JP2007500129A - p−38キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
米国法典第35編第119条(e)に基づき、米国仮特許出願第60/490,096号(2003年7月25日出願)発明の名称「p38キナーゼ阻害剤」について優先権が主張されている。上記出願の開示を、その全体について出典明示により本明細書の一部とする。
本発明において、p38キナーゼ活性と関連する状態の1種以上の症状を処置、予防、または改善する、化合物、組成物および方法を提供する。ある態様において、該組成物および方法に使用する化合物はヘテロアリールアミドである。他の態様において、該ヘテロアリールアミドはp38αおよびp38βキナーゼを含むキナーゼの阻害剤として有用である。
またはその薬学的に許容される誘導体である。
他に定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は該発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるとおりの意味を有する。本明細書の全体の開示を通じて言及されている全ての特許、出願、公開された出願、および出版物、遺伝子バンクの配列、データベース、ウェブサイトならびに他の公開物を、他に記載がない限り、それらの全体について参照により本明細書の一部とする。本明細書の用語について複数の定義が存在するとき、このセクションにおけるものが優先する。参照がURLもしくは他のかかる同定方法、またはアドレスからなるとき、かかる同定方法は変化し得、特定のインターネットの情報は去来し得、しかし同等の情報がインターネットを調査することにより発見され得ることが理解される。それらへの言及は、かかる情報の利用可能および公共への流布の証拠となる。
「アリール」との用語は、環部分において6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味する。アリールが置換されているとき、アリールの各環は置換され得る。
「置換されたヘテロ環」は1個以上の上記アルキルまたはアラルキル基、および/またはアルキル置換基として上記された1個以上の基で置換されよう。
そしてウレイドは
ここで、Raは上記定義のアルキルであり、Rbは上記定義のアルキレンであり、RcおよびRdはアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され、Arは上記定義のアリールであり、そしてqは2または3である。
a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985)および、
Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by KrosgaardLarsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);および
c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
を参照のこと(各々を参照により本明細書の一部とする)。
組成物および方法において使用するための本発明において提供される化合物は、これに限るものではないが、p38αおよびp38βキナーゼ活性を含むp38キナーゼ活性を測定するアッセイにおいて活性である。ある態様において、本発明において提供される化合物は、式(I):
R2はフェニル環Aの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは、独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
Yは−L−R3またはR11であり;
R3は水素、アルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、−CR4シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され;
Lは−C(=O)NH−、−NH(C=O)−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−C(=O)−であり;
WはCHまたはNであり;
Vは−M−R10またはR14であり;
Mは−C(=O)NR4−、−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R14は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
Pは−Q−R10またはR15であり;
Qは−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−SO2NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R15は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R6はフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NH2、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、−NHC(=O)R4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され;
R9は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり;
R10はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−(CH2)t−D−(CH2)e−R13であり;
eは0、1、2および3から選択され;
Dは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−O−、−S−、−(C=O)−、−NR4(C=O)−、−(C=O)NR4−、−S(O)−、SO2NR4−、SO2−、および−NR4−から選択され;
R12はR10、NO2、CN、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;そして
R13は所望により置換された5〜7員ヘテロ環式環、所望により置換された5〜7員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、QがCOであるとき、Yはオキサジアゾリルではなく、Lは−C(=O)NH−または−NHC(=O)ではない〕
