CN102066327A - 亚氨基吡啶衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明目的是提供具有α_1D肾上腺素能受体拮抗作用的亚氨基吡啶衍生物化合物，其可用作下泌尿道疾病等的预防或治疗剂。本发明提供下式表示的化合物或其盐，其中各符号如说明书中所定义。

Description

亚氨基吡啶衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及具有优异的选择性α_1D肾上腺素能受体(下文也简称为α_1D受体)拮抗作用且可用作下泌尿道疾病等的预防或治疗剂的亚氨基吡啶衍生物，和具有α_1D肾上腺素能受体拮抗作用的化合物的筛选方法。

背景技术

α₁肾上腺素能受体广泛分布在心血管系统、下泌尿道等中，且与交感神经反应活性相关。因为已暗示与病理如高血压、心脏肥大和排尿困难之间的关系，所以α₁受体一直备受关注，已进行许多尝试以开发治疗性药物。近年来，已明确α₁阻断剂对于与良性前列腺肥大(BPH)相关的排尿困难有效。与其市场性相结合，再次引起广泛兴趣(非专利文献1)。

α₁受体基因在20世纪80年代晚期至20世纪90年代早期被克隆，且明确了存在三种亚型α_1A，α_1B和α_1D。在这些之中，已证实α_1D受体在多种组织如血管、脑、脊髓、胃肠道、膀胱、肾等中表达。尽管还没阐明α_1D受体的生理功能，但α_1D受体拮抗剂可提供多种疾病的治疗药物，因为它们广泛聚集。

已证实，相比其它亚型，α_1D受体在膀胱、骶髓的副交感神经核等中具有更大的分布(非专利文献2，3)，从而表明其与尿积蓄症状密切相关。事实上，有报道在α_1D敲除小鼠中膀胱容量和单次排尿量显著增加(非专利文献4)。最近的报道已证明α1D受体mRNA的表达量在BPH患者和BPH模型动物的膀胱中增加(非专利文献5和6)，从BPH患者分离的膀胱肌肉可显示经由α_1D受体促进的收缩功能(非专利文献7)等，从而表明膀胱中表达的α1D受体可能与BPH的病变有关。综上所述，α1D受体拮抗剂有望成为下泌尿道疾病等的预防或治疗剂。

作为具有α1D受体拮抗作用的化合物的实例，可以列举非专利文献8中所述的中所述的下式表示的化合物

专利文献1中所述的下式表示的化合物

专利文献2中所述的下式表示的化合物

专利文献3中所述的下式表示的化合物

且非专利文献9中所述的下式表示的化合物

此外，作为亚氨基吡啶衍生物，专利文献4至7和非专利文献10至32中所述的化合物是已知的。

专利文献8中所述的下式表示的化合物

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO00/04012

专利文献2：US3997666

专利文献3：WO00/04027

专利文献4：DD 263759

专利文献5：EP47977

专利文献6：DD106377

专利文献7：特公昭48-40544

专利文献8：WO08/050732

非专利文献

非专利文献1：药学杂志126，187-198，2006

非专利文献2：Molecular Brain Research 63，254-261，1999

非专利文献3：J.Urol.160：937-943.，1998

非专利文献4：J.Urol.174：370-4.，2005

非专利文献5：J.Urol.170：649-653.，2003

非专利文献6：J.Urol.167：1513-1521.，2002

非专利文献7：J.Urol.173：657-61.，2005

非专利文献8：Eur.J.Pharmacol.，272，(1995)，R5-R6

非专利文献9：Eur.J.Pharmacol.，445，(2002)，21-29

非专利文献10：Heteroatom Chemistry(2004)，15(4)，293-299

非专利文献11：Latvijas Kimijas Zurnals(1995)，(3-4)，109-113

非专利文献12：Arzneimittel-Forschung(1995)，45(9)，957-62

非专利文献13：Journal of the Chinese Chemical Society(Taipei，Taiwan)(1993)，40(2)，181-7

非专利文献14：Zhurnal Strukturnoi Khimii(1988)，29(5)，169-72

非专利文献15：Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis，Kimijas Serija(1986)，(4)，471-8

非专利文献16：Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis，Kimijas Serija(1985)，(3)，351-8

非专利文献17：Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis，Kimijas Serija(1985)，(2)，200-5

非专利文献18：Tetrahedron(1980)，36(6)，785-9

非专利文献19：Zeitschrift fuer Naturforschung，Teil B：Anorganische Chemie，Organische Chemie(1980)，35B(4)，490-3

非专利文献20：Tetrahedron(1979)，35(21)，2591-3

非专利文献21：Fette，Seifen，Anstrichmittel(1980)，82(2)，82-6

非专利文献22：Tetrahedron(1979)，35(6)，809-12

非专利文献23：日本化学会志(1978)，(5)，730-6

非专利文献24：Tetrahedron Letters(1977)，(15)，1333-6

非专利文献25：Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)(1976)，318(5)，705-30

非专利文献26：Zeitschrift fuer Chemie(1973)，13(9)，342-3

非专利文献27：Journal of Chemical Society[Section]C：Organic(1971)，(10)，1892-5

非专利文献28：Angewandte Chemie，International Edition in English (1971)，10(1)，68-70

非专利文献29：Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1969)，17(11)，2209-16

非专利文献30：Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1966)，14(8)，861-6

非专利文献31：Doklady Akademii Nauk SSSR(1949)，66，647-50

非专利文献32：Ann.(1925)，443，272-309

发明内容

发明要解决的问题

本发明目的是提供用作下泌尿道疾病等的预防或治疗剂有用的化合物。

解决问题的方法

本发明者根据上述情形进行了深入的研究，发现下式表示的化合物或其盐(下文缩写为化合物(I))基于其特殊的化学结构具有α_1D肾上腺素能受体拮抗作用，

其中

环A-为具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基的芳环基团，

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团，其中R³为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基，且n为0至2的整数，

(2)任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基，

(3)任选具有取代基的氨基甲酰基，

(4)被任选具有取代基的氨基甲酰基取代的氨基，

(5)烷氧基羰基，和

(6)被羟基取代的烷基，且

R²为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、酰基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基。

基于上述发现完成了本发明。

因此，本发明涉及

[1]下式表示的化合物或其盐，

其中

环A-为具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基的芳环基团，

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团其中R³为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基，且n为0至2的整数，

(2)任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基，

(3)任选具有取代基的氨基甲酰基，

(4)被任选具有取代基的氨基甲酰基取代的氨基，

(5)烷氧基羰基，和

(6)被羟基取代的烷基，且

R²为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、酰基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，

条件是

5-氯-1-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

3-{[3-(氨基羰基)-5-氯-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯，

1-[3-(氨基羰基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-{3-氯-5-[(甲基氨基)羰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

1-[3-(氨基羰基)-5-氯苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，和

5-氯-2-亚氨基-1-(3-吗啉-4-基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺除外；

[2]上述[1]的化合物或其盐，其中环A-为以下表示的基团，

其中

R¹如上述[1]进行定义，且

R⁴为卤素原子或任选具有取代基的烷基；

[3]上述[1]中所述的化合物或其盐，其中

环A-为以下表示的基团

其中

R¹如上述[1]进行定义，且

R⁴为卤素原子或任选具有取代基的烷基，且

R²为卤素原子或C_1-6烷基；

[4]上述[1]中所述的化合物或其盐，其中环A-为以下表示的基团

其中

R¹⁵为(1)卤素原子，(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或(3)任选具有取代基的烷基，

m为0至2的整数，且

其它符号如上述[1]进行定义；

[5]上述[4]中所述的化合物或其盐，其中环A-为以下表示的基团

其中各符号如上述[1]进行定义；

[6]下式表示的化合物或其盐(下文缩写为化合物(I’))，

其中

环A⁰-为具有至少一个取代基R¹⁰且任选进一步具有取代基的芳环基团，

R¹⁰为选自以下的基团，

(1)式-S(O)_nR³⁰表示的基团，其中R³⁰为任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基，且n为0至2的整数，

(2)烷氧基羰基氨基，

(3)烷基磺酰基氨基，和

(4)烷基羰基氨基，且

R²⁰为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、酰基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基；

[7]5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐；

[8]5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐；

[9]5-氯-1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐；

[10]5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐；

[11]5-氯-1-(5-氯-2-氨磺酰基苄基)-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐；

[12]5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐；

[13]上述[1]中所述的化合物或其盐或上述[6]中所述的化合物或其盐的前药；

[14]药物，其包含上述[1]中所述的化合物或其盐或它们的前药，或上述[6]中所述的化合物或其盐或它们的前药；

[15]上述[14]中所述的药物，其为α_1D肾上腺素受体拮抗剂；

[16]上述[14]中所述的药物，其为预防或治疗下泌尿道疾病的药物；

[17]在哺乳动物中预防或治疗下泌尿道疾病的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]中所述的化合物或其盐或它们的前药，或上述[6]中所述的化合物或其盐或它们的前药；

[18]上述[1]中所述的化合物或其盐或它们的前药、或上述[6]中所述的化合物或其盐或它们的前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途；等。

发明效果

本发明的化合物(I)具有优异的选择性α_1D肾上腺素受体拮抗作用，且用作下泌尿道疾病等的预防或治疗剂是有用的。

发明的具体实施方式

以下将对本发明做详细阐述。

在式(I)中，环A-的“具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基的芳环基团”的“芳环基团”可以列举芳基和5-或6-元芳香族杂环基。

芳基可以列举C_6-14芳基如苯基，1-或2-萘基，1-，2-或5-蒽基等。

5-或6-元芳香族杂环基可以列举5-或6-元芳香族杂环基，其除了碳原子，包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，

唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-

二唑基，1，2，4-

二唑基，1，3，4-二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)。

该“芳环基团”优选为C_6-14芳基，特别优选苯基。

该“芳环基团”具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基。

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团，其中R³为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基，且n为0至2的整数，

(2)任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基，

(3)任选具有取代基的氨基甲酰基，

(4)被任选具有取代基的氨基甲酰基取代的氨基，

(5)烷氧基羰基，和

(6)被羟基取代的烷基。

R³的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”可以列举链状或环状烃基(例如，烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基等)。其中，优选具有1至16个碳原子的链状或环状烃基等。

烷基可以列举C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)等。

链烯基可以列举C_2-6链烯基(例如，乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等)等。

炔基可以列举C_2-6炔基(例如，乙炔基，炔丙基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-己炔基等)等。

环烷基可以列举C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等)等。

芳基可以列举C_6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基，2-蒽基等)等。

芳烷基可以列举C_7-16芳烷基(例如，苯基-C_1-6烷基如苄基，苯乙基，二苯基甲基，2，2-二苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，5-苯基戊基等；萘基-C_1-6烷基如1-萘基甲基，2-萘基甲基等；二苯基-C_1-4烷基等)等。

当“烃基”为烷基、链烯基或炔基时，其任选被1至3个选自以下的取代基取代

(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)羟基，

(5)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氟甲氧基等)，

(6)C_6-14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基等)，

(7)C_7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基，苯乙基氧基，二苯基甲基氧基，1-萘基甲基氧基，2-萘基甲基氧基，2，2-二苯基乙基氧基，3-苯基丙基氧基，4-苯基丁基氧基，5-苯基戊基氧基等)，

(8)巯基，

(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C_1-6烷基硫基，(例如，甲基硫基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，4，4，4-三氟丁基硫基，戊基硫基，己基硫基等)，

(10)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基等)，

(11)C_7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基，苯乙基硫基，二苯基甲基硫基，1-萘基甲基硫基，2-萘基甲基硫基，2，2-二苯基乙基硫基，3-苯基丙基硫基，4-苯基丁基硫基，5-苯基戊基硫基等)，

(12)氨基，

(13)单-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，

(14)单-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)，

(15)单-C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基等)，

(16)二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)，

(17)二-C_6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)，

(18)二-C_7-16芳烷基氨基(例如，二苄基氨基等)，

(19)甲酰基，

(20)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，

(21)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等)，

(22)羧基，

(23)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，

(24)C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)，

(25)氨基甲酰基，

(26)硫代氨基甲酰基，

(27)单-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)，

(28)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等)，

(29)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等)，

(30)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基等)，

(31)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等)，

(32)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等)，

(33)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基等)，

(34)甲酰基氨基，

(35)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基等)，

(36)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基，萘甲酰基氨基等)，

(37)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)，

(38)C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等)，

(39)C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基等)，

(40)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，丙酰基氧基等)，

(41)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基，萘基羰基氧基等)，

(42)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基等)，

(43)单-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基，乙基氨基甲酰基氧基等)，

(44)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基，二乙基氨基甲酰基氧基等)，

(45)C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基，萘基氨基甲酰基氧基等)，

(46)5-至7-元饱和环氨基，其除了碳原子和一个氮原子外，任选还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一种或两种杂原子(例如，吡咯烷-1-基，哌啶子基，哌嗪-1-基，吗啉代，硫吗啉代，六氢氮杂

-1-基等)，

(47)5-至10-元芳香族杂环基，其除了碳原子外，还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一种或两种杂原子(例如，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等)，

(48)C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等)，

(49)C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等)

等。

此外，当上述“烃基”为环烷基、芳基或芳烷基时，其任选被1至5(优选1至3)个选自以下的取代基取代

(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)羟基，

(5)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氟甲氧基等)，

(6)C_6-14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基等)，

(7)C_7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基，苯乙基氧基，二苯基甲基氧基，1-萘基甲基氧基，2-萘基甲基氧基，2，2-二苯基乙基氧基，3-苯基丙基氧基，4-苯基丁基氧基，5-苯基戊基氧基等)，

(8)巯基，

(9)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基硫基(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)(例如，甲基硫基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，4，4，4-三氟丁基硫基，戊基硫基，己基硫基等)，

(10)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基等)，

(11)C_7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基，苯乙基硫基，二苯基甲基硫基，1-萘基甲基硫基，2-萘基甲基硫基，2，2-二苯基乙基硫基，3-苯基丙基硫基，4-苯基丁基硫基，5-苯基戊基硫基等)，

(12)氨基，

(13)单-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，

(14)单-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)，

(15)单-C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基等)，

(16)二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)，

(17)二-C_6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)，

(18)二-C_7-16芳烷基氨基(例如，二苄基氨基等)，

(19)甲酰基，

(20)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，

(21)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等)，

(22)羧基，

(23)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，

(24)C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)，

(25)氨基甲酰基，

(26)硫代氨基甲酰基，

(27)单-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)，

(28)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等)，

(29)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等)，

(30)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基磺酰基(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，三氟甲基磺酰基等)，

(31)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等)，

(32)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等)，

(33)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基等)，

(34)甲酰基氨基，

(35)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基等)，

(36)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基，萘甲酰基氨基等)，

(37)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)，

(38)C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等)，

(39)C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基等)，

(40)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，丙酰基氧基等)，

(41)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基，萘基羰基氧基等)，

(42)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基等)，

(43)单-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基，乙基氨基甲酰基氧基等)，

(44)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基，二乙基氨基甲酰基氧基等)，

(45)C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基，萘基氨基甲酰基氧基等)，

(46)5-至7-元饱和环氨基，其除了碳原子和一个氮原子，任选包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的一种或两种(例如，吡咯烷-1-基，哌啶子基，哌嗪-1-基，吗啉代，硫吗啉代，六氢氮杂

-1-基等)，

(47)5-至10-元芳香族杂环基，其除了碳原子外，还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一种或两种杂原子(例如，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等)，

(48)C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等)，

(49)C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等)，

(50)任选具有1至3个选自1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)和羟基的取代基的C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基等)，

(51)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C_2-6链烯基(例如，烯丙基，异丙烯基，异丁烯基，1-甲基烯丙基，2-戊烯基，2-己烯基等)，

(52)C_2-6炔基(例如，炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等)，

(53)单-C_3-7环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基等)，

(54)5-至10-元杂环基-羰基，其除了碳原子外，还包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的一种或两种杂原子(例如，4-吗啉代羰基等)，

(55)氧代

等。

R³的“任选具有取代基的氨基”可以列举-NR⁵R⁶表示的基团，其中R⁵和R⁶相同或不同且各自为氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基或酰基。

R⁵或R⁶的“任选具有取代基的烃基”可以列举与上述R³的“任选具有取代基的烃基”相同的基团。

R⁵或R⁶的“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”可以列举3-至8-元杂环基(优选5-或6-元杂环基)，其包含1至4个选自氮原子(任选被氧化)、氧原子、硫原子(任选单-或二-氧化)的杂原子等；和

衍生自稠合环的基团，所述稠合环是由含有1至4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子、硫原子(任选单-或二-氧化的)等的杂原子的3-至8-元杂环(优选5-或6-元杂环)与苯环、或者是与含有1至4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子、硫原子(任选单-或二-氧化的)的杂原子等的3-至8-元杂环(优选5-或6-元杂环)形成的；优选所述稠合环是由含有1至4个选自氮原子(任选氧化的)、氧原子、硫原子(任选单-或二-氧化的)等的杂原子的3-至8-元杂环(优选5-或6-元杂环)与苯环形成的稠合环。

其具体实例包括吖丙啶基(例如，1-或2-吖丙啶基)，氮杂环丙烯基(azirinyl)(例如，1-或2-氮杂环丙烯基)，氮杂环丁烯基(azetyl)(例如，2-，3-或4-氮杂环丁烯基)，氮杂环丁烷基(例如，1-，2-或3-氮杂环丁烷基)，全氢氮杂

基(azepinyl)(例如，1-，2-，3-或4-全氢氮杂

基)，全氢吖辛因基(azocinyl)(例如，1-，2-，3-，4-或5-全氢吖辛因基)，吡咯基(例如，1-，2-或3-吡咯基)，吡唑基(例如，1-，3-，4-或5-吡唑基)，咪唑基(例如，1-，2-，4-或5-咪唑基)，三唑基(例如，1，2，3-三唑-1-，4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，3-，4-或5-基)，四唑基(例如，四唑-1-，2-或5-基)，呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)，硫原子被氧化的噻吩基(例如，2-或3-噻吩基-1，1-二氧化物)，

唑基(例如，2-，4-或5-

唑基)，异

唑基(例如，3-，4-或5-异

唑基)，

二唑基(例如，1，2，3-

二唑-4-或5-基，1，2，4-

二唑-3-或5-基，1，2，5-

二唑-3-基，1，3，4-

二唑-2-基)，噻唑基(例如，2-，4-或5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-，4-或5-异噻唑基)，噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑-4-或5-基，1，2，4-噻二唑-3-或5-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，3，4-噻二唑-2-基)，吡咯烷基(例如，1-，2-或3-吡咯烷基)，吡啶基(例如，2-，3-或4-吡啶基)，氮原子被氧化的吡啶基(例如，2-，3-或4-吡啶基-N-氧化物)，哒嗪基(例如，3-或4-哒嗪基)，一个或两个氮原子被氧化的哒嗪基(例如，3-，4-，5-或6-哒嗪基-N-氧化物)，嘧啶基(例如，2-，4-或5-嘧啶基)，一个或两个氮原子被氧化的嘧啶基(例如，2-，4-，5-或6-嘧啶基-N-氧化物)，吡嗪基，哌啶基(例如，1-，2-，3-或4-哌啶基)，哌嗪基(例如，1-或2-哌嗪基)，吲哚基(例如，3H-吲哚-2-，3-，4-，5-，6-或7-基)，吡喃基(例如，2-，3-或4-吡喃基)，噻喃基(例如，2-，3-或4-噻喃基)，硫原子被氧化的噻喃基(例如，2-，3-或4-噻喃基-1，1-二氧化物)，吗啉基(例如，2-，3-或4-吗啉基)，硫吗啉基，喹啉基(例如，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基)，异喹啉基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基(例如，吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)，萘啶基，如1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-萘啶基等(例如，1，5-萘啶-2-或3-基)，噻吩并[2，3-d]吡啶基(例如，噻吩并[2，3-d]吡啶-3-基)，吡嗪并喹啉基(例如，吡嗪并[2，3-d]喹啉-2-基)，色烯基(例如，2H-色烯-2-或3-基)，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等。

“杂环基”任选具有的“取代基”可以列举上述R³的“任选取代的烃基”的“烃基”为环烷基、芳基或芳烷基时任选具有的取代基。取代基的数量为1至5，优选1至3。

R⁵或R⁶的“酰基”可以列举来源于任选取代的羧酸、任选取代的氧基羧酸、任选取代的磺酸、任选取代的亚磺酸等的酰基，等，例如，式-S(O)_p-R⁷表示的基团，其中p为1或2，且R⁷为羟基、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；式-COOR⁸表示的基团，其中R⁸为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；式-CONR⁹R¹⁰表示的基团，其中R⁹和R¹⁰相同或不同且各自为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；式-SO₂NH-R¹¹表示的基团，其中R¹¹为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；或式-CO-R¹²表示的基团，其中R¹²为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；等。

R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹或R¹²的“任选具有取代基的烃基”的实例可以列举与上述R³的“任选具有取代基的烃基”相同的基团。

R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹或R¹²的“任选具有取代基的杂环基”可以列举与上述R⁵或R⁶的“任选具有取代基的杂环基”相同的基团。

R³优选为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基，或

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基。

在另一实施方案中，R³优选为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基。

n为0至2的整数，优选1或2，特别优选n为2。

R¹的“任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基”的“非芳香族含氮杂环基”可以列举3-至8-元(优选5或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)非芳香族含氮杂环(脂族含氮杂环)如氮杂环丁烷，吡咯烷，咪唑烷，噻唑烷，唑烷，哌啶，吗啉，硫吗啉，哌嗪等，等。

“非芳香族含氮杂环基”任选具有的“取代基”可以列举上述R³的“任选取代的烃基”的“烃基”为环烷基、芳基或芳烷基时任选具有的取代基。取代基的数量为1至5，优选1至3。

“任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基”优选为

R¹的“任选具有取代基的氨基甲酰基”中，“氨基甲酰基”任选具有的“取代基”，可以列举与R³的“任选取代的烃基”、R⁵或R⁶的“任选具有取代基的杂环基”相同的取代基，等。

