO₂R^S2a。

8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R⁷是任选取代的苯基或吡啶基基团。

9.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R⁷是OR^O1，R^O1是可被取代的C_1-7烷基基团。

10.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R⁷是NR^N1R^N2，R^N2是H。

11.根据权利要求10的化合物，其中R^N1是C_3-7环烷基。

12.根据权利要求10的化合物，其中R^N1是C_5-6芳基。

13.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R⁷是NR^N7aC(O)R^C1，R^N7a优选H。

14.根据权利要求13的化合物，其中R^C1选自任选取代的C_5-20芳基基团、C_3-20杂环基、C_1-7烷基和NR^N8R^N9，其中R^N8是氢，R^N9是C_1-7烷基。

15.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R⁷是NR^N7bSO₂R^S2a，R^N7b是H。

16.根据权利要求15的化合物，其中R^S2a是C_1-7烷基。

17.根据权利要求8的化合物，其中R⁷是任选取代的苯基基团，其中所述任选取代基优选选自卤素、羟基、氰基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、磺酰氨基(例如-NHS(＝O)₂C_1-7烷基)、氨基(例如-NH₂、C_5-6芳基氨基、C_1-7烷基氨基和二(C_1-7烷基)氨基)，和酰氨基(例如-CONH₂、-CONHC_1-7烷基、-CON(C_1-7烷基)₂和-CONH杂环基)，并且其中所述取代基烷基、烷氧基或芳基基团可进一步任选地被一个或多个选自卤素、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_5-6芳基、-NHS(＝O)₂C_1-7烷基、C_5-6芳基氨基、二(C_1-7烷基)氨基和C_1-7烷基氨基的基团取代。

18.根据权利要求8的化合物，其中R⁷是选自以下的任选取代的苯基基团：

其中

Z是H、F或OR^O3；

R^O3选自氢或任选取代的C_1-6烷基基团；

R^N10选自氢、C(O)R^C2、C(S)R^C3、SO₂R^S3、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_5-20芳基基团，或任选取代的C_1-10烷基基团，其中R^C2和R^C3选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂环基基团、任选取代的C_1-7烷基基团或NR^N11R^N12，其中R^N11和R^N12独立选自H、任选取代的C_1-7烷基基团、任选取代的C_{5- 20}杂环基基团、任选取代的C_5-20芳基基团或R^N11和R^N12与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的杂环；R^S3选自H、任选取代的C_5-20芳基基团、任选取代的C_5-20杂芳基基团，或任选取代的C_1-7烷基基团；

R^N10a选自氢或任选取代的C_1-10烷基基团；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮共同形成任选取代的含有3至8个环原子的杂环。

19.根据权利要求8的化合物，其中R⁷是选自下面的任选取代的苯基基团：

其中

R^O3选自氢或任选取代的C_1-6烷基基团。

20.根据权利要求8的化合物，其中R⁷是

其中

Z是H、F或OR^O3；

R^N10选自氢、-C(O)CH₃、-C(O)CH₂OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂OH、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OMe、-CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂C(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、-CH₂环丙基、甲基环己基、氰基环己基、吡唑基、羟基吡咯烷基、-CH₂咪唑基；

R^N10a是氢；或

R^N10和R^N10a与连接它们的氮共同形成含有5至6个环原子的任选取代的杂环；

且其中任选的取代基选自卤素、羟基、C_1-7烷氧基。

21.根据权利要求8的化合物，其中R⁷是被任选取代的苯基基团，其中所述任选取代基选自氟代、羟基、氰基、硝基、甲基、甲氧基、-OCH₂CH₃、-NH₂、-NHSO₂CH₃、-CH₂NHSO₂CH₃、-OCHF₂、-CH₂OH、-CO₂H、-CONH₂、-CONHMe、-CONHEt、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH₂CH₂F、-CONHCH₂CHF₂、-CONHCH₂CH₂OH、-CONMeEt、-CONMe₂、N-甲基哌嗪基羰基和4-羟基哌啶基羰基。

22.根据权利要求7的化合物，其中R⁷选自

23.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中R²是NR^N5R^N6，其中R^N5和R^N6与连接它们的氮共同形成含有3至8个环原子的可被任选取代的杂环。

