KR20170025603A - 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 약학적 조성물 - Google Patents

벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 약학적 조성물 Download PDF

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KR20170025603A
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Abstract

본 발명은 신규한 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증성 매개인자 중에서, 특히 p38α MAPK에 대한 선택적 억제 효능이 우수하고, 또한 염증성 매개인자인 TNFα 및 IL-6 mRNA 발현을 억제하는 효과가 우수하므로, 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.

Description

벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 약학적 조성물{Benzophenone derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition for anti-inflammatory comprising the same}
본 발명은 신규한 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항염증 약학적 조성물에 관한 것이다.
염증은 여러 가지 원인에 의해서 발생하는 것으로 알려져 있으나, 최근 여러 연구에 의하면 다양한 스트레스 자극에 의해 MAPKs (mitogen-activated protein kinases)가 활성화될 수 있고, 특히 p38 MAPK는 TNF-α, IL-1β, IL-6 등과 같은 염증전구물질(pro-inflammatory cytokines)의 생성에 결정적인 역할을 하여, 염증성장질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 신경병증 통증(neuropathic pain), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease) 등을 유발하는 것으로 알려져 있다(NATURE REVIEWS, Drug discovery (2003), Vol.2, 717-726).
만성 염증(chronic inflammation)의 치료를 위해 TNF-α 또는 IL-1β를 직접적으로 무효화(neutralize)시키는 모노클론항체(monoclonal antibodies)가 크게 성공하면서, 지난 수십년간 p38 MAPK의 억제제로서 몇몇 저분자 의약품(small molecule)이 개발되어왔다.
그러나, 현재까지 전임상 및 임상 실험결과에서 치료효과가 낮고, 간독성 및 신경 부작용과 관련된 안전성 이슈 때문에 치료제로 상용화되지 못한 상태이다. 상기 안전성 이슈는 부분적으로는 키나아제 선택성이 부족하기 때문이고, 이는 부정확한 치료적 영향을 야기한다.
따라서, P38 MAPK에 선택적인 저해능을 나타내고, 안전성 및 효능이 우수한 약물의 개발이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 신규한 벤조페논 유도체들이 P38α MAPK에 선택적으로 저해능을 나타내어 부작용이 발생할 가능성이 적어 안전하고, 효능 역시 우수한 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
NATURE REVIEWS, Drug discovery (2003), Vol.2, 717-726
본 발명의 목적은 항염증 효능을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
R3은 -OH, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 -(CH2)eOH이고;
상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 1-5의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 2와 화합물 3을 유기용매에 용해시키고, 염기 및 촉매를 첨가하고 교반하여 화합물 1을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증성 매개인자 중에서, 특히 p38α MAPK에 대한 선택적 억제 효능이 우수하고, 또한 염증성 매개인자인 TNFα 및 IL-6 mRNA 발현을 억제하는 효과가 우수하므로, 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
도 1(a)는 본 발명의 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물의 TNFα 저해능을 측정한 그래프이다.
도 1(b)는 본 발명의 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물의 IL-6 mRNA 저해능을 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
R3은 -OH, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 -(CH2)eOH이고;
상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 1-5의 정수이다.
바람직하게,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, F, Cl, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
R3은 -OH, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 -(CH2)eOH이고;
상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 1-3의 정수이다.
더욱 바람직하게,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, F, Cl, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
R3은 -OH, 메톡시, 또는 -(CH2)eOH이고;
a는 2이고;
b, c 및 d는 1이고;
e는 2이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예는 하기 화합물 군을 들 수 있고, 이들의 화학구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
1) N-사이클로프로필-4'-(4-플루오로벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
2) 4'-(4-클로로벤조일)-N-사이클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
3) N-사이클로프로필-4'-(4-(2-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
4) N-사이클로프로필-4'-(4-(2-메톡시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
5) N-사이클로프로필-4'-(4-(2-(3-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
6) 2-(4-(5'-(사이클로프로필카바모일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)페녹시)아세트산;
7) N-사이클로프로필-4'-(4-(2,3-다이하이드로옥시프로폭시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
8) N-사이클로프로필-4'-(3-(2-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
9) N-사이클로프로필-4'-(3-(2-메톡시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
10) N-사이클로프로필-4'-(3-(2-(3-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
11) 2-(3-(5'-(사이클로프로필카바모일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)페녹시)아세트산; 및
12) N-사이클로프로필-4'-(3-(2,3-다이하이드로옥시프로폭시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure pat00004
 7
Figure pat00005
2
Figure pat00006
 8
Figure pat00007
3
Figure pat00008
 9
Figure pat00009
4
Figure pat00010
 10
Figure pat00011
5