取代基的数量为1或2。

“任选具有取代基的氨基甲酰基”优选的是任选被1或2个C_1-6烷基(例如，甲基、乙基等)取代的氨基甲酰基。

R¹的“被任选具有取代基的氨基甲酰基取代的氨基”中，“氨基”任选具有的“任选具有取代基的氨基甲酰基”可以列举与上述R¹的“任选具有取代基的氨基甲酰基”相同的取代基。氨基上的取代基的数量为1或2。

“被任选具有取代基的氨基甲酰基取代的氨基”，优选为氨基甲酰基氨基、单-或二-C_1-6烷基(例如，甲基，乙基等)-氨基甲酰基氨基等。

R¹的“烷氧基羰基”可以列举C_1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。

R¹的“被羟基取代的烷基”可以列举被1至3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，等。

在上述R¹中，优选式-S(O)_nR³表示的基团，其中R³为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基，且n为0至2的整数。

更优选式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基，或

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基，且

n为1或2的整数。

在另一实施方案中，更优选式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基，且

n为1或2的整数。

R¹优选为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基，或

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基，且

n为1或2的整数，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基。

在另一实施方案中，R¹优选为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基，且

n为1或2的整数，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基。

环A-的“具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基的芳环基团”的“芳环基团”，在可取代的位置除了R¹任选进一步具有取代基。该取代基可以列举如下：例如

(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)羟基，

(5)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊基氧基，己基氧基，氟甲氧基等)，

(6)C_6-14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基等)，

(7)C_7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基，苯乙基氧基，二苯基甲基氧基，1-萘基甲基氧基，2-萘基甲基氧基，2，2-二苯基乙基氧基，3-苯基丙基氧基，4-苯基丁基氧基，5-苯基戊基氧基等)，

(8)巯基，

(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C_1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，二氟甲基硫基，三氟甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，4，4，4-三氟丁基硫基，戊基硫基，己基硫基等)，

(10)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基等)，

(11)C_7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基，苯乙基硫基，二苯基甲基硫基，1-萘基甲基硫基，2-萘基甲基硫基，2，2-二苯基乙基硫基，3-苯基丙基硫基，4-苯基丁基硫基，5-苯基戊基硫基等)，

(12)氨基，

(13)单-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，

(14)单-C_6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)，

(15)单-C_7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基等)，

(16)二-C_1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)，

(17)二-C_6-14芳基氨基(例如，二苯基氨基等)，

(18)二-C_7-16芳烷基氨基(例如，二苄基氨基等)，

(19)甲酰基，

(20)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，

(21)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基等)，

(22)羧基，

(23)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，

(24)C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)，

(25)氨基甲酰基，

(26)硫代氨基甲酰基，

(27)单-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等)，

(28)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等)，

(29)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基氨基甲酰基等)，

(30)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷基磺酰基(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，三氟甲基磺酰基等)，

(31)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基，1-萘基磺酰基，2-萘基磺酰基等)，

(32)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基等)，

(33)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基，1-萘基亚磺酰基，2-萘基亚磺酰基等)，

(34)甲酰基氨基，

(35)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基等)，

(36)C_6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基，萘甲酰基氨基等)，

(37)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基，丁氧基羰基氨基等)，

(38)C_1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等)，

(39)C_6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基，2-萘基磺酰基氨基，1-萘基磺酰基氨基等)，

(40)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，丙酰基氧基等)，

(41)C_6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基，萘基羰基氧基等)，

(42)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基等)，

(43)单-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基，乙基氨基甲酰基氧基等)，

(44)二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，二甲基氨基甲酰基氧基，二乙基氨基甲酰基氧基等)，

(45)C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如，苯基氨基甲酰基氧基，萘基氨基甲酰基氧基等)，

(46)5-至7-元饱和环氨基，其除了碳原子和一个氮原子，任选包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的一种或两种(例如，吡咯烷-1-基，哌啶子基，哌嗪-1-基，吗啉代，硫吗啉代，六氢氮杂

-1-基等)，

(47)5-至10-元芳香族杂环基，其除了碳原子，包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的一种或两种(例如，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，5-喹啉基，8-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，4-异喹啉基，5-异喹啉基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-苯并噻唑基，2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，2-苯并[b]呋喃基，3-苯并[b]呋喃基等)，

(48)C_1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等)，

(49)C_3-7环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等)，

(50)任选具有取代基的烷基(例如，C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基等)，其任选具有1至3个选自卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)和羟基的取代基)，

(51)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)的C_2-6链烯基(例如，烯丙基，异丙烯基，异丁烯基，1-甲基烯丙基，2-戊烯基，2-己烯基等)，

(52)C_2-6炔基(例如，炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等)，

(53)单-C_3-7环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基，环丁基氨基甲酰基等)，

(54)5-至10-元杂环基-羰基，其除了碳原子，包含1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的一种或两种杂原子(例如，4-吗啉代羰基等)

等。

R¹以外的取代基的数量为0至5(优选0至3，更优选1或2)。

R¹以外的取代基优选为

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，

(3)任选具有取代基的烷基(例如，任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基，等)

等，特别优选

(1)卤素原子，

(3)任选具有取代基的烷基(例如，任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基，等)

等。

环A-优选为以下表示的基团

其中

R¹⁵为

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或

(3)任选具有取代基的烷基(例如，任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基，等)，

m为0至2的整数，且

其它符号如上定义。

环A-特别优选为以下表示的基团

其中各符号如上定义。

在该实施方案中，R³特别优选为

(1)C_1-6烷基，或

(2)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基，且

n为1或2的整数。

或者，R³特别优选为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基，且

n为1或2的整数。

此外，在另一实施方案中，环A-优选为以下表示的基团

其中

R¹如上定义，R⁴为卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)或任选具有取代基的烷基(例如，任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基，等)。

其中R¹连接至苯基的2-位且R⁴连接至苯基的5-位的结构对于活性表达是有效的。

在实施方案中，R¹优选为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基，或

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基，且

n为1或2，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基.

或者R¹优选为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基，且

n为1或2的整数，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基。

在式(I)中，R²为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、酰基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基。

R²的“卤素原子”可以列举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

R²的“任选具有取代基的烃基”可以列举与上述R³的“任选取代的烃基”相同的取代基。

R²的“酰基”可以列举与上述R⁵或R⁶的“酰基”相同的取代基。其优选实例可以列举如下：例如

C_1-7烷酰基(例如，甲酰基；C_1-6烷基-羰基，如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基等，等)，

C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基，萘羰基等)，

C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，

C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基)，

C_7-19芳烷基-羰基(例如，苯基-C_1-4烷基羰基，如苄基羰基，苯乙基羰基，苯基丙基羰基等；萘基-C_1-4烷基羰基，如二苯甲基羰基，萘基乙基羰基等，等)，

C_7-19芳烷基氧基-羰基(例如，苯基-C_1-4烷基氧基羰基，如苄基氧基羰基等，等)，

5-或6-元杂环基-羰基或其稠合杂环基-羰基(例如，含1至4个选自氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单-或二-氧化)等的杂原子等的5-或6-元杂环基-羰基，如吡咯基羰基，如2-或3-吡咯基羰基等；吡唑基羰基，如3-，4-或5-吡唑基羰基等；咪唑基羰基，如2-，4-或5-咪唑基羰基等；三唑基羰基，如1，2，3-三唑-4-基羰基，1，2，4-三唑-3-基羰基等；四唑基羰基，如1H-或2H-四唑-5-基羰基等；呋喃基羰基，如2-或3-呋喃基羰基等；噻吩基羰基，如2-或3-噻吩基羰基等；

唑基羰基，如2-，4-或5-

唑基羰基等；异唑基羰基，如3-，4-或5-异

唑基羰基等；

二唑基羰基，如1，2，3-

二唑-4-或5-基羰基，1，2，4-

二唑-3-或5-基羰基，1，2，5-

二唑-3-或4-基羰基，1，3，4-二唑-2-基羰基等；噻唑基羰基，如2-，4-或5-噻唑基羰基等；异噻唑基羰基，如3-，4-或5-异噻唑基羰基等；噻二唑基羰基，如1，2，3-噻二唑-4-或5-基羰基，1，2，4-噻二唑-3-或5-基羰基，1，2，5-噻二唑-3-或4-基羰基，1，3，4-噻二唑-2-基羰基等；吡咯烷基羰基，如2-或3-吡咯烷基羰基等；吡啶基羰基，如2-，3-或4-吡啶基羰基等；吡啶基羰基，其中氮原子被氧化，如2-，3-或4-吡啶基-N-氧化(oxido)羰基等；哒嗪基羰基，如3-或4-哒嗪基羰基等；哒嗪基羰基，其中一个或两个氮原子被氧化，如3-，4-，5-或6-哒嗪基-N-氧化羰基等；嘧啶基羰基，如2-，4-或5-嘧啶基羰基等；嘧啶基羰基，其中一个或两个氮原子被氧化，如2-，4-，5-或6-嘧啶基-N-氧化羰基等；吡嗪基羰基；哌啶基羰基，如2-，3-或4-哌啶基羰基等；哌嗪基羰基；吲哚基羰基，如3H-吲哚-2-或3-基羰基等；吡喃基羰基，如2-，3-或4-吡喃基羰基等；噻喃基羰基，如2-，3-或4-噻喃基羰基等；喹啉基羰基，如3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基羰基等；异喹啉基羰基；吡啶并[2，3-d]嘧啶基羰基(例如，吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基羰基)；萘啶基羰基，如1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-萘啶基羰基(例如，1，5-萘啶-2-或3-基羰基)等；噻吩并[2，3-d]吡啶基羰基(例如，噻吩并[2，3-d]吡啶-3-基羰基)；吡嗪并喹啉基羰基(例如，吡嗪并[2，3-b]喹啉-2-基羰基)；色烯基羰基(例如，2H-色烯-2-或3-基羰基等)等)，

5-或6-元杂环基-乙酰基(例如，含1至4个选自氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单-或二-氧化)的杂原子等的5-或6-元杂环基-乙酰基，如2-吡咯基乙酰基，3-咪唑基乙酰基，5-异

唑基乙酰基等)等。

“酰基”任选被取代。例如，当“酰基”为C_1-7烷酰基或C_1-6烷氧基-羰基时，其任选被1至3个选自以下的取代基取代：烷基硫基(例如，C_1-4烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，正丙基硫基，异丙基硫基等，等)，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，烷氧基(例如，C_1-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，叔丁氧基，正己基氧基等，等)，硝基，烷氧基-羰基(例如，C_1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等，等)，烷基氨基(例如，单-或二-C_1-6烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，正己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，二-(正丙基)氨基，二-(正丁基)氨基等，等)，烷氧基亚胺基(例如，C_1-6烷氧基亚胺基，如甲氧基亚胺基，乙氧基亚胺基，正丙氧基亚胺基，叔丁氧基亚胺基，正己基氧基-亚胺基等，等)，和羟基亚胺基。

此外，当“酰基”为C_6-14芳基-羰基，C_6-14芳基氧基-羰基，C_7-19芳烷基-羰基，C_7-19芳烷基氧基-羰基，5-或6-元杂环基-羰基或其稠合杂环基-羰基，或5-或6-元杂环基-乙酰基时，其任选被1至5(优选1至3)个选自以下的取代基取代：

烷基(例如，C_1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基等；C_3-6环烷基，如环己基等，等)，

链烯基(例如，C_2-6链烯基，如烯丙基，异丙烯基，异丁烯基，1-甲基烯丙基，2-戊烯基，2-己烯基等，等)，

炔基(例如，C_2-6炔基，如炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，3-己炔基等，等)，

烷氧基(例如，C_1-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，叔丁氧基，正己基氧基等，等)，

酰基[例如，C_1-7烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基等；C_6-14芳基-羰基，如苯甲酰基，萘羰基等；C_1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等；C_6-14芳基氧基-羰基，如苯氧基羰基等；C_7-19芳烷基-羰基，如苯基-C_1-4烷基-羰基(例如，苄基羰基，苯乙基羰基，苯基丙基羰基等)等；C_7-19芳烷基氧基-羰基，如苯基-C_1-4烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基等)等，等]，

硝基，

氨基，

羟基，

氰基，

氨磺酰基，

巯基，

卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，和烷基硫基(C_1-4烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，正丙基硫基，异丁基硫基等，等)。

R²的“任选具有取代基的杂环基”可以列举与上述R⁵或R⁶的“任选具有取代基的杂环基”相同的取代基。

R²的“任选具有取代基的氨基”可以列举与上述R³的“任选具有取代基的氨基”相同的取代基。

R²的“任选具有取代基的羟基”可以列举式-OR¹³表示的基团，其中R¹³为氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基或酰基。

R¹³的“任选具有取代基的烃基”可以列举与上述R³的“任选具有取代基的烃基”相同的取代基。

R¹³的“任选具有取代基的杂环基”可以列举与上述R⁵或R⁶的“任选具有取代基的杂环基”相同的取代基。

R¹³的“酰基”可以列举与上述R²的“酰基”相同的取代基。

“任选具有取代基的巯基”可以列举式-SR¹⁴表示的基团，其中R¹⁴为氢原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的杂环基或酰基。

R¹⁴的“任选具有取代基的烃基”可以列举与上述R³的“任选具有取代基的烃基”相同的取代基。

R¹⁴的“任选具有取代基的杂环基”可以列举与上述R⁵或R⁶的“任选具有取代基的杂环基”相同的取代基。

R¹⁴的“酰基”可以列举与上述R²的“酰基”相同的取代基。

R²优选为卤素原子或C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基等)，特别优选卤素原子。

化合物(I)的优选实施方案示于以下。

(1)下式表示的化合物

其中

环A-为C_6-14芳基(优选苯基)或

5-或6-元芳香族杂环基，各自具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基；

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)氢原子，

(2)C_1-6烷基，或

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基，且

n为1或2的整数，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基；

R²为卤素原子或C_1-6烷基；且

环A-，除了R¹，任选进一步具有1或2个选自以下的取代基

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(3)任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基。

(1’)下式表示的化合物

其中

环A-为C_6-14芳基(优选苯基)或

5-或6-元芳香族杂环基，各自具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基；

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基，且

n为1或2的整数，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基；

R²为卤素原子或C_1-6烷基；且

环A-，除了R¹外，任选还进一步具有1或2个选自以下的取代基

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，和

(3)任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基。

(2)下式表示的化合物

其中

R²为卤素原子或C_1-6烷基；

R³为

(1)C_1-6烷基，或

(2)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基；

n为1或2的整数；

R¹⁵为

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或

(3)任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基；且

m为0至2的整数。

(2’)下式表示的化合物

其中

R²为卤素原子或C_1-6烷基；

R³为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基；且

n为1或2的整数；

R¹⁵为

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或

(3)任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基；且

m为0至2的整数。

(3)下式表示的化合物

其中

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)C_1-6烷基，或

(2)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基，且

n为1或2，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基；

R⁴为

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或

(3)任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基；且

R²为卤素原子或C_1-6烷基。

(3’)下式表示的化合物

其中

R¹为选自以下的基团

(1)式-S(O)_nR³表示的基团

其中

R³为

(1)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(2)C_3-7环烷基，

(3)C_6-14芳基，或

(4)任选被1或2个选自以下的取代基取代的氨基

(a)任选被1至3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(b)C_3-7环烷基，和

(c)C_6-14芳基，且

n为1或2的整数，

(3)任选被1或2个C_1-6烷基取代的氨基甲酰基，

(4)氨基甲酰基氨基或单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氨基，

(5)C_1-6烷氧基-羰基，和

(6)被羟基取代的C_1-6烷基；

R⁴为

(1)卤素原子，

(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或

(3)任选具有1至3个选自卤素原子和羟基的取代基的C_1-6烷基；且

R²为卤素原子或C_1-6烷基。

在化合物(I)中，优选

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1)，

5-氯-2-亚氨基-1-[5-甲基-2-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例8)，

5-氯-1-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例12)，

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例14)，

5-氯-1-[4-氯-3-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例15)，

5-氯-1-[5-氯-2-(乙基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例17)，

5-氯-1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例18)

及其盐等。

在另一实施方案中，优选

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1)，

5-氯-2-亚氨基-1-[5-甲基-2-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例8)，

5-氯-1-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例12)，

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例14)，

5-氯-1-[4-氯-3-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例15)，

5-氯-1-[5-氯-2-(乙基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例17)，

5-氯-1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例18)，

5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例24)，

5-氯-1-(5-氯-2-氨磺酰基苄基)-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例28)，

5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例35)

及其盐等。

其中，特别优选

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例1)，

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例14)，

5-氯-1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例18)，

5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例24)，

5-氯-1-(5-氯-2-氨磺酰基苄基)-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例28)，

5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(实施例35)及其盐等。

需要说明的是，化合物(I)不包括

5-氯-1-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

3-{[3-(氨基羰基)-5-氯-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯，

1-[3-(氨基羰基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-{3-氯-5-[(甲基氨基)羰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

1-[3-(氨基羰基)-5-氯苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，和

5-氯-2-亚氨基-1-(3-吗啉-4-基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺。

当化合物(I)或(I’)为盐形式时，该盐可以列举与无机碱形成的盐，铵盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。

与无机碱形成的盐的优选实例可以列举钠盐，钾盐等碱金属盐；钙盐，镁盐，钡盐等碱土金属盐；铝盐等。

与有机碱形成的盐的优选实例可以列举与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等形成的盐。

与无机酸形成的盐的优选实例可以列举与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等形成的盐。

与有机酸形成的盐的优选实例可以列举与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例可以列举与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例可以列举与天冬氨酸，谷氨酸等形成的盐。其中，优选药学上可接受的盐。

化合物(I)或(I’)可为水合物，且水合物、非水合物、溶剂化物和非溶剂化物都包括在本发明的范围内。

此外，化合物(I)或(I’)可用同位素(例如，³H，¹⁴C，³⁵S，¹²⁵I等)等标记。

化合物(I)或(I’)也可为氘转化形式，其中¹H被转化为²H(D)。

当化合物(I)或(I’)具有不对称中心时，可存在异构体如对映异构体、非对映异构体等。该异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。此外，当存在构象异构体时，该异构体或其混合物也包括在本发明的化合物(I)中。

本发明的化合物(I)或其盐的制备方法如下所述。

化合物(I)可根据以下方法A或其类似方法制备。需要说明的是，以下制备方法的各步中的原料化合物可以使用盐形式，且该盐的实例可以使用化合物(I)的盐所示示例。

[方法A]

该方法中用作原料的式(II)表示的化合物可根据本身已知的方法或其类似方法制备，例如，可以按照J.Org.Chem.，(1954)，19，1633，Tetrahedron.Lett.，(1994)，35(32)，5775中所述的方法制备，等。

此外，该方法中用作原料的式(III)表示的化合物(其中L为离去基团，且环A-和R¹如上定义)，可直接使用市售品，也可以将其分离和纯化后使用，或可根据本身已知的方法或其类似方法制备。

(步骤1)

化合物(I)可通过例如，将化合物(II)与化合物(III)反应而制备。

L的“离去基团”的实例包括卤素原子(例如，氯原子，溴原子，碘原子等)，取代的磺酰基氧基(例如，C_1-6烷基磺酰基氧基，如甲烷磺酰基氧基，乙烷磺酰基氧基等；C_6-14芳基磺酰基氧基，如苯磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基等；C_7-16芳烷基磺酰基氧基，如苄基磺酰基氧基等，等)等，且特别优选卤素原子。

该反应通常在对反应呈非活化的溶剂中进行。

该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；酮如丙酮等；腈如乙腈等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；及其混合溶剂。

相对于1mol化合物(II)，化合物(III)的使用量通常为约1至约5mol，优选约1至约3mol。

该反应通常在约0℃至约200℃进行，优选约20℃至约150℃。该反应的反应时间通常为约0.5小时至约60小时。

如此获得的化合物(I)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

在化合物(I)中，下式表示的化合物(下文缩写为化合物(I-A))可根据以下方法B或其类似方法制备。

其中X为卤素原子，且其它符号如上定义。

需要说明的是，以下制备方法的各步中的原料化合物可以使用盐形式，且该盐的实例可以使用化合物(I)的盐所示示例。

[方法B]

式(IV)表示的化合物和式(VIII)表示的化合物，其作为该方法的原料，可直接使用市售品，也可以将其分离和纯化后使用，或可根据本身已知的方法或其类似方法制备。

此外，用作该方法的原料的式(VII)表示的化合物可根据本身已知的方法或其类似方法制备，例如，可以按照J.Am.Chem.Soc.，1953，75，1909，等中所述的方法制备。

(步骤1)

该步骤为在碱的存在下将化合物(IV)与醛(VII)(其中X为卤素原子)反应以制备化合物(V)的步骤。

X的“卤素原子”可以列举氯原子，溴原子，碘原子等。

该反应通常在对反应呈非活性的溶剂中进行。

用于该反应的碱可以列举如下：例如碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三甲基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，等。

相对于1mol化合物(IV)，碱的使用量通常为约1至约20mol，优选约1至约3mol。

相对于1mol化合物(IV)，醛(VII)的使用量通常为约1至约5mol，优选约1至约3mol。

该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，1-甲基-2-吡咯烷酮等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；水；及其混合溶剂。

该反应通常在约-50℃至约200℃进行，优选约-10℃至约100℃。该反应的反应时间通常为约0.5小时至约60小时。

如此获得的化合物(V)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

(步骤2)

该步骤为在碱的存在下，在非活性溶剂中将化合物(V)与胺(VIII)进行环化以制备化合物(VI)的步骤。

相对于1mol化合物(V)，胺(VIII)的使用量通常为约1至约10mol，优选约1至约3mol。

用于该反应的碱可以列举如下：例如碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三甲基胺，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机金属如正丁基锂，锂二异丙基酰胺(LDA)等；金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；等。

相对于1mol化合物(V)，碱的使用量通常为约1至约10mol，优选约1至约3mol。

该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，1-甲基-2-吡咯烷酮等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；酮如丙酮等；腈如乙腈等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；水；及其混合溶剂。

