JP6307088B2 - キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体 - Google Patents
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Description
例えば、臨床において、非小細胞肺癌、神経膠腫、乳癌などでDDR1の高発現が知られており(非特許文献4、非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)、非小細胞肺癌および神経膠腫では高発現と予後不良との相関関係が報告されている。さらに、非小細胞肺癌および胆管癌ではDDR1のリン酸化亢進が認められており、その活性化が強く示唆される(非特許文献8、非特許文献9)。
一方、RNA干渉を用いた研究によって、DDR1が、肺癌細胞の骨転移に重要な役割を果たすこと(非特許文献5)、大腸癌や乳癌細胞の造腫瘍性やDNA傷害剤存在下での生存に寄与することが明らかとなっている(非特許文献10)。従って、DDR1阻害作用を有する化合物は癌治療に極めて有用である。
しかしながら、DDR1を選択的に阻害する化合物は知られていなかった。
〔1〕下記一般式(I)、
〔式中
Aは、下記式(1)または(2)を表わし、
Qは、CH2またはNHを示し;
R1は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、またはアミノ基を示し、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A2は、CR2、またはNを示し;
R2は、水素原子、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
A3は、CR3、またはNを示し;
R3は、水素原子、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
R4は、C3−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリールスルファニル基、C6−10アリールスルフィニル基、C3−8シクロアルキルスルホニル基、C3−8シクロアルキルスルファニル基、またはC3−8シクロアルキルスルフィニル基を示し、該C3−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリールスルファニル基、C6−10アリールスルフィニル基、C3−8シクロアルキルスルホニル基、C3−8シクロアルキルスルファニル基、およびC3−8シクロアルキルスルフィニル基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、またはC1−6アルキルスルフィニル基を示し、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A6は、CR6、またはNを示し;
R6は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、ハロゲン原子、ホルミル基、[1,3]ジオキソランまたは下記式(i)で表わされる基を示し、該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、またはC2−6アルケニル基は1〜5個のアミノ基、水酸基、および/またはOSO2CH3基により置換されていてもよく、
式(i)中、
Xは、−(CH2)n−、−(CH2)nNH(CH2)l−、または−(CH2)nO(CH2)l−、を示し、
YはC3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、3〜12員複素環、または4〜10員芳香族複素環を示し、該C3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、3〜12員複素環および4〜10員芳香族複素環は1〜5個のハロゲン原子、オキソ基、および/またはC1−3アルキル基により置換されていてもよく、
Zは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、−(CH2)mNRaRb、−NHCO(CH2)mRc、−(CH2)mNHCORc、−NH(CH2)mCORc、−(CH2)mN(CH3)CORc、−(CH2)mORd、−(CH2)mCORe、−(CH2)mCOORe、−(CH2)mNHSO2Rf、−(CH2)mSO2Rf、−(CH2)mCONRgRh、4〜10員芳香族環、4〜10員芳香族複素環、または3〜12員複素環を示し、該C1−6アルキル基は1〜5個のハロゲン原子、水酸基、C3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、4〜10員芳香族複素環、3〜12員複素環、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、該3〜12員複素環および4〜10員芳香族複素環は1〜5個のハロゲン原子、C1−3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
nは0、1、2、または3を示し、
lは0、1、2、または3を示し、
mは0、1、2、または3を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、3〜12員複素環、4〜10員芳香族複素環、または−SO2CH3を示し、該C1−6アルキル基は1〜5個のハロゲン原子、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、水酸基、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、または3〜12員複素環を示し、該C1−6アルキル基は1〜3個のアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、および/または3〜12員複素環により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、およびC2−6アルキニル基は1〜5個のC1−6アルコキシ基、および/またはアミノ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1−6アルキル基を示し、該C1−6アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1−6アルキル基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、またはジC1−6アルキルアミノ基を示し、該C1−6アルキル基、モノC1−6アルキルアミノ基、およびジC1−6アルキルアミノ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Rg、Rhは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、または3〜12員複素環を示し、該C1−6アルキル基は1〜3個のアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、および/またはジC1−6アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
また、R5、R6は互いに結合して4〜10員芳香族環、3〜12員複素環、または4〜10員芳香族複素環を形成していてもよく、
A7は、CR7、またはNを示し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、シアノ基、または下記式(ii)で表わされる基を示し、該C1−6アルキル基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
X2は、−(CH2)p−を示し、
Y2は、C3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、3〜12員複素環、または4〜10員芳香族複素環を示し、
Z2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、シアノ基、4〜10員芳香族環、4〜10員芳香族複素環、3〜12員複素環、またはCOORiを示し、
pは0、1、または2を示し、
Riは、C1−6アルキル基を示し;
A8は、CH、またはNを示し;
R9は、水素原子またはアミノ基を示す。〕
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。
XはCH2、または(CH2)2NH(CH2)2を示し、
Yはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、3,3−ジメチルピペラジン、(R)もしくは(S)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキソピペラジン、アゼチジン、または2−オキソ−イミダゾリジンを示し、
Zは水素原子、C1−3アルキル基、C4−6シクロアルキル基、−(CH2)mNRaRb、−NHCO(CH2)mRc、−(CH2)mNHCORc、−NH(CH2)mCORc、−(CH2)mN(CH3)CORc、ORd、−CORe、−COORe、−NHSO2Rf、−SO2Rf、−(CH2)mCONRgRh、またはアゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、もしくはオキセタンを示し、該アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、またはオキセタンは1〜5個のハロゲン原子、C1−3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
mは0、または1を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1−3アルキル基、−SO2CH3、プロパ−2−イニルまたはオキセタンを示し、該C1−3アルキル基は1〜5個のハロゲン原子またはアミノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1−3アルキル基、C1−4アルコキシ基、C4−6シクロアルキル基またはアミノ基を示し、該C1−3アルキル基は1〜2個のアミノ基、モノC1−2アルキルアミノ基、および/またはジC1−2アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1−2アルキル基またはC2−3アルケニル基を示し、該C1−2アルキル基は1〜2個のC1−2アルコキシ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1−4アルキル基を示し、該C1−4アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1−3アルキル基、アミノ基、モノC1−3アルキルアミノ基、またはジC1−3アルキルアミノ基を示し、
Rg、Rhは同一または異なって、水素原子、またはC1−3アルキル基を示す;
〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
〔11〕
〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、線維症、および/または炎症の治療を必要とする患者に投与することを含む、該疾患の治療方法。
がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
線維症、および/または炎症の治療剤の製造のための、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
がん、および/またはがんの浸潤・転移の治療における使用のための、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
線維症、および/または炎症の治療における使用のための、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
芳香族環としては具体的には、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
複素環としては具体的には、たとえば、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、(R)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、(S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキソピペラジン、2−オキソピロリジン、アゼチジン、2−オキソイミダゾリジン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピランなどが挙げられる。
芳香族複素環としては具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
さらに、本発明に係る化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
下記式(ii)で表わされる基の場合には、
X2は、−(CH2)p−を示し、
Y2は、ピペラジン、またはベンゼンを示し、
Z2は、水素原子、フッ素原子、メチル基、イソプロピル基、テトラヒドロピラン、アゼチジンを示し、
pは0、または1を示す場合が好ましい。
本発明の化合物は様々な方法によって合成することができるが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応および条件だけに制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されていることがあるが、これらはスキームの開示の制限を意図するものではない。本発明の代表的化合物は、適切な中間体、公知の化合物、および、試薬を用いて合成することができる。
Boc2O 二炭酸ジ−t−ブチル
BPO 過酸化ベンゾイル
BuPAd2 ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
2−PrOH 2−プロパノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
m−CPBA m−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
NMP N−メチルピロリドン
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
MeOH メタノール
PTSA p−トルエンスルホン酸
RuPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジ−i−プロポキシ−1,1'−ビフェニル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
WSCDI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
XantPhos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
X−Phos 2',4',6'−トリイソプロピル−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
ベンゾチアゾール誘導体I−aの加水分解によるチアゾール環開裂工程である。当工程は、ベンゾチアゾール誘導体I−aを加熱下、無機塩基と反応させ、加水分解を行うことで実施可能である。例えば、J.Med.Chem.2002,45,2229−2239の方法で実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。溶媒としては、エチレングリコール、水、ジメトキシエタンおよび上記の混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエチレングリコールと水の混合溶媒である。加熱は、好ましくは100℃以上である。
