KR102298450B1 - p38 MAP 키나아제 억제제로 항염증 활성을 나타내는 신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항염증 활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 염증전구물질 (pro-inflammatory cytokines)의 생성에 결정적인 역할을 하여 염증성 질환을 유발하는 것으로 알려진 p38 MAPK에 대하여 우수한 억제효능을 가지므로, 염증성 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 항염증 활성을 나타내는 신규 화합물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 특히 p38 MAP 키나아제 억제 효능이 우수하여 염증성 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
p38은 MAP 키나아제 (mitogen-activated protein kinases, MAPK) 패밀리에 속하는 세린/트레오닌 인산화 효소의 일종이다. MAPK 경로는 여러 가지 세포 외부의 자극에 의해 활성화되어 세포의 특정 기질의 인산화를 통해 세포 내 여러 가지 반응이 일어나도록 전환하는데, MAPK의 하위 종류로는 p38 외에도 JNK, ERK등이 있다. MAPK는 인슐린 (insulin), 유사분열물질 (mitogen), 성장인자 (growth factor), 면역세포의 활성화 자극 등에 의해 활성화되는 단백질 인산화 효소이며 세포 표면에 있는 수용체의 신호를 세포 안으로 전달하는 신호전달경로에서 중요한 위치를 차지한다.
p38 신호전달 체계는 신진 대사 및 세포 사멸과 같은 과정을 조절하며 상위 단계의 인산화 효소가 하위 단계의 인산화 효소에게 인산기를 전달하는 일련의 연쇄적인 인산화 과정을 거친다. p38 MAPK로는 p38-α, p38-β, p38-γ. p38-δ 등이 밝혀졌으며 삼투압 (osmotic shock), 염증 사이토카인 (inflammatory cytokines), LPS (lipopolysaccharides), 자외선 (UV), 성장인자 (GF) 등에 의해 활성화된다.
염증은 여러 가지 원인에 의해서 발생하는 것으로 알려져 있으나, 여러 연구에 의하면 다양한 스트레스 자극에 의해 MAPK가 활성화될 수 있고, 특히 p38 MAPK는 TNF-α, IL-1β, IL-6 등과 같은 염증전구물질 (pro-inflammatory cytokines)의 생성에 결정적인 역할을 하여, 염증성 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다 (NATURE REVIEWS, Drug discovery (2003), Vol.2, 717-726). 이에 p38 MAPK의 억제제로서 몇몇 저분자 화합물 (small molecule)이 개발되어왔고 (한국등록특허 제10-1879481호 등), p38의 여러 가지 저분자 억제제는 낮은 농도에서 사람 단핵세포에서 IL-1 및 TNF 합성을 억제함으로써 염증 조절자 역할을 하며, 이러한 사이토카인의 억제는 염증 반응을 조절, 완화 또는 경감시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
이와 관련하여, 본 발명의 발명자들은 p38 MAPK 억제를 통해 항염증 활성을 갖는 신규한 화합물을 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다.
NATURE REVIEWS, Drug discovery (2003), Vol.2, 717-726
본 발명은 염증성 질환의 효과적인 치료를 위해서, p38 MAP 키나아제를 효과적으로 억제하여 우수한 항염증 효능을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알킬이고,
상기 R1은 -OH, 알콕시, -알킬알콕시, -O-(CH2)m-OH, 및 -O-(CH2)m-O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
m은 1 내지 6인 정수이다.