该反应通常在约-50℃至约200℃进行，优选约-10℃至约100℃。该反应的反应时间通常为约0.1小时至约60小时。

如此获得的化合物(VI)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。此外，化合物(VI)可无需分离和纯化以反应混合物的形式在下一步骤(步骤3)使用。

(步骤3)

该步骤为将式(VI)表示的化合物进行脱羧反应以制备化合物(I-A)的步骤。在该脱羧反应，可使用已知的脱羧反应。例如，可使用方法如加热，使用酸或碱且视情况而定进行加热，等。该反应的溶剂没有特别限制只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，1-甲基-2-吡咯烷酮等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；腈如乙腈等；有机酸如乙酸，三氟乙酸等；水；及其混合溶剂。

用于该反应的碱可以列举如下：例如碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三甲基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，等。酸可以列举如下：例如无机酸如盐酸，硫酸，氢溴酸等；有机酸如乙酸，三氟乙酸等，等。

相对于1mol化合物(VI)，碱或酸的使用量通常为约1至约100mol，优选约1至约10mol。

该反应通常在约-50℃至约200℃进行，优选约-10℃至约100℃。该反应的反应时间通常为约0.1小时至约60小时。

如此获得的化合物(I-A)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

本发明的化合物(I’)或其盐的制备方法如下所述。

化合物(I’)可根据以下方法A或其类似方法制备。以下制备方法各步的原料化合物可以使用盐形式，且该盐可以使用化合物(I’)的盐所示示例。

[方法A’]

作为该方法中的原料使用的式(II’)表示的化合物可根据本身已知的方法或其类似方法制备，例如，可以按照J.Org.Chem.，(1954)，19，1633，Tetrahedron.Lett.，(1994)，35(32)，5775等中所述的方法制备。

此外，作为该方法中的原料使用的式(III’)表示的化合物，其中L为离去基团，且环A-和R1如上定义，可直接使用市售品，也可以将其分离和纯化后使用，或可根据本身已知的方法或其类似方法制备。

(步骤1)

化合物(I’)可通过例如，将化合物(II’)与化合物(III’)反应而制备。

L的“离去基团”可以列举如下：例如卤素原子(例如，氯原子，溴原子，碘原子等)，取代的磺酰基氧基(例如，C_1-6烷基磺酰基氧基，如甲烷磺酰基氧基，乙烷磺酰基氧基等；C_6-14芳基磺酰基氧基，如苯磺酰基氧基，对甲苯磺酰基氧基等；C_7-16芳烷基磺酰基氧基，如苄基磺酰基氧基等，等)等，且特别优选卤素原子。

该反应通常在对反应呈非活性的溶剂中进行。

该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；酮如丙酮等；腈如乙腈等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；和其混合溶剂。

相对于1mol化合物(II’)，化合物(III’)的使用量通常为约1至约5mol，优选约1至约3mol。

该反应通常在约0℃至约200℃进行，优选约20℃至约150℃。该反应的反应时间通常为约0.5小时至约60小时。

如此获得的化合物(I’)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

在化合物(I’)中，下式表示的化合物(下文缩写为化合物(I’-A))可根据以下方法B或其类似方法制备。

其中X为卤素原子，且其它符号如上定义，

以下制备方法各步中的原料化合物可以使用盐形式，且该盐可以使用化合物(I’)的盐所示示例。

[方法B’]

式(IV’)表示的化合物和式(VIII’)表示的化合物，其每一个用作该方法的原料，可直接使用市售品，也可以将其分离和纯化后使用，或可根据本身已知的方法或其类似方法制备。

作为该方法中的原料使用的式(VII’)表示的化合物可根据本身已知的方法或其类似方法制备，例如，可以按照J.Am.Chem.Soc.，1953，75，190 9等中所述的方法制备。

(步骤1)

该步骤为在碱的存在下将化合物(IV’)与醛(VII’)(其中X为卤素原子)反应以制备化合物(V’)的步骤。

X的“卤素原子”可以列举氯原子，溴原子，碘原子等。

该反应通常在对反应呈非活性的溶剂中进行。

用于该反应的碱可以列举如下：例如碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三甲基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，等。

相对于1mol化合物(IV’)，碱的使用量通常为约1至约20mol，优选约1至约3mol。

相对于1mol化合物(IV’)，醛(VII’)的使用量通常为约1至约5mol，优选约1至约3mol。

该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，1-甲基-2-吡咯烷酮等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；水；及其混合溶剂。

该反应通常在约-50℃至约200℃进行，优选约-10℃至约100℃。该反应的反应时间通常为约0.5小时至约60小时。

如此获得的化合物(V’)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

(步骤2)

该步骤为在碱的存在下在非活性溶剂中将化合物(V’)与胺(VIII’)进行环化以制备化合物(VI’)的步骤。

相对于1mol化合物(V’)，胺(VIII’)的使用量通常为约1至约10mol，优选约1至约3mol。

用于该反应的碱可以列举如下：例如碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三甲基胺，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机金属如正丁基锂，锂二异丙基酰胺(LDA)等；金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，等。

相对于1mol化合物(V’)，碱的使用量通常为约1至约10mol，优选约1至约3mol。

该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，1-甲基-2-吡咯烷酮等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；酮如丙酮等；腈如乙腈等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；水；及其混合溶剂。

该反应通常在约-50℃至约200℃进行，优选约-10℃至约100℃。该反应的反应时间通常为约0.1小时至约60小时。

如此获得的化合物(VI’)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。此外，化合物(VI’)可无需分离和纯化以反应混合物的形式在下一步骤(步骤3)使用。

(步骤3)

该步骤为将下式表示的化合物(VI’)进行脱羧反应以制备化合物(I’-A)的步骤。在该脱羧反应中，可使用已知的脱羧反应。例如，可使用以下方法，如加热，视情况而定在加热下使用酸或碱，等。该反应的溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可。可以列举如下：例如芳香烃如苯，甲苯，二甲苯等；醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二

烷，乙醚等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，1-甲基-2-吡咯烷酮等；醇如甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)等；腈如乙腈等；有机酸如乙酸，三氟乙酸等；水；及其混合溶剂。

用于该反应的碱可以列举如下：例如碱金属盐如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等；胺如吡啶，三甲基胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，等。酸可以列举如下：例如无机酸如盐酸，硫酸，氢溴酸等；有机酸如乙酸，三氟乙酸等，等。

相对于1mol化合物(VI’)，碱或酸的使用量通常为约1至约100mol，优选约1至约10mol。

该反应通常在约-50℃至约200℃进行，优选约-10℃至约100℃。该反应的反应时间通常为约0.1小时至约60小时。

如此获得的化合物(I’-A)可通过已知的分离和纯化手段进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

在合成目标化合物和原料的每一个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，这些基团任选使用肽化学等中通常使用的保护基保护。在该情况下，视情况而定，可在反应后去除该保护基以获得目标化合物。

该保护基包括，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)”中所述的保护基，其由Theodara W.Greene，Peter G.M.Wuts编辑，由Wiley-Interscience出版。

氨基的保护基可以列举如下：例如甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯基羰基，C_1-6烷基-氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基等)，芳基氧基羰基(例如，苯基氧基羰基等)，C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基氧基羰基等)，苄基，二苯甲基，三苯甲基，邻苯二甲酰基等，上述保护基可具有取代基。该取代基可以列举如下：例如卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁基羰基等)，硝基等。取代基的数量为1至3。

羧基保护基可以列举如下：例如C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)，苯基，三苯甲基，甲硅烷基等，上述保护基可具有取代基。这些取代基可以列举如下：例如卤素原子(氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁基羰基等)，硝基等。取代基的数量为1至3。

羟基-保护基可以列举如下：例如C_1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等)，苯基，C_7-10芳烷基(例如，苄基等)，甲酰基，C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，芳基氧基羰基(例如，苯基氧基羰基等)，C_7-10芳烷基-羰基(例如，苄基氧基羰基等)，吡喃基，呋喃基，甲硅烷基等，其每一个可具有取代基。这些取代基的实例包括卤素原子(氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，C_1-6烷基，苯基，C_7-10芳烷基，硝基等。取代基的数量为1至4。

这些保护基可通过已知方法或Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts编辑，Wiley-Interscience出版的“Protective Groups in Organic Synthesis，第三版(1999)”等中所述的方法或其类似方法去除。例如，可使用酸、碱、还原、紫外辐射、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等进行处理。

在上述方法中，当化合物(I)或化合物(I’)作为游离化合物获得时，其可根据常规方法形成盐，例如，与无机酸(例如，盐酸，硫酸，氢溴酸等)，有机酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，富马酸，马来酸，酒石酸等)，无机碱(例如，碱金属如钠，钾等，碱土金属如钙，镁等，铝，铵等)或有机碱(例如，三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺等)等形成盐。当化合物(I)(或化合物(I’))以盐形式获得时，其也可根据常规方法转化为游离化合物或其它盐。

此外，在上述各反应中，当起始化合物形成盐时，该化合物可用作盐。这些盐包括，例如，在化合物(I)(或化合物(I’))中列举的盐。

通过这些方法制备的化合物(I)(或化合物(I’))可通过典型分离手段如重结晶、蒸馏、色谱法等进行分离和纯化。

当化合物(I)(或化合物(I’))包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体时，其也包括在化合物(I)(或化合物(I’))的范围内，且可根据本身已知的合成和分离方法(例如，浓度，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶等)获得单一产物。例如，当化合物(I)(或化合物(I’))具有旋光异构体时，从该化合物拆分的该旋光异构体也包括在化合物(I)(或化合物(I’))中。

旋光异构体可以通过本身已知的方法制备。具体地说，使用具有旋光的合成中间体，或通过常规方法对外消旋化合物的终产物进行光学拆分制得旋光异构体。

旋光拆分的方法可为本身已知的方法，如分步重结晶方法、手性柱方法、非对映异构体方法等。

1)分步重结晶方法

以下方法：其中形成外消旋化合物与旋光化合物(例如，(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙基胺，(-)-1-苯乙基胺，辛可宁，(-)-金鸡尼丁，马钱子碱等)的盐，并通过分步重结晶方法进行分离，且视情况而定，进行中和步骤以得到游离旋光异构体。

2)手性柱方法

以下方法：其中将外消旋化合物或其盐施加于用于分离旋光异构体的柱(手性柱)以使其分离。在液相色谱法的情况下，例如，将旋光异构体混合物施加于手性柱如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制备)，CHIRAL系列(Daicel Chemical Industries，Ltd.制备)等，且以单独或混合的水、各种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液，等)和有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙基胺等)洗脱(developed)以分离旋光异构体。此外，例如，在气相色谱法的情况下使用手性柱如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制备)等以使其分离。

3)非对映异构体方法

以下方法：其中将外消旋混合物通过与旋光试剂进行化学反应作为非对映异构体混合物，并通过典型分离手段(例如，分布重结晶方法，色谱方法等)等制成单一物质，且进行化学处理如水解等以分离旋光试剂部分，从而获得旋光异构体。例如，当化合物(I)(或化合物(I’))在分子内包含羟基或伯或仲氨基时，该化合物和旋光的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]，(-)-

氧基乙酸等)等进行缩合反应以分别得到酯化合物或酰胺化合物的非对映异构体。当化合物(I)(或化合物(I’))具有羧基时，该化合物和旋光的胺或旋光的醇进行缩合反应，分别得到酰胺化合物或酯化合物的非对映异构体。该分离的非对映异构体通过酸水解或碱水解转化为原始化合物的旋光异构体。

化合物(I)(或化合物(I’))可为晶体形式。

化合物(I)(或化合物(I’))的晶体可通过化合物(I)(或化合物(I’))本身已知的结晶方法通过结晶而制备。

结晶方法可以列举从溶液结晶的方法，从蒸汽结晶的方法，从熔化物结晶的方法等。

“从溶液结晶”通常为通过改变与化合物溶解性相关的因素(溶剂组成，pH，温度，离子强度，氧化还原状态等)或溶剂的量而将非饱和态改变为过饱和态的方法。具体地说，可以列举如下：例如浓缩方法，冷去除方法，反应方法(扩散方法，电解方法)，水热生长方法，助熔剂法等。使用的溶剂可以列举如下：例如芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿等)，饱和烃(例如，己烷，庚烷，环己烷等)，醚(例如，乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二

烷等)，腈(例如，乙腈等)，酮(例如，丙酮等)，亚砜(例如，二甲基亚砜等)，酰胺(例如，N，N-二甲基甲酰胺等)，酯(例如，乙酸乙酯等)，醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇等)，水等。这些溶剂单独使用或以合适的比例(例如，1∶1至1∶100(体积比))选择两种以上的溶剂组合使用。视情况而定，也可使用晶种。

“从蒸气结晶”可以列举汽化方法(封闭管方法，气流方法)，气相反应方法，化学运送方法等。

“从熔体结晶”可以列举正常冻结方法(Czochralski方法、温度梯度方法和Bridgman方法)，区域熔融方法(区域致匀(zone leveling)方法和浮区方法)，特殊生长方法(VLS方法和液相外延方法)等。

结晶方法的优选实例可以列举如下：例如将化合物(I)(或化合物(I’))在20至120℃的温度溶解在合适的溶剂(例如，醇如甲醇，乙醇等)中，且将所得溶液冷却至低于溶解温度的温度(例如，0至50℃，优选0至20℃)等。

如此获得的化合物(I)(或化合物(I’))的晶体可通过，例如，过滤等分离。

作为所得晶体的分析方法，通常使用散剂X-射线衍射的晶体分析方法。而且，作为确定晶体取向的方法，也可列举机械方法、光学方法等。

上述制备方法获得的化合物(I)(或化合物(I’))的晶体(下文缩写为“本发明的晶体”)具有高纯度、高质量和低吸湿性，在正常条件下即使长期保存后也不变性，且稳定性极其优异。此外，该晶体在生物特性(例如，体内动力学(吸收性，分布，代谢，排泄)，药效表达等)方面同样优异，且作为药物非常有用。

在本说明书中，熔点意指使用，例如，微量熔点装置(Yanako，MP-500D)或DSC(差示扫描量热法)设备(SEIKO，EXSTAR 6000)等测量的熔点。

化合物(I)(或化合物(I’))的前药是指是指在生理条件下在活体内由于酶、胃酸等反应而转化为化合物(I)(或化合物(I’))的化合物，即，通过氧化、还原、水解等转化为化合物(I)(或化合物(I’))的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)(或化合物(I’))的化合物，等。化合物(I)(或化合物(I’))的前药可以列举如下：例如

通过将化合物(I)(或化合物(I’))中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)(或化合物(I’))中的氨基进行二十烷酰化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化和叔丁基化得到的化合物，等)；

通过将化合物(I)(或化合物(I’))中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)(或化合物(I’))中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；

通过将化合物(I)(或化合物(I’))中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)(或化合物(I’))中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)(或化合物(I’))制备。

化合物(I)(或化合物(I’))的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)(或化合物(I’))的化合物，如HIROKAWA SHOTEN(1990)出版的医药品的开发(Development of Pharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，163-198页中所述。

化合物(I)或其盐和其前药，以及化合物(I’)或其盐和其前药在下文统一缩写为“本发明的化合物”。

本发明的化合物具有优异的α_1D肾上腺素能受体拮抗作用。具体地，本发明的化合物为具有选择性α_1D肾上腺素能受体拮抗作用的化合物。该选择性α_1D肾上腺素能受体拮抗作用在本文意指相对α_1A肾上腺素能受体存在至少10倍以上的拮抗活性，且相对α_1B肾上腺素能受体存在至少10倍以上的拮抗活性。因为本发明的化合物具有选择性α_1D肾上腺素能受体拮抗作用，其减少降低血压的作用等，该降低血压的作用等认为是基于对α_1A受体或α_1B受体的拮抗作用。因此，认为本发明的化合物可以成为副作用较少的药物。

此外，因为本发明的化合物显示低毒性(例如，心脏毒性(例如，人醚-a-go-go相关基因(HERG)抑制活性)，磷脂质病(PLsis)，急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性)，药物-药物相互作用，致癌性，光毒性等)，其可安全地给药于哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)。

而且，本发明的化合物在药代动力学(例如，吸收性，清除率等)方面优异。

基于α_1D肾上腺素能受体拮抗作用，本发明的化合物可用作在哺乳动物中(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)α_1D肾上腺素能受体相关的疾病的预防或治疗剂，例如，

(1)下泌尿道疾病(包括所有具有以下所述的下泌尿道症状的疾病，例如，活动过度的膀胱，良性前列腺增生，间质性膀胱炎，慢性前列腺炎等)积蓄症状(白天尿频，夜尿症，尿急，尿失禁，压力性尿失禁(stress urinary incontinence)，欲望性尿失禁，混合尿失禁，遗尿，夜间遗尿症，连续尿失禁，其它尿失禁，增强、降低或缺失的膀胱感觉等)，排尿症状(弱尿线(或慢尿流)，分裂尿线(或分裂尿流(splitting stream))，喷射尿流(spraying stream)，间断尿线(或间断尿流(intermittent stream))，排尿延缓(或排尿犹豫)，排尿用力(或用力)，尿末滴沥(或尿末滴沥(terminal dribble))等)，排尿后症状(残余尿感觉，排尿后滴沥等)，性交引起的症状(性交痛，阴道干燥，尿失禁等)，盆腔内器官脱垂引起的症状(异物感，腰痛等)，生殖器官疼痛或下泌尿道疼痛(膀胱痛，尿道痛，阴部痛，阴道痛，阴囊痛，会阴痛，骨盆痛等)，生殖器官或泌尿道疼痛综合征(膀胱痛综合征，尿道痛综合征，阴部痛综合征，阴道综合征，阴囊痛综合征，会阴痛综合征，骨盆痛综合征等)，表明下泌尿道功能障碍的症状综合征(活动过度的膀胱综合征，表明膀胱出口阻塞的下泌尿道症状等)，多尿症，尿石病(尿管，尿道)等，

(2)代谢疾病[例如，糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病性视网膜病，糖尿病性微血管病，糖尿病性神经病等)，葡萄糖耐量降低，肥胖症，良性前列腺增生，性功能障碍等]，

(3)中枢神经系统疾病[例如，神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病，Down’s疾病，帕金森病，Creutzfeldt-Jakob疾病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，Huntington舞蹈病，糖尿病性神经病，多发性硬化等)，心理疾病(例如，精神分裂症，抑郁症，躁狂症，焦虑性神经症，强迫性神经症，惊恐性障碍，癫痫，酒精依赖，药物依赖，焦虑，心理状态，情绪异常，循环性精神病，神经兴奋增盛，孤独症，晕厥，成瘾，低性冲动等)，疾病如中枢神经系统和周围神经疾病(例如，头部创伤，脊柱创伤，脑水肿，感觉功能疾病，感觉功能异常，自主神经功能疾病，自主神经功能异常，颈椎过度屈伸损伤(whiplash injury)等)，记忆障碍(例如，老年痴呆，健忘症，脑血管痴呆等)，脑血管疾病(例如，脑出血，脑梗塞等和后遗症或其并发症，无症状脑血管意外，暂时性脑缺血性发作，高血压脑病，血脑屏障疾病，等)，脑血管疾病的复发和后遗症(例如，神经症状，心理症状，主观症状，日常生活活动疾病等)，脑血管闭塞后的中枢神经系统机能减退，脑循环或肾循环的自身调节能力的疾病或异常等]，睡眠障碍，

(4)生殖器机能不全疾病[例如，男性勃起功能障碍，精液异常，女性生殖器机能不全等]，

(5)胃肠疾病[例如，过敏性肠综合征，炎性肠病，溃疡性结肠炎，Crohn’s疾病，脲酶阳性的螺旋革兰氏阴性细菌(例如，幽门螺旋杆菌等)引起的异常(例如，胃炎，胃溃疡等)，胃癌，胃切除后疾病，消化不良，食管溃疡，胰腺炎，结肠息肉，胆石病，痔疮，消化性溃疡，情境性回肠炎，暴饮暴食，便秘，腹泻，腹鸣等]，

(6)炎性或变应性疾病[例如，变应性鼻炎，结膜炎，胃肠变态反应，花粉症，过敏反应，皮炎，疱疹，牛皮癣，支气管炎，咳痰，视网膜病，手术后和创伤后炎症，虚肿退化(regression ofpuffiness)，咽炎，膀胱炎，脑膜炎，炎性眼病等]，

(7)骨关节病[例如，类风湿性关节炎(慢性类风湿性关节炎)，变形性关节炎，脊髓炎，骨质疏松，细胞异常生长，骨折，骨再折，骨软化症，骨质减少，骨Behcet’s疾病，刚性(rigid)脊髓炎，膝关节畸形(gonarthrosis deformans)引起的关节组织破坏及其类似疾病等]，

(8)呼吸道疾病[例如，寒证，肺炎，哮喘，肺动脉高血压，肺血栓/肺闭塞，肺肉样瘤病，肺结核，间质性肺炎，硅肺病，成人呼吸窘迫综合征，慢性闭塞性肺疾病，咳嗽等]，

(9)传染病[HIV传染病，由于巨细胞病毒的病毒传染病，流感病毒，疱疹病毒等，立克次氏体传染病，细菌传染病，性传播疾病，卡氏(carinii)肺炎，幽门螺旋杆菌传染病，全身性真菌传染病，结核病，侵袭葡萄球菌传染病，急性病毒性脑炎，急性细菌性脑膜炎，AIDS脑炎，败血病，脓毒病，重型脓毒病，脓毒性休克，内毒素休克，中毒性休克综合征等]，