チオフェノール誘導体I−bのアルキル化工程である。当工程は、チオフェノール誘導体I−bを塩基および相間移動触媒存在下、PR4に対応するアルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、アルキルトリフラート、アルキルメシラートなどが挙げられるが、好ましくはヨウ化エチルなどのヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の無機塩基、あるいは、DBU、t−BuOK、LDA、LiHMDS、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、DBUである。相間移動触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。溶媒としては非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくはDMF、THFである。
ハロベンゼン誘導体I−cのスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体I−cをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、特許(WO2009131245)記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル/アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラート、ナトリウムベンゼンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。加熱は、50℃〜160℃が好ましく、マイクロ波反応を用いるとより効果的である。また、ハロベンゼン誘導体I−cをPR4に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と塩基性条件下で反応させることでも実施可能である。
ニトロアニリン誘導体I−dからのヨウ素化工程である。当工程は、ニトロアニリン誘導体I−dを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより(Sandmeyer反応)、実施可能である。例えば、米国国際公開公報(US2007/0129334)記載の方法を参考にすることができる。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、TFAなどが挙げられるが、好ましくは塩酸もしくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、DMF、アセトニトリル、酢酸、水などの極性溶媒が挙げられるが、好ましくは水である。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
ニトロヨードベンゼン誘導体I−eからの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ニトロヨードベンゼン誘導体I−eを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、n−プロピルチオール、i−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、トリエチルアミン、t−BuOK、LDA、LiHMDS、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンである。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。また、国際公開公報WO2009/131245に記載の方法のように、ニトロヨードベンゼン誘導体I−eをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートとDMFなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、国際公開公報WO2006/038741に記載の方法のように、ニトロヨードベンゼン誘導体I−eをPd触媒、Pd触媒配位子、塩基の存在下、1,4−ジオキサンなどの極性溶媒中、PR4に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Pd触媒として好ましくはPd2(dba)3、Pd触媒配位子として好ましくはXantphos、塩基として好ましくはN,N−ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは1,4−ジオキサンである。
スルファニルニトロベンゼン誘導体I−fのアミノ化(還元)工程である。当工程は、スルファニルニトロベンゼン誘導体I−fを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。例えば、特許(EP1065204)記載の方法を参考にすることができる。還元剤としては、鉄粉末、亜鉛粉末、すず試薬などが挙げられるが、好ましくは鉄粉末、亜鉛粉末である。添加される酸としては、塩化アンモニウム、酢酸、塩酸などが挙げられるが、好ましくは塩化アンモニウム、塩酸である。溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはアルコール溶媒と水の混合溶媒である。
スルファニルアニリン誘導体I−gのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体I−gを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。ジアゾニウム塩からフェニルヒドラジンへの還元に用いる金属還元剤は、好ましくは、塩化すず(II)である。溶媒としては、プロトン性酸性溶媒が挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。
スルファニルフェニルヒドラジン誘導体I−hのアミド化工程である。当工程は、スルファニルフェニルヒドラジン誘導体I−hを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。縮合剤としては、WSCDI、HBTU、HATU、BOP、DCC、DPPA、DMT−MMなどが挙げられるが、好ましくはWSCDI、HBTU、HATUであり、塩基としては3級アミンなどが挙げられるが好ましくはN,N−ジイソブチルエチルアミンである。上記の条件において、縮合補助剤としては、HOBT、HOOBTなどが挙げられるが、好ましくはHOBTであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、THF、DMFなどである。
スルファニルケトヒドラジン誘導体I−iのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルケトヒドラジン誘導体I−iを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。オルト蟻酸トリアルキルは、オルト蟻酸トリメチルが好ましい。加熱は、加熱還流が好ましく、マイクロ波反応を用いるとより効果的である。また、オルト蟻酸トリアルキルを用いずに蟻酸のみと加熱反応を行うことでも、反応は進行する。
スルファニルキナゾリノン誘導体I−jからスルホニル誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニルキナゾリノン誘導体I−jを酸化剤と反応させることで実施可能である。酸化剤としては、mCPBA、tBuOOH、H2O2、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸が挙げられるが、好ましくは2当量以上のmCPBAであり、溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチルである。
ニトロヨードベンゼン誘導体I−eからニトロアルキルスルホニルベンゼン誘導体への変換工程である。当工程は、ニトロヨードベンゼン誘導体I−eをアルキルスルフィン酸ナトリウム塩と加熱反応させることで、実施可能である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはDMFやDMSOである。加熱温度は60℃以上が好ましい。
ニトロアルキルスルホニルベンゼン誘導体I−lのアミノ化(還元)工程である。当工程は、ニトロアルキルスルホニルベンゼン誘導体I−lを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−6と同様である。
スルファニルアニリン誘導体I−gからスルホキシド誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニルアニリン誘導体I−gを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−10と同様である。
スルホニルアニリン誘導体I−mのヒドラジニル化工程である。当工程は、スルホニルアニリン誘導体I−mを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−7と同様である。
スルホニルフェニルヒドラジン誘導体I−nのアミド化工程である。当工程は、スルホニルフェニルヒドラジン誘導体I−nを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルホニルケトヒドラジン誘導体I−oのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルホニルケトヒドラジン誘導体I−oを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
ニトロベンズアルデヒド誘導体II−aのアミノ化(還元)工程である。当工程は、ニトロベンズアルデヒド誘導体II−aを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−6と同様である。
アミノベンズアルデヒド誘導体II−bからの炭素−炭素結合形成工程である。当工程は、アミノベンズアルデヒド誘導体II−bをトシルヒドラジンと加熱反応させて、トシルヒドラゾン誘導体へと系中で変換した後、ついでこれを単離することなく、塩基存在下、R4に対応するアルキルボロン酸を用いた還元的カップリング反応を加熱条件で行うことで実施可能である。例えば、Nature Chemistry, 1(6), 494−499, 2009に記載の方法を参考にすることができる。還元的カップリングに用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムなどの無機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウムである。溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、トルエンなどが挙げられるが、好ましくは1,4−ジオキサンである。加熱温度は80℃以上が好ましい。
アルキルアニリン誘導体II−cのヒドラジニル化工程である。当工程は、アルキルアニリン誘導体II−cを強酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく金属還元剤と反応させることにより、実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−7と同様である。
フェニルヒドラジン誘導体II−dのアミド化工程である。当工程は、フェニルヒドラジン誘導体II−dを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
フェニルケトヒドラジン誘導体II−eのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、フェニルケトヒドラジン誘導体II−eを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
アニリン誘導体III−aからの求電子置換反応によるハロゲン化(ヨウ素化)工程である。当工程は、アニリン誘導体III−aを炭酸水素ナトリウムの存在下、ヨウ素(I2)と反応させることで実施可能である。例えば、Org. Synth.,Coll.Vol.2,p.347(1943);Vol.11,p.62(1931)の方法で実施可能である。溶媒としては、アルコール、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、エタノール水溶液である。
ヨードアニリン誘導体III−bからの求核置換反応によるシアノ化工程である。当工程は、ヨードアニリン誘導体III−bを遷移金属シアン化物と加熱反応させることで実施可能である。例えば、J.Org.Chem.,26,2522(1961)の方法で実施可能である。遷移金属シアン化物としては、好ましくはシアン化銅(I)である。溶媒としては、ピリジン、キノリンなどの芳香族アミン、DMF、NMP、HMPAなどの極性非プロトン溶媒などが挙げられるが、好ましくはDMFである。加熱条件としては、150℃以上、もしくは加熱還流が好ましい。
シアノアニリン誘導体III−cからのヨウ素化工程である。当工程は、シアノアニリン誘導体III−cを酸性条件下、亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩へと変換した後(Griess反応)、これを単離することなく、ヨウ化金属と反応させることにより(Sandmeyer反応)、実施可能である。ジアゾニウム塩への変換に用いる亜硝酸塩は、好ましくは亜硝酸ナトリウムである。酸としては、硫酸、塩酸、メシル酸、TFAなどが挙げられるが、好ましくはTFAもしくは硫酸である。このとき、溶媒としてはトリフルオロエタノール、DMF、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられるが、好ましくはトリフルオロエタノールである。ヨウ化金属としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムが挙げられるが、好ましくはヨウ化カリウムである。
ハロベンゾニトリル誘導体III−dからの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゾニトリル誘導体III−dを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。チオール試薬としては、メタンチオール、エタンチオール、n−プロピルチオール、i−プロピルチオールなどの非環状アルキルチオール、シクロペンチルチオールなどの環状アルキルチオール、フェニルチオールなどのアリールチオールを挙げることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、t−BuOK、LDA、LiHMDS、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。また、特許(WO2009131245)記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体III−dをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートとDMFなどの極性溶媒中、加熱下、反応させることでも実施可能である。さらに別法として、特許(WO2006038741)記載の方法のように、ハロベンゾニトリル誘導体III−dをPd触媒、Pd触媒配位子、塩基の存在下、1,4−ジオキサンなどの極性溶媒中、PR4に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。このとき、Pd触媒として好ましくはPd2(dba)3、Pd触媒配位子として好ましくはXantphos、塩基として好ましくはN,N−ジイソブチルエチルアミン、溶媒として好ましくは1,4−ジオキサンである。