を有するか、またはその薬学的に許容される誘導体である。
R3がアルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
を有する。
R2が水素、メチルおよびハロゲンから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
R2が水素、メチルおよびハロゲンから選択され;
R16は水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され、そして他の可変基は本明細書の他の場所での定義と同様である〕
を有する。
式(I)の化合物を以下のスキームおよび当業者に既知の方法にしたがって製造することができる。本発明において提供される化合物の製造に有用な方法の例をスキーム1〜18において例示する。
スキーム1
スキーム2
スキーム9
スキーム10
スキーム11
1)Organic Letters Vol. 4, No. 6, p 979-981(2002)およびその文献中で引用された参照
2)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol. 12, 3125-3128(2002)およびその文献中に含まれる引用文献。
また、本発明は本発明において提供される化合物を含む医薬組成物を提供する。該組成物を、たとえば医薬として使用することができる。該組成物はたとえば、薬学的に許容される賦形剤または担体を含み得る。本発明において提供される組成物または医薬を、炎症性疾患を含むp38キナーゼ介在疾患または障害の1種以上の症状の処置、予防または改善に使用することができる。
別の態様において、本発明において提供される化合物は炎症性疾患の1種以上の症状の処置、予防または改善に使用され得る。本発明において提供される化合物は、他の態様において、炎症性疾患の処置または予防用医薬の製造に使用することができる。
pH=フェニル
Bz=ベンジル
t−Bu=3級ブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Iso−Pまたはi−Pr=イソプロピル
MeOH=メタノール
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
CBZ=カルボベンジルオキシまたはカルボベンズオキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCMまたはCH2Cl2=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニム(uronim)ヘキサフルオロホスフェート
KOH=水酸化カリウム
K2CO3=炭酸カリウム
POCl3=リンオキシクロライド
KOtBu=カリウムt−ブトキシド
EDCまたはEDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m−CPBA=m−クロロペル安息香酸
NaH=水素化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム炭素
min=分
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=マイクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
RTまたはrt=室温
ret.t.またはtR=HPLC保持時間(分)
satまたはsat’d=飽和
「HPLC(6分グラジエント)」とは、Keystone C18 Beta Basic columnで、流速0.4mL/分、6分平行グラジエント溶出(出発溶媒%B=0;最終溶媒%B=100)、溶媒A:アセトニトリル+0.025%TFA;溶媒B=H2O+0.025%TFAを意味する。
「HPLC(4分グラジエント)」とは、Keystone C18 Beta Basic columnで、流速0.5mL/分、4分平行グラジエント溶出(出発溶媒%B=0;最終溶媒%B=100)、溶媒A:アセトニトリル+0.025%TFA;溶媒B=H2O+0.025%TFAを意味する。
6−メチル−4’−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
HPLC(6分グラジエント)tR=3.39分;
MS m/z 302 (M + H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.29 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (s, 12H), 0.85 (m, 2H), 0.64 (m, 2H) ppm.
HPLC(4分グラジエント)tR=2.62分;
MS m/z 302 (M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (brs., 1H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
HPLC(4分グラジエント)tR=2.39分;
MS m/z 310 (M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.26 (brs., 1H), 2.91 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
HPLC(4分グラジエント)tR=1.91分;
MS m/z 296 (M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (brs., 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (brs., 1H), 6.38 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.85 (m, 2H), 0.62 (m, 2H) ppm.
HPLC(4分グラジエント)tR=2.10分間;
MS m/z 410 (M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (brs., 1H), 2.90 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.63 (m, 2H) ppm.