일 실시태양에서, R1은 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, C3-C10시클로알케닐 또는 C3-C10헤테로시클로알킬이고, 상기 R1은 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬C1-C6알콕시, -O-(CH2)m-OH, 및 -O-(CH2)m-O-C1-C6알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, R1은 -C1-C6알킬-OH; -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬; -OH, -O-(CH2)m-OH, 또는 -O-(CH2)m-O-C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알케닐; 또는 -C1-C6알킬C1-C6알콕시로 치환되거나 비치환된 C3-C7헤테로시클로알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, R1은 -C1-C6알킬-OH; -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬; -OH, -O-(CH2)m-OH, 또는 -O-(CH2)m-O-C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알케닐; 또는 -C1-C6알킬C1-C6알콕시로 치환되거나 비치환된 1개의 질소원자를 포함하는 C3-C7헤테로시클로알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증전구물질 (pro-inflammatory cytokines)의 생성에 결정적인 역할을 하여 염증성 질환을 유발하는 것으로 알려진 p38 MAPK에 대하여 우수한 억제효능을 가지므로, 염증성 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
정의
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 유지하는 염을 의미한다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬 기 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭한다. 알콕시 기의 알킬 잔기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하며, 일반식 -알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
"알케닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1차, 2차, 3차 및/또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 기를 포함한다. 바람직하게는, 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리, 6- 내지 14-원 고리, 6- 내지 10-원 고리, 또는 보다 바람직하게는 6-원 고리이다. 아릴 기는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 고리 중 1개 이상은 방향족이고, 예를 들어, 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클로알킬일 수 있다. 아릴 기로는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센, 인덴, 인단, 페놀, 아닐린 등을 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 치환되거나 또는 비치환된 1가 또는 2가 방향족 기를 지칭한다. 방향족 고리에 함유될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다. 폴리시클릭 헤테로아릴 고리계에서, 고리계는 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 가지며, 여기서 고리 중 1개 이상은 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴기는 예를 들어, 벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 이소인돌, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등 (이들 각각은 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있음)을 포함한다.
"시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 고리의 원자 각각이 탄소인 비방향족 포화 또는 불포화, 1가 또는 2가 고리를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노사이클로서 3 내지 10개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자, 보다 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 시클로알킬은 7 내지 12개의 고리 원자를 가질 수 있고, 융합 고리계, 스피로시클릭 고리계 또는 다리 고리계일 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기에서, 원자는 바이시클로[4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 20개의 원자, 또는 3 내지 10개의 원자, 또는 보다 바람직하게는 3 내지 7개의 원자를 함유한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 시클로알킬은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알케닐은 3 내지 20개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알케닐은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭기(융합된, 가교된, 및 스피로사이클을 포함)를 포함한다. 적합한 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐 (-C5H7)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 구조가 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 또는 비치환된, 1가 또는 2가, 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 보다 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하고, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기이다. 할로알킬 기의 알킬 잔기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 할로알킬)를 가질 수 있다. 예시적인 할로알킬 기로는 -CF3, -CHF2, -CFH2, 및 -CH2CF3을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "Boc"는 tert-부톡시카보닐기를 의미한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세미일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적어도 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 또는 심지어 95% 또는 그 초과의 ee를 가질 수 있다.
본원에서 입체화학 없이 도시된 단일 결합은 화합물의 입체화학을 나타내지 않으나, 본 발명의 화합물은 이의 구조 내에 1개 이상의 입체 중심을 가질 수 있다. 이러한 입체 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기는 문헌 [Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 기재된 규칙에 상응하여 사용된다. 본 개시는 화합물, 이의 염, 프로드러그 또는 혼합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태 (입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)를 고려한다.
본 발명의 특정 화합물은 1개 초과의 입체 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 부분입체이성질체가 강화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적어도 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de, 또는 심지어 95% 또는 그 초과의 de를 가질 수 있다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐과 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, C1-C20 알킬기는 사슬 내에 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업자에게 익히 공지된 아래 기재된 특정 합성 프로토콜에 대한 변형을 이용해서 제조될 수 있다.
[제조예]
본 발명에 따른 화합물의 합성 방법에 사용된 기기 및 시약
본 발명의 화합물 합성에 사용된 모든 시작물질과 시약들은 Aldrich, Alfa Aesar, TCI 등으로부터 구입하였으며 별도의 정제과정 없이 사용하였다. 반응에 사용된 각종 초자들은 80℃ 오븐에서 건조시킨 상태로 사용하였으며 공기 및 수분을 차단하기 위해 아르곤 가스나 질소 가스를 주입하여 반응을 진행하였다.