アルキルスルファニルベンゾニトリル誘導体III−eの還元工程である。当工程は、アルキルスルファニルベンゾニトリル誘導体III−eを還元剤と反応させることにより、ニトリル基を還元することで実施可能である。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニムヒドリド、セレクトリド、スーパーヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム−ニッケルクロリドなどの金属還元剤、ボラン−THF錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体などのホウ素還元剤などが挙げられる。好ましくは、水素化リチウムアルミニウムやボラン−THF錯体である。溶媒としては、THF、ジメチルエーテル、ジメトキシエタンなどが挙げられる。好ましくは、THFである。
アルデヒド体III−gからの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、アルデヒド体III−gをPR4に対応する金属アルキル/アリールチオラートと加熱下、反応させることで実施可能であり、例えば、特許(WO2009131245)記載の方法を参考にすることができる。金属アルキル/アリールチオラートとしては、ナトリウムエタンチオラート、ナトリウムメタンチオラート、カリウムエタンチオラートなどを挙げることができる。溶媒としては、DMF、DMA、DMSO、ジクロロメタン、THF、アセトニトリルおよび、それらの混合物を挙げることができ、好ましくは、DMFである。加熱は、50℃〜90℃が好ましい。また、工程I−5に記載した方法のように、アルデヒド体III−gを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルまたはアリールチオール試薬と反応させることでも実施可能である。さらに別法として、特許(WO2006038741)記載の方法のように、アルデヒド体III−gをPd触媒、Pd触媒配位子、塩基の存在下、1,4−ジオキサンなどの極性溶媒中、PR4に対応する非環状アルキルチオールと加熱反応させることでも実施可能である。
アルキルスルファニルベンズアルデヒド誘導体III−hのオキシム化工程である。当工程は、塩基の存在下、アルキルスルファニルベンズアルデヒド誘導体III−hをO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることで実施可能である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソブチルエチルアミン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジンなどが挙げられるが、好ましくはピリジンである。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル、CPMEなどが挙げられる。塩基としてピリジンを用いたときは、溶媒は用いずともよい。
O−メチルオキシム誘導体III−iの還元工程である。当工程は、O−メチルオキシム誘導体III−iを加熱下、ホウ素試薬で還元し、その後、酸処理することで、実施可能である。ホウ素試薬としては、ボラン−THF錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、テキシルボラン、9−BBNなどのホウ素還元剤などが挙げられるが、好ましくはボラン−THF錯体である。酸としては、塩酸溶液などが挙げられるが、好ましくは、塩酸水溶液である。溶媒としては、非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはTHFである。加熱は、50度から90度の間で行うとよい。
スルファニルベンジルアミン誘導体III−fのスルホニル体への3段階変換工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体III−fの遊離の一級アミンをBoc基などで保護した後、mCPBA、tBuOOH、H2O2、オキソン、過マンガン酸カリウムなどの過酸で酸化しスルホンへと変換し、塩酸処理することによりBocの脱保護を行うことで実施可能であり、特許(WO2009131245)記載の方法を参考にしている。保護基としては好ましくはBoc基、酸化剤としては、好ましくは2当量以上のmCPBAである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体III−jは、塩酸塩として単離しても構わない。
ハロベンゼン誘導体III−kの炭素−硫黄結合生成によるスルファニル化工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体III−kを塩基の存在下、PR4に対応するアルキルチオールまたはアリールチオール試薬と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−5と同様である。
スルファニルトルエン誘導体III−lからスルホニル体への酸化工程である。当工程は、スルファニルトルエン誘導体III−lを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−10と同様である。
スルホニルトルエン誘導体III−mのブロモ化工程である(Wohl−Ziegler反応)。当工程は、スルホニルトルエン誘導体III−mを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。ブロモ化剤としては、NBSやN−ブロモイミドなどが挙げられるが、好ましくはNBSである。ラジカル開始剤としては、過酸化ベンゾイル、AIBNなどが挙げられるが、好ましくは過酸化ベンゾイルである。溶媒としては、四塩化炭素、ベンゼン、シクロヘキサン、アセトニトリルなどが挙げられるが、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素である。加熱温度は好ましくは70℃以上である。
ベンジルブロミド誘導体III−nのアミノ化工程である。当工程は、ベンジルブロミド誘導体III−nをアミノ化剤と反応させることで実施可能である。アミノ化剤としては、アンモニア水、液体アンモニア、アンモニアガスなどが挙げられるが、好ましくはアンモニア水であり、溶媒としては、プロトン性アルコール溶媒、水、THF、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノールである。得られたスルホニルベンジルアミン誘導体III−jは、塩酸塩として単離しても構わない。
スルファニルベンジルアミン誘導体III−fのアミド化工程である。当工程は、スルファニルベンジルアミン誘導体III−fを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルファニルアミド誘導体III−oのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルアミド誘導体III−oを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
スルファニルキナゾリノン誘導体III−pからスルホニル体への酸化工程である。当工程は、スルファニルキナゾリノン誘導体III−pを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−10と同様である。
スルホニルベンジルアミン誘導体III−jのアミド化工程である。当工程は、スルホニルベンジルアミン誘導体III−jを縮合剤および塩基存在下、対応するカルボン酸と反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルホニルアミド誘導体III−rのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルホニルアミド誘導体III−rを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
ブロモアニリン誘導体IV−aから安息香酸誘導体IV−bへの3段階変換工程である。当工程は、ブロモアニリン誘導体IV−aのアミノ基を塩基性条件下、ジBoc基により保護し、保護体を単離精製した後、引き続き、−78℃下にてn-ブチルリチウムで処理し、t−ブトキシカルボニル基を転位させ、さらに酸性条件下にて、エステルのt−Bu基とアミン保護基のBoc基を共に脱保護することにより実施可能である。SYNLETT 20(2005)3107-3108の方法を参考にした。ジBoc化の条件においては、好ましくは触媒量の4−ジメチルアミノピリジンを加える。溶媒としてはハロメタン系やエーテル系の非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはTHFである。t−ブトキシカルボニル基転位においては、溶媒としては強塩基性にて安定な非プロトン性溶媒が挙げられるが、好ましくはTHFである。t−Bu基とBoc基の脱保護においては、酸として塩酸、硫酸、TFAなどが挙げられるが、好ましくはTFAであり、溶媒としては、好ましくは、ジクロロメタンである。
安息香酸誘導体IV−bからビニル安息香酸エステル体IV−cへの2段階変換工程である。当工程は、塩基性条件下においてアルキル化剤によるエステル化を行い、単離精製した後、塩基、ビニル化試薬存在下、Pd触媒を用いた加熱反応を行うことで実施可能である。エステル化においては、アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、t−BuOK、LDA、LiHMDS、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはDMFである。ビニル化においては、Pd触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表される0価のPd錯体が挙げられるが、好ましくは、酢酸パラジウム、配位子としてX−PhosやBuPAd2を用いたものである。ビニル化剤としては、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、ビニルボロン酸、ビニルボロン酸エステルなどが挙げられるが、好ましくは、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムである。塩基としては、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒においては、好ましくはトルエン−水の混合溶媒である。
ビニルベンゼン誘導体IV−cからベンズアルデヒド誘導体IV−dへの2段階変換工程である。当工程は、ビニルベンゼン誘導体IV−cをオスミウム試薬によるジヒドロキシル化を行い、単離精製した後、グリコール開裂を行うことで実施可能である。例えば、特許(WO2010065760)記載の方法などを参考にすることができる。ジヒドロキシル化においては、オスミウム試薬として四酸化オスミウム、AD−mixなどが挙げられるが、好ましくはAD−mix−αもしくはAD−mix−βである。溶媒としては、水溶性溶媒と水との混合溶媒が挙げられるが、好ましくはt−BuOHと水との混合溶媒である。グリコール開裂においては、酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられるが、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムである。溶媒としては、有機溶媒と水との混合溶媒か酢酸溶液などが挙げられるが、好ましくはTBMEと水との混合溶媒である。
ベンズアルデヒド誘導体IV−dからの還元的アミノ化によるC−N結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体IV−dを還元剤の存在下、Y1−Z1−Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2−ピコリン−ボランなどが挙げられるが、好ましくは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、THFである。
ニトロベンゼン誘導体IV−fのハロゲン化工程である。当工程は、ニトロベンゼン誘導体IV−fを酸性条件下、ハロゲン化剤と加熱反応させることにより、実施可能である。ハロゲン化剤としては、N−ハロゲンコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。好ましくは、60℃から90℃での加熱条件下、濃硫酸中、N−ハロゲンコハク酸イミドで反応させると良い。
安息香酸誘導体IV−gからのエステル化工程である。当工程は、安息香酸誘導体IV−gを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。アルキル化剤としてはハロアルキルが挙げられるが、好ましくはヨウ化アルキルである。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、t−BuOK、LDA、LiHMDS、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DBU等の有機塩基が挙げられるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、好ましくはDMFである。
ハロ安息香酸エステル誘導体IV−hからのSuzuki−Molanderカップリング反応によるC−C結合生成工程である。当工程は、ハロ安息香酸エステル誘導体IV−hを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2−Y1−Z1−Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。例えば、Acc.Chem.Res.2007,40,275−286の方法で実施可能である。Pd試薬としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体などが代表として挙げられるが、好ましくは酢酸パラジウムである。パラジウムリガンド用試薬としては、X−Phos、S−Phos、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなどが挙げられるが、好ましくはX−Phos、S−Phos、nBuPAd2である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、りん酸三カリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、t−ブチルアミン、N,N−ジイソブチルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミンが挙げられるが、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては、アルコール、トルエン、THFおよびそれらと水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、THFと水の混合溶媒、トルエン、トルエンと水の混合溶媒である。
ニトロベンゼン誘導体IV−iのアミノ化(還元)工程である。当工程は、ニトロベンゼン誘導体IV−iを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−6と同様である。
アニリン誘導体IV−jのアミノ基に対するジBoc化工程である。当工程は、アニリン誘導体IV−jを塩基性条件下、Boc化剤と反応させることで実施可能である。Boc化剤としては、二炭酸ジ−tert−ブチル、tert−ブトキシカルボニルクロリド、tert−ブトキシカルボニルアジド、1−tert−ブトキシカルボニルトリアゾールなどが挙げられるが、好ましくは、二炭酸ジ−tert−ブチルである。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミンや、炭酸カリウムなどの無機アミンなどが挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンと触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンとの混合塩基である。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、DMF、THF、アセトニトリル、t−ブタノール等様々なものが挙げられるが、好ましくは、THFとアセトニトリルである。