(10)癌症[例如，原发性、转移性或再发性乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肺癌，结肠直肠癌(结肠癌，直肠癌，肛门癌)，食道癌，十二指肠癌，头颈部癌症(舌癌，咽部癌，喉癌)，脑肿瘤，神经鞘瘤，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肝癌，肾癌，胆道癌，子宫癌(子宫内膜癌，子宫颈癌)，卵巢癌，膀胱癌，皮肤癌，血管瘤，恶性淋巴瘤，恶性黑素瘤，甲状腺癌，骨肿瘤，血管瘤，血管纤维瘤，视网膜肉瘤，阴茎癌，儿童期实体癌，Kaposi’s肉瘤，AIDS引起的Kaposi’s肉瘤，上颌肿瘤，纤维性组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肉瘤，子宫纤维瘤，成骨细胞瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，癌性间皮瘤，肿瘤如白血病，Hodgkin’s疾病等]，

(11)循环疾病[例如，急性冠状动脉综合征(例如，急性心肌梗塞，不稳定咽峡炎等)，周围动脉阻塞，Raynaud’s疾病；Buerger疾病；冠状动脉干预(经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后的再狭窄，定向冠脉斑块切除术(DCA)，支架术等)，冠状动脉分流手术后再狭窄，干涉(血管成形术，经皮腔内斑块旋切术，支架术等)或其它周围动脉中的分流手术后的再狭窄，缺血性心脏病(例如，心肌梗塞，咽峡炎等)，心肌炎，间歇性跛行，腔隙梗塞，动脉硬化(例如，动脉粥样硬化等)，心力衰竭(急性心力衰竭，伴随充血的慢性心力衰竭)，心律失常，粥样硬化斑块进展血栓形成，高血压，高血压耳鸣；低血压等]，

(12)疼痛[例如，头痛，偏头痛，神经痛和骨盆内脏痛，包括膀胱痛等]，

(13)自身免疫性疾病[例如，胶原疾病，系统性红斑狼疮，硬皮病，多动脉炎，重症肌无力，多发性硬化，Sjogren’s综合征，Behcet’s疾病等]，

(14)肝病[例如，肝炎(包括慢性肝炎)，肝硬变，间质性肝病等]，

(15)胰腺疾病[例如，胰腺炎(包括慢性胰腺炎)等]，

(16)肾病[例如，肾炎，肾小球性肾炎，肾小球硬化症，肾衰竭，血栓形成性微血管病，透析并发症，器官疾病包括辐射引起的肾病，糖尿病肾病等]，

(17)内分泌病[例如，Addison’s疾病，Cushing’s综合征，黑素细胞瘤，原发性醛甾酮增多症等]，

(18)其它疾病，如

(a)移植排斥[例如，移植后排斥，移植后红细胞增多症，高血压，器官疾病和/或血管肥大，移植物抗宿主疾病等]，

(b)血液和/或血液成分特征异常[例如，血小板聚集增强，红细胞变形性异常，白细胞粘着性增强，血液粘度增加，红细胞增多症，血管紫瘢，自身免疫溶血性贫血，弥漫性血管内凝血综合征(DIC)，多发性脊髓病等]，

(c)妇科疾病[例如，更年期疾病，妊娠中毒，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳房疾病，经前期综合征，盆腔内器官脱垂(例如，阴道前壁脱垂，阴道尖脱垂，阴道后壁脱垂，子宫脱垂等)，其它由于减弱的骨盆底肌肉引起的器官从正常位置脱垂的疾病(例如，直肠脱出等)等]，

(d)皮肤病[例如，瘢痕瘤，血管瘤，牛皮癣，瘙痒，等]，

(e)眼病[例如，青光眼，高眼压疾病等]，

(f)耳鼻喉疾病[例如，Menuel综合征，耳鸣，味觉疾病，头晕，不平衡，吞咽困难等]，

(g)由于环境和/或职业因素引起的疾病(例如，放射病，紫外线·红外线·激光线疾病，高空病等)，

(h)共济失调，僵硬，震颤，运动缺陷，运动不能，

(i)慢性疲劳综合征，

(j)婴儿猝死综合征，

(k)打嗝，

(l)引起心悸、眩晕、胃灼热的疾病等。

在这些疾病中，本发明的化合物特别适用于作为用于下泌尿道疾病如活动过度的膀胱、压力性尿失禁、前列腺肥大等的改善剂，以及作为这些下泌尿道疾病的预防或治疗剂。

包含本发明的化合物的制剂可为任意固体制剂，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服崩解膜等和液体剂如糖浆、乳剂、注射剂等。

本发明的预防或治疗剂可以根据制剂的形式，通过常规方法例如混合，混炼，制粒，压片，包衣，灭菌，乳化等进行制备。需要说明的是，为制备该药物制剂，例如，可参考日本药局方中制剂总则中的各条款。此外，本发明的制剂可配制为含活性成分和生物可降解的高分子化合物的缓释制剂。缓释制剂可根据JP-A-9-263545这所述方法制备。

在本发明的制剂中，本发明化合物的含量根据制剂的形式而改变，但通常相对于整个制剂，本发明化合物的含量为0.01至100重量％，优选0.1至50重量％，更优选0.5至20重量％，。

当本发明的化合物用于上述药物时，其可单独使用，或通过一般方法与药物可接受的适宜的载体混合，所述载体例如，赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧基甲基纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，海藻酸，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮等)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙，滑石等)，稀释剂(例如，注射用水，生理盐水等)，且视情况而定，混合添加剂(例如，稳定剂，防腐剂，着色剂，香料，增溶剂，乳化剂，缓冲液，等渗剂等)等。其可配制为固体制剂如散剂、细颗粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，或配制为液体制剂如注射剂等，且可口服或肠胃外给药。在上述情况下，优选制备注射剂。也可作为肠胃外试剂给药以局部给药(例如，肌内，皮下，器官或关节部位的注射剂等，固体制剂如包埋剂，颗粒剂，散剂等，液体如悬浮液等，软膏等)等。

例如，为制备注射剂，本发明的化合物与分散剂(例如，表面活性剂如Tween 80，HCO-60等，多糖如羧基甲基纤维素，藻酸钠，透明质酸等，聚山梨酯等)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯等)，等渗剂(例如，氯化钠，甘露醇，山梨醇，葡萄糖等)，缓冲剂(例如，碳酸钙等)，pH调节剂(例如，磷酸钠，磷酸钾等)等一起制备为水性悬浮液，从而得到实用的注射用制剂。此外，化合物(I)与植物油如芝麻油、玉米油等或其与磷脂如卵磷脂等的混合物，或中链脂肪酸甘油三酯(例如，miglyol 812等)一起分散，得到注射剂实际使用的油性悬浮液。

本发明的预防或治疗剂也可与其它药物一起使用。

可以与本发明的化合物混合或并用的药物(下文简称为并用药物)包括以下：

(1)下泌尿道疾病(包括任何具有下泌尿道症状表示的症状的疾病)的其他预防和治疗剂，肾上腺素α1受体阻断剂(例如，坦洛新，乌拉地尔，萘哌地尔，西罗多辛，多沙唑嗪，阿夫唑嗪等)，抗胆碱药(例如，奥昔布宁，丙哌维林，达非那新，托特罗定，索非那新(solifenacin)，替米维林，曲司氯铵及其盐等)，NK-1受体拮抗剂(例如，阿瑞匹坦(aprepitant)，casopitant，LY686017等)，肾上腺素β3受体激动剂(例如，索拉贝容(solabegron)，YM-178，KRP-204，KUC-7483，MN-246，CL-316243等)，TRPV1受体激动剂(例如，resiniferatoxin，辣椒素制剂等)，TRPV1受体拮抗剂(例如，SB-705498，NGD-8243等)，肉毒杆菌毒素制剂(例如，BTX-A等)，肾上腺素α1受体激动剂(例如，盐酸麻黄碱，盐酸米多君等)，肾上腺素β2受体激动剂(例如，克仑特罗等)，去甲肾上腺素摄取抑制物质，去甲肾上腺素和5-羟色胺摄取抑制物质(例如，度洛西汀等)，三环抗抑郁药(例如，盐酸丙米嗪等)，平滑肌剌激剂(例如，celimeverine盐酸盐等)，女性性激素药物(例如，结合型雌激素(倍美力)，雌三醇等)等。

(2)糖尿病治疗剂

胰岛素制剂(例如，从牛或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过基因工程技术使用大肠杆菌或酵母合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1等)，等)，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮盐酸盐，曲格列酮，罗格列酮或其马来酸盐，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570，KRP-297，FK-614，CS-011等)，α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯等)，双胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁福明等)，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲等)和其它胰岛素分泌促进剂(例如，瑞格列奈，色那列奈，米格列奈或其钙盐水合物，GLP-1，那格列奈等)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVP-DPP-278，PT-100，P32/98等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等)，糊精激动剂(例如，普兰林肽等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸等)，糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂等)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095等)等。

(3)糖尿病并发症治疗剂

醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，非达司他(SNK-860)，米那司他(ARI-509)，CT-112等)，神经营养因子(例如，NGF，NT-3等)，AGE抑制剂(例如，ALT-945，匹马吉定，pyratoxathine，N-苯甲酰甲基噻唑

溴化物(ALT-766)，EXO-226等)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸等)，脑血管扩张剂(例如，tiapuride等)等。

(4)抗高血脂药

抑制胆固醇合成的抑制素化合物(例如，普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀或它们的盐(例如，钠盐等)等)，角鲨烯合酶抑制剂或具有降低甘油三酯作用的贝特(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特，氯贝丁酯，双贝特，克利贝特等)等.

(5)降压药

血管紧张素转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，氯沙坦，坎地沙坦西酯等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平等)，可乐定，等。

(6)减肥药

作用于中枢神经系统的减肥药(例如右芬氟拉明，芬氟拉明，芬特明，西布曲明，安非拉酮(anfepramone)，右旋苯丙胺，马吲哚，苯基丙醇胺，氯苄雷司等)，胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他等)，β₃激动剂(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140等)，厌食肽(例如来普汀，CNTF(睫状神经营养因子)等)，胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特，FPL-15849等)，5-羟色胺2C受体激动剂(例如，APD-356，SCA-136，ATHX-105，WAY-163909，YM-348)等。

(7)利尿剂

黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苄基氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，泊利噻嗪，甲氯噻嗪等)，抗醛固酮制剂(例如，螺内酯，氨苯蝶啶等)，碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。

(8)化学治疗剂

烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺等)，代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶等)，抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素，阿霉素等)，植物来源抗肿瘤剂(例如，长春新碱，长春地辛，紫杉醇等)，顺铂，卡铂，依托泊苷等。其中，优选5-氟尿嘧啶衍生物如Furtulon和Neo-Furtulon.

(9)免疫治疗剂

微生物-或细菌-衍生的组分(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌素等)，免疫增强剂多糖(例如，蘑菇多糖，裂裥菌素，云星等)，遗传工程细胞因子(例如，干扰素，白介素(IL)等)，集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素等)等。在这些之中，优选IL-1，IL-2，IL-12等。

(10)公认能在动物模型或临床实践中改善恶病质的治疗剂

孕酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology，vol.12，213-225页，1994]，甲氧氯普胺药物，四氢大麻酚药物(上述文献适用于两者)，改善脂肪代谢的药物(例如，二十碳五烯酸)[British Journal of Cancer，68卷，314-318页，1993]，生长激素，IGF-1，和恶病质-诱导因子的抗体如TNF-α，LIF，IL-6和制瘤素M。

(11)抗炎剂

甾族化合物(例如，地塞米松等)，透明质酸钠，环氧合酶抑制剂(例如，吲哚美辛，酮洛芬，洛索洛芬，美洛昔康，安吡昔康，塞来考昔，罗非考昔等)等。

(12)其他

糖基化抑制剂(例如，ALT-711等)，神经再生促进剂(例如，Y-128，VX853，prosaptide等)，作用于中枢神经系统的药物(例如，抗抑郁剂如地昔帕明，阿米替林，丙米嗪，氟西汀，帕罗西汀，多塞平等)，抗惊厥剂(例如，拉莫三嗪，卡马西平)，抗心律失常药(例如，美西律)，乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)，内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，ABT-627)，单胺摄取抑制剂(例如，曲马多)，吲哚胺摄取抑制剂(例如，氟西汀，帕罗西汀)，麻醉性镇痛剂(例如，吗啡)，GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁)，GABA摄取抑制剂(例如，噻加宾)，α₂受体激动剂(例如，可乐定)，局部镇痛剂(例如，辣椒素)，蛋白质激酶C抑制剂(例如，LY-333531)，抗焦虑药(例如，苯并二氮杂

类)，磷酸二酯酶抑制剂(例如，昔多芬)，多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)，多巴胺受体拮抗剂(例如，氟哌啶醇)，5-羟色胺受体激动剂(例如，柠檬酸坦度螺酮，舒马曲坦(sumatryptan))，5-羟色胺受体拮抗剂(例如，盐酸赛庚啶，昂丹司琼)，5-羟色胺摄取抑制剂(例如，马来酸氟伏沙明，氟西汀，帕罗西汀)，睡眠诱导药物(例如，三唑仑，唑吡坦)，抗胆碱能药，α₁受体阻断剂(例如，坦洛新)，肌肉松弛剂(例如，巴氯芬等)，钾通道开放剂(例如，尼可地尔)，钙通道阻断剂(例如，硝苯地平)，阿尔茨海默病的预防或治疗剂(例如，多奈哌齐，利伐斯的明，雪花胺)，帕金森病治疗剂(例如，左旋多巴)，多发性硬化的预防或治疗剂(例如，干扰素β-1a)，组胺H₁受体抑制剂(例如，盐酸异丙嗪)，质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑，奥美拉唑)，抗血栓形成剂(例如，阿司匹林，西洛他唑)，NK-2受体拮抗剂，HIV感染治疗剂(沙奎那韦，齐多夫定，拉米夫定，奈韦拉平)，慢性阻塞性肺病的治疗剂(沙美特罗，thiotropium溴化物，西洛司特)等。

抗胆碱能药包括，例如，阿托品，东莨菪碱，后马托品，托吡卡胺，环喷托酯，丁溴东莨菪碱，溴丙胺太林，溴甲贝那替秦，溴美喷酯，黄酮哌酯，哌仑西平，异丙托铵溴化物，苯海索，奥昔布宁，丙哌维林，达非那新，托特罗定，替米维林，曲司氯铵或其盐(例如，硫酸阿托品，东莨菪碱氢溴化物，氢溴酸后马托品，盐酸环喷托酯，盐酸黄酮哌酯，盐酸哌仑西平，盐酸苯海索，盐酸奥昔布宁，酒石酸托特罗定等)等，其中，可优选使用奥昔布宁，丙哌维林，达非那新，托特罗定，替米维林，曲司氯铵或其盐(例如，盐酸奥昔布宁，酒石酸托特罗定等)。此外，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine)等)等。

NK-2受体拮抗剂可以列举如下：例如哌啶衍生物如GR159897，GR149861，SR48968(沙瑞度坦)，SR144190，YM35375，YM38336，ZD7944，L-743986，MDL105212A，ZD6021，MDL105172A，SCH205528，SCH62373，R-113281等，全氢异吲哚衍生物如RPR-106145等，喹啉衍生物如SB-414240等，吡咯并嘧啶衍生物如ZM-253270等，假肽衍生物如MEN11420(奈帕坦特)，SCH217048，L-659877，PD-147714(CAM-2291)，MEN10376，S16474等，以及其它如GR100679，DNK333，GR94800，UK-224671，MEN10376，MEN10627，或其盐，等。

在组合使用时，本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，且本发明的化合物或其药物组合物以及并用药物或其药物组合物可同时给药于给药对象，或可在不同时间给药。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量确定，且可根据给药对象，给药途径，疾病，组合等而适当选择。

并用药物的给药方式没有特别限制，只要本发明的化合物和并用药物在给药时组合即可。该给药方式可以列举如下：

例如，(1)给与通过将本发明的化合物或其药物组合物和并用药物同时制剂化所得到的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给与通过将本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物分别制剂化得到的两种制剂，(3)通过相同给药途径以一定时间间隔，分别给与通过将本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物分别制剂化得到的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给与通过将本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物分别制剂化得到的两种制剂，(5)通过不同给药途径以一定时间间隔，分别给与通过将本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物分别制剂化得到的两种制剂，(例如，以先给药本发明的化合物或其药物组合物再给药并用药物或其药物组合物的顺序，或以相反顺序)等。

本发明的组合药物中，本发明的化合物与并用药物的比例可根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。

例如，本发明的组合药物中，本发明的化合物的含量根据制剂的形式而不同，相对于整个制剂，本发明的化合物的含量通常约0.01至100wt％，优选约0.1至50wt％，更优选约0.5至20wt％。

尽管本发明的组合药物中并用药物的含量根据制剂的形式而不同，但相对于整个制剂，并用药物的含量通常为约0.01至100wt％，优选约0.1至50wt％，更优选约0.5至20wt％。

尽管本发明的组合药物中添加剂如载体等的含量根据制剂的形式而不同，但相对于整个制剂，添加剂的含量通常为约1至99.99wt％，优选约10至90wt％。

另外，将本发明的化合物和并用药物分别制剂化时，也可使用同样的含量。

尽管剂量根据本发明的化合物或其药物可接受的盐的种类、给药途径、患者的症状、年龄等而改变，但当口服给与患有压力性尿失禁的成人患者本发明的化合物时，其为例如，约0.005-50mg/kg体重/天，优选约0.05-10mg/kg体重/天，更优选约0.2-4mg/kg体重/天，可以分为1至3次给药。

当本发明的药物组合物为缓释制剂时，其剂量根据本发明的化合物的种类和含量、剂型、药物释放持续时间、给药的对象动物(例如，哺乳动物如人，大鼠，小鼠，猫，狗，兔，牛，猪等)，和给药目标而改变。对于肠胃外给药，例如，约0.1至约100mg本发明的化合物被设计为在一周内从给药的制剂中释放。

组合药物的剂量可设置为不引起副作用等问题的剂量。组合药物的日剂量根据症状的严重性，给药对象的年龄、性别、体重和敏感性，给药时间和间隔，药物制剂的性质、配制和种类，活性成分的种类等而改变，且没有特别限制。在口服给药的情况下，相对于哺乳动物的每1kg体重，并用药物的日剂量通常在约0.001至2000mg的级别内，优选约0.01至500mg，且更优选约0.1至100mg，其可一天给药一次或一天给药二至四份(分成多份)。

在给药本发明的并用药物时，其可同时给药，或该并用药物可在给药本发明的化合物之前给药，且反之亦然。在以一定时间间隔给药时，时间间隔根据待给药的活性成分、制剂和给药途径而改变。例如，如果首先给与并用药物，本发明的化合物可在给与并用药药物1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时之后给药。如果首先给与本发明的化合物，该并用药物可在给与本发明的化合物1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时之后给药。

本发明的药物组合物具有低毒性且可安全使用。特别地，下文所示实施例化合物，在口服给药时具有优良的吸收性，因此便于用作口服制剂。

实施例

以下将通过参考例、实施例、制剂例和实验例对本发明做以详细阐述。然而，本发明不限于实施例，且可在不超过本发明范围的条件下变化。

使用Bruker制造的AV-400M(400MHz)，AVANCE 300(300MHz)和AVANCE II 300(300MHz)，以四甲基硅烷作为内标，测定¹H-NMR光谱，所有δ值以ppm显示。除非另有所述，对混合溶剂所示的数值为各溶剂的体积混合比。除非另有所述，％是指重量％。本说明书中的室温(环境温度)为约10℃至约35℃的温度。

此外，除非另有所述，参考例和实施例中通过柱色谱法的洗脱是在TLC(薄层色谱法)观察下进行的。对于TLC观察，采用Merck制造的60F254或FUJI SILYSIA制造的TLC(NH)TLC板，且使用柱色谱法的洗脱溶剂用作展开剂。此外，使用UV检测器检测。采用Merck制造的硅胶60(70-230目)作为柱色谱法的硅胶，且采用FUJI SILYSIA制造的硅胶(CHROMATOREXNH)作为碱性硅胶。

说明书使用的其它缩写含义如下所示。

s：单峰

d：双峰

t：三重峰

q：四重峰

dd：双重双峰

br：宽峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

CDCl₃：氘代氯仿

¹H NMR：质子核磁共振

参考例1

2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺

将粘氯酸(15.1g)和2-氰基乙酰胺(7.53g)溶于甲醇(53.6ml)，且边搅拌边在冰冷却下滴加2.5N氢氧化钠水溶液(53.6ml)。将混合物温热至室温，且进一步在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入含1N盐酸的冰水中，在减压下蒸发甲醇，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物从乙醇-二异丙基醚结晶以得到标题化合物(3.74g)的淡棕色晶体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.84(1H，d，J＝3.2Hz)，5.91(1H，d，J＝4.0Hz)，7.85(1H，br.s.)，8.03(1H，br.s.).

实施例1

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在0℃向5-氯-2-(甲基硫基)苯甲酸甲酯(3.0g)的乙酸乙酯(200ml)溶液中添加间氯过苯甲酸(8.53g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在室温搅拌5小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)以得到5-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(2.67g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.35(3H，s)，3.99(3H，s)，7.55-7.77(2H，m)，8.07(1H，d，J＝8.48Hz).

(步骤2)在0℃向步骤1所得的5-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(2.65g)的四氢呋喃-乙醇(50ml+5ml)溶液中添加硼氢化锂(348mg)。将混合物在60℃搅拌2小时，用冰处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用1N盐酸和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)以得到[5-氯-2-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(2.1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.93(1H，t，J＝6.69Hz)，3.16(3H，s)，4.94(2H，d，J＝6.78Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.38，2.17Hz)，7.61(1H，d，J＝1.88Hz)，7.98(1H，d，J＝8.29Hz)。

(步骤3)将三苯基膦(1.19g)悬浮于乙腈(50ml)，添加溴(0.24ml)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将步骤2所得的[5-氯-2-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(1g)的乙腈(10ml)溶液添加至反应混合物。将混合物在70℃搅拌3小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)以得到2-(溴甲基)-4-氯-1-(甲基磺酰基)苯(0.46g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.25(3H，s)，5.02(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.52，2.08Hz)，7.58(1H，d，J＝2.27Hz)，8.01(1H，d，J＝8.33Hz).