본 발명의 칼럼 크로마토그래피 (Flash column chromatography)는 실리카겔 60 (230-400 mesh)를 이용하여 헥세인 (Hexane), 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate), 다이클로로메테인 (Dichloromethane), 메탄올 (Methanol) 등의 용매들을 적절히 조절하여 사용하였다. 분석용 얇은막 크로마토그래피 (Thin-layer chromatography)는 0.25 mm 실리카겔 플레이트를 사용하였다.
본 발명의 1H-NMR 스펙트럼과 13C-NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 (400 MHz for 1H; 100 MHz for 13C) spectrometer 또는 VARIAN VNMRS 500 (500MHz for 13C) spectrometer를 이용해 분석하였다. 1H과 13C NMR 화학 시프트 값은 TMS (tetramethylsilane)를 내부 기준으로 사용하여 ppm단위로 표현되었다. NMR 신호들은 m (multiplet), s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quin (quintet), bs (broad singlet), bd (broad doublet), dd (doublet of doublets), dt (doublet of triplets), dq (doublet of quartets) 등으로 표기되었고 결합 상수는 헤르츠 (Hz)단위로 표현되었다.
본 발명의 저해상도 질량 스펙트럼 (Low resolution mass spectra)과 고해상도 질량 스펙트럼 (High resolution mass spectra)은 VG Trio-2 GC-MS 또는 JEOL JMS-700 기기를 이용해 측정하였다.
일 실시태양에서, 본 발명의 중간체 화합물 16 내지 17은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
시약 및 조건: (a) N,O-디메틸히드록실아민, 염산, 트리에틸아민, 다이클로로메테인, r.t. (상온), 100%; (b) RMgBr 또는 RMgCl, 테트라하이드로퓨란 (dry), r.t., 30-100%.
상업적으로 구입 가능한 4-브로모벤조일 클로라이드를 이용하여 상기 반응식 1에 따라 합성을 진행하였다. 반응식 1-a에 따라, 웨인렙 아마이드 (weinreb amide)를 형성시켜 화합물16을 수득하고, 적절한 알킬 그리냐르 시약을 이용하여 화합물 17a 내지 17f를 얻었다.
일 실시태양에서, 본 발명의 중간체 화합물 18은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
시약 및 조건: (a) 4'-브로모프로피오페논, RBr, t-BuOK, t-BuOH, 환류, 9-30%.
상업적으로 구입 가능한 4'-브로모프로피오페논을 이용하여 적절한 브로모 알킬 시약을 가하여 카복실 α 위치에 알킬화 반응을 진행해 화합물 18a 및 18b를 수득하였다.
일 실시태양에서, 본 발명의 중간체 화합물 19 내지 23은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 3]
시약 및 조건: (a) N,O-디메틸히드록실아민, 염산, EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸포름아마이드, r.t., 78-99%; (b) 1,4-디브로모벤젠, n-부틸리튬, 테트라하이드로퓨란 (dry), -78°C, 52-83%; (c) 1M 보레인 (in THF), 테트라하이드로퓨란 (dry), r.t., 2.5h; 물, 수산화나트륨, 과산화수소, r.t., 48%; (d) Hg(OCOCF3)2, 에틸렌글리콜, r.t., 30min; 수산화나트륨, 수소화붕소나트륨, r.t., 70%; (e) t-BuOK, MeI, THF; 32%.