スルホニルトルエン誘導体IV−kのブロモ化工程である(Wohl−Ziegler反応)。当工程は、スルホニルトルエン誘導体IV−kを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程III−12と同様である。
臭化ベンジル誘導体IV−lからの置換反応によるC−N結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体IV−lを塩基の存在下、Y1−Z1−Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソブチルエチルアミン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジンt−BuOK、LDA、LiHMDS、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン、DBUなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンや炭酸カリウムである。溶媒としては、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒や非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくはジクロロメタン、THF、DMFである。反応の進行が遅い場合には、40℃から80℃の間で加熱するとよい。
ジBocアミン誘導体IV−mからのジBoc基の脱保護工程である。当工程は、ジBocアミン誘導体IV−mを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、TFA、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはTFA、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサンである。
安息香酸エステル誘導体IV−eからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、安息香酸エステル誘導体IV−eを無機塩基と反応させることで実施可能である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。溶媒としては、アルコール、水、およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはエタノール水溶液、もしくはメタノール水溶液である。反応が遅い場合は、40℃から60℃の間にて加熱するとよい。
アントラニル酸誘導体IV−nのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体IV−nを縮合剤および塩基存在下、対応するベンジルアミンIII−jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルホニルフェニルアミド誘導体IV−oのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルホニルフェニルアミド誘導体IV−oを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
工程IV−16
保護アミン誘導体IV−pからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体IV−pを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。酸としては、TFA、塩酸、硫酸、メシル酸、ルイス酸などが挙げられるが、好ましくはTFA、塩酸である。溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸エチル、1,4-ジオキサンである。
ニトロ安息香酸誘導体IV−gからの縮合(アミド化)工程である。当工程は、ニトロ安息香酸誘導体IV−gを縮合剤および塩基の存在下、対応するヒドラジンI−hと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
ニトロベンゼン誘導体V−aのニトロ基のアミへの還元工程である。当工程は、ニトロベンゼン誘導体V−aを酸性条件下、金属還元剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−6と同様である。
スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V−bのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V−bを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V−cの2級アミノ基に対するBoc化工程である。当工程は、スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V−cを塩基性条件下、Boc化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−9と同様である。
スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V−dからスルホニル誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V−dを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−10と同様である。
ハロキナゾリノン誘導体V−eからのSuzuki−Molanderカップリング反応によるC−C結合生成工程である。当工程は、ハロキナゾリノン誘導体V−eを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2−Y1−Z1−Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−7と同様である。
Bocアミン誘導体V−fからの二つのBoc基の脱保護工程である。当工程は、ジBocアミン誘導体V−fを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−12と同様である。
アントラニル酸誘導体IV−bからのエステル化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体IV−bを塩基の存在下、アルキル化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−6と同様である。
ハロベンゼン誘導体V−hからのSuzuki−Molanderカップリング反応によるC−C結合生成工程である。当工程は、ハロベンゼン誘導体V−hを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2−Y1−Z1−Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。このとき必要に応じて、パラジウムリガンド用試薬を加える。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−7と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体V−iからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体V−iを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−13と同様である。
アントラニル酸誘導体V−jのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体V−jを縮合剤および塩基存在下、対応するヒドラジンI−n反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルホニルフェニルケトヒドラジド誘導体V−kのキナゾリノン環構築工程である。当工程はスルホニルフェニルケトヒドラジド誘導体V−kを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
保護アミン誘導体V−lからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体V−lを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−16と同様である。
アントラニル酸誘導体V−mからの縮合(アミド化)工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体V−mを縮合剤および塩基の存在下、対応するヒドラジンI−hと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V−nのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、スルファニルフェニルケトヒドラジド誘導体V−nを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V−oの2級アミノ基に対するBoc化工程である。当工程は、スルファニルフェニルキナゾリノン誘導体V−oを塩基性条件下、Boc化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−9と同様である。
スルファニル誘導体V−pからスルホニル誘導体への酸化工程である。当工程は、スルファニル誘導体V−pを酸化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−10と同様である。
トルエン誘導体V−qのブロモ化工程である(Wohl−Ziegler反応)。当工程は、トルエン誘導体V−qを触媒量のラジカル開始剤存在下、ブロモ化剤と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程III−12と同様である。
臭化ベンジル誘導体V−rからの置換反応によるC−N結合生成工程である。当工程は、臭化ベンジル誘導体V−rを塩基の存在下、Y1−Z1−Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−11と同様である。
アントラニル酸誘導体IV−nからのハロゲン化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体IV−nを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。反応の進行が遅い場合は、酸や触媒量のラジカル開始剤を加えるとよい。ハロゲン化剤としては、N−ハロゲンコハク酸イミド、ハロ化スルフリル、酸性条件下や還元鉄粉存在下での塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられるが、好ましくは、N−ハロゲンコハク酸イミドである。溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、ハロメタン系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール、水などが挙げられるが、好ましくはDMFである。
アントラニル酸誘導体VI−aからの縮合(アミド化)工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体VI−aを縮合剤および塩基の存在下、対応するベンジルアミンIII−jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
スルホニルフェニルアミド誘導体IV−oからのハロゲン化工程である。当工程は、スルホニルフェニルアミド誘導体IV−oを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程VI−1 と同様である。
アミド誘導体VI−bのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、アミド誘導体VI−bを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
ベンズアルデヒド誘導体IV−dからのハロゲン化工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体IV−dを加熱下、ハロゲン化剤と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程VI−1 と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体VI−dからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体VI−dを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−13と同様である。
アントラニル酸誘導体VI−eのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体VI−eを縮合剤および塩基存在下、対応するベンジルアミンIII−jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
アミド誘導体VI−fのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、アミド誘導体VI−fを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
ベンズアルデヒド誘導体VI−gからの還元的アミノ化によるC−N結合生成工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体VI−gを還元剤の存在下、Y1−Z1−Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−4と同様である。
ベンズアルデヒド誘導体VI−gからアルコールへの還元工程である。当工程は、ベンズアルデヒド誘導体VI−gをヒドリド還元剤と反応させることで実施可能である。ヒドリド還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムリチウム、ボラン錯体などが挙げられるが、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムである。溶媒としては、アルコール系溶媒やエーテル系溶媒などが挙げられるが、好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
ベンジルアルコール誘導体VI−hからの脱離基導入工程(メタンスルホナート化)である。当工程は、ベンジルアルコール誘導体VI−hを塩基性条件下、メタンスルホニル化剤と反応させることで実施可能である。メタンスルホニル化剤としては、ハロゲン化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物などが挙げられるが、好ましくは、塩化メタンスルホニルである。塩基としては、3級アミンやピリジンなどが挙げられるが、好ましくは、トリエチルアミンである。溶媒としては、塩基兼溶媒として用いるピリジンや、ハロゲン化アルキルやエーテル溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタンである。
メタンスルホニル誘導体VI−iからの置換反応工程である。当工程は、メタンスルホニル誘導体VI−iを、Y1−Z1−Proに対応する一級もしくは二級アミンと反応させることで実施可能である。溶媒として好ましくは、非プロトン性極性溶媒、エーテル系溶媒、ハロメタン系溶媒などが挙げられるが、好ましくはDMFである。反応が遅い場合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩を加えたり、40℃から80℃にて加熱することが好ましい。