Figure pat00012
 11
Figure pat00013
6
Figure pat00014
 12
Figure pat00015
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오르포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오르아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오르아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 항염증 활성을 갖는 화학식 1의 화합물의 임의의 모든 호변형에 관한 것으로 특정한 화학식 1의 화합물은 용매화물 형태 및 비용매화물 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다고 이해될 수 있다. 본 발명은 항염증 활성을 갖는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
제법
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 2와 화합물 3을 유기용매에 용해시키고, 염기 및 촉매를 첨가하고 교반하여 화합물 1을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00016
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제법에 있어서, 화합물 2와 화합물 3을 유기용매에 용해시키고, 염기 및 촉매 존재하에 커플링시켜 화합물 1을 제조할 수 있다.
여기서, 화합물 2는 공지의 제조방법을 통해 제조하여 사용할 수 있다.
상기 유기용매는 다이메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 클로로포름(CHCl3) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 다이메틸포름아마이드(DMF)를 사용할 수 있다.
상기 염기는 탄산칼륨 (K2CO3), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨 (K2CO3)을 사용할 수 있다.
상기 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)4, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd2(dba)3 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 Pd(PPh3)4를 사용할 수 있다. 여기서, 상기 "dppf"는 1,1'-Ferrocenediyl-bis(diphenylphosphine)의 약어이다.
상기 단계의 반응온도는 0-150 ℃일 수 있고, 바람직하게는 70-130 ℃, 더욱 바람직하게는 90-120 ℃일 수 있다.
상기 단계 1의 반응시간은 1-30시간일 수 있고, 바람직하게는 12-24시간일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증전구물질로서 역할을 하는 p38α MAPK 저해능이 우수하고(실험예 1 참조), 여러 키나아제 종류 중에서도 특히 p38α MAPK에 대해 선택적인 저해능이 우수하며(실험예 2 참조), 염증성 매개인자인 TNFα 및 IL-6 mRNA의 발현을 억제하는 효과가 우수한 것으로 나타났다(실험예 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증성 매개인자 중에서, 특히 p38α MAPK에 대한 선택적 억제 효능이 우수하고, 또한 염증성 매개인자인 TNFα 및 IL-6 mRNA 발현을 억제하는 효과가 우수하므로, 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제제화 되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1 ~ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ~ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예 1-12의 화합물은 하기 반응식을 통해 합성하였다.
Figure pat00017
상기 화학식 2로 표시되는 화합물에서 치환기 R1 및 R2에 따른 화합물 정의는 다음과 같다.
Figure pat00018
< 실시예 1> N - 사이클로프로필 -4'-(4- 플루오로벤조일 )-6- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-카복스아미드 (9b)의 제조
화합물 4a (43 mg, 0.154mmol) 및 화합물 3 (39mg, 0.154 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시키고, K2CO3 (62 mg, 0.449 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 반응혼합물을 100 ℃에서 하루밤 동안 교반하고, 상온으로 식힌 다음, 2N-HCl을 첨가하여 반응을 종료하고, EtOAc로 희석하였다. 상기에서 얻은 반응혼합물에서 유기층을 염수와 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 다음, 진공상태에서 농축하였다. 상기에서 얻은 잔류물을 플래시 (실리카)컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : n-hexane = 1:2 → 2:1)로 정제하여, 목적화합물 9b를 제조하였다(수율 29%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.84 (m, 4H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 373;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 373.1473; found 373.1460.
< 실시예 2> 4'-(4- 클로로벤조일 )- N - 사이클로프로필 -6- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-3-카복스아미드 (9c)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 4b (31 mg, 0.105 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 9c를 제조하였다(수율 25%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.80 (m, 4H), 7. 65 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 389;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 389.1177; found 389.1146.
< 실시예 3> N - 사이클로프로필 -4'-(4-(2- 하이드로옥시프로폭시 ) 에톡시 ) 벤조 일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (10a)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 5a (18 mg, 0.056 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 10a를 제조하였다(수율 66%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.63 - 0.62 (m, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 415;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 415.1778; found 415.1793.
< 실시예 4> N - 사이클로프로필 -4'-(4-(2- 메톡시프로폭시 ) 에톡시 ) 벤조일 )-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (10b)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 5b (61 mg, 0.182 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 10b를 제조하였다(수율 50%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.24 - 4.23 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.89 - 0.88 (m, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 429;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 429.1935; found 429.1886.