상업적으로 구입 가능한 1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산 혹은 시클로펜텐 카복실산을 출발물질로 하여 EDC 커플링을 통해 웨인렙 아마이드를 형성시킨 후 n-부틸리튬 조건에서 디브로모벤젠을 치환반응하여 화합물 19 및 20을 수득하였다. 또한 화합물 20을 이용한 히드로 붕소화 반응을 통해 히드록시시클로펜틸 유도체 화합물 21 혹은 알콕시 수은화 반응을 통해 히드록시에톡시시클로펜틸 유도체 화합물 22를 합성하여 각각 부분입체 이성질체 혼합물 상태로 수득하였다. 또한 화합물 22를 THF에 녹인 후, t-BuOK를 적가하고 MeI를 첨가해 화합물 23을 수득하였다.
일 실시태양에서, 본 발명의 중간체 화합물 24는 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
시약 및 조건: (a) 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-온, N-브로모숙신이미드, DMSO, 환류, 70%.
상업적으로 구입 가능한 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-1-온을 이용하여 카복실 α 위치에 히드록실화를 진행해 중간체 화합물 24를 수득하였다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물 1 내지 12는 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 5]
시약 및 조건: (a) n-cyclopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-benzamide; 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; 탄산칼륨; 디메틸포름아마이드 120°C 또는 아이소프로필알콜 90°C; 10-72%.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물 13은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 6]
시약 및 조건: (a) 수산화리튬, 테트라하이드로퓨란/메탄올/물, r.t., 88%
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물 14 및 15는 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 7]
시약 및 조건: (a) 트리플루오로아세트산, 다이클로로메테인, r.t., 41%; (b) 2-브로모에틸메틸에터, 탄산칼륨, 디메틸포름아마이드, 50°C, 19%
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 상세히 설명될 것이나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-시클로프로필-4'-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 1)의 합성
중간체 화합물1-프로판온, 1-(4-브로모페닐)-2-히드록시-2-메틸 (화합물 22)(27.9 mg, 0.103 mmol)에 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-yl)벤즈아미드 (47 mg, 0.180 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (14 mg, 0.012 mmol) 그리고 탄산칼륨 (34 mg, 0.240 mmol)를 아이소프로필 알코올 (3 mL)에 녹인 후 아르곤 기체 조건하에 환류 반응하였다. 얇은막 크로마토그래피로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 온도를 상온으로 낮춘 후 2N-염산을 이용하여 반응을 중지시킨 뒤 셀라이트로 여과하여 여액을 아세트산에틸과 물로 추출을 진행하였다. 얻어진 유기층에 황산 마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압 여과한 여액의 용매를 제거하여 농축시켰다. 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 1을 최종적으로 수득하였다 (22mg, 66%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.68 (s, 6H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.63-0.58(m, 2H).
[실시예 2]
N-시클로프로필-4'-(4-메톡시-2-메틸부타노일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(4-methoxy-2-methylbutanoyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 2)의 합성
중간체 화합물 1-(4-브로모페닐)-4-메톡시-2-메틸부탄-1-온 (화합물 18a)(21.9 mg, 0.081 mmol)를 출발물질로 하여 상기 화합물 1과 같은 방법을 통해 화합물 2를 최종적으로 수득하였다 (10.0 mg, 34%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H).
[실시예 3]
N-시클로프로필-4'-(5-메톡시-2-메틸펜타노일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(5-methoxy-2-methylpentanoyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 3)의 합성
중간체 화합물 1-(4-브로모페닐)-5-메톡시-2-메틸펜탄-1-온 (화합물 18b)(20.7 mg, 0.073 mmol)를 출발물질로 하여 상기 화합물 1과 같은 방법을 통해 화합물 3을 최종적으로 수득하였다 (10.0mg, 36%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
[실시예 4]
4'-(시클로프로페인카보닐)-N-시클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (4'-(cyclopropanecarbonyl)-N-cyclopropyl-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 4)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(시클로프로필)메탄온 (화합물 17b)(42 mg, 0.188 mmol)을 출발물질로 하여 상기 화합물 1과 같은 방법을 통해 화합물 4를 최종적으로 수득하였다 (27 mg, 40%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 320.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 320.1651; found 320.1613.