保護アミン誘導体VI−cからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体VI−cを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−16と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体VII−aからの臭素化工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体VII−aを臭素化剤と反応させることで実施可能である。臭素化剤としては、臭素、N−ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸などが挙げられるが、好ましくは臭素である。溶媒としては、ハロゲン化アルキル、DMFなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられるが、好ましくは、ジクロロメタンである。
ハロアントラニル酸エステル誘導体VII−bからのSuzuki−Molanderカップリング反応によるC−C結合生成工程である。当工程は、ハロアントラニル酸エステル誘導体VII−bを、パラジウム試薬、塩基の存在下、CH2−Y2−Z2−Proに対応するMoldander試薬(カリウムトリフルオロボラート誘導体)と加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−7 と同様である。
アントラニル酸エステル誘導体VII−cからの鹸化(加水分解)工程である。当工程は、アントラニル酸エステル誘導体VII−cを無機塩基と反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−13と同様である。
アントラニル酸誘導体VII−dのアミド化工程である。当工程は、アントラニル酸誘導体VII−dを縮合剤および塩基存在下、対応するベンジルアミンIII−jと反応させることで実施可能であり、必要に応じて縮合補助剤を添加するとよい。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−8と同様である。
アミド誘導体VII−eのキナゾリノン環構築工程である。当工程は、アミド誘導体VII−eを蟻酸およびオルト蟻酸トリアルキルと加熱反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程I−9と同様である。
保護アミン誘導体VII−fからのアミン保護基の脱保護工程である。ここで言う保護基とは、主に、Boc基を指す。当工程は、保護アミン誘導体VII−fを強酸性条件下、反応させることで実施可能である。当工程の反応試薬、溶媒などの選択条件は、工程IV−16と同様である。
NMR解析
Bruker社製ARX300(300MHz)、Bruker社製AVANCEIII600(600MHz)、JEOL社製JNM−GSX400(400MHz)、JEOL社製JNM−EX270(270MHz)、JEOL社製ECA−400(400MHz)、またはVarian社製400MR(400MHz)のいずれかを用いて行ない、NMRデータは、ppm(parts per million)(δ)で示し、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。
Waters社製Acquity勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(SQD)、Waters社製Acquity勾配超高速液体クロマトグラフィー付きSQD2マススペクトルメーター、Waters社製2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(ZQ)、Waters社製2524勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス(SQD)あるいは、Shimadzu社製 Nexera 2020勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマスを用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表1のいずれかを用いた。
Biotage社製Initiatorによって、スナップキャップ反応バイアルを用いて行われた。最大出力のセッティングはマイクロ波による温度上昇を避けるための、反応容器の空気冷却を含む。
全ての非水性反応は無水溶媒中実施した。減圧下濃縮あるいは溶媒留去は、ロータリーエバポレータを用いた。HPLC分取においては、目的物を単離後、必要に応じて中和処理を行いフリー体として得た。
化合物の調製において、好ましくない副反応が起こる可能性がある際は必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、[Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"(第4版,John Wiley & Sons 2007)]に記載の方法により実施した。
1H−NMR (400MHz, DMSO−d6) δ: 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.7 Hz).
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.27分 (分析条件D)
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.33 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz).
HPLC保持時間: 1.10分 (分析条件D)
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.33 (1H,dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.89 (2H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz).
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35(1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.97 (1H, brs), 4.38 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz).
HPLC保持時間: 0.84分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.38分 (分析条件D)
1H−NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 0.8, 8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 0.8 Hz),3.19 (2H, q, J = 7.6 Hz),2.75 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz).
1H−NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.4 Hz),7.80 (1H, dd, J = 1.4, 8.1 Hz), 5.04 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間: 0.25分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.72分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件C)
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 6.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 6.48 (1H, s), 6.40 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 3.58 (2H, br s), 2.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間: 0.72分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.68分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.40分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.16分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件H)
HPLC保持時間: 1.89分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.84分(分析条件D)
化合物71、72と同様の条件で、2−アミノ−4−クロロベンズアルデヒド(化合物70)より、以下の表2の化合物を合成した。ただし、化合物71の条件では、それぞれの化合物に対応するボロン酸を用いた。
HPLC保持時間: 3.70分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 1.02分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.77分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.38分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.70分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.82分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.35分 (分析条件C)
1H−NMR (DMSO−d6) δ: 11.51 (1H, br), 8.00 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.72(1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (1H, s), 7.40 (1H, s), 1.43 (18H, s).
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.55 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.22 (1H, s), 1.62 (9H, s), 1.55 (9H, s).
HPLC保持時間: 0.71分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.94分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.63分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.92分 (分析条件D)
1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.44−6.49 (2H, m), 5.65 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s),1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
化合物127
4−[[5−[ビス[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]−2−クロロ−4−エトキシカルボニルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 2.75分(分析条件C)
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.52分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 4.17分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.87分 (分析条件A)
HPLC保持時間: 3.67分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.55分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.03分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.20分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
1H−NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.47 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 54.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間: 3.22分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
化合物a11、A−7と同様の条件で、(5−クロロ−2−エチルスルファニルフェニル)ヒドラジン(化合物30)より、以下の表3の化合物を合成した。ただし、化合物a11の条件では、それぞれ対応するカルボン酸を用いた。また、化合物A−25については化合物a11の条件で、HOBtとDIPEAを加えて行い、溶媒としてジクロロメタンの代わりにDMFを用いた。
化合物14と同様の条件で、表3中の対応する化合物より、以下の表4の化合物を合成した。
HPLC保持時間: 1.80分(分析条件C)
HPLC保持時間: 2.90分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.93分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 2.63分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.17分 (分析条件C)
化合物a15、A−28と同様の条件で、(5−クロロ−2−エチルスルファニルフェニル)ヒドラジン(化合物30)より、以下の表5の化合物を合成した。ただし、化合物a15の条件では、それぞれ対応するカルボン酸を用いた。
化合物14と同様の条件で、表5内の対応する化合物より、以下の表6の化合物を合成した。
HPLC保持時間: 1.55分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.53分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.60分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.35分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.43分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.33分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.82分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.77分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 0.81分 (分析条件D)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6) δ:9.18 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.04 (1H, J = 1.8 Hz), 3.40 (3H, s), 2.47 (3H, s).