(步骤4)将2-氨基-5-氯烟酰胺(210mg)和步骤3所得的2-(溴甲基)-4-氯-1-(甲基磺酰基)苯(450mg)的DMF(5ml)溶液在100℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于碳酸氢钠水溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1→3∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。在减压下蒸发溶剂，且将残余物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到标题化合物(30mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.42(3H，s)，5.84(2H，s)，7.15(1H，d，J＝1.88Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.48，1.88Hz)，8.07(1H，d，J＝8.48Hz)，8.24(1H，s)，8.63-8.75(3H，m)，9.67(2H，s).

实施例2

5-氯-2-亚氨基-1-[3-(甲基亚磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.0g)的甲醇(10ml)悬浮液中添加1-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(1.8g)和三乙胺(2.4ml)的甲醇(5ml)溶液，且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加乙酸(5ml)，且将混合物在50℃搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，使用乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液将残余物分层，且将有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将4N盐酸盐-乙酸乙酯溶液(1ml)添加至所得黄色油状物，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(270mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.76(3H，s)，5.66(2H，s)，7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.79(3H，m)，8.21(1H，br.s.)，8.68(2H，br.s.)，8.84(1H，br.s.)，9.52(2H，br.s.).

实施例3

5-氯-1-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氨基-5-氯烟酰胺(200mg)和4-(溴甲基)-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯(430mg)的DMF(3ml)溶液在100℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于1N氢氧化钠溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝9∶1→1∶0)。将所得黄色固体溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(65mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.38(3H，s)，5.68(2H，s)，7.45(1H，d)，7.78(1H，d，J＝1.13Hz)，8.04(1H，d，J＝8.29Hz)，8.22(1H，s)，8.58-8.73(2H，m)，8.82(1H，d，J＝1.32Hz)，9.55(2H，s).

实施例4

5-氯-2-亚氨基-1-[3-(甲基氨磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在0℃向40％甲基胺甲醇溶液(5ml)添加3-氰基苯磺酰氯(0.88g)，且将混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，添加饱和盐水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发溶剂。将10％钯碳粉末(0.46g)添加至残余物的乙醇溶液(10ml)中，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜(1atm)。将溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到3-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺(0.38g)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.70(2H，br.s.)，2.68(3H，d，J＝4.9Hz)，3.86(2H，s)，4.88(1H，br.s.)，7.39-7.62(2H，m)，7.76(1H，dt，J＝7.5，1.6Hz)，7.89(1H，s).

(步骤2)在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.28g)和步骤1所得的3-(氨基甲基)-N-甲基苯磺酰胺(0.36g)的乙醇(10ml)悬浮液中添加碳酸钾(0.25g)，且将混合物在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将4N盐酸盐-乙酸乙酯溶液(1ml)添加至所得黄色油状物，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(76mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.42(3H，d，J＝5.3Hz)，5.68(2H，br.s.)，7.50(1H，d，J＝7.2Hz)，7.54-7.71(2H，m)，7.71-7.85(2H，m)，8.21(1H，br.s.)，8.70(2H，br.s.)，8.86(1H，br.s.)，9.53(2H，br.s.).

实施例5

5-氯-2-亚氨基-1-[3-(二甲基氨磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在0℃向2M二甲基胺甲醇溶液(3.7ml)中添加3-氰基苯磺酰氯(1.5g)，且将混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，添加饱和盐水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下蒸发溶剂。将10％钯碳粉末(0.79g)添加至残余物的乙醇溶液(10ml)中，且将混合物在氢气氛下搅拌过夜(1atm)。将溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(1.0g)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.32-2.61(2H，m)，2.73(6H，s)，4.02(2H，s)，7.45-7.56(1H，m)，7.66(2H，dd，J＝9.1，7.8Hz)，7.79(1H，br.s.).

(步骤2)在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.73g)和步骤1所得的3-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(1.0g)的乙醇(10ml)悬浮液中添加碳酸钾(0.65g)，且在70℃将混合物搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将4N盐酸盐-乙酸乙酯溶液(1ml)添加至所得黄色油状物，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(306mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.61(6H，s)，5.70(2H，s)，7.56(1H，d，J＝7.7Hz)，7.63-7.78(2H，m)，7.83(1H，br.s.)，8.21(1H，b r.s.)，8.67(2H，d，J＝2.1Hz)，8.89(1H，d，J＝2.3Hz)，9.55(2H，br.s.).

实施例6

1-[3-溴-4-(甲基磺酰基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氨基-5-氯烟酰胺(300mg)和2-溴-4-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)苯(860mg)的DMF(5ml)溶液在100℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于1N氢氧化钠溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝9∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(195mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.38(3H，s)，5.66(2H，s)，7.47(1H，d，J＝8.33Hz)，7.95(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.33Hz)，8.22(1H，s)，8.67(2H，s)，8.82(1H，s)，9.53(2H，s).

实施例7

1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-5-甲基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

向2-氨基-5-甲基烟酰胺(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3ml)中添加2-(溴甲基)-4-氯-1-(甲基磺酰基)苯(220mg)，且将混合物在100℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于1N氢氧化钠溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝5∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到标题化合物(45mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21(3H，s)，3.42(3H，s)，5.81(2H，s)，6.98(1H，d，J＝1.88Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.48，2.07Hz)，8.05-8.16(3H，m)，8.51(1H，d，J＝1.70Hz)，8.60(1H，s)，9.32(2H，s).

实施例8

5-氯-2-亚氨基-1-[5-甲基-2-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在室温下，向1-[5-甲基-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(8.0g)和三乙胺(7.95g)的四氢呋喃(200ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(12.85g)。将混合物在相同温度搅拌6小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(300ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(24.2g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌14小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(50ml)，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(20ml)，且将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到晶体。所得晶体用乙醚洗涤以得到1-[5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(6.50g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.42(3H，s)，3.30(3H，s)，4.38(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.10，0.94Hz)，7.64(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.10Hz)，8.52(3H，s).

(步骤2)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.49g)，步骤1所得的1-[5-甲基-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.0g)和碳酸钾(4.4g)置于乙醇(30ml)中，在80℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.26g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.35(3H，s)，3.37(3H，s)，5.83(2H，s)，6.80(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.10Hz)，7.95(1H，d，J＝8.10Hz)，8.24(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.51Hz)，8.67-8.79(2H，m)，9.63(2H，s).

实施例9

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(10g)和甲硫醇钠(4.08g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在80℃搅拌14小时。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苄腈(7.71g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.61(3H，s)，7.37(1H，d，J＝8.48Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.48，1.51Hz)，7.82(1H，s).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(1.61g)的四氢呋喃(250ml)悬浮液中添加步骤1所得的2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苄腈(7.7g)。将混合物在室温搅拌2小时，且用硫酸钠10水合物处理，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到1-[2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯基]甲胺盐酸盐(4.28g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.61(3H，s)，4.11(2H，d，J＝4.54Hz)，7.56(1H，d，J＝8.33Hz)，7.74(1H，d，J＝8.33Hz)，7.81(1H，s)，8.48(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[2-(甲基硫基)-5-(三氟甲基)苯基]甲胺盐酸盐(4.27g)和三乙胺(3.35g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(5.42g)。将混合物在相同温度搅拌12小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(10.2g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌3小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(100ml)，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)，且将混合物在60℃搅拌30分钟，且在减压下浓缩以得到晶体。所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲胺盐酸盐(2.96g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.42(3H，s)，4.53(2H，s)，8.04-8.15(1H，m)，8.22(2H，d，J＝9.09Hz)，8.58(3H，s).

(步骤4)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.69g)，步骤3所得的1-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲胺盐酸盐(2.5g)和碳酸钾(2.98g)置于乙醇(30ml)中，在80℃搅拌16小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.0g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.48(3H，s)，5.92(2H，s)，7.37(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝8.19，1.04Hz)，8.25(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.10Hz)，8.63(1H，d，J＝2.26Hz)，8.72(2H，d，J＝2.26Hz)，9.69(2H，s).

实施例10

1-[5-溴-2-(甲基磺酰基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将5-溴-2-氟苯甲醛(15.4g)和甲硫醇钠(5.85g)置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在60℃搅拌30分钟。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物从乙酸乙酯-己烷结晶以得到5-溴-2-(甲基硫基)苯甲醛(11.1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.50(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8.67Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.48，2.26Hz)，7.92(1H，d，J＝2.26Hz)，10.22(1H，s).

(步骤2)步骤1所得的5-溴-2-(甲基硫基)苯甲醛(11.0g)和O-甲基羟胺盐酸盐(4.37g)置于吡啶(30ml)中，在室温搅拌14小时。将反应溶液用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用1N盐酸(两次)和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到5-溴-2-(甲基硫基)苯甲醛O-甲基肟(11.9g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.43(3H，s)，4.00(3H，s)，7.18(1H，d，J＝8.71Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.52，2.46Hz)，7.90(1H，d，J＝2.27Hz)，8.46(1H，s).

(步骤3)在0℃向步骤2所得的5-溴-2-(甲基硫基)苯甲醛O-甲基肟(11.8g)的四氢呋喃(200ml)溶液中添加四氢呋喃-硼烷(113.4ml，1M四氢呋喃溶液)。将混合物在80℃搅拌3小时，且用冰处理，且添加1N盐酸(200ml)。将混合物在90℃搅拌1小时，且将乙酸乙酯添加至混合物。将分离的水层用8N氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)，且所得沉淀通过过滤收集，且用乙酸乙酯洗涤以得到1-[5-溴-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(7.25g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.52(3H，s)，4.05(2H，s)，7.35(1H，d，J＝8.48Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.48，2.26Hz)，7.66-7.76(1H，m)，8.47(3H，s).

(步骤4)在室温向步骤3所得的1-[5-溴-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(6.25g)和三乙胺(4.72g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(7.62g)。将混合物在相同温度搅拌14小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用1N盐酸和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(14.4g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌4小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。将所得残余物溶于甲醇(100ml)，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)，且将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到晶体。所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[5-溴-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(5.85g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.35(3H，s)，4.43(2H，s)，7.91(2H，s)，8.09(1H，s)，8.60(3H，s).

(步骤5)将步骤4所得的2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.95g)，1-[5-溴-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.0g)和碳酸钾(3.45g)置于乙醇(30ml)中，在80℃搅拌16小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.9g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.41(3H，s)，5.84(2H，s)，7.26(1H，d，J＝1.51Hz)，7.86-8.04(2H，m)，8.24(1H，s)，8.56-8.76(3H，m)，9.65(2H，s).

实施例11

5-氯-2-亚氨基-1-[5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-氟-5-甲氧基苄腈(10g)和甲硫醇钠(5.1g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，在60℃搅拌3小时。将反应溶液用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物从乙酸乙酯-己烷结晶以得到5-甲氧基-2-(甲基硫基)苄腈(8.3g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.52(3H，s)，3.82(3H，s)，7.02-7.11(1H，m)，7.13(1H，d，J＝3.03Hz)，7.37(1H，d，J＝8.71Hz).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(2.1g)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中添加步骤1所得的5-甲氧基-2-(甲基硫基)苄腈(8.27g)。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物进一步在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且将所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[5-甲氧基-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(8.45g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.40(3H，s)，3.77(3H，s)，4.12(2H，s)，6.86-7.03(1H，m)，7.13-7.27(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.67Hz)，8.51(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[5-甲氧基-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(6.0g)和三乙胺(5.53g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(8.94g)。将混合物在相同温度搅拌4小时，用水处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用1N盐酸和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(16.83g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌20小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(100ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到晶体。所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(5.5g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.27(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(2H，s)，7.19(1H，dd，J＝8.90，2.46Hz)，7.41(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.71Hz)，8.56(3H，s).

(步骤4)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.33g)，步骤3所得的1-[5-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.0g)和碳酸钾(4.12g)置于乙醇(30ml)中，在85℃搅拌16小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(4ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.7g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.35(3H，s)，3.82(3H，s)，5.80(2H，s)，6.42(1H，d，J＝2.26Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.85，2.45Hz)，8.03(1H，d，J＝8.85Hz)，8.23(1H，s)，8.59(1H，s)，8.69(2H，s)，9.63(2H，s).

实施例12

5-氯-1-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)3-溴-5-氯苄腈(4.0g)，甲硫醇钠(1.42g)，Pd₂(dba)₃(84mg)，Xantphos(106mg)和N，N-二异丙基乙基胺(4.78g)的混合物置于甲苯(100ml)中，在90℃搅拌9小时。将反应混合物用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)以得到3-氯-5-(甲基硫基)苄腈(2.6g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.51(3H，s)，7.33-7.35(1H，m)，7.36(1H，t，J＝1.60Hz)，7.39(1H，t，J＝1.79Hz).

(步骤2)在0℃下向氢化铝锂(0.79g)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中添加步骤1所得的3-氯-5-(甲基硫基)苄腈(3.2g)。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且将所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[3-氯-5-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(2.8g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.52(3H，s)，4.00(2H，s)，7.31(1H，t，J＝1.79Hz)，7.36(1H，s)，7.41(1H，s)，8.51(3H，s).

(步骤3)在室温下向步骤2所得的1-[3-氯-5-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(2.6g)和三乙胺(2.35g)的四氢呋喃(100ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(3.8g)。将混合物在相同温度搅拌4小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(7.15g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌2小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(70ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟，且在减压下浓缩以得到晶体。所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.41g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.30(3H，s)，4.17(2H，s)，8.01(2H，d，J＝1.51Hz)，8.09(1H，d，J＝1.32Hz)，8.55(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.68g)，步骤3所得的1-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.2g)和碳酸钾(2.97g)置于乙醇(30ml)中，在85℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.63g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.31(3H，s)，5.65(2H，s)，7.78(1H，t，J＝1.70Hz)，7.92(1H，t，J＝1.51Hz)，8.03(1H，t，J＝1.70Hz)，8.21(1H，s)，8.65(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.07Hz)，8.83(1H，d，J＝2.07Hz)，9.56(2H，s).

实施例13

5-氯-1-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将3-溴-5-氟苄腈(10.0g)，甲硫醇钠(3.85g)，Pd₂(dba)₃(229mg)，Xantphos(289mg)和N，N-二异丙基乙基胺(12.9g)的混合物置于甲苯(100ml)中，在90℃搅拌9小时。将反应混合物用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)以得到3-氟-5-(甲基硫基)苄腈(6.2g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.51(3H，s)，7.04-7.19(2H，m)，7.23-7.28(1H，m).

(步骤2)在0℃下向氢化铝锂(1.41g)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中添加步骤1所得的3-氟-5-(甲基硫基)苄腈(6.2g)。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到1-[3-氟-5-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(4.96g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.52(3H，s)，4.01(2H，s)，7.12(1H，s)，7.15(1H，s)，7.28(1H，s)，8.51(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[3-氟-5-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(4.58g)和三乙胺(4.46g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(7.22g)。将混合物在相同温度搅拌4小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(13.6g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌2小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(70ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到1-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.76g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.29(3H，s)，4.18(2H，s)，7.80(1H，d，J＝1.32Hz)，7.83(1H，d，J＝1.51Hz)，8.00(1H，s)，8.62(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.04g)，步骤3所得的1-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.5g)和碳酸钾(3.6

g)的混合物置于乙醇(50ml)中，在85℃搅拌20小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.7g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.30(3H，s)，5.68(2H，s)，7.58(1H，d，J＝9.80Hz)，7.79-7.89(2H，m)，8.21(1H，s)，8.66(1H，s)，8.68(1H，s)，8.82(1H，s)，9.57(2H，s).

实施例14

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将5-氯-2-氟苄腈(5.0g)和甲硫醇钠(2.48g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，在60℃搅拌1小时。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到5-氯-2-(甲基硫基)苄腈(5.7g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.55(3H，s)，7.20-7.28(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.33，2.27Hz)，7.57(1H，d，J＝2.27Hz).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(1.41g)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中添加步骤1所得的5-氯-2-(甲基硫基)苄腈(5.7g)。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物进一步在室温搅拌1小时，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到1-[5-氯-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(5.11g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.52(3H，s)，4.06(2H，s)，7.38-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.27Hz)，8.49(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[5-氯-2-(甲基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(5.11g)和三乙胺(4.61g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(6.47g)。将混合物在相同温度搅拌2小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，且在0℃添加间氯过苯甲酸(5.62g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌2小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。将所得残余物溶于甲醇(100ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)。将混合物在60℃搅拌30分钟，且在减压下浓缩以得到1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.81g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.78(3H，s)，4.15(2H，s)，7.74(1H，dd，J＝8.48，2.07Hz)，7.83(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.48Hz)，8.62(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.04g)，步骤3所得的1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.5g)和碳酸钾(3.59g)置于乙醇(40ml)中，在85℃搅拌14小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.4g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.85(3H，s)，5.56-5.76(2H，m)，6.99(1H，d，J＝1.88Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.38，1.98Hz)，8.00(1H，d，J＝8.48Hz)，8.22(1H，s)，8.64-8.72(2H，m)，8.74(1H，s)，9.63(2H，s).

实施例15

5-氯-1-[4-氯-3-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将三苯基膦(2.38g)悬浮于乙腈(30ml)，添加溴(0.47ml)，且将混合物搅拌30分钟。将[4-氯-3-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(2.0g)添加至反应混合物，且将混合物在85℃搅拌8小时，用碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)以得到4-(溴甲基)-1-氯-2-(甲基磺酰基)苯(1.23g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.29(3H，s)，4.49(2H，s)，7.43-7.72(2H，m)，8.17(1H，d，J＝2.07Hz).

(步骤2)将2-氨基-5-氯烟酰胺(484mg)和步骤1所得的4-(溴甲基)-1-氯-2-(甲基磺酰基)苯(1.2g)的DMF(10ml)溶液，在90℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于1N氢氧化钠溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得黄色固体溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.39(3H，s)，5.63(2H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.29，2.26Hz)，7.79(1H，d，J＝8.29Hz)，8.12(1H，d，J＝2.26Hz)，8.20(1H，s)，8.61(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.26Hz)，8.83(1H，d，J＝2.26Hz)，9.49(2H，s).

实施例16

5-氯-1-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(3.0g)，1-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.67g)和碳酸钾(5.29g)的混合物置于乙醇(50ml)中，在85℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(4ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.22g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.47(3H，s)，5.82(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝8.71，4.92Hz)，7.51-7.63(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.33，2.65Hz)，8.24(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.89Hz)，8.71(2H，d，J＝1.89Hz)，9.64(2H，s).

实施例17

5-氯-1-[5-氯-2-(乙基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将5-氯-2-氟苄腈(5.83g)和乙硫醇钠(3.47g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在室温搅拌14小时。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到5-氯-2-(乙基硫基)苄腈(7.4g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.36(3H，t，J＝7.44Hz)，3.04(2H，q，J＝7.41Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2.26Hz).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(1.7g)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中添加步骤1所得的5-氯-2-(乙基硫基)苄腈(7.4g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物进一步在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到1-[5-氯-2-(乙基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(5.89g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.22(3H，t，J＝7.19Hz)，3.00(2H，q，J＝7.19Hz)，4.10(2H，s)，7.39-7.56(2H，m)，7.62(1H，d，J＝1.89Hz)，8.50(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[5-氯-2-(乙基硫基)苯基]甲胺盐酸盐(5.0g)和三乙胺(4.25g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(5.5g)。将混合物在相同温度搅拌14小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(12.9g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌2小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(100ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到1-[5-氯-2-(乙基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.81g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(3H，t，J＝7.19Hz)，3.43(2H，q，J＝7.19Hz)，4.41(2H，s)，7.78(1H，d，J＝8.71Hz)，7.95(2H，d，J＝8.71Hz)，8.58(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.81g)，步骤3所得的1-[5-氯-2-(乙基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.5g)和碳酸钾(3.19g)置于乙醇(30ml)中，在85℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(4ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.3g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.21(3H，t，J＝7.25Hz)，3.51(2H，q，J＝7.35Hz)，5.80(2H，s)，7.19(1H，d，J＝1.88Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.48，1.88Hz)，8.01(1H，d，J＝8.48Hz)，8.23(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.07Hz)，8.65-8.72(2H，m)，9.64(2H，s).

实施例18

5-氯-1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(3.0g)，1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(3.67g)和碳酸钾(5.29g)置于乙醇(50ml)中，在85℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.14g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.42(3H，s)，5.86(2H，s)6.99(1H，dd，J＝9.98，2.45Hz)，7.46-7.62(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝8.85，5.65Hz)，8.24(1H，s)，8.71(3H，s)，9.68(2H，s).

实施例19

1-[4-溴-3-(甲基磺酰基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氨基-5-氯烟酰胺(373mg)和1-溴-4-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯(1.07g)在DMF(5ml)中的溶液在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于1N氢氧化钠溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(310mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.40(3H，s)，5.62(2H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.29，2.26Hz)，7.95(1H，d，J＝8.10Hz)，8.14(1H，d，J＝2.26Hz)，8.21(1H，s)8.57-8.71(2H，m)，8.84(1H，d，J＝2.07Hz)，9.52(2H，s).

实施例20

5-氯-1-[4-氟-3-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将三苯基膦(3.21g)悬浮于乙腈(50ml)，添加溴(0.64ml)，且将混合物搅拌30分钟。将[4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]甲醇(2.5g)添加至反应混合物，且将混合物在85℃搅拌20小时，用碳酸氢钠水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)以得到4-(溴甲基)-1-氟-2-(甲基磺酰基)苯(1.64g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.24(3H，s)，4.49(2H，s)，7.19-7.31(1H，m)，7.62-7.74(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝6.50，2.35Hz).

(步骤2)将2-氨基-5-氯烟酰胺(685mg)和步骤1所得的4-(溴甲基)-1-氟-2-(甲基磺酰基)苯(1.6g)的DMF(10ml)溶液在90℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温，添加甲醇和乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于1N氢氧化钠溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得黄色固体溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(510mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.36(3H，s)，5.62(2H，s)，7.51-7.65(1H，m)，7.67-7.78(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝6.44，2.27Hz)，8.21(1H，s)，8.64(2H，d，J＝2.27Hz)，8.85(1H，d，J＝2.27Hz)，9.53(2H，s).