[실시예 5]
4'-(시클로부테인카보닐)-N-시클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (4'-(cyclobutanecarbonyl)-N-cyclopropyl-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 5)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(시클로부틸)메탄온 (화합물 17c)(67 mg, 0.280 mmol)에 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-yl)벤즈아미드 (110 mg, 0.420 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (33 mg, 0.028 mmol) 및 탄산칼륨(77 mg, 0.560 mmol)을 디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 후 120 oC로 가열하였다. 얇은막 크로마토그래피로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 온도를 상온으로 낮추고 2N-염산을 이용하여 반응을 중지시킨 뒤 셀라이트로 여과하여 여액을 아세트산에틸과 물로 추출을 진행하였다. 얻어진 유기층에 황산마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압 여과한 여액의 용매를 제거하여 농축시켰다. 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 5를 최종적으로 수득하였다 (56 mg, 59%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 334.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 334.1807; found 320.1771.
[실시예 6]
4'-(시클로펜테인카보닐)-N-시클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (4'-(cyclopentanecarbonyl)-N-cyclopropyl-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 6)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(시클로펜틸)메탄온 (화합물 17d)(31 mg, 0.102 mmol)을 출발물질로 하여 하여 상기 화합물 1과 같은 방법을 통해 화합물 6을 최종적으로 수득하였다 (11 mg, 30%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.75 (quin, J = 7.9 Hz, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 4H), 1.79-1.65 (m, 4H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 348.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 348.1964; found 348.1931.
[실시예 7]
4'-(시클로헥세인카보닐)-N-시클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (4'-(cyclohexanecarbonyl)-N-cyclopropyl-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 7)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(시클로헥실)메탄온 (화합물 17e)(66 mg, 0.250 mmol)을 출발물질로 하여 상기 화합물 5와 같은 방법을 통해 화합물 7을 최종적으로 수득하였다 (44 mg, 50%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.59-1.46 (m, 4H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 362.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 362.2120; found 362.2102.
[실시예 8]
4'-(시클로헵테인카보닐)-N-시클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (4'-(cycloheptanecarbonyl)-N-cyclopropyl-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 8)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)시클로헵틸메탄온 (화합물 17f)(20.0 mg, 0.071 mmol)을 출발물질로 하여 상기 화합물 5와 같은 방법을 통해 화합물 8을 최종적으로 수득하였다 (18.5 mg, 58%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00-1.51 (m, 12H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.64-0.56 (m, 2H).
[실시예 9]
4'-(시클로펜트-3-엔카보닐)-N-시클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (4'-(cyclopent-3-enecarbonyl)-N-cyclopropyl-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 9)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(시클로펜트-3-엔-1-일)메탄온 (화합물 20)(54 mg, 0.215 mmol)을 출발물질로 하여 상기 화합물 5와 같은 방법을 통해 화합물 9를 최종적으로 수득하였다 (37 mg, 50%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 0.88-0.83 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 346.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 346.1807; found 346.1771.
[실시예 10]
N-시클로프로필-4'-(3-히드록시시클로펜테인카보닐)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(3-hydroxycyclopentanecarbonyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 10)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(3-히드록시시클로펜틸)메탄온 (화합물 21)(25 mg, 0.093 mmol)을 출발물질로 하여 상기 화합물 5와 같은 방법을 통해 화합물 10을 부분입체이성질체 혼합물 상태로 수득하였다 (31 mg, 72%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 0.7H) + 4.40-3.37 (m, 0.3H), 4.02-3.94 (m, 0.7H) + 3.90-3.84 (m, 0.3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.77-1.72 (m, 1H); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 364.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 364.1913; found 364.1898.