HPLC(4分グラジエント)tR=1.92分;
MS m/z 320 (M+H)
(化合物1の別の合成法)
6−メチル−4’−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=2.10分間;
MS m/z 334 (M+H)
6−メチル−4’−(4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=1.68分;
MS m/z 295 (M+H)
HPLC(4分グラジエント)tR=1.73分;
MS m/z 319 (M+H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(5−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=1.91分;
MS m/z 311 (M+H)
HPLC(4分グラジエント)tR=1.65分;
MS m/z 321 (M+H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=1.69分;
MS m/z 335 (M+H)
3−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
HPLC(6分グラジエント)tR=4.33分;
MS m/z 315.09, 317.08 (M + H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.97 (d, 2 H, J=6.7 Hz), 7.20 (d, 2H, J=6.7 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.22 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 8.34 (s, 1H)
HPLC(4分グラジエント)tR=1.61分;
MS m/z 225.25, 227.21 (M + H]+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.54分;
MS m/z 315.27, 317.0 (M + H]+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.15分;
MS m/z 410.47 (M + H]+
N−シクロプロピル−3−[3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル]−4−メチル−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=3.11分;
MS m/z 383.40, 385.13, 386.93 (M + H]+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.59分;
MS m/z 478.80, 480.33
N−シクロプロピル−3−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル]−4−メチル−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=3.24分;
MS m/z 383.33, 385.07, 386.87 (M + H]+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.78分;
MS m/z 478.80, 480.33 (M + H]+
N−シクロプロピル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル]−4−メチル−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=2.42分;
MS m/z 373.33, 375.07 (M + H]+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.12分;
MS m/z 468.33 (M + H]+
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル)−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=1.61分;
MS m/z 320.15 (M + H]+
4’−ベンゾイル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
HPLC(6分グラジエント)tR=4.15分;
MS m/z 355.95 (M + H]+
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ニコチンアミド
HPLC(6分グラジエント)tR=3.12分;
MS m/z 275.00, 276.95 (M + H]+
HPLC(6分グラジエント)tR=3.01分;
MS m/z 416.16 (M + H]+
N−(4−メトキシベンジル)−2−[(5−シクロプロピルアミノカルボニル)−2−メチルフェニル]−4−アミノピリミジン−5−カルボキシアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=2.14分;
MS m/z 214.1 (M + H)+
HPLC(4分グラジエント)tR=0.55分;
MS m/z 186.08 (M + H)+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.09分;
MS m/z 305.08 (M + H)+
HPLC(4分グラジエント)tR=1.30分;
MS m/z 219.9 (M + H)+
HPLC(4分グラジエント)tR=2.04分;
MS m/z 432.36 (M + H)+
3’−アミノ−4’−ベンゾイル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
HPLC(6分グラジエント)tR=3.89分;
MS m/z 371 (M+H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル)−ベンズアミド
HPLC(6分グラジエント)tR=2.88分;
MS m/z 396 (M+H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−フェニル−キナゾリン−7−イル)−ベンズアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=2.31分;
MS m/z 380 (M+H)
3’−アセチルアミノ−4’−ベンゾイル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド
HPLC(4分グラジエント)tR=2.27分;
MS m/z 413 (M+H)
p38キナーゼの生成
ヒトp38αおよびβのcDNAをPCRでクローン化した。該αおよびβcDNAをDEST2プラスミド(Gateway, InVitrogen)へとサブクローン化した。His6−p38融合タンパク質を大腸菌中で発現させ、菌溶解物からアフィニティークロマトグラフィーによってNi+2−NTA−アガロースを使用して精製した。His6−p38タンパク質を構成的に活性なMKK6でインキュベートすることによって活性化した。活性なp38をMKK6から、アフィニティークロマトグラフィーによって分離した。構成的に活性なMKK6をRaingeaud et al. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255(1996)]と類似の方法によって生成した。
ヘパリン化ヒト全血を健康な有志から得た。末梢血細胞(PBMC)をヒト全血からAccu−paque濃度勾配遠心分離によって精製し、5×106/mlの濃度でアッセイ培地(10%の胎児ウシ血清を含むRPMI培地)中に再懸濁した。175μLの細胞懸濁液を10μLの試験化合物(4%のDMSO中)で、96ウェル組織培養プレート中で30分室温にてインキュベートした。その後、15μLのLPS(13.33μg/ml原液)を細胞懸濁液に加え、該プレートを18時間37℃にて、5%CO2を含む加湿雰囲気下でインキュベートした。インキュベーション後、該培養培地を集め、−20℃にて保存した。