实施例21

5-氯-1-{5-氯-2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)5-氯-2-氟苄腈(6.0g)和丙烷-2-硫醇钠(4.16g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室温搅拌18小时。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物连续用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到5-氯-2-[(1-甲基乙基)硫基]苄腈(7.26g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.34(6H，d，J＝6.82Hz)，3.48-3.60(1H，m)，7.40-7.51(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.27Hz).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(1.56g)的四氢呋喃(250ml)悬浮液中添加步骤1所得的5-氯-2-[(1-甲基乙基)硫基]苄腈(7.25g)的四氢呋喃(50ml)溶液。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物进一步在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)，且在减压下蒸发溶剂。所得固体用二异丙基醚-乙酸乙酯的混合溶剂洗涤以得到1-{5-氯-2-[(1-甲基乙基)硫基]苯基}甲胺盐酸盐(6.57g)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(6H，d，J＝6.59Hz)，3.38-3.52(1H，m)，4.16(2H，s)，7.42-7.50(1H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.68-7.75(1H，m)，8.62(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-{5-氯-2-[(1-甲基乙基)硫基]苯基}甲胺盐酸盐(6.3g)和三乙胺(5.06g)的四氢呋喃(200ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(7.09g)。将混合物在相同温度搅拌3小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(14.2g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌14小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)。将所得残余物溶于甲醇(50ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩。将残余物从甲醇-二异丙基醚结晶以得到1-{5-氯-2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}甲胺盐酸盐(5.0g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(6H，d，J＝6.78Hz)，3.51-3.63(1H，m)，4.40(2H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.57，2.17Hz)，7.93(1H，d，J＝8.67Hz)，7.97-8.02(1H，m)，8.59(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.07g)，步骤3所得的1-{5-氯-2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}甲胺盐酸盐(3.0g)和碳酸钾(3.65g)置于乙醇(50ml)中，在85℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.56g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.23(6H，d，J＝6.82Hz)，3.63-3.93(1H，m)，5.78(2H，s)，7.25(1H，d，J＝1.89Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.52，2.08Hz)，7.98(1H，d，J＝8.33Hz)，8.25(1H，s)，8.60(1H，s)，8.72(2H，s)，9.67(2H，s).

实施例22

5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)-5-甲基苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-氟-5-甲基苄腈(7.5g)和乙硫醇钠(4.9g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，在室温搅拌3小时。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到2-(乙基硫基)-5-甲基苄腈(8.57g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.32(3H，t，J＝7.35Hz)，2.35(3H，s)，3.01(2H，q，J＝7.41Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.42-7.47(1H，m).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(2.2g)的四氢呋喃(300ml)悬浮液中添加步骤1所得的2-(乙基硫基)-5-甲基苄腈(8.56g)的四氢呋喃(30ml)溶液。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物进一步在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且从乙醇-二异丙基醚重结晶以得到1-[2-(乙基硫基)-5-甲基苯基]甲胺盐酸盐(8.02g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(3H，t，J＝7.35Hz)，2.31(3H，s)，2.91(2H，q，J＝7.28Hz)，4.10(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.91，1.32Hz)，7.37(1H，s)，7.41(1H，d，J＝7.91Hz)，8.47(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[2-(乙基硫基)-5-甲基苯基]甲胺盐酸盐(6.0g)和三乙胺(5.58g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(7.82g)。将混合物在相同温度搅拌13小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(15.6g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌3小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(70ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(15ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到晶体。所得晶体用乙酸乙酯洗涤以得到1-[2-(乙基磺酰基)-5-甲基苯基]甲胺盐酸盐(4.65g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.12(3H，t，J＝7.35Hz)，2.43(3H，s)，3.30-3.41(2H，m)，4.35(2H，s)，7.50(1H，d，J＝8.10Hz)，7.64(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.10Hz)，8.43(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.35g)，步骤3所得的1-[2-(乙基磺酰基)-5-甲基苯基]甲胺盐酸盐(3.0g)和碳酸钾(4.15g)置于乙醇(30ml)中，在85℃搅拌20小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(4ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.55g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(3H，t，J＝7.25Hz)，2.36(3H，s)，3.46(2H，q，J＝7.22Hz)，5.78(2H，s)，6.84(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.10Hz)，7.89(1H，d，J＝7.91Hz)，8.25(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.07Hz)，8.70(1H，s)，8.72(1H，s)，9.61(2H，s).

实施例23

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-氟-5-(三氟甲氧基)苄腈(6.55g)和甲硫醇钠(2.46g)的混合物置于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，在室温搅拌3小时。将反应溶液用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物的四氢呋喃(20ml)溶液在0℃添加至氢化铝锂(1.45g)的四氢呋喃(250ml)悬浮液中。将混合物在室温搅拌2小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物进一步在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶以得到1-[2-(甲基硫基)-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(4.3g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.55(3H，s)，4.10(2H，s)，7.34-7.46(1H，m)，7.48-7.57(2H，m)，8.50(3H，s).

(步骤2)在室温向步骤1所得的1-[2-(甲基硫基)-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(3.94g)和三乙胺(2.91g)的四氢呋喃(150ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(4.08g)。将混合物在相同温度搅拌3小时，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(8.88g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌1小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。将所得残余物溶于甲醇(80ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到1-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(2.96g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.39(3H，s)，4.48(2H，s)，7.71(1H，d，J＝9.09Hz)，7.85(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.71Hz)，8.58(3H，s).

(步骤3)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.6g)，步骤2所得的1-[2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺盐酸盐(2.5g)和碳酸钾(2.83g)置于乙醇(30ml)中，在85℃搅拌24小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(4ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.36g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.44(3H，s)，5.86(2H，s)，7.06(1H，d，J＝2.07Hz)，7.70(1H，d，J＝9.42Hz)，8.21(1H，d，J＝8.67Hz)，8.24(1H，s)，8.69(3H，s)，9.68(2H，s).

实施例24

5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-溴-5-氟苄腈(5.0g)，乙硫醇钠(2.31g)，Pd₂(dba)₃(114mg)，Xantphos(145mg)和N，N-二异丙基乙基胺(6.46g)的混合物置于甲苯(100ml)中，在90℃在氮气氛搅拌9小时。将反应混合物用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)以得到2-(乙基硫基)-5-氟苄腈(1.81g)，其为固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.33(3H，t，J＝7.19Hz)，3.01(2H，q，J＝7.19Hz)，7.16-7.29(1H，m)，7.31-7.42(1H，m)，7.43-7.70(1H，m).

(步骤2)在0℃向氢化铝锂(0.45g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中添加步骤1所得的2-(乙基硫基)-5-氟苄腈(1.8g)。将混合物在室温搅拌3小时，且用硫酸钠10水合物处理。将混合物在室温搅拌30分钟，且通过硅藻土过滤掉无机物质。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将溶剂在减压下浓缩。将残余物从乙醇-二异丙基醚结晶以得到1-[2-(乙基硫基)-5-氟苯基]甲胺盐酸盐(0.93g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(3H，t，J＝7.38Hz)，2.93(2H，q，J＝7.45Hz)，4.16(2H，s)，7.22-7.31(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝10.03，2.84Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.71，5.68Hz)，8.56(3H，s).

(步骤3)在室温向步骤2所得的1-[2-(乙基硫基)-5-氟苯基]甲胺盐酸盐(0.92g)和三乙胺(0.84g)的四氢呋喃(50ml)溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(1.18g)。将混合物在相同温度搅拌3天，用1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(2.35g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在相同温度搅拌4小时，并用碳酸氢钠水溶液处理。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)。将所得残余物溶于甲醇(10ml)，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)。将混合物在60℃搅拌1小时，且在减压下浓缩以得到1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苯基]甲胺盐酸盐(0.63g)，其为固体。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.13(3H，t，J＝7.25Hz)，3.42(2H，q，J＝7.35Hz)，4.43(2H，s)，7.47-7.63(1H，m)，7.77(1H，d，J＝10.17Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.85，5.65Hz)，8.61(3H，s).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.43g)，步骤3所得的1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苯基]甲胺盐酸盐(0.55g)和碳酸钾(0.75g)置于乙醇(15ml)中，在85℃搅拌16小时。将反应混合物用1N氢氧化钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.19g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.21(3H，t，J＝7.35Hz)，3.44-3.61(2H，m)，5.82(2H，s)，7.03(1H，dd，J＝9.89，2.54Hz)，7.44-7.64(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝8.85，5.65Hz)，8.23(1H，s)，8.68(3H，d，J＝1.88Hz)，9.67(2H，s).

实施例25

5-氯-1-[5-氯-2-(二甲基氨磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在冰冷却下向2N二甲基胺甲醇溶液(7.51ml)的甲醇(15ml)溶液中滴加2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氯苯磺酰氯(2.12g)的四氢呋喃(5ml)悬浮液。将混合物温热至室温，且搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到N-[5-氯-2-(二甲基氨磺酰基)苄基]乙酰胺(1.77g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.98(3H，s)，2.82(6H，s)，4.66(2H，d，J＝6.4Hz)，6.45(1H，br.s.)，7.40(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，7.66(1H，d，J＝2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz).

(步骤2)在室温向步骤1所得的N-[5-氯-2-(二甲基氨磺酰基)苄基]乙酰胺(1.77g)的乙醇(20ml)溶液中添加6N盐酸(20ml)。将混合物在回流下加热搅拌3小时，然后在80℃搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。残余物通过过滤收集，且用乙醚洗涤以得到2-(氨基甲基)-4-氯-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(1.61g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.75(6H，s)，4.36(2H，br.s.)，7.72(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.82-7.90(1H，m)，7.91-8.05(1H，m)，8.67(3H，br.s.).

(步骤3)在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.50g)的甲醇(10ml)悬浮液中添加步骤2所得的2-(氨基甲基)-4-氯-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(0.85g)和三乙胺(0.58ml)的甲醇(5ml)溶液，且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加乙酸(5ml)，且将混合物在50℃搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用1N盐酸萃取，且萃取物用乙酸乙酯洗涤。水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，且将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.43g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.80(6H，s)，5.70(2H，s)，7.34(1H，d，J＝2.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.92(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，br.s.)，8.47(1H，d)，8.68-8.90(2H，m)，9.59(2H，br.s.).

实施例26

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基氨磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例25步骤1和步骤2的方法，从2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氯苯磺酰氯、甲基胺的四氢呋喃溶液和6N盐酸获得2-(氨基甲基)-4-氯-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.47(3H，d，J＝4.9Hz)，4.40(2H，br.s.)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，br.s.)，8.32-8.68(3H，m).

(步骤2)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.50g)，步骤1所得的2-(氨基甲基)-4-氯-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐(0.81g)和碳酸钾(0.88g)置于乙醇(10ml)中在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将4N盐酸盐-乙酸乙酯溶液(1ml)添加至所得黄色油状物，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(10mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.49(3H，d，J＝1.9Hz)，5.91(2H，s)，7.14(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，8.24(1H，br.s.)，8.31(2H，br.s.)，8.67(1H，d，J＝1.9Hz)，8.73(2H，d，J＝1.9Hz)，9.68(2H，br.s.).

实施例27

5-氯-1-[2-(环戊基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-硫基苯甲酸甲酯(7.0g)，碘代环戊烷(10.6g)和碳酸钾(7.48g)的四氢呋喃-N，N-二甲基甲酰胺(100ml+10ml)溶液在70℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将反应混合物连续用1N盐酸和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)以得到2-(环戊基硫基)苯甲酸甲酯(9.5g，其为油状物。所得2-(环戊基硫基)苯甲酸甲酯(5.0g)溶于乙酸乙酯(150ml)，且在0℃添加间氯过苯甲酸(11.5g，含水：Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)。将混合物在室温搅拌0.5小时，且用硫代硫酸钠水溶液淬灭。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)以得到2-(环戊基磺酰基)苯甲酸甲酯(4.11g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.58-1.71(2H，m)1.79-1.97(4H，m)2.06-2.21(2H，m)3.97(3H，s)4.10-4.30(1H，m)7.57-7.72(3H，m)7.99-8.12(1H，m).

(步骤2)在0℃向步骤1所得的2-(环戊基磺酰基)苯甲酸甲酯(4.1g)的四氢呋喃-乙醇(100ml+10ml)溶液中添加硼氢化锂(500mg)。将混合物在60℃搅拌3小时，用1N盐酸淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂以得到[2-(环戊基磺酰基)苯基]甲醇(3.1g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.57-1.72(2H，m)1.75-1.96(4H，m)1.98-2.18(2H，m)3.20(1H，s)3.52-3.76(1H，m)4.90(2H，s)7.44-7.69(3H，m)7.98(1H，dd，J＝7.82，1.22Hz).

(步骤3)将三苯基膦(1.19g)悬浮于乙腈(50ml)，添加溴(0.24ml)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将步骤2所得的[2-(环戊基磺酰基)苯基]甲醇(3.1g)的乙腈(10ml)溶液添加至反应混合物。将混合物在80℃搅拌16小时，倒入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过碱性硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)以得到2-(溴甲基)-2-(环戊基磺酰基)苯(0.95g)，其为油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.59-1.73(2H，m)1.77-1.97(4H，m)1.99-2.17(2H，m)3.84-4.02(1H，m)5.07(2H，s)7.40-7.54(1H，m)7.56-7.67(2H，m)8.01(1H，d，J＝7.72Hz).

(步骤4)将2-氨基-5-氯烟酰胺(200mg)和步骤3所得的1-(溴甲基)-2-(环戊基磺酰基)苯(530mg)的DMF(5ml)溶液，在90℃搅拌20小时。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。将所得晶体溶于碳酸氢钠水溶液，且将溶液用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(70mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.46-2.05(8H，m)3.98-4.20(1H，m)5.84(2H，s)6.98-7.08(1H，m)7.61-7.76(2H，m)7.95-8.08(1H，m)8.25(1H，s)8.63(1H，d，J＝1.88Hz)8.65-8.75(2H，m)9.60(2H，s).

实施例28

5-氯-1-(5-氯-2-氨磺酰基苄基)-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.29g)，2-(氨基甲基)-4-氯苯磺酰胺盐酸盐(0.42g)和碳酸钾(0.52g)置于乙醇(10ml)中，在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将4N盐酸盐-乙酸乙酯溶液(1ml)添加至所得黄色油状物，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(30mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 5.81(2H，s)，7.07-7.34(1H，m)，7.66-7.79(1H，m)，7.81-7.94(1H，m)，7.95-8.06(1H，m)，8.17-8.35(1H，m)，8.37-8.54(1H，m)，8.58-8.73(2H，m)，9.55(2H，br.s.).

实施例29

5-氯-1-(5-氟-2-氨磺酰基苄基)-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在冰冷却下向N-(3-氟苄基)乙酰胺(11.8g)中添加少量氯磺酸(50ml)。将混合物温热至室温，且在70℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水以淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂以得到2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯(14.1g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.03(3H，s)，4.83(2H，d，J＝6.4Hz)，6.28(1H，br.s.)，7.19(1H，ddd，J＝9.3，7.0，2.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.7，5.3Hz).

(步骤2)在冰冷却下向8N氨甲醇溶液(2ml)的甲醇(15ml)溶液中滴加步骤1所得的2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯(1.34g)的四氢呋喃(5ml)悬浮液，且将混合物温热至室温，搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到N-(5-氟-2-氨磺酰基苄基)乙酰胺(1.34g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.96(3H，s)，4.68(2H，d，J＝6.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝10.2，2.6Hz)，7.28(1H，td，J＝8.5，2.8Hz)，7.52-7.63(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝8.8，5.7Hz)，8.45(1H，t，J＝6.1Hz).

(步骤3)在室温向步骤2所得的N-(5-氟-2-氨磺酰基苄基)乙酰胺(2.7g)的乙醇(20ml)溶液中添加盐酸(10ml)，且将混合物在回流下加热搅拌3小时，然后在80℃过夜。在减压下蒸发溶剂。残余物通过过滤收集，且用乙醚洗涤以得到2-(氨基甲基)-4-氟苯磺酰胺盐酸盐(1.49g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.43(2H，d，J＝3.8Hz)，7.46(1H，td，J＝8.5，2.7Hz)，7.59(1H，d，J＝9.8Hz)，7.70-7.88(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，8.55(3H，br.s.).

(步骤4)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.0g)，步骤3所得的2-(氨基甲基)-4-氟苯磺酰胺盐酸盐(1.23g)和碳酸钾(1.76g)在乙醇(20ml)中在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将4N盐酸盐-乙酸乙酯溶液(1ml)添加至所得黄色油状物，且过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(68mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 5.91(2H，br.s.)，6.96(1H，d，J＝9.8Hz)，7.49(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.87(2H，br.s.)，8.05(1H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.23(1H，s)，8.49-8.65(1H，m)，8.72(2H，br.s.)，9.64(2H，br.s.).

实施例30

5-氯-1-[5-氟-2-(甲基氨磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例29步骤2和步骤3的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯、甲基胺的四氢呋喃溶液和盐酸合成2-(氨基甲基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.46(3H，d，J＝4.9Hz)，4.41(2H，q，J＝5.7Hz)，7.48(1H，td，J＝8.3，2.7Hz)，7.58-7.68(1H，m)，7.90-8.04(2H，m)，8.51(3H，br.s.).

(步骤2)在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.90g)的甲醇(10ml)悬浮液中添加步骤1所得的2-(氨基甲基)-4-氟-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐(1.17g)和三乙胺(1.6ml)的甲醇(5ml)溶液，且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加乙酸(5ml)，且将混合物在50℃搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用1N盐酸萃取，且萃取物用乙酸乙酯洗涤。水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，将混合物用乙酸乙酯分层，且将有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.74g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.47(3H，d)，5.92(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝9.9，2.4Hz)，7.47(1H，td，J＝8.4，2.5Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，8.09-8.35(2H，m)，8.55-8.88(3H，m)，9.68(2H，br.s.).

实施例31

5-氯-1-[2-(二甲基氨磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例29步骤2和步骤3的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯，二甲基胺的四氢呋喃溶液和盐酸合成2-(氨基甲基)-4-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.74(6H，s)，4.37(2H，d，J＝4.9Hz)，7.50(1H，td，J＝8.3，2.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝10.2，2.7Hz)，7.93(1H，dd，J＝9.1，5.7Hz)，8.69(3H，br.s.).

(步骤2)在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.0g)的甲醇(10ml)悬浮液中添加步骤1所得的2-(氨基甲基)-4-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(1.37g)和三乙胺(1.6ml)的甲醇(5ml)溶液，且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加乙酸(5ml)，且将混合物在50℃搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用1N盐酸萃取，且萃取物用乙酸乙酯洗涤。水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，将混合物用乙酸乙酯分层，且将有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)。将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.11g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.79(6H，s)，5.70(2H，s)，7.14(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，7.51(1H，td，J＝8.4，2.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.23(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.1Hz)，8.71(2H，s)，9.54(2H，br.s.).

实施例32

2-[(3-氨基甲酰基-5-氯-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基)甲基]-4-氯苯甲酸甲酯氢溴酸盐

(步骤1)在室温向4-氯-2-甲基苯甲酸(5.0g)的甲醇(40ml)溶液中添加浓硫酸。将混合物在70℃搅拌3小时，用1N氢氧化钠中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19→3∶7)以得到4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.05g)，其为油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.58(3H，s)3.88(3H，s)7.14-7.30(2H，m)7.83-7.92(1H，m).

(步骤2)将N-溴代琥珀酰亚胺(6.33g)，2，2’-偶氮二(异丁腈)(0.27g)和步骤1所得的4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.05g)的乙酸叔丁酯(80ml)溶液在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，倒入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝0∶1-3∶17)以得到4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯(6.05g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.94(3H，s)4.91(2H，s)7.35(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)7.47(1H，d，J＝2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz).

(步骤3)将2-氨基-5-氯烟酰胺(202mg)和步骤2所得的4-氯-2-溴甲基苯甲酸甲酯(470mg)的DMF(5ml)溶液在90℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，且过滤收集析出的晶体。所得晶体从乙醇和乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(78mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.90(3H，s)5.79(2H，s)6.92(1H，d，J＝1.9Hz)7.63(1H，dd，J＝1.9，8.5Hz)8.08(1H，d，J＝8.5Hz)8.21(1H，s)8.52-8.72(3H，m)9.12-9.78(2H，m).

实施例33

5-氯-1-[5-氟-2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在冰冷却下向吗啉(0.36ml)和三乙胺(0.58ml)的甲醇(15ml)溶液中滴加2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯(1.00g)的四氢呋喃(5ml)悬浮液，且将混合物温热至室温，搅拌1小时。将反应混合物用饱和盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯)。所得油溶于乙醇(20ml)，添加盐酸(10ml)，且将混合物在回流下加热搅拌9小时。在减压下蒸发溶剂，且残余物通过过滤收集，且用乙酸乙酯洗涤以得到1-[5-氟-2-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(0.58g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.02(1H，t)，3.07(3H，t)，3.66(3H，t)，3.78(1H，t，J＝1.7Hz)，4.34(0.6H，s)，4.37(1.4H，s)，7.18-7.30(0.3H，m)，7.34(0.3H，dd，J＝9.7，2.7Hz)，7.53(0.7H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.75(0.7H，dd，J＝10.2，2.6Hz)，7.83(0.3H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，7.96(0.7H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.57(3H，br.s.).

(步骤2)在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.36g)的甲醇(10ml)悬浮液中添加步骤1所得的1-[5-氟-2-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(0.58g)和三乙胺(0.65ml)的甲醇(5ml)溶液，且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加乙酸(5ml)，且将混合物在50℃搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用1N盐酸萃取，且萃取物用乙酸乙酯洗涤。水层用1N氢氧化钠水溶液碱化，将混合物用乙酸乙酯分层，且将有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.17g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.01-3.20(2H，m)，3.12(2H，d，J＝4.7Hz)，3.69(2H，br.s.)，3.67(2H，d，J＝5.1Hz)，5.70(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，7.53(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.23(1H，br.s.)，8.53(1H，d，J＝2.1Hz)，8.72(2H，br.s.)，9.55(2H，br.s.).