[실시예 11]
N-시클로프로필-4'-(3-(2-히드록시에톡시)시클로펜테인카보닐)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(3-(2-hydroxyethoxy)cyclopentanecarbonyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 11)의 합성
중간체 화합물 (4-브로모페닐)(3-(2-히드록시에톡시)시클로펜틸)메탄온 (화합물 22)(181 mg, 0.579 mmol)을 출발물질로 하여 하여 상기 화합물 1과 같은 방법을 통해 화합물 11을 부분입체이성질체 혼합물 상태로 수득하였다 (133 mg, 56%); LR-MS (ESI+) m/z (M+H)+ 408.2; HR-MS (ESI+) calculated for (M+H)+ 408.2175; found 408.2132.
[실시예 12]
N-시클로프로필-4'-(3-(2-메톡시에톡시)시클로펜테인-1-카보닐)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(3-(2-methoxyethoxy)cyclopentane-1-carbonyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 12)의 합성
(4-브로모페닐)(3-(2-메톡시에톡시)시클로펜틸)메탄온 (96.7 mg, 0.296 mmol)을 출발물질로 하여 N-시클로프로필-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-yl)벤즈아미드 (134 mg, 0.444 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35 mg, 0.030 mmol) 및 탄산칼륨(123 mg, 0.888 mmol)을 아이소프로필알콜 (3.5 mL)에 녹인 후 90 oC로 가열하였다. 얇은막 크로마토그래피로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 온도를 상온으로 낮추고 2N-염산을 이용하여 반응을 중지시킨 뒤 셀라이트로 여과하여 여액을 아세트산에틸과 물로 추출을 진행하였다. 얻어진 유기층에 황산마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압 여과한 여액의 용매를 제거하여 농축시켰다. 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 12를 최종적으로 수득하였다 (12 mg, 10%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.29-2.27 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.62-0.61 (m, 2H).
[실시예 13]
N-시클로프로필-4'-(2-히드록시프로파노일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(2-hydroxypropanoyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 13)의 합성
중간체 화합물 N-시클로프로필-6-메틸-4'-프로피오닐-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (26.0 mg, 0.085 mmol), 브롬화제이구리(2 mg, 0.1eq)를 DMSO 1ml에 녹인 후 아르곤 기체 치환 뒤 90℃에서 반응하였다. 얇은막 크로마토그래피로 출발물질이 사라진 것을 확인하면 다이클로로메테인과 물로 묽혀 반응을 종결하였다. 다이클로로메테인과 물로 추출을 진행한 뒤 유기층을 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압여과 한 여액의 용매를 농축하여 제거하였다. 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 13을 최종적으로 수득하였다 (7.7 mg, 28%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.25 (ds, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
[실시예 14]
N-시클로프로필-6-메틸-4'-(피롤리딘-3-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-6-methyl-4'-(pyrrolidine-3-carbonyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 14)의 합성
중간체 화합물 tert-부틸 3-(5'-(시클로프로필카바모일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트 (103 mg, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인 (5 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (1 mL)를 적가하여 상온에서 반응하였다. 얇은막 크로마토그래피로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 온도를 올려 용매를 완전히 제거한 후 염산 (2.0 M in ether)를 부어 침전을 형성하였다. 에터를 이용해 세척한 후 침전을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 녹여 염기성화 한 후 아세트산에틸로 추출을 진행하였다. 얻어진 유기층에 황산마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압 여과한 여액의 용매를 제거하여 농축시켰다. 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 14를 최종적으로 수득하였다 (33mg, 41%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).