使用するp38αアッセイは、ピルビン酸キナーゼと乳酸デヒドロゲナーゼ反応のカップリングによって得られるNADH酸化を介した、興味のある反応において放出されるADPの測定に基づく。該アッセイを384ウェルUVプレート中で行った。最終体積は、10%DMSO、17.5μLのアッセイバッファーおよび5μLのATPに溶解した、2.5μLの化合物の添加によって調製された25μLである。アッセイバッファーはアッセイにおいて最終濃度を得るために、下記の試薬を含む:25mMのHEPES、20mMの2−グリセロホスフェート、pH7.6、10mMのMgCl2、0.1mMのナトリウムオルトバナデート、0.5mMのホスホエノールピルビン酸、0.12mMのNADH、3.1mg/mlのLDH、6.67mg/mlのピルビン酸キナーゼ、0.25mMのペプチド基質、2mMのDTT、0.005%のツイーン80および20nMのUpstate由来のp38αキナーゼ。試験化合物をp38αキナーゼと60分プレインキュベートし、0.15mM最終濃度へATPを加えることによって反応を開始させる。反応速度を340nmで、SpectraMaxプレート読み込みスペクトロメーターを使用して、10分、37℃にて測定した。阻害データをSigma Plotを使用して非線形最小2乗回帰によって分析した。
+ 10μモルより大きい活性
++ 1〜10μモルの活性
+++ 1μモル未満の活性
の該産物の活性の程度を示す。
マウス(Balb/cメス、6〜8週齢、Taconic Labs;n=8/処置群)を滅菌食塩水に懸濁したリポポリサッカリド(LPS)(50μg/kgの大腸菌株0111:B4、Sigma)で腹腔内注射した。90分後、マウスをCO2:O2吸入で鎮静させ、血液試料を得た。血清を分離し、市販のELISAアッセイによって製造業者(BioSource International)の指示にしたがってTNF−α濃度について分析した。試験化合物をLPS注射前の様々な時点で経口的に投与した。該化合物を様々なビークルまたは溶解剤中の懸濁液または溶液のいずれかとして投与した。
Claims (61)
- 式(I):
R1はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−NH2、−NR4R5および−OR4から選択され;
R2はフェニル環Aの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
nは0または1であり;
Yは−L−R3またはR11であり;
R3は水素、アルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、−CR4シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され;
Lは−C(=O)NH−、−NH(C=O)−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−C(=O)−であり;
R11は所望により置換された5員ヘテロアリールであり;
WはCHまたはNであり;
Vは−M−R10またはR14であり;
Mは−C(=O)NR4−、−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R14は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
Pは−Q−R10またはR15であり;
Qは−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−SO2NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R15は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され;
R6はフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NH2、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、−NHC(=O)R4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され;
R9は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり;
R10はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−(CH2)t−D−(CH2)e−R13であり;
tは0、1、2および3から選択され;
eは0、1、2および3から選択され;
Dは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−O−、−S−、−(C=O)−、−NR4(C=O)−、−(C=O)NR4−、−S(O)−、SO2NR4−、SO2−、および−NR4−から選択され;
R12はR10、NO2、CN、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;そして
R13は所望により置換された5〜7員ヘテロ環式環、所望により置換された5〜7員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、QがCOであるとき、Yはオキサジアゾリルではなく、Lは−C(=O)NH−または−NHC(=O)ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体。 - R6が低級アルキルまたは水素である、請求項1または11に記載の化合物。
- R6がメチルまたは水素である、請求項1および11〜12のいずれかに記載の化合物。
- R6がメチルである、請求項1および11〜13のいずれかに記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1および11〜13のいずれかに記載の化合物。
- WがCHまたはNである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- WがCHである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- WがNである、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物。
- Vが−M−R10またはR14である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- Mが−C(=O)NR4−である、請求項1または19に記載の化合物。
- Mが−C(=O)NH−である、請求項1および19〜20のいずれかに記載の化合物。
- R10がアルコキシアラルキルである、請求項1または19に記載の化合物。
- R10がメトキシベンジルである、請求項1、19および22のいずれかに記載の化合物。
- R14が所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- R14が所望により低級アルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項1〜19および24のいずれかに記載の化合物。
- R14が所望によりメチルで置換されたオキサジアゾリルである、請求項1〜19および24〜25のいずれかに記載の化合物。
- Pが−C(=O)−R10またはR15であり、ここで、R10がアリールでありそしてR15が所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R1が低級アルキル、低級シクロアルキルおよびハロゲンから選択される、請求項1、6、8および11〜27のいずれかに記載の化合物。
- R1が低級アルキルである、請求項1、6、8および11〜28のいずれかに記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1、6、8および11〜29のいずれかに記載の化合物。