实施例34

5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)使用2-溴-5-氯苄腈和咪唑烷-2-酮，按照与实施例35步骤1至3相同的方式，得到1-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]咪唑烷-2-酮盐酸盐。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.44(2H，t，J＝7.8Hz)3.86(2H，t，J＝7.8Hz)3.91(2H，q，J＝5.8Hz)7.18(1H，br.s.)7.41(1H，d，J＝8.4Hz)7.47(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)7.70(1H，d，J＝2.4Hz)8.38(3H，br.s.).

(步骤2)使用步骤1所得的1-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]咪唑烷-2-酮盐酸盐，按照与实施例33步骤2相同的方式，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.39-3.57(2H，m)3.82-3.98(2H，m)5.46(2H，s)7.17(1H，s)7.31(1H，s)7.47-7.60(2H，m)8.19(1H，s)8.58-8.75(3H，m)9.25-9.66(2H，m).

实施例35

5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在室温在氮气氛下向2-溴-5-氯苄腈(15.0g)，吡咯烷-2-酮(7.90ml)和碳酸铯(45.2g)的1，4-二

烷溶液(139ml)添加三(二亚苄基丙酮)合二钯(1.59g)和4，5-二(联苯基膦基)-9，9-二甲基黄嘌呤(2.0g)，且将混合物回流加热3小时。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水萃取。有机层通过硅藻土过滤，且用乙酸乙酯洗涤。滤液用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶1)以得到5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈(12.5g)，其为黄色晶体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm2.24-2.31(2H，m)2.62(2H，t，J＝8.0Hz)，3.94(2H，t，J＝6.8Hz)7.39(1H，d，J＝9.2Hz)7.60(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)7.67(1H，d，J＝2.4Hz).

(步骤2)在0℃向步骤1所得的5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄腈(5.0g)和氯化镍6水合物(0.54g)的甲醇溶液(227ml)中逐渐添加四氢硼酸钠(4.29g)，且将混合物搅拌10分钟。将水(50ml)缓慢添加以淬灭反应。在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯和水萃取，且水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(150ml)，将二叔丁基焦碳酸酯(5.15ml)的二氯甲烷(40ml)溶液添加至该溶液，且在室温添加三乙胺(7.82ml)。反应混合物在室温搅拌2小时，且用5％盐酸(10ml)和水(50ml)淬灭。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10→1∶5)以得到[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.70g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.36(9H，s)2.11-2.14(2H，m)2.44-2.48(2H，m)3.63-3.66(2H，m)4.03-4.08(2H，m)5.54(1H，br.s.)6.98-7.01(1H，m)7.15-7.18(1H，m)7.34-7.35(1H，m).

(步骤3)在0℃向步骤2所得的[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.70g)的乙酸乙酯溶液(83ml)中添加4N氯化氢-二烷溶液(7.27ml)，且将混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集纯化的白色晶体，且用乙酸乙酯洗涤以得到1-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.20g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.14(2H，quintet，J＝3.6Hz)2.48(2H，t，J＝7.8Hz)3.81(2H，t，J＝7.0Hz)3.87(2H，q，J＝5.8Hz)7.43(1H，d，J＝8.4Hz)7.53(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)7.77(1H，d，J＝2.4Hz)8.41(3H，br.s.).

(步骤4)使用步骤3所得的1-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]吡咯烷-2-酮盐酸盐，且按照与实施例33步骤2相同的方式，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.06-2.21(2H，m)2.38-2.52(2H，m)3.81(2H，t，J＝6.8Hz)5.35(2H，s)7.29(1H，d，J＝2.3Hz)7.46-7.61(2H，m)8.20(1H，s)8.48-8.67(3H，m)9.18-9.51(2H，m).

实施例36

5-氯-1-[5-氟-2-(哌啶-1-基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例29步骤2和3的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯、哌啶和盐酸合成1-[5-氟-2-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.32-1.90(6H，m)，2.88-3.13(4H，m)，4.36(2H，br.s.)，7.49(1H，td，J＝8.3，2.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝10.2，2.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，8.62(3H，br.s.).

(步骤2)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.0g)，步骤1所得的1-[5-氟-2-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(1.58g)和碳酸钾(1.76g)的乙醇(10ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.75g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.49(2H，br.s.)，1.59(4H，br.s.)，3.12(4H，t，J＝5.0Hz)，5.71(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.8，2.4Hz)，7.51(1H，td，J＝8.4，2.4Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.24(1H，s)，8.48(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68-8.85(2H，m)，9.55(2H，br.s.).

实施例37

5-氯-1-[5-氟-2-(苯基氨磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例33步骤1的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯、苯胺、三乙胺和盐酸合成2-(氨基甲基)-4-氟-N-苯基苯磺酰胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.23(2H，s)，6.09-6.72(2H，m)，6.83(1H，t，J＝7.4Hz)，6.90-7.03(2H，m)，7.11(2H，t，J＝8.0Hz)，7.23(1H，td，J＝8.5，2.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝10.2，2.7Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.7，6.1Hz).

(步骤2)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.26g)，步骤1所得的2-(氨基甲基)-4-氟-N-苯基苯磺酰胺盐酸盐(0.37g)和碳酸钾(0.45g)的乙醇(20ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.12g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 6.03(2H，br.s.)，7.02(1H，d，J＝9.1Hz)，7.07-7.16(1H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.24-7.40(3H，m)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，8.24(1H，s)，8.50(1H，br.s.)，8.70(2H，br.s.)，9.69(2H，br.s.)，10.84(1H，br.s.).

实施例38

5-氯-1-[5-氟-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例29步骤2和3的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯、吡咯烷和盐酸合成1-[5-氟-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.83(4H，dt，J＝6.6，3.4Hz)，3.20(4H，dd，J＝9.2，4.3Hz)，4.38(2H，s)，7.49(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.72(1H，d，J＝10.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.9，5.8Hz)，8.61(3H，br.s.).

(步骤2)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.87g)，步骤1所得的1-[5-氟-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(1.15g)和碳酸钾(1.54g)的乙醇(10ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.20g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.74-1.93(4H，m)，3.22-3.30(4H，m)，5.70(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝9.7，2.5Hz)，7.50(1H，td，J＝8.4，2.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.23(1H，s)，8.48(1H，d，J＝2.1Hz)，8.69(2H，d，J＝2.1Hz)，9.50(2H，br.s.).

实施例39

5-氯-1-[2-(环丙基氨磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯(1.5g)，环丙基胺(0.43ml)和三乙胺(0.87ml)的四氢呋喃(15ml)溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和盐水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物从甲醇-水结晶以得到N-[2-(环丙基氨磺酰基)-5-氟苄基]乙酰胺(1.06g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 0.45-0.64(4H，m)，2.00(3H，s)，2.26-2.36(1H，m)，4.70(2H，d，J＝6.6Hz)，5.47-5.67(1H，m)，6.32-6.54(1H，m)，6.96-7.23(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.98-8.19(1H，m).

(步骤2)在室温向步骤1所得的N-[2-(环丙基氨磺酰基)-5-氟苄基]乙酰胺(2.22g)的乙醇(20ml)溶液中添加盐酸(10ml)，且将混合物在80℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到2-(氨基甲基)-N-环丙基-4-氟苯磺酰胺(0.60g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.42-0.60(4H，m)，1.64(3H，br.s.)，2.06-2.17(1H，m)，4.28(2H，s)，7.04-7.19(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝9.3，5.5Hz).

(步骤3)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.48g)，步骤2所得的2-(氨基甲基)-N-环丙基-4-氟苯磺酰胺(0.60g)和碳酸钾(0.85g)的乙醇(20ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.06g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.46(2H，d，J＝2.7Hz)，0.50-0.61(2H，m)，2.24(1H，td，J＝6.5，2.8Hz)，5.83(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.7，2.5Hz)，7.51(1H，td，J＝8.5，2.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，8.23(1H，br.s.)，8.39(1H，d，J＝2.3Hz)，8.46(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(2H，d，J＝1.9Hz)，9.59(2H，br.s.).

实施例40

5-氯-1-[2-(乙基氨磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例29步骤1和2的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯、乙基胺和盐酸合成2-(氨基甲基)-N-乙基-4-氟苯磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，2.87(2H，q)，4.30(2H，s)，6.97-7.17(2H，m)，7.39-7.64(1H，m)，8.02(1H，dd，J＝8.4，6.3Hz).

(步骤2)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.19g)，步骤1所得的2-(氨基甲基)-N-乙基-4-氟苯磺酰胺(0.23g)和碳酸钾(0.34g)的乙醇(10ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.04g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，d，J＝1.3Hz)，5.80(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝9.9，2.2Hz)，7.48(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.9，5.7Hz)，8.04-8.14(1H，m)，8.22(1H，br.s.)，8.48(1H，s)，8.65(2H，br.s.)，9.55(2H，br.s.).

实施例41

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.8g)，1-[2-(甲基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(1.5g)和碳酸钾(1.8g)置于乙醇(30ml)中，在80℃搅拌16小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.29g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.41(3H，s)5.89(2H，s)6.82-7.06(1H，m)7.62-7.76(2H，m)8.00-8.14(1H，m)8.25(1H，s)8.63-8.78(3H，m)9.63(2H，s).

实施例42

5-氯-1-{5-氟-2-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)根据实施例39步骤1和2的方法，使用2-[(乙酰基氨基)甲基]-4-氟苯磺酰氯，2-甲氧基乙胺、三乙胺和盐酸合成2-(氨基甲基)-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.01(2H，t，J＝5.3Hz)，3.21(3H，s)，3.31-3.45(2H，m)，4.28(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz).

(步骤2)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.4g)，步骤1所得的2-(氨基甲基)-4-氟-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺(0.61g)和碳酸钾(0.71g)的乙醇(10ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.29g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.96-3.09(2H，m)，3.14(3H，s)，3.33-3.42(2H，m)，5.84(2H，s)，7.03(1H，dd，J＝9.9，2.4Hz)，7.47(1H，td，J＝8.4，2.5Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.8，5.7Hz)，8.23(1H，br.s.)，8.27-8.39(1H，m)，8.48(1H，s)，8.69(2H，br.s.)，9.58(2H，br.s.).

实施例43

{2-[(3-氨基甲酰基-5-氯-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基)甲基]-4-氯苯基}氨基甲酸甲酯盐酸盐

(步骤1)在室温向2-氨基-5-氯苄腈(1.95g)和二甲基氨基吡啶(20.3mg)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)溶液中滴加氯甲酸甲酯(3.5ml)，且将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝3∶20-1∶4)以得到(4-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.21g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.83(3H，s)7.06-7.21(1H，m)7.49-7.58(2H，m)8.28(1H，d，J＝9.4Hz).

(步骤2)在0℃向氯化镍(0.74g)，二叔丁基焦碳酸酯(2.6ml)和步骤1所得的(4-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸甲酯(1.21g)的甲醇(50ml)溶液中一点点地添加硼氢化钠(1.52g)，且将溶液在室温搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠，且通过硅藻土过滤掉不溶物质。滤液用乙酸乙酯萃取，且将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9-2∶3)以得到(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-氯苯基)氨基甲酸甲酯(1.25g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.41-1.49(9H，m)3.78(3H，s)4.21(2H，d，J＝6.8Hz)4.92-5.09(1H，m)7.12(1H，d，J＝2.4Hz)7.23-7.29(1H，m)7.94(1H，d，J＝8.7Hz)8.59-8.78(1H，m).

(步骤3)在室温向步骤2所得的(2-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-4-氯苯基)氨基甲酸甲酯(1.25g)的乙醇溶液(2ml)中添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，且将混合物搅拌过夜。所得晶体通过过滤收集，且从乙醇和乙酸乙酯重结晶以得到[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(0.85g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.68(3H，s)4.00(2H，s)7.38-7.54(2H，m)7.60(1H，br.s.)8.19-8.56(3H，m)9.38(1H，br.s.).

(步骤4)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.0g)，步骤3所得的[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]氨基甲酸甲酯盐酸盐(2.12g)和碳酸钾(1.18g)置于乙醇(10ml)中，在80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于乙醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(2ml)，且将混合物从乙醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(42mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.68(3H，s)5.36-5.52(2H，m)7.12(1H，d，J＝1.7Hz)7.43-7.59(2H，m)8.16-8.27(1H，m)8.32-8.44(1H，m)8.63(2H，br.s.)9.20-9.60(3H，m).

实施例44

5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在冰冷却下向2-

唑烷酮(1.23g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中添加氢化钠(0.62g)，且将混合物搅拌5分钟。添加5-氯-2-氟苄腈(2.0g)，且将混合物在室温搅拌2小时。将饱和盐水添加至反应溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物从乙酸乙酯-己烷结晶以得到5-氯-2-(2-氧代-1，3-

唑烷-3-基)苄腈(1.8g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 4.21(2H，t，J＝7.8Hz)，4.57(2H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.84(3H，m).

(步骤2)在0℃向氯化镍(1.0g)，二叔丁基焦碳酸酯(3.75ml)和步骤1所得的5-氯-2-(2-氧代-1，3-

唑烷-3-基)苄腈(1.8g)的甲醇(30ml)溶液中一点点地添加硼氢化钠(2.14g)，且将混合物在室温搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠，且通过硅藻土过滤掉不溶物质。滤液用乙酸乙酯萃取，且将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)以得到[5-氯-2-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.21g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.45(9H，s)，3.89-4.05(2H，m)，4.28(2H，d，J＝6.2Hz)，4.45-4.71(2H，m)，5.24(1H，br.s.)，7.12-7.20(1H，m)，7.27-7.36(1H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz).

(步骤3)在室温向步骤2所得的[5-氯-2-(2-氧代-1，3-唑烷-3-基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.21g)的甲醇(27ml)溶液中添加2N氯化氢-甲醇溶液(10ml)，且将混合物搅拌3小时。反应溶液在减压下浓缩。所得晶体通过过滤收集，且用乙酸乙酯洗涤以得到3-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-1，3-

唑烷-2-酮盐酸盐(1.30g)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.88(2H，s)，3.48-3.64(4H，m)，4.05(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝1.1Hz)，7.29(1H，s)，7.93(2H，br.s.).

(步骤4)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.50g)，步骤3所得的3-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-1，3-

唑烷-2-酮盐酸盐(0.67g)和碳酸钾(0.88g)的乙醇(15ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.29g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 4.07(2H，t，J＝7.8Hz)，4.50(2H，t，J＝7.8Hz)，5.51(2H，s)，7.36(1H，d，J＝1.9Hz)，7.52-7.71(2H，m)，8.22(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.1Hz)，8.62-8.72(2H，m)，9.50(2H，br.s.).

实施例45

5-氯-2-亚氨基-1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苄基}-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2g)，1-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}甲胺盐酸盐(2.55g)和碳酸钾(2.94g)置于乙醇(50ml)中在90℃搅拌16小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.46g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.24(6H，d，J＝6.78Hz)3.74(1H，quin，J＝6.69Hz)5.81(2H，s)7.06(1H，dd，J＝7.44，1.22Hz)7.71(2H，m)7.99(1H，dd，J＝7.44，1.79Hz)8.24(1H，br.s.)8.60(1H，d，J＝2.07Hz)8.63-8.76(2H，m)9.60(2H，br.s.).

实施例46

5-氯-1-{5-氟-2-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)将2，5-二氟苄腈(12.4g)，甲烷磺酰胺(9.3g)和碳酸钾(13.6g)的DMSO(360ml)悬浮液在120℃搅拌过夜。将反应溶液倒入1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物从乙酸乙酯-己烷结晶以得到N-(2-氰基-4-氟苯基]甲烷磺酰胺(6.57g)，其为白色固体.

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.09(3H，s)，7.49-7.57(1H，m)，7.58-7.68(1H，m)，10.02(1H，s).

(步骤2)根据实施例44的步骤2和3的方法，通过使用氯化镍，硼氢化钠，二叔丁基焦碳酸酯，2N氯化氢-甲醇溶液和步骤1所得的N-(2-氰基-4-氟苯基]甲烷磺酰胺，获得N-[2-(氨基甲基)-4-氟苯基]甲烷磺酰胺盐酸盐(1.92g)的白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.02(3H，s)，3.57(3H，s)，4.13(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.3，3.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.9，5.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.8，1.7Hz)，8.38(2H，br.s.).

(步骤3)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.77g)，步骤2所得的N-[2-(氨基甲基)-4-氟苯基]甲烷磺酰胺盐酸盐(1.0g)和碳酸钾(1.36g)的乙醇(15ml)悬浮液在70℃搅拌过夜。将反应溶液通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.04g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.11(3H，s)，5.55(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.34(1H，td，J＝8.5，2.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，5.4Hz)，8.22(1H，s)，8.42(1H，d，J＝1.9Hz)，8.64(2H，br.s.)，9.45(3H，m).

实施例47

5-氯-1-{5-氯-2-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在室温向2-氨基-5-氯苄腈(5.0g)和二甲基氨基吡啶(0.12g)的二甲基乙酰胺(25ml)溶液中滴加氯甲酸苯酯(6.2ml)，且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5→3∶7)以得到(4-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸苯基酯(7.04g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 7.17-7.33(3H，m)7.37-7.49(3H，m)7.54-7.63(2H，m)8.21-8.30(1H，m).

(步骤2)在室温向步骤1所得的(4-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸苯基酯(3.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液中添加2N二甲基胺四氢呋喃溶液，且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液，且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4→2∶3)以得到3-(4-氯-2-氰基苯基)-1，1-二甲基脲(2.33g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.09(6H，s)6.92-7.03(1H，m)7.45-7.54(2H，m)8.27-8.34(1H，m).

(步骤3)使用步骤2所得的3-(4-氯-2-氰基苯基)-1，1-二甲基脲(2.33g)，按照与实施例43步骤2相同的方式，得到{5-氯-2-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(1.77g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.41(9H，s)3.07(6H，s)4.17(2H，d，J＝6.6Hz)4.96-5.13(1H，m)7.11(1H，d，J＝2.5Hz)7.23(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)7.70(1H，d，J＝8.9Hz)8.17-8.32(1H，m).

(步骤4)使用步骤3所得的{5-氯-2-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(1.77g)，按照与实施例43步骤3相同的方式，得到3-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-1，1-二甲基脲盐酸盐(1.18g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.96(6H，s)3.88(2H，q，J＝5.3Hz)7.25(1H，d，J＝8.5Hz)7.42(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)7.59(1H，d，J＝2.5Hz)8.10-8.32(3H，m)8.42(1H，s).

(步骤5)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.5g)和步骤4所得的3-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-1，1-二甲基脲盐酸盐(1.12g)置于乙醇(5ml)中，在90℃搅拌过夜。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于乙醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从乙醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(46mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.95(6H，s)5.41(2H，s)7.06(1H，d，J＝2.5Hz)7.26(1H，d，J＝8.5Hz)7.45(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)8.19(1H，s)8.47-8.77(4H，m)9.23-9.77(2H，m).

实施例48

5-氯-2-亚氨基-1-{2-[(2-甲基丙基)磺酰基]苄基}-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.0g)，1-{2-[(2-甲基丙基)磺酰基]苯基}甲胺盐酸盐(2.69g)和碳酸钾(2.94g)置于乙醇(30ml)中，在90℃搅拌5小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.02g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.08(6H，d，J＝6.78Hz)2.25(1H，dt，J＝13.38，6.69Hz)3.39(2H，d，J＝6.59Hz)5.84(2H，br.s.)6.86-7.07(1H，m)7.57-7.80(2H，m)7.92-8.11(1H，m)8.24(1H，br.s.)8.50-8.80(3H，m)9.60(2H，br.s.).

实施例49

5-氯-2-亚氨基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]苄基}-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在0℃在氮气氛下，向2-[(2-甲氧基乙基)硫基]苯甲酰胺(12.0g)的四氢呋喃(122ml)悬浮液中添加氢化铝锂(13.4g)。将反应混合物回流加热5小时，冷却至0℃，连续用水(15ml)和15％氢氧化钠水溶液(15ml)淬灭。混合物通过硅藻土过滤，且用二氯甲烷洗涤。滤液用饱和盐水洗涤，且将有机层用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂以得到1-{2-[(2-甲氧基乙基)硫基]苯基}甲胺(16.0g)，其为油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.36(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz)，3.95(2H，s)，7.21(2H，td，J＝7.1，2.0Hz)，7.30-7.33(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.4，1.4Hz).

(步骤2)在0℃向步骤1所得的1-{2-[(2-甲氧基乙基)硫基]苯基}甲胺(12.0g)的二氯甲烷(122ml)溶液中添加三乙胺(8.55ml)和二叔丁基焦碳酸酯(26.5g)。反应混合物在室温搅拌12小时，且在减压下浓缩，且将残余物溶于水(15ml)和二氯甲烷(150ml)。分离水层，且进一步用二氯甲烷萃取两次。合并所得有机层，用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)以得到{2-[(2-甲氧基乙基)硫基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(16.0g)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.44(9H，s)，3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，3.36(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，4.43(2H，d，J＝6Hz)，5.27(1H，brs)，7.40(1H，td，J＝7.8，1.4Hz)，7.24(1H，td，J＝7.5，2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8，1.4Hz).

(步骤3)将步骤2所得的{2-[(2-甲氧基乙基)硫基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(16.0g)溶于乙酸乙酯(108ml)，且在室温添加间氯过苯甲酸(27.9g，70-75w％)。将混合物在相同温度搅拌18小时，且用2N氢氧化钠水溶液洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂以得到{2-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(15.0g)，其为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.42(9H，s)，3.21(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，3.76(2H，t，J＝6.0Hz)，4.60(2H，d，J＝6.8Hz)，5.25(1H，brs)，7.45-7.49(1H，m)，7.59-7.65(2H，m)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz).