[실시예 15]
N-시클로프로필-4'-(1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카보닐)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (N-cyclopropyl-4'-(1-(2-methoxyethyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide, 화합물 15)의 합성
중간체 화합물 N-시클로프로필-6-메틸-4'-(피롤리딘-3-카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복사마이드 (화합물 14) (19 mg, 0.055 mmol)와 탄산칼륨 (15 mg, 0.110 mmol)를 디메틸포름아마이드 (2 mL)에 녹인 후 2-브로모에틸 메틸 에터 (0.008 mL)를 적가하였다. 반응 온도는 50 oC로 가열하였다. 얇은막 크로마토그래피로 출발물질이 없어진 것이 확인되면 온도를 상온으로 낮춘 후 아세트산에틸을 이용하여 희석시켰다. 아세트산에틸과 물로 추출을 진행하여 얻어진 유기층에 황산마그네슘을 넣어 탈수한 후 감압 여과한 여액의 용매를 제거하여 농축시켰다. 이후 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물 15를 최종적으로 수득하였다 (4 mg, 19%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.80 (bs, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
[실험예 1]
Calculated LogP (CLogP)를 통한 지질친화도 평가
Chemdaw 소프트웨어를 이용하여 화합물 1부터 15까지 구조식을 기입한 후 CLogP 값을 확인하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 번호 | CLogP |
| 1 | 2.8 |
| 2 | 3.7 |
| 3 | 3.7 |
| 4 | 3.6 |
| 5 | 4.0 |
| 6 | 4.5 |
| 7 | 5.1 |
| 8 | 5.7 |
| 9 | 4.0 |
| 10 | 3.3 |
| 11 | 3.0 |
| 12 | 3.6 |
| 13 | 2.5 |
| 14 | 2.8 |
| 15 | 3.5 |
기존의 약물을 조사하여 작성된 Lipinski's rule of five에 따르면 CLogP가 5 미만일 경우 경구투여되기 쉬운 약물의 특징을 가진다. 따라서 화합물 1 내지 15 화합물이 경구투여 약물로 개발가능한 것을 알 수 있다.
[실험예 2]
p38α MAPK(mitogen-activated protein kinase) 저해능 평가
p38 MAPK를 저해하는 능력을 확인하기 위해 화합물 1부터 15를 희석하여 농도에 따른 저해효과 확인하였다. 간략하게, 1000, 333, 111, 37.0, 12.3, 4.12, 1.37, 0.457, 0.152, 0.0495 nM농도로 화합물을 희석한후 각각 peptide/kinase 혼합물 (최종 7.07-28.3 ng p38 alpha, 2 μM Serine/Threonine 15, 50 mM HEPES pH 7.0, 0.01% NaN3)과 ATP 용액을 넣었다. 1시간 상온에서 반응시킨 후 development 시약을 넣고 1시간 상온에서 다시 반응시켰다. 445 nm와 520 nm 파장에서 Kinase 저해능을 확인하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 화합물 번호 |
 |
| 1 | 71.8 |
| 2 | 21.9 |
| 3 | 50.7 |
| 4 | 39.2 |
| 5 | 86.7 |
| 6 | 128 |
| 7 | 72.6 |
| 8 | 46.6 |
| 9 | 46.5 |
| 10 | 22.5 |
| 11 (syn isomer) | 27.8 |
| 11 (anti isomer) | 58.4 |
| 12 | 21.8 |
| 13 | 50.8 |
| 14 | 126 |
| 15 | 158 |
본 발명의 화합물의 대부분이 100 nM이하의 농도에서 p38 alpha를 50% 억제하는 강력한 저해제임을 확인하였다.
[실험예 3]
세포에서의 p38 MAPK 단백질 억제능 평가
p-p38 MAPK의 억제를 확인하기 위해 p-p38 MAPK 활성에 따라 염증을 유발하는 macrophage를 암세포화시킨 Raw264.7 세포에 각 화합물을 처리한 후 p38 MAPK의 억제를 확인하였다. 간략하게, Raw264.7 세포를 10% 소태아혈청 및 penicillin/streptomycin (100 U/ml)이 보충된 Dulbecco's modified Eagle Medium에서 배양하였다. 배양접시에서 Raw264.7 세포에 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15를 10 μM씩 처리하여 CO2 배양기에서 24 시간 배양하였다. 단백질 면역블랏을 통해 각 화합물이 세포의 p-p38 MAPK의 억제에 대한 영향을 확인하였다.