- R2が低級アルキル、低級シクロアルキルおよびハロゲンから選択される、請求項1、2、6、8および11〜30のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、2、6、8および11〜31のいずれかに記載の化合物。
- Lが−CONH−である、請求項1および11〜32のいずれかに記載の化合物。
- R3が低級アルキル、低級シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択される、請求項1および11〜33のいずれかに記載の化合物。
- R3が低級シクロアルキルである、請求項1および11〜34のいずれかに記載の化合物。
- R3がシクロプロピルである、請求項1および11〜35のいずれかに記載の化合物。
- 6−メチル−4’−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド;
6−メチル−4’−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド;
6−メチル−4’−(4H−[1,2,4]トリアゾル−3−イル)−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(5−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[5−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
3−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル)−ベンズアミド;
4’−ベンゾイル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド;
6−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ニコチンアミド;
N−(4−メトキシベンジル)−2−[(5−シクロプロピルアミノカルボニル)−2−メチルフェニル]−4−アミノピリミジン−5−カルボキシアミド;
3’−アミノ−4’−ベンゾイル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−キナゾリン−7−イル)−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−フェニル−キナゾリン−7−イル)−ベンズアミド;および
3’−アセチルアミノ−4’−ベンゾイル−6−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸シクロプロピルアミド:
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、p38介在疾患または障害の1種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
- 該疾患または障害が、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染症、神経変性疾患およびウイルス性疾患から選択される、請求項38に記載の方法。
- 該疾患または障害が以下から選択される、請求項37または38に記載の方法:
膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主症、内毒素によって誘導される炎症性応答、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β−細胞疾患;大規模な好中球浸潤によって特徴付けられる疾患;リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス(sarcoisosis)、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド(meloid)形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱病(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷によって引き起こされる神経変性疾患;固形腫瘍、眼新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害;急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、SARS、ARCまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含むウイルス性疾患;卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、組織低酸素症(organ hyposia)、血管過形成、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、心臓肥大、血小板凝集を誘導するトロンビン、内毒素血症および/または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−2と関連する状態。 - 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、誘導型(inducible)前炎症性タンパク質の発現を阻害する方法。
- 該誘導型前炎症性タンパク質がプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2(PGHS−2)(またシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)とも呼ばれる)である、請求項41に記載の方法。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、誘導型前炎症性タンパク質と関連する疾患または障害の1種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
- 該疾患または障害が、浮腫、無痛覚症、発熱、疼痛、神経筋疼痛、頭痛、がんによって引き起こされる疼痛、歯痛および関節炎疼痛から選択される、請求項43に記載の方法。
- 該ウイルス感染が獣ウイルス感染である、請求項40に記載の方法。
- 該獣ウイルス感染がレンチウイルス感染、ウマ感染性貧血ウイルス;レトロウイルス感染、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスである、請求項45に記載の方法。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、サイトカイン介在疾患または障害の1種以上の症状を処置、予防または改善する方法。
- コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、CSAID、4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン;インターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、他の免疫抑制剤、核転移阻害剤、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)(DSG);非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ;ステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン;抗ウイルス剤、アバカビル;抗増殖剤、メトトレキサート、レフルノミド、FK506;細胞毒性剤、アザチオプリン、シクロホスファミド。TNF−α阻害剤、テニダプ、抗−TNF抗体、可溶性TNFレセプター、およびラパマイシンまたはそれらの誘導体をさらに投与することを含む、請求項38〜47のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物とp38キナーゼを接触させることを含む、p38キナーゼを阻害する方法。
- p38キナーゼがp38αまたはp38βキナーゼである、請求項49に記載の方法。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、サイトカイン応答を媒介する方法。