(步骤4)将步骤3所得的{2-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]苄基}氨基甲酸叔丁酯(15.0g)溶于乙酸乙酯(91ml)，且在0℃添加4N氯化氢-1，4-二

烷溶液(34.2ml)。将混合物在室温搅拌12小时，且过滤收集析出的晶体，且用乙酸乙酯洗涤以得到1-{2-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]苯基}甲胺盐酸盐(10.0g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.08(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，3.68-3.71(2H，m)，4.38(2H，s)，7.64-7.68(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.48(3H，brs).

(步骤5)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.0g)，步骤4所得的1-{2-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]苯基}甲胺盐酸盐(2.71g)和碳酸钾(2.94g)置于乙醇(30ml)中，在90℃搅拌16小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.38g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.14(3H，s)3.69-3.76(2H，m)3.79-3.91(2H，m)5.86(2H，br.s.)6.87-7.15(1H，m)7.56-7.79(2H，m)7.98-8.09(1H，m)8.25(1H，s)8.61(1H，s)8.67-8.87(2H，m)9.59(2H，br.s.).

实施例50

5-氯-1-[2-(二甲基氨磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在室温向二甲基胺(49.6ml，2M四氢呋喃溶液)和三乙胺(3.46ml)的混合物中添加2-氰基苯-1-磺酰氯(5.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在相同温度搅拌2小时，且在减压下浓缩。残余物悬浮于水，并过滤。将过滤的固体溶于二氯甲烷，将溶液用水洗涤，且将有机层用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)以得到2-氰基-N，N-二甲基苯磺酰胺(5.1g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 2.89(6H，s)，7.71(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.77(1H，td，J＝7.8，1.6Hz)，7.89-7.91(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz).

(步骤2)将步骤1所得的2-氰基-N，N-二甲基苯磺酰胺(9.25g)和Raney-镍(0.52g)的甲醇(220ml)溶液在室温和氢气氛(50psi)下搅拌17小时。反应混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)。将所得残余物溶于乙酸乙酯(67ml)，且在0℃添加4N氯化氢-1，4-二烷溶液(33.6ml)。将混合物在室温搅拌1小时，且过滤收集析出的晶体，且用乙酸乙酯洗涤以得到2-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(7.3g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.75(6H，s)，4.36(2H，s)，7.64(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.78(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.85(2H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.66(3H，brs).

(步骤3)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.56g)，步骤2所得的2-(氨基甲基)-N，N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(2g)和碳酸钾(2.3g)置于乙醇(20ml)中在80℃搅拌16小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，且用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.13g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.80(6H，s)5.73(2H，s)6.97-7.29(1H，m)7.56-7.77(2H，m)7.83-7.99(1H，m)8.24(1H，s)8.47(1H，d，J＝2.26Hz)8.70(2H，d，J＝2.07Hz)9.45(2H，br.s.).

实施例51

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在0℃向吡咯烷(4.92ml)和三乙胺(6.91ml)的混合物中添加2-氰基苯-1-磺酰氯(10.0g)的四氢呋喃(40ml)溶液。将混合物在室温搅拌2小时，且在减压下浓缩。将残余物悬浮于水，且过滤悬浮液。将过滤的固体溶于二氯甲烷，且将溶液用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)以得到2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄腈(11.3g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.90-1.93(4H，m)，3.42-3.45(4H，m)，7.69(1H，td，J＝7.5，1.6Hz)，7.76(1H，td，J＝7.8，1.6Hz)，7.87-7.89(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz).

(步骤2)将步骤1所得的2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄腈(0.1g)和Raney-镍(5mg)的甲醇(2.2ml)溶液在室温和氢气氛(50psi)下搅拌19小时。反应混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)以得到1-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]甲胺(70mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.86(2H，brs)，1.88-1.93(4H，m)，3.30-3.34(4H，m)，4.16(2H，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz).

(步骤3)将步骤2所得的1-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]甲胺(3.88g)溶于乙酸乙酯(32ml)，且在0℃添加4N氯化氢-1，4-二

烷溶液(16ml)。将混合物在室温搅拌1小时，且过滤收集析出的晶体，且用乙酸乙酯洗涤以得到1-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(4.07g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.80-1.99(4H，m)，3.20-3.38(4H，m)，4.37(2H，s)，7.64(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.77(1H，td，J＝7.5，1.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)，8.63(3H，brs).

(步骤4)2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.42g)，步骤3所得的1-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.0g)和碳酸钾(2.08g)置于乙醇(20ml)中，在90℃搅拌8小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.88g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.85(4H，dt，J＝6.55，3.41Hz)3.22-3.31(4H，m)5.74(2H，s)7.12-7.28(1H，m)7.60-7.78(2H，m)7.89-8.01(1H，m)8.24(1H，s)8.42(1H，d，J＝2.07Hz)8.65-8.84(2H，m)9.48(2H，br.s.).

实施例52

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.34g)，1-[2-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.0g)和碳酸钾(1.97g)置于乙醇(20ml)中，在90℃搅拌16小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.82g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.01-3.19(4H，m)3.56-3.78(4H，m)5.73(2H，s)7.11(1H，d，J＝8.29Hz)7.59-7.79(2H，m)7.88-7.99(1H，m)8.24(1H，s)8.51(1H，d，J＝2.26Hz)8.70(2H，br.s.)9.49(2H，br.s.).

实施例53

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(苯基氨磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.31g)，2-(氨基甲基)-N-苯基苯磺酰胺盐酸盐(2.0g)和碳酸钾(1.93g)置于乙醇(20ml)中，在90℃搅拌20小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.90g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 6.03(2H，s)6.97-7.14(2H，m)7.15-7.33(4H，m)7.43-7.53(1H，m)7.56-7.64(1H，m)7.69(1H，d，J＝7.57Hz)8.25(1H，br.s.)8.38(1H，s)8.72(2H，s)9.67(2H，br.s.)10.83(1H，br.s.).

实施例54

5-氯-2-亚氨基-1-[2-(苯基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.38g)，1-[2-(苯基磺酰基)苯基]甲胺盐酸盐(2.0g)和碳酸钾(2.03g)置于乙醇(20ml)中，在90℃搅拌20小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.64g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 5.82(2H，s)7.08-7.20(1H，m)7.59-7.80(5H，m)8.01(2H，d，J＝7.16Hz)8.09-8.17(1H，m)8.24(2H，d，J＝1.88Hz)8.47-8.76(2H，m)9.56(2H，br.s.).

实施例55

5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将实施例1所得的5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.30g)溶于1N氢氧化钠水溶液，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。过滤收集析出的晶体以得到标题化合物(0.23g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.49(3H，s)，5.34(2H，br.s.)，7.02(1H，d，J＝2.3Hz)，7.41(1H，br.s.)，7.50-7.76(2H，m)，7.84-8.01(3H，m)，8.06(1H，d，J＝1.5Hz)，8.24(1H，br.s.).

实施例56

5-氯-1-[2-(环丙基氨磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.49g)，2-(氨基甲基)-N-环丙基苯磺酰胺盐酸盐(2.0g)和碳酸钾(2.19g)置于乙醇(30ml)中，在90℃搅拌16小时。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(1.29g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.24-0.65(4H，m)2.22(1H，dt，J＝6.72，3.27Hz)5.87(2H，d，J＝7.57Hz)7.07(1H，d，J＝2.65Hz)7.53-7.75(2H，m)7.89-8.09(1H，m)8.24(1H，br.s.)8.42(2H，br.s.)8.70(2H，br.s.)9.56(2H，br.s.).

实施例57

5-氯-1-{5-氯-2-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)使用实施例47步骤1所得的(4-氯-2-氰基苯基)氨基甲酸苯基酯和2N甲基胺四氢呋喃溶液，按照与实施例47步骤2相同的方式，得到1-(4-氯-2-氰基苯基)-3-甲基脲。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.90(3H，d，J＝4.9Hz)4.77-4.92(1H，m)6.75-6.85(1H，m)7.45-7.54(2H，m)8.27-8.37(1H，m).

(步骤2)使用步骤1所得的1-(4-氯-2-氰基苯基)-3-甲基脲，按照与实施例43的步骤2和3相同的方式，得到1-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-3-甲基脲盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.66(3H，s)3.86-4.22(2H，m)6.61-6.90(1H，m)7.36(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)7.51(1H，d，J＝2.6Hz)7.70(1H，d，J＝8.9Hz)8.28(3H，br.s.)8.74(1H，s).

(步骤3)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(2.3g)，步骤2所得的1-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]-3-甲基脲盐酸盐(2.45g)和二异丙基乙基胺(5ml)置于乙醇(15ml)中，在70℃搅拌过夜。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于乙醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3ml)，且将混合物从乙醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且重结晶以得到标题化合物(0.52g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.67(3H，d，J＝4.5Hz)5.36(2H，s)6.61-6.77(1H，m)6.87-7.02(1H，m)7.41(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)7.57(1H，d，J＝9.0Hz)8.21(1H，br.s.)8.38-8.71(4H，m)9.27-9.78(2H，m).

实施例58

5-氯-1-[5-氯-2-(丙酰基氨基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

(步骤1)在室温向2-氨基-5-氯苄腈(5.0g)和二甲基氨基吡啶(0.12g)的二甲基乙酰胺(25ml)溶液中添加丙酰氯(3.4ml)，且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。残余物从乙醇和二异丙基醚重结晶以得到N-(4-氯-2-氰基苯基)丙酰胺(5.7g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.28(3H，t，J＝7.5Hz)2.50(2H，q，J＝7.5Hz)7.47-7.62(3H，m).

(步骤2)使用步骤1所得的N-(4-氯-2-氰基苯基)丙酰胺，按照与实施例43步骤2和3相同的方式，得到N-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]丙酰胺盐酸盐。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(2H，t，J＝7.6Hz)2.40(2H，q，J＝7.6Hz)3.90-4.01(2H，m)7.40-7.48(2H，m)7.62(1H，s)8.33(3H，br.s.)9.90(1H，s).

(步骤3)将2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(1.88g)，步骤2所得的N-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]丙酰胺盐酸盐(1.99g)和二异丙基乙基胺(4.1ml)的乙醇(15ml)溶液在70℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和1N氢氧化钠，且将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。所得残余物进一步通过HPLC纯化。所得残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并过滤。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇，且添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。过滤收集析出的晶体，且从乙醇和乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(100mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09(3H，t，J＝7.5Hz)2.39(2H，q，J＝7.3Hz)5.43(2H，s)7.12(1H，d，J＝2.3Hz)7.38-7.45(1H，m)7.46-7.53(1H，m)8.21(1H，s)8.54(1H，br.s.)8.59-8.72(2H，m)9.15-9.71(2H，m)9.94-10.13(1H，m).

(制备性HPLC的条件)

制备性HPLC的纯化在以下条件下进行。

仪器：Gilson，Inc.高通量纯化系统

柱：YMC CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC，S-5μM，20x 50mm

溶剂：溶液A；含水的0.1％三氟乙酸，溶液B；含乙腈的0.1％三氟乙酸

梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.10分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，5.00分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)

流速：20ml/min

检测方法：UV 220nm

实施例59

1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

在室温向2-氰基-2-(3，4-二氯-5-氧代-2，5-二氢呋喃-2-基)乙酰胺(0.70g)和N-[3-(氨基甲基)苯基]乙酰胺盐酸盐(1.20g)的甲醇(10ml)悬浮液中添加三乙胺(1.66ml)，且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下蒸发反应溶剂，添加乙酸(10ml)，且将混合物在50℃搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，且水层用1N氢氧化钠水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取，且将有机层用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过碱性硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷＝7∶3→1∶0)。将所得残余物溶于甲醇，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，且将混合物从甲醇-乙酸乙酯结晶。过滤收集析出的晶体，且从甲醇-乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物(0.30g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.03(3H，s)，5.54(2H，s)，6.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44-7.50(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，8.21(1H，s)，8.57-8.71(2H，m)，8.76(1H，d，J＝2.3Hz)，9.43(2H，br.s.)，10.09(1H，s).

实施例的化合物的结构式示于表1至3。

表1

表2

表3

实验例1

α_1D肾上腺素受体结合抑制活性的测定

以下所述的基因操作方法是基于Maniatis等人，Molecular Cloning，Cold Spring Harbor Laboratory，1989中所述方法，或者基于试剂上附录的方案等进行测定。

(i)制备人α_1D肾上腺素受体表达质粒

α_1D肾上腺素受体基因是从人肝cDNA通过PCR方法克隆。PCR反应通过Gene Amp PCR System 9700(Applied Biosystems)，使用以200ng人脑海马cDNA库(Takara Shuzo Co.，Ltd.)作为模板，并添加下述引物组中的引物各50pmol

5’-CCGACGGCCGCTAGCGAGATGACTTTCCGCGATCTCCTGAGCGTC-3’[SEQ ID NO：1]和

5’-GCTCTGGGTACCTTAAATATCGGTCTCCCGTAGGTTGC-3’[SEQ ID NO：2]

并添加TaKaRa LA-Taq DNA聚合酶(Takara Shuzo Co.，Ltd.)而进行(反应条件：45个下述循环：94℃保持15秒，68℃保持3.5分钟)，

上述引物组是参考DEBRAA.等人报道的α_1D肾上腺素受体基因的碱基序列(J.Pharamacol.Exp.Ter.，272，134-142(1995))而制备的。

以上获得的PCR片段用限制酶NheI(Takara Shuzo Co.，Ltd.)和Kpn I(Takara Shuzo Co.，Ltd.)消化，并施加于琼脂糖凝胶电泳以回收DNA片段。将DNA片段与通过NheI和Kpn I消化的动物细胞表达质粒pcDNA3.1/Zeo(Invitrogen)混合，并使用DNA Ligation Kit Ver.2(Takara Shuzo Co.，Ltd.)连接，且转化大肠杆菌JM109的感受态细胞以获得质粒，pcDNA3.1/Zeo-Adreα_1D。

(ii)将人α_1D肾上腺素受体表达质粒引入CHO-K1细胞且制备膜级分

在150cm²培养瓶(Corning Coaster)中，将在含有10％胎牛血清(TRACE SCIENCETIFIC)的HamF 12培养基(Invitrogen)中传代培养的CHO-K1细胞用0.5g/L胰蛋白酶-0.2g/L EDTA(Invitrogen)解离，且将细胞用D-PBS(-)(Invitrogen)洗涤并离心(1000rpm，5min)。然后，使用Gene Pulser II(BioRad)，在以下条件下将DNA导入细胞。在0.4cm电击杯(gap cuvette)(BioRad)中添加悬浮于D-PBS(-)(700μl)中的1x10⁷细胞和10μgpcDNA3.1/Zeo-Adreα_1D，且在电压0.25kV，电容960μF下进行电穿孔。细胞在含10％胎牛血清和250μg/mL Zeocin(Invitrogen)的HamF12培养基中培养，选择耐Zeocin克隆。

选择多个耐Zeocin克隆且在细胞培养瓶(150cm²)中培养直到半融合，且细胞膜级分如下制备。

用含0.02％EDTA的D-PBS(-)解离该半融合细胞且通过离心分离回收。该细胞悬浮于膜制备缓冲液(10mM NaHCO₃ pH 7.4，蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)(Roche))中且通过在polytron匀质机(型号PT-3100，KINEMATICAAG)中以20000rpm保持20秒的三次处理而破裂。破裂后，细胞在2000rpm离心10分钟且获得含膜级分的上清液。该上清液使用超速离心机(型号L8-70M，转子70Ti，Beckman仪器)在30000rpm离心1小时以得到含膜级分的沉淀。将所得各克隆的膜级分进行以下所示的结合实验。

向96孔板中添加该膜级分(20μg/孔)和作为配体的[³H]哌唑嗪(2.5nM，PerkinElmer Lifescience)，用结合测试缓冲液(50mM Tris-HCl，10mMMgCl₂，0.5％BSA，蛋白酶抑制剂混合物pH 7.5)稀释，且在室温反应1小时。为测量非特异结合，进一步添加酚妥拉明(Sigma)至10μM。然后，过滤反应混合物且通过使用细胞收集器(PerkinElmer Lifescience)转移至unifilter GF/C(PerkinElmer Lifescience)。滤器用冰冷却的50mM Tris缓冲液(pH 7.5)洗涤三次。干燥滤器后，将MicroScinti 0(PerkinElmer Lifescience)添加至滤器且通过TopCount(PerkinElmer Lifescience)测量放射性。采用在使用膜级分进行的结合测量中显示出最优异的S/B值(总结合放射性/非特异结合放射性)的菌株，按照与上述方法同样的方法制备用于评价以下化合物的膜级分，用于以下化合物的评价。

(iii)评价实施例化合物

向96孔板中添加该膜级分(20μg/孔)、化合物和[³H]哌唑嗪(2.5nM，PerkinElmer Lifescience)，并用结合测试缓冲液稀释，且将混合物在室温反应1小时。为测量非特异结合，进一步添加酚妥拉明(Sigma)(其为冷配体)至10μM。然后，过滤反应混合物且通过使用细胞收集器(PerkinElmer Lifescience)转移至unifilter GF/C(PerkinElmer Lifescience)。滤器用冷却的50mM Tris缓冲液(pH 7.5)洗涤三次。干燥滤器后，将MicroScinti 0(PerkinElmer Lifescience)添加至滤器且通过TopCount(PerkinElmer Lifescience)测量放射性。

将[³H]-哌唑嗪结合至膜级分的量降低至50％所需的化合物的浓度(IC₅₀)通过GlaphPad Prism Ver3.2(GlaphPad Software)计算。

通过上述方法(1μM时α_1D肾上腺素受体结合抑制率)测量的结果示于表4。

表4

制剂例1

(1)实施例1的化合物         10mg

(2)乳糖                    60mg

(3)玉米淀粉                35mg

(4)羟丙基甲基纤维素        3mg

(5)硬脂酸镁                2mg

将实施例1获得的化合物(10mg)、乳糖(60mg)和玉米淀粉(35mg)的混合物使用10wt％羟丙基甲基纤维素水溶液(0.03mL，3mg羟丙基甲基纤维素)造粒，在40℃干燥并通过筛网。将所得颗粒与硬脂酸镁(2mg)混合，且压制混合物。所得素片用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液进行糖包衣。该包衣后的片剂用蜂蜡抛光以得到包衣片。

制剂例2

(1)实施例1的化合物     10mg

(2)乳糖                70mg

(3)玉米淀粉            50mg

(4)可溶淀粉            7mg

(5)硬脂酸镁            3mg

实施例1所得的化合物(10mg)和硬脂酸镁(3mg)用可溶淀粉水溶液(0.07mL，7mg可溶淀粉)造粒，干燥，且与乳糖(70mg)和玉米淀粉(50mg)混合。将混合物压制以得到片剂。

工业应用

本发明的化合物具有优异的选择性α_1D肾上腺素受体拮抗作用，且可用作下泌尿道疾病等的预防或治疗剂。

本申请基于日本提交的专利申请113135/2008，其内容在此引入作为参考。

Claims (18)

1.下式表示的化合物或其盐，

其中，

环A-为芳环基团，其具有至少一个取代基R¹且任选进一步具有取代基，

R¹为选自以下的基团：

(1)式-S(O)_nR³表示的基团，其中R³为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的氨基，且n为0至2的整数，

(2)任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基，

(3)任选具有取代基的氨基甲酰基，

(4)氨基，其被任选具有取代基的氨基甲酰基取代，

(5)烷氧基羰基，和

(6)被羟基取代的烷基，且

R²为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、酰基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，

条件是

5-氯-1-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

3-{[3-(氨基羰基)-5-氯-2-亚氨基吡啶-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯，

1-[3-(氨基羰基)苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[4-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-{3-氯-5-[(甲基氨基)羰基]苄基}-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

1-[3-(氨基羰基)-5-氯苄基]-5-氯-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，

5-氯-2-亚氨基-1-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，和

5-氯-2-亚氨基-1-(3-吗啉-4-基苄基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺除外。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中

环A-为下式表示的基团

其中

R¹如权利要求1所定义，且

R⁴为卤素原子或任选具有取代基的烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中

环A-为以下表示的基团

其中

R¹如权利要求1所定义，且

R⁴为卤素原子或任选具有取代基的烷基，且

R²为卤素原子或C_1-6烷基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中

环A-为下式表示的基团

其中

R¹⁵为(1)卤素原子，(2)任选具有1至3个卤素原子的C_1-6烷氧基，或(3)任选具有取代基的烷基，

m为0至2的整数，且

其它符号如权利要求1定义。

5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中

环A-为下式表示的基团

其中各符号如权利要求1定义。

6.下式表示的化合物或其盐

其中

环A⁰-为芳环基团，其具有至少一个取代基R¹⁰且任选进一步具有取代基，

R¹⁰为选自以下的基团：

(1)式-S(O)_nR³⁰表示的基团，其中R³⁰为任选具有取代基的非芳香族含氮杂环基，且n为0至2的整数，

(2)烷氧基羰基氨基，

(3)烷基磺酰基氨基，和

(4)烷基羰基氨基，且

R²⁰为氢原子、卤素原子、氰基、任选具有取代基的烃基、酰基、任选具有取代基的杂环基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基。

7.5-氯-1-[5-氯-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。

8.5-氯-1-[5-氯-2-(甲基亚磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。

9.5-氯-1-[5-氟-2-(甲基磺酰基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。

10.5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)-5-氟苄基]-2-亚氨基-1，2-氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。

11.5-氯-1-(5-氯-2-氨磺酰基苄基)-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。

12.5-氯-1-[5-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-2-亚氨基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺或其盐。

13.权利要求1所述的化合物或其盐或权利要求6所述的化合物或其盐的前药。

14.一种药物，其包含权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药，或权利要求6所述的化合物或其盐或它们的前药。

15.权利要求14所述的药物，其为α_1D肾上腺素受体拮抗剂。

16.权利要求14所述的药物，其为下泌尿道疾病的预防或治疗剂。

17.在哺乳动物中预防或治疗下泌尿道疾病的方法，该方法包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药，或权利要求6所述的化合物或其盐或它们的前药。

18.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的前药、或权利要求所述的化合物6或其盐或它们的前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途。