실험 조건에 따라 세포의 배양이 끝난 후, 차가운 phosphate buffered saline (PBS)로 세척하였다. 이후 세포를 수거하여 1200 rpm에서 3분동안 원심분리하였다. 침전물을 2X sample buffer (1M Tris-HCl pH 6.8, 50 % Glycerol, 10 % SDS, 2-mercaptoethanol, 1 % bromophenol blue)로 세포를 용해하고 100 ℃에서 10 분 동안 끓였다. 제조된 단백질 샘플을 Sodium Dodecyl sulfate poly acrylamide gel electrophoresis 하고 PVDF membrane (Millipore)으로 옮겼다. PVDF membrane의 단백질과 항체 사이의 특이적 결합 반응을 위해 5 % bovine serum albumin (BSA, RMbio) 용액에서 blocking을 수행하였다. 이어서 BSA 용액을 폐기하고 membrane을 PBS-T (0.5 % tweene 20 in PBS)로 세척하였다. Membrane의 단백질과 antibody의 결합 반응을 4 ℃에서 밤새 수행하고 PBS-T로 다시 세척하였다. 마지막으로, Horse radish peroxidase (HRP)이 접합된 2차 항체 (Cell signaling Technology)를 PBS-T에 희석하고 실온에서 2 시간 동안 반응시켰다. Luminata Forte HRP substrate (Millipore)을 사용하여 membrane의 단백질양을 확인하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 화합물 번호 | p-p38 inhibition % |
| 4 | 20.9 |
| 5 | 80.4 |
| 6 | 76.2 |
| 7 | 87.6 |
| 8 | 83.0 |
| 9 | 81.7 |
| 10 | 44.7 |
| 11 (syn isomer) | 41.9 |
| 11 (anti isomer) | 64.1 |
| 14 | 88.6 |
| 15 | 79.2 |
면역 블랏 결과 합성한 본 발명의 화합물은 10 μM 농도에서 세포 내의 p38 인산화를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
[실험예 4]
세포 염증반응에 따른 Nitric Oxide억제능 평가
p-p38 MAPK의 억제에 따른 염증억제 효과를 확인하기 위해 염증반응에 관여하는 macrophage를 암세포화시킨 Raw264.7 세포에 각 화합물을 처리하여 p38 MAPK의 억제에 따른 염증억제를 확인하였다. 간략하게, Raw264.7 세포를 10% 소태아혈청 및 penicillin/streptomycin (100 U/ml)이 보충된 Dulbecco’s modified Eagle Medium에서 배양하였다. 배양접시에서 Raw264.7 세포에 본 발명에 따른 화합물 1 내지 15를 10 μM씩 처리하여 CO2 배양기에서 24 시간 배양하였다.
실험 조건에 따라 세포의 배양이 끝난 후, 상층액을 취득하여 1200 rpm에서 3분동안 원심분리하였다. 원심 분리한 상층액을 Griess 시약 (1% sulfanilamide, 0.1% N-(1-Naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride, 5% phosphoric acid) 와 1:1로 섞은 후 차광하여 10분 반응시킨다. 550 nm 파장으로 Nitric Oxide의 농도를 확인하였다.
그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 화합물 번호 | NO inhibition (%) |
| 4 | 26.0 |
| 5 | 11.9 |
| 6 | 24.0 |
| 7 | 15.5 |
| 8 | 43.6 |
| 9 | 21.1 |
| 10 | 11.1 |
| 11 (syn isomer) | 30.6 |
| 11 (anti isomer) | 11.0 |
본 발명의 화합물은 염증반응의 최종 산물인 Nitric Oxide의 발생을 억제하여, 본 발명의 화합물은 p38 억제를 통해 염증반응을 억제하는 것을 확인하였다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 -C1-C6알킬-OH; -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬; -OH, -O-(CH2)m-OH, 또는 -O-(CH2)m-O-C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C7시클로알킬; C3-C7시클로알케닐; 또는 -C1-C6알킬C1-C6알콕시로 치환되거나 비치환된 피롤리딘임.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
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