- 該サイトカイン応答がp38キナーゼ活性によって誘導される、請求項51に記載の方法。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、炎症性応答を阻害する方法。
- 請求項1〜37のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 単剤投与用に製剤された請求項54に記載の医薬組成物。
- 1種以上の下記のものをさらに含む、請求項54または55に記載の医薬組成物:
コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、CSAID、4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン、インターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチレート、酸化窒素、免疫抑制剤、核転移阻害剤、デオキシスペルグアリン(DSG);非ステロイド抗炎症剤(NSAID)、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ;ステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン;抗ウイルス剤、アバカビル;抗増殖剤、メトトレキサート、レフルノミド、FK506;細胞毒性剤、アザチオプリン、シクロホスファミド、TNF−α阻害剤、テニダプ、抗−TNF抗体、可溶性TNFレセプター、およびラパマイシンまたはそれらの誘導体。 - 包装材と、p38キナーゼ介在疾患もしくは障害の1種以上の症状を処置、予防または改善するために有用である請求項1〜37のいずれかに記載の化合物を含み、かつ該化合物がp38キナーゼ介在疾患もしくは障害の1種以上の症状を処置、予防または改善するために有用であることを示したラベルを含む製品。
- p38キナーゼ介在疾患または障害の1種以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、それを必要とする対象に式(I):
R1はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−NH2、−NR4R5および−OR4から選択され;
R2はフェニル環Aの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
nは0または1であり;
Yは−L−R3またはR11であり;
R3は水素、アルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、−CR4シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され;
Lは−C(=O)NH−、−NH(C=O)−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−C(=O)−であり;
R11は所望により置換された5員ヘテロアリールであり;
WはCHまたはNであり;
Vは−M−R10またはR14であり;
Mは−C(=O)NR4−、−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R14は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
Pは−Q−R10またはR15であり;
Qは−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−SO2NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R15は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され;
R6はフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NH2、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、−NHC(=O)R4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され;
R9は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり;
R10はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−(CH2)t−D−(CH2)e−R13であり;
tは0、1、2および3から選択され;
eは0、1、2および3から選択され;
Dは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−O−、−S−、−(C=O)−、−NR4(C=O)−、−(C=O)NR4−、−S(O)−、SO2NR4−、SO2−、および−NR4−から選択され;
R12はR10、NO2、CN、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;そして
R13は所望により置換された5〜7員ヘテロ環式環、所望により置換された5〜7員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、QがCOであるとき、Yはオキサジアゾリルではなく、Lは−C(=O)NH−または−NHC(=O)ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。 - 誘導型前炎症性タンパク質の発現を阻害する方法であって、それを必要とする対象に式(I):
R1はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−NH2、−NR4R5および−OR4から選択され;
R2はフェニル環Aの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
nは0または1であり;
Yは−L−R3またはR11であり;
R3は水素、アルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、−CR4シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され;
Lは−C(=O)NH−、−NH(C=O)−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−C(=O)−であり;
R11は所望により置換された5員ヘテロアリールであり;
WはCHまたはNであり;
Vは−M−R10またはR14であり;
Mは−C(=O)NR4−、−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R14は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
Pは−Q−R10またはR15であり;
Qは−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−SO2NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R15は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され;
R6はフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NH2、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、−NHC(=O)R4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され;
R9は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり;
R10はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−(CH2)t−D−(CH2)e−R13であり;
tは0、1、2および3から選択され;
eは0、1、2および3から選択され;
Dは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−O−、−S−、−(C=O)−、−NR4(C=O)−、−(C=O)NR4−、−S(O)−、SO2NR4−、SO2−、および−NR4−から選択され;