LCMS: m/z 438 [M+H]+
HPLC保持時間: 3.73分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.35分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 0.91分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件D)
LCMS: m/z 480 [M+H]+
HPLC保持時間: 0.96分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件D)
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC保持時間: 0.94分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.95分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 4.05分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 4.30分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.73分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 2.75分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.50分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.01分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.18分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.06分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.01分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.07分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.11分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.11分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.14分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 2.95分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 2.67分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.05分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.80分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.50分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.25分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.47分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.83分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.57分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.28分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.95分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.99分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.00分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.58分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.04分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.92分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.96分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.82分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.18分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.72分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.15分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.08分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.32分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.98分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.63分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.23分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.68分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.13分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.73分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.70分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 2.48分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.28分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.78分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.42分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.57分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.12分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.37分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.50分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.87分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 3.02分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.10分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.17分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 3.23分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.06分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.80分 (分析条件B)
HPLC保持時間: 1.02分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.10分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.88分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.96分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.90分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.98分 (分析条件D)
LCMS: m/z 383 [M+H]+
HPLC保持時間: 1.00分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 2.23分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.05分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.84分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 3.47分 (分析条件B)
化合物14と同様の条件で、対応するスルフィド体より、以下の表7の化合物を合成した。
HPLC保持時間: 0.92分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.81分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.03分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.04分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.74分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.83分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.76分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.84分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.75分 (分析条件D)
化合物g3
4−[[5−アミノ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)カルバモイル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物g4
4−[[3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.86分 (分析条件D)
化合物g8
4−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)カルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.93分 (分析条件D)
化合物g9
4−[[8−クロロ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物g11
4−[[3−[5−シアノ−2−エチルスルホニル−N−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アニリノ]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
化合物g14
4−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−シアノ−2−エチルスルホニルアニリノ)カルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物g15
4−[[8−クロロ−3−(5−シアノ−2−エチルスルホニルアニリノ)−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物h2
4−[[6−ブロモ−3−[5−クロロ−2−エチルスルホニル−N−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アニリノ]−4−オキソキナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 1.38分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 1.93分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 2.00分 (分析条件E)
化合物G−3と同様の条件で、6−ブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)キナゾリン−4−オン(化合物H−1)とそれぞれの化合物に対応するケトンまたはアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行い、以下の表8の化合物を合成した。ただし、溶媒として、THFの代わりに酢酸エチルを用いた。
化合物h3
6−ブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−7−[[4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]キナゾリン−4−オン
化合物H−14
6−ブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−7−[[4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 1.85分 (分析条件E)
化合物h4
3−[4−[[6−ブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−4−オキソキナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 1.60分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件E)
化合物H−17と同様の条件で、6−ブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)キナゾリン−4−オン(化合物H−1)とそれぞれの化合物に対応するスルホン酸クロリドを用いて、以下の表9の化合物を合成した。ただし、室温で反応を行った。
化合物h2、H−1と同様の条件で、N−[6−ブロモ−7−(ブロモメチル)−4−オキソキナゾリン−3−イル]−N−(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(化合物h1)より、以下の表10の化合物を合成した。ただし、化合物h2の置換反応条件においては、ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの代わりにそれぞれの化合物に対応するアミンを用いた。
化合物h5
N−[6−ブロモ−7−[[(3S)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イル]メチル]−4−オキソキナゾリン−3−イル]−N−(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.40分 (分析条件F)
化合物h5、H−24と同様の条件で、N−[6−ブロモ−7−(ブロモメチル)−4−オキソキナゾリン−3−イル]−N−(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(化合物h1)より、以下の表11の化合物を合成した。ただし、化合物h5の置換反応条件においては、N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチルの代わりにそれぞれの化合物に対応するアミンを用いた。
化合物H−39
N−[(3R)−1−[[6−ブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−4−オキソキナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]−N−メチルアセトアミド
HPLC保持時間: 0.48分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 0.47分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
化合物G−3と同様の条件で、6,8−ジブロモ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)キナゾリン−4−オン(化合物H−42)とそれぞれの化合物に対応するケトンまたはアルデヒドを用いて、以下の表12の化合物を合成した。ただし、溶媒としてTHFの代わりに1,4−ジオキサンを用い、マイクロ波照射下90度で反応を行った。
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
化合物G−3と同様の条件で、6−ブロモ−8−クロロ−3−(5−クロロ−2−エチルスルホニルアニリノ)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)キナゾリン−4−オン(化合物H−47)とそれぞれの化合物に対応するケトンまたはアルデヒドを用いて、以下の表13の化合物を合成した。ただし、溶媒としてTHFの代わりに1,2−ジクロロエタンを用い、マイクロ波照射下85度で反応を行った。
化合物i1
4−[[5−アミノ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物i2
4−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.53分(分析条件D)
HPLC保持時間: 0.51分(分析条件D)
化合物I−3
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[(4−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.54分(分析条件D)
化合物I−4
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[4−(オキサン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.55分(分析条件D)
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件:D)
化合物i5
4−[[(3S)−3−アセトアミドピロリジン−1−イル]メチル]−2−アミノ−N−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
化合物I−5
N−[(3S)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件:D)
化合物I−6
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.73分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.74分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件:D)
化合物i11
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件:D)
化合物I−8
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件:D)
化合物i12
4−[[5−アミノ−4−[(5−シアノ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物i13
4−[[3−[(5−シアノ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件:D)
化合物i16
4−[[2−アミノ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 1.90分 (分析条件:E)
化合物I−12
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−[(4−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件:E)
化合物I−13
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−[[4−(オキサン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件:E)
化合物i17
3−[4−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−8−イル]メチル]ピペラジン−1−イル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物I−14
8−[[4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 1.75分 (分析条件:E)
化合物i21
4−[[5−アミノ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件:D)
化合物i26
4−[[(3S)−3−アセトアミドピロリジン−1−イル]メチル]−2−アミノ−N−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
化合物I−16
N−[(3S)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件:D)
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物i30