24.根据权利要求23的化合物，其中R²选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吡咯烷基。

25.权利要求23的化合物，其中R²是

26.权利要求23的化合物，其中R²是

27.根据权利要求7的化合物，其中R⁷选自

以及其中R²是

28.根据权利要求1的化合物，选自所述实施例中任一个。

29.根据权利要求1的化合物，选自下述实施例中任一个：1bu、1ce、12b、18de、18dg、18j、1ar、19e、19h、19i、19l、19m、19n、19o、18n、18o、18z、18aa、18ag、18ai、18al、1v、18az、1ah、7e、7i、7j、5d、5f、4v、4ab、4aj、5t、5u、5w、5x、5y、5z、3f、3g、18bp、18bs、18bv、18by、18cb、18cv、1aw、3u、1bf、18ct、19q、19s、19u、19v、19w、1au、5r、4t、18dj、1cl、2d、2e、1cs、2h、2j、1cw、1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、lcg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cr、1cw、1cy、1dv、15c、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。

30.根据权利要求1的化合物，选自下述实施例中任一个：1bo、1bp、1j、1bx、1by、1cf、1ci、1cj、4an、4ap、4av、12d、18dh、18di、6a、1n、1p、1q、18e、18h、19b、19c、19f、19k、18p、1bd、18w、18ab、18af、18aj、18aq、18as、18av、18ay、18bb、18bc、18bf、18bl、1ab、4p、9a、1av、3a、5b、5c、5e、5g、4aa、4ad、4ah、5v、3e、18bq、18bt、18bz、18ca、18cd、18cg、18ci、18bx、5n、1am、1ao、18cn、18cx、1bk、13b、4g、5s、4q、18dd、1cp、1cq、2f、2g、13g、1cv、1ct、1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cl、1cm、1cn、1cq、1cv、1cx、1di、1dj、1eb、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。

31.根据权利要求1的化合物，选自下述实施例中任一个：1b、1a、1c、1d、1bl、1bm、1f、1i、1g、1h、1br、1bs、1bv、1e、1bz、1cc、1k、1cg、1l、4al、4am、4ao、4aq、4as、4at、4au、4aw、4ax、4ay、4az、4ba、4bb、4bc、4bd、4be、4bf、12c、12a、18a、1as、1s、18c、18d、18f、18g、18i、18k、19j、18m、18q、18r、18s、18t、18u、18v、18x、18y、18ac、18ad、18ae、18ah、18ak、18am、18an、18ap、18ar、18au、18aw、18ax、18ba、18bd、18be、18bg、18bi、18bk、18bh、18bj、18bm、1bg、8b、4h、1ba、8a、1aa、1ac、1ae、1af、1ag、14b、1bc、4i、4j、4k、4l、4m、4n、4o、18bn、18bo、4u、1bb、1at、7b、7c、7d、7f、7g、7k、5a、4w、4x、4y、4z、4ac、4af、4ai、18br、18bw、18cc、18cf、18ch、18cj、18ck、18cl、4ak、18cm、4a、3i、3y、1ak、1al、1ap、1be、18co、18cr、18cs、18db、19p、3l、1u、4b、5q、4c、4e、4f、4d、1az、4r、4s、1cn、1co、3ad、1cj、1ck、1ct、1cu、1cz、1db、1dc、1dd、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dm、1dn、1do、1dp、1dq、1dt、1du、1dw、1dy、1dz、1ea、1ec、1ed、1ee、18dm、18dn和18do。

32.根据权利要求1的化合物，选自下述实施例中任一个：1a、1u、1al、1ap、1at、1az、1co、1de、1dg、1dh、1dk、1dl、1dp、1dq、1dr、1ds、1dt、1du、1dy、1ec、1ee、12d、14b、18dn和18do。

33.药物组合物，包含根据权利要求1至32中任一项的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。

34.用于治疗人或动物体方法中的根据权利要求1至32中任一项的化合物。

35.根据权利要求1至32中任一项的化合物在制备治疗通过抑制mTOR减轻的疾病的药物中的应用。

36.用作药物的权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。

37.根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生mTOR抑制作用的药物中的应用。

38.根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的应用。

39.根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的药物中的应用。

40.根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生mTOR抑制作用的用途。

41.根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。

42.根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，在治疗黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤中的用途。

43.在对这样的治疗有需要的温血动物如人中产生mTOR抑制作用的方法，其包含将有效量的根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

44.在对这样的治疗有需要的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，其包含将有效量的根据权利要求1至32任一项的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

45.治疗对这样的治疗有需要的温血动物如人的黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的方法，其包含将有效量的根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐施用于所述动物。

46.用于在温血动物如人中产生mTOR抑制作用的药物组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

47.用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

48.用于治疗温血动物如人的黑色素瘤、神经胶质瘤、甲状腺乳头状肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、恶性淋巴瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、子宫内膜、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发的实体瘤的药物组合物，其包含根据权利要求1至32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。