R12はR10、NO2、CN、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;そして
R13は所望により置換された5〜7員ヘテロ環式環、所望により置換された5〜7員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、QがCOであるとき、Yはオキサジアゾリルではなく、Lは−C(=O)NH−または−NHC(=O)ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。 - 誘導型前炎症性タンパク質と関連する疾患または障害の1種以上の症状を処置、予防または改善する方法であって、それを必要とする対象に式(I):
R1はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−NH2、−NR4R5および−OR4から選択され;
R2はフェニル環Aの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
nは0または1であり;
Yは−L−R3またはR11であり;
R3は水素、アルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、−CR4シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され;
Lは−C(=O)NH−、−NH(C=O)−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−C(=O)−であり;
R11は所望により置換された5員ヘテロアリールであり;
WはCHまたはNであり;
Vは−M−R10またはR14であり;
Mは−C(=O)NR4−、−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R14は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
Pは−Q−R10またはR15であり;
Qは−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−SO2NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R15は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され;
R6はフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NH2、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、−NHC(=O)R4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され;
R9は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり;
R10はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−(CH2)t−D−(CH2)e−R13であり;
tは0、1、2および3から選択され;
eは0、1、2および3から選択され;
Dは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−O−、−S−、−(C=O)−、−NR4(C=O)−、−(C=O)NR4−、−S(O)−、SO2NR4−、SO2−、および−NR4−から選択され;
R12はR10、NO2、CN、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;そして
R13は所望により置換された5〜7員ヘテロ環式環、所望により置換された5〜7員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、QがCOであるとき、Yはオキサジアゾリルではなく、Lは−C(=O)NH−または−NHC(=O)ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。 - サイトカイン応答を媒介する方法であって、それを必要とする対象に式(I):
R1はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級シクロアルキル、アルキニル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−NH2、−NR4R5および−OR4から選択され;
R2はフェニル環Aの任意の利用可能な炭素原子に結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
nは0または1であり;
Yは−L−R3またはR11であり;
R3は水素、アルキル、−OR4、置換されたアルキル、シクロアルキル、−CR4シクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環から選択され;
Lは−C(=O)NH−、−NH(C=O)−、−SO2NH−、−NHSO2−、または−C(=O)−であり;
R11は所望により置換された5員ヘテロアリールであり;
WはCHまたはNであり;
Vは−M−R10またはR14であり;
Mは−C(=O)NR4−、−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R14は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
Pは−Q−R10またはR15であり;
Qは−NR4(C=O)−、−NR4(C=O)NR4−、−SO2NR4−、−NR4SO2−、または−C(=O)−であり;
R15は所望により3個までのR12で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択され;
R6はフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合しており、そして存在しているそれぞれは独立して水素、アルキル、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NH2、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、−NHC(=O)R4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、およびシクロアルキルから選択され;
R9は水素、アルキル、置換されたアルキルまたはシクロアルキルであり;
R10はアルキル、置換されたアルキル、アリール、または−(CH2)t−D−(CH2)e−R13であり;
tは0、1、2および3から選択され;
eは0、1、2および3から選択され;
Dは単結合、所望により置換されたヘテロ環、所望により置換されたアリール、−O−、−S−、−(C=O)−、−NR4(C=O)−、−(C=O)NR4−、−S(O)−、SO2NR4−、SO2−、および−NR4−から選択され;
R12はR10、NO2、CN、低級シクロアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OMe、−CN、−NMe2;−S(=O)アルキル、−S(=O)アリール、−NHSO2−アリール−R4、−NHSO2アルキル、−CO2R4、−CONH2、−SO3H、−S(O)アルキル、−S(O)アリール、−SO2NHR4、および−NHC(=O)NHR4から選択され;そして
R13は所望により置換された5〜7員ヘテロ環式環、所望により置換された5〜7員ヘテロアリール環および所望により置換された縮合二環式環から選択される。
ただし、QがCOであるとき、Yはオキサジアゾリルではなく、Lは−C(=O)NH−または−NHC(=O)ではない〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を投与することを含んでなる方法。
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