N−[(3R)−1−[[5−アミノ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物i31
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物I−17
7−[[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メチル]−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.48分 (分析条件D)
化合物I−18
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
化合物I−19
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件D)
化合物i35
2−アミノ−N−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
化合物I−20
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 1.72分 (分析条件E)
化合物i32、i33、i34、i35、I−20と同様の条件で、4−ブロモ−2−ニトロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸エチル(化合物115)より、以下の表14の化合物を合成した。ただし、化合物i32の条件においては、[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)メチル]トリフルオロホウ酸カリウムの代わりに、対応するトリフルオロホウ酸カリウムを用いた。
化合物i36
4−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルファニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−8−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.05分 (分析条件D)
化合物i40
4−[[2−アミノ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物i41
4−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−8−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.97分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物i44
4−[[2−アミノ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−8−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 1.87分 (分析条件C)
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 1.92分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.95分 (分析条件E)
化合物J−4
6−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]メチル]キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 2.10分 (分析条件E)
HPLC保持時間: 1.98分 (分析条件E)
化合物J−6
6−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 1.67分 (分析条件E)
化合物j6
2−[ビス[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]−5−ブロモ−4−[[(3R)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]ピロリジン−1−イル]メチル]安息香酸エチル
HPLC保持時間: 0.73分 (分析条件G)
化合物j10
N−[(3R)−1−[[5−アミノ−2−ブロモ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]フェニル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物j11
N−[(3R)−1−[[6−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソキナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件G)
HPLC保持時間: 0.41分 (分析条件F)
化合物j9、j10、j11と同様の条件で、2−アミノ−5−ブロモ−4−[(3−ピペリジン−1−イルピロリジン−1−イル)メチル]安息香酸エチルより、表題化合物を合成した。ただし、化合物j11の条件において、100度でマイクロ波を用いて反応を行った。
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件G)
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件G)
化合物k3
4−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物k4
4−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
化合物K−2
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物K−3
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[(4−プロパン−2−イルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物k5
4−[[5−アミノ−4−[(5−シアノ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物k6
4−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−シアノ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物k7
4−[[8−クロロ−3−[(5−シアノ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件D)
化合物k10
N−[(3R)−1−[[5−アミノ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物k11
N−[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−5
7−[[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物K−6
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物K−7
N−[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物K−8
N−[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.91分 (分析条件H)
HPLC保持時間: 0.88分 (分析条件F)
化合物k15
2−アミノ−3−クロロ−4−[[(3S)−3−[[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]メチル]ピロリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k16
2−アミノ−4−[[(3S)−3−[[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]メチル]ピロリジン−1−イル]メチル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
化合物k17
N−[[(3S)−1−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチル
化合物k18
N−[[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]メチル]−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−10
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(メチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物K−11
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(メチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物K−12
7−[[(3S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.41分 (分析条件D)
化合物K−13
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物k19
N−[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]−N−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−14
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物k20
N−[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−15
7−[[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物K−16
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物k21
N−[2−[[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]アミノ]−2−オキソエチル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−17
2−アミノ−N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.47分 (分析条件D)
化合物K−18
N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]−2−(メチルアミノ)アセトアミド
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件D)
化合物K−19
3−アミノ−N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]プロパンアミド
HPLC保持時間: 0.48分 (分析条件D)
化合物K−20
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物k22
2−アミノ−3−クロロ−4−[[(3S)−3−[エチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k23
N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]−N−エチルカルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−21
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.62分 (分析条件D)
化合物k24
4−[[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]メチル]−2−アミノ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K−22
7−[[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.58分 (分析条件D)
化合物k25
4−[[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]メチル]−2−アミノ−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K−23
7−[[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.58分 (分析条件D)
化合物k26
2−アミノ−3−クロロ−4−[[(3R)−3−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピロリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K−24
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
化合物k27
N−[[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]メチル]カルバミン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.75分 (分析条件D)
化合物K−27
7−[[(3R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.44分 (分析条件D)
化合物K−28
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.43分 (分析条件D)
化合物K−29
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件F)
化合物K−30
1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.47分 (分析条件F)
化合物k28
N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−31
7−[[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物K−32
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物K−33
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.82分 (分析条件F)
化合物K−35
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.71分 (分析条件F)
化合物K−36
(2S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件F)
化合物K−37
(2R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−2−カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件F)
化合物K−38
(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.50分 (分析条件F)
化合物K−39
(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−カルボキサミド
HPLC保持時間: 0.49分 (分析条件F)
HPLC保持時間: 0.97分 (分析条件D)
化合物k30
4−[[3−アミノ−4−エトキシカルボニル−2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物g1と同様の条件で、2−アミノ−4−クロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル(化合物k29)より、表題化合物を合成した。
化合物k31
4−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−フルオロ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
化合物K−41
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−フルオロ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物K−43
7−[[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メチル]−8−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
[0]
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
化合物k33
2−アミノ−3−ブロモ−4−[[(3S)−3−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k34
N−[(3S)−1−[[8−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−44
8−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物K−45
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−8−カルボニトリル
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物k35
N−[(3S)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−メトキシ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.64分 (分析条件D)
化合物K−46
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−メトキシ−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.51分 (分析条件D)
化合物k37
2−アミノ−3−メチル−4−[[(3S)−3−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K−47
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−メチル−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.59分 (分析条件D)
化合物k39
2−アミノ−3−エテニル−4−[[(3S)−3−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k40
2−アミノ−3−エチル−4−[[(3S)−3−[メチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物K−48
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−エチル−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物k41
2−アミノ−3−ブロモ−4−[[(3S)−3−[エチル−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル]アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメチル)安息香酸エチル
化合物k42
N−[(3S)−1−[[8−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]−N−エチルカルバミン酸 tert−ブチル
化合物K−49
8−ブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.61分 (分析条件D)
化合物K−50
3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(エチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−8−カルボニトリル
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物l5
4−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
化合物l6
4−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件D)
化合物L−2
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
化合物L−3
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[4−(オキサン−4−イル)ピペラジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件D)
化合物l9
N−[(3R)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物L−4
7−[[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.52分 (分析条件D)
化合物L−5
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.55分 (分析条件D)
化合物L−6
7−[[(3S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.46分 (分析条件D)
化合物L−7
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(メチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.46分 (分析条件D)
化合物l10
2−アミノ−3−クロロ−4−[[(3S)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸エチル
化合物l11
2−アミノ−3−クロロ−4−[[(3S)−3−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸
化合物l12
N−[(3S)−1−[[3−アミノ−2−クロロ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチルカルバモイル]−6−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物l13
N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物L−8
7−[[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.57分 (分析条件D)
化合物L−9
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物L−10
8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−7−[[(3S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.60分 (分析条件D)
化合物l18
4−[[6,8−ジブロモ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソキナゾリン−7−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.58分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.62分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.80分 (分析条件D)
HPLC保持時間: 0.87分 (分析条件D)
化合物m1
N−[(3S)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]カルバミン酸 tert−ブチル
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件:I)
化合物M−2
N−[(3S)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.54分 (分析条件:I)
化合物m2
N−[2−[[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸 tert−ブチル
N−[2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物M−3
7−[[(3S)−3−(2−アミノエチルアミノ)ピペリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.89分 (分析条件:J)
化合物M−4
7−[[(3S)−3−[ビス(2−アミノエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル]メチル]−8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−オン
HPLC保持時間: 0.76分 (分析条件:J)
化合物m4
N−[(1R)−2−[[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物M−5
(2R)−2−アミノ−N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]プロパンアミド
HPLC保持時間: 0.83分 (分析条件:J)
化合物m5
N−[(1S)−2−[[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]−3−ピペリジル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物M−6
(2S)−2−アミノ−N−[(3S)−1−[[8−クロロ−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピペリジン−3−イル]プロパンアミド
HPLC保持時間: 0.83分 (分析条件:J)
化合物M−7
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間: 0.53分 (分析条件:I)
化合物m9
N−[(3R)−1−[[3−アミノ−4−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチルカルバモイル]−2−シアノ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物m10
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニル−フェニル)メチル]−8−シアノ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]カルバミン酸 tert−ブチル
化合物M−8
7−[[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]メチル]−3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−8−カルボニトリル
HPLC保持時間: 0.56分 (分析条件:I)
化合物M−9
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−シアノ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
HPLC保持時間: 0.77分 (分析条件:I)
化合物M−10
N−[(3R)−1−[[3−[(5−クロロ−2−エチルスルホニルフェニル)メチル]−8−シアノ−4−オキソ−6−(トリフルオロメチル)キナゾリン−7−イル]メチル]ピロリジン−3−イル]アセトアミド
HPLC保持時間: 0.63分 (分析条件:I)
1.DDR1酵素阻害活性の測定
DDR1酵素阻害活性は、バキュロウイルス発現系で調製したヒトDDR1酵素を用い、ビオチン化ペプチド(HTDDGYMPMSPGVA)のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
DDR1結合活性は、LanthaScreen(登録商標) Eu Kinase Binding Assay(ライフテクノロジーズ社製)により測定した。DDR1とLanthaScreen(登録商標) Eu−anti−GST抗体の混合物に、被検化合物とAlexa Fluor(登録商標) 647標識Kinase Tracer 178(ライフテクノロジーズ社製)を添加し、室温で1時間反応させた後、蛍光共鳴エネルギー移動を測定した。被検化合物を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
DDR1およびSHC1を過剰発現させたヒト骨肉腫細胞株U2OS(DiscoveRX社製)を培地(MEM Eagle Medium ライフテクノロジーズ社製)に10%牛胎児血清、抗生物質(500μg/mL Geneticin(G418) ライフテクノロジーズ社製、250μg/mL Hygromycin)を加えた培地で、10000 cells/100μLとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を96穴プレートに加え、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで1時間培養後、細胞がプレートに接着していることを確認したのち、培地を取り除いた。被験化合物をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Cell Planting 16 Reagent(DiscoveRX社製) 50μLに添加し、96穴プレートに分注した。37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで1時間培養後、100μg/mL 組織培養用コラーゲン(Collagen Type I−C 新田ゼラチン社製)を50μL分注し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターで24時間培養した。培養したプレートを常温に戻し、調整したPath−Hunter Detection Kit(DiscoveRX社製) 25μLをプレートに分注し、遮光し、常温で2時間培養した。蛍光プレートリーダーで1sec/wellで測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の値より、被験化合物の50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
結果を表A1〜A12に記す。
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。
抗腫瘍効果は、BALB/c ヌードマウス(日本チャールズ・リバー社製)の側腹部皮下にヒト子宮体癌細胞株MFE−280(DSMZ社製)を移植した担癌マウスを用いて行った。
被検化合物は投与溶液に懸濁し、0.4mLを経口で1日1回毎日投与した。抗腫瘍効果は、投与開始日から11日後における薬剤処理群と投与溶液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖阻害として算出した。
腫瘍体積増殖阻害(TGI)=(1−薬剤処理群の腫瘍体積増殖/対照群の腫瘍体積増殖)×100 (%)
MFE−280腫瘍内における被検化合物のDDR1阻害を、ウェスタンブロット法を用いて測定した。
最終投与2時間後の腫瘍を均質化・可溶化し、SDS−PAGEを行った後、PVDFメンブレンに転写した。ブロッキング後、リン酸化Y796−DDR1抗体(Sigma−Aldrich社製)、DDR1抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)およびActin抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)で処理した。1次抗体を洗浄後、HRP標識二次抗体を処理し、洗浄後、ECL PlusまたはECL (GEヘルスケア社製)を用いた化学発光法によってシグナルを検出した。
結果を図2に示す。
Claims (14)
- 下記一般式(I)、
〔式中
Aは、下記式(1)または(2)を表わし、
Qは、CH2またはNHを示し;
R1は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、またはアミノ基を示し、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A2は、CR2、またはNを示し;
R2は、水素原子、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
A3は、CR3、またはNを示し;
R3は、水素原子、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、またはハロゲン原子を示し;
R4は、C3−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリールスルファニル基、C6−10アリールスルフィニル基、C3−8シクロアルキルスルホニル基、C3−8シクロアルキルスルファニル基、またはC3−8シクロアルキルスルフィニル基を示し、該C3−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルメチル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフィニル基、C6−10アリールスルホニル基、C6−10アリールスルファニル基、C6−10アリールスルフィニル基、C3−8シクロアルキルスルホニル基、C3−8シクロアルキルスルファニル基、およびC3−8シクロアルキルスルフィニル基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
R5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキルスルファニル基、またはC1−6アルキルスルフィニル基を示し、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、およびC1−6アルコキシ基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく;
A6は、CR6、またはNを示し;
R6は、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、ホルミル基、[1,3]ジオキソランまたは下記式(i)で表わされる基を示し、該C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、またはC2−6アルケニル基は1〜5個のアミノ基、水酸基、および/またはOSO2CH3基により置換されていてもよく、
式(i)中、
Xは、−(CH2)n−、または−(CH2)nNH(CH2)l−を示し、
YはC3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、3〜12員複素環、または4〜10員芳香族複素環を示し、該C3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、3〜12員複素環および4〜10員芳香族複素環は1〜5個のハロゲン原子、オキソ基、および/またはC1−3アルキル基により置換されていてもよく、
Zは水素原子、C1−6アルキル基(該C 1−6 アルキル基は1〜5個のハロゲン原子、水酸基、C 3−8 シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、4〜10員芳香族複素環、3〜12員複素環、および/またはシアノ基により置換されていてもよい)、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、−(CH2)mNRaRb、−NHCO(CH2)mRc、−(CH2)mNHCORc、−NH(CH2)mCORc、−(CH2)mN(CH3)CORc、−(CH2)mORd、−(CH2)mCORe、−(CH2)mCOORe、−(CH2)mNHSO2Rf、−(CH2)mSO2Rf、−(CH2)mCONRgRh、4〜10員芳香族環、4〜10員芳香族複素環、または3〜12員複素環(該4〜10員芳香族複素環および3〜12員複素環は1〜5個のハロゲン原子、C 1−3 アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよい)を示し、
nは0、1、2、または3を示し、
lは0、1、2、または3を示し、
mは0、1、2、または3を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、3〜12員複素環、4〜10員芳香族複素環、または−SO2CH3を示し、該C1−6アルキル基は1〜5個のハロゲン原子、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、水酸基、および/またはシアノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、または3〜12員複素環を示し、該C1−6アルキル基は1〜3個のアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、ジC1−6アルキルアミノ基、および/または3〜12員複素環により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、該C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、およびC2−6アルキニル基は1〜5個のC1−6アルコキシ基、および/またはアミノ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1−6アルキル基を示し、該C1−6アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1−6アルキル基、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、またはジC1−6アルキルアミノ基を示し、該C1−6アルキル基、モノC1−6アルキルアミノ基、およびジC1−6アルキルアミノ基は、1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
Rg、Rhは同一又は異なって、水素原子、C1−6アルキル基、または3〜12員複素環を示し、該C1−6アルキル基は1〜3個のアミノ基、モノC1−6アルキルアミノ基、および/またはジC1−6アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
また、R5、R6は互いに結合して4〜10員芳香族環、3〜12員複素環、または4〜10員芳香族複素環を形成していてもよく、
A7は、CR7、またはNを示し;
R7は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、シアノ基、または下記式(ii)で表わされる基を示し、該C1−6アルキル基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよく、
X2は、−(CH2)p−を示し、
Y2は、C3−8シクロアルキル基、4〜10員芳香族環、3〜12員複素環、または4〜10員芳香族複素環を示し、
Z2は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、シアノ基、4〜10員芳香族環、4〜10員芳香族複素環、3〜12員複素環、またはCOORiを示し、
pは0、1、または2を示し、
Riは、C1−6アルキル基を示し;
A8は、CH、またはNを示し;
R9は、水素原子、またはアミノ基を示す。〕
で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R4がC1−6アルキルスルホニル基、またはC1−6アルキルスルファニル基である請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R5がハロゲン原子、C1−3アルキル基、またはC1−3アルコキシ基を示し、該C1−3アルキル基、およびC1−3アルコキシ基は1〜5個のハロゲン原子により置換されていてもよい請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R6が水素原子、または下記式(i)で表わされる基を示し、
XはCH2、または(CH2)2NH(CH2)2を示し、
Yはピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、3,3−ジメチルピペラジン、(R)もしくは(S)−ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、3−オキソピペラジン、アゼチジン、または2−オキソ−イミダゾリジンを示し、
Zは水素原子、C1−3アルキル基、C4−6シクロアルキル基、−(CH2)mNRaRb、−NHCO(CH2)mRc、−(CH2)mNHCORc、−NH(CH2)mCORc、−(CH2)mN(CH3)CORc、ORd、−CORe、−COORe、−NHSO2Rf、−SO2Rf、−(CH2)mCONRgRh、またはアゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、もしくはオキセタンを示し、該アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、またはオキセタンは1〜5個のハロゲン原子、C1−3アルキル基、および/またはオキソ基により置換されていてもよく、
mは0、または1を示し、
Ra、Rbは同一又は異なって、水素原子、C1−3アルキル基、−SO2CH3、プロパ−2−イニルまたはオキセタンを示し、該C1−3アルキル基は1〜5個のハロゲン原子またはアミノ基により置換されていてもよく、
Rcは、C1−3アルキル基、C1−4アルコキシ基、C4−6シクロアルキル基またはアミノ基を示し、該C1−3アルキル基は1〜2個のアミノ基、モノC1−2アルキルアミノ基、および/またはジC1−2アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
Rdは、水素原子、C1−2アルキル基またはC2−3アルケニル基を示し、該C1−2アルキル基は1〜2個のC1−2アルコキシ基により置換されていてもよく、
Reは、水素原子、またはC1−4アルキル基を示し、該C1−4アルキル基はアミノ基で置換されていてもよく、
Rfは、C1−3アルキル基、アミノ基、モノC1−3アルキルアミノ基、またはジC1−3アルキルアミノ基を示し、
Rg、Rhは同一または異なって、水素原子、またはC1−3アルキル基を示す;
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R7は水素原子、またはハロゲン原子を示す請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R9は、水素原子を示す請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- がん、および/またはがんの浸潤もしくは転移の治療用である請求項8記載の医薬。
- 線維症、および/または炎症の治療用である請求項8記載の医薬。
- がん、および/またはがんの浸潤もしくは転移の治療剤の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 線維症、および/または炎症の治療剤の製造のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- がん、および/またはがんの浸潤もしくは転移の治療における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 線維症、および/または炎症の治療における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
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