< 실시예 5> N - 사이클로프로필 -4'-(4-(2-(3- 하이드로옥시프로폭시 ) 에톡시 )벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (10c)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 5c (36 mg, 0.137 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 10c를 제조하였다(수율 54%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.6, Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+H+) 460;
HR-MS (DART) calculated for (M+H+) 460.2119; found 460.2152.
< 실시예 6> 2-(4-(5'-( 사이클로프로필카바모일 )-2'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-카보닐)페녹시)아세트산 (10e)의 제조
단계 1: 메틸 2-(4-(5'-( 사이클로프로필카바모일 )-2'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-카보닐)페녹시)아세테이트 (10d)의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 5d (109 mg, 0.315 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 화합물 10d를 제조하였다(수율 54%).
단계 2: 목적화합물 10e의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 10d (49 mg, 0.111 mmol)를 THF/MeOH/H2O (1:0.1:1, 2.2 mL) 혼합용매에 용해시키고, LiOH·H2O (10 mg, 0.223 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기에서 얻은 반응홉합물을 1시간 동안 교반하고, 2N-HCl으로 산성화시킨 후, EtOAc로 희석하였다. 상기에서 얻은 반응혼합물에서 유기층을 염수와 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 다음, 진공상태에서 농축하였다. 상기에서 얻은 잔류물을 플래시 (실리카)컬럼 크로마토그래피 (MeOH : CH2Cl2 = 1:20 → 1:10)로 정제하여, 목적화합물 10e를 제조하였다(수율 82%).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.75 (m ,1H), 2.24 (s, 3H), 0.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.54 (s, 2H).
< 실시예 7> N - 사이클로프로필 -4'-(4-(2,3- 다이하이드로옥시프로폭시 ) 벤조 일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (10g)의 제조
단계 1: N - 사이클로프로필 -4'-(4-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메톡시 )벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (10f)의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 5e (229 mg, 0.585 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 화합물 10f를 제조하였다(수율 52%).
단계 2: 목적화합물 10g의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 10f (40 mg, 0.084 mmol)를 MeOH/H2O (2:0.5, 2.5 mL) 혼합용매에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 (10 mg, 0.050 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기에서 얻은 반응홉합물을 50 ℃에서 하루밤 동안 교반하고, 상온으로 식힌 다음, NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 종료하고, EtOAc로 희석하였다. 상기에서 얻은 반응혼합물에서 유기층을 염수와 물로 세척하고, MgSO4로 건조한 다음, 진공상태에서 농축하였다. 상기에서 얻은 잔류물을 플래시 (실리카)컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : n-hexane = 1:1 → 5:1)로 정제하여, 목적화합물 10g를 제조하였다(수율 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.14 - 4.12 (m ,3H), 3.87 - 3.85 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 445;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 445.1884; found 445.1909.
< 실시예 8> N - 사이클로프로필 -4'-(3-(2- 하이드로옥시프로폭시 ) 에톡시 ) 벤조 일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (11a)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 6a (61 mg, 0.190 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 11a를 제조하였다(수율 28%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.48 -7.41 (m, 5H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H); LR-MS (DART) m/z (M+) 415.
< 실시예 9> N - 사이클로프로필 -4'-(3-(2- 메톡시프로폭시 ) 에톡시 ) 벤조일 )-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (11b)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 6b (160 mg, 0.477 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 11b를 제조하였다(수율 50%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 - 7.66 (m, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.46 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 0.87 (s, 2H), 0.62 (s, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 429;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 429.1965; found 429.1957.
< 실시예 10> N - 사이클로프로필 -4'-(3-(2-(3- 하이드로옥시프로폭시 ) 에톡시 )벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (11c)의 제조
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 6c (93 mg, 0.254 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적화합물 11c를 제조하였다(수율 44%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.57 (brs, 1H), 4.13 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 0.80 - 0.75 (m ,2H), 0.52 - 0.51 (m, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+H+) 460;
HR-MS (DART) calculated for (M+H+) 460.2119; found 460.2124.
< 실시예 11> 2-(3-(5'-( 사이클로프로필카바모일 )-2'- 메틸 -[1,1'- 바이페 닐]-4-카보닐)페녹시)아세트산 (11e)의 제조
단계 1: 메틸 2-(3-(5'-( 사이클로프로필카바모일 )-2'- 메틸 -[1,1'- 바이페 닐]-4-카보닐)페녹시) 아세테이트 (11d)의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 6d (37 mg, 0.106 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 화합물 11d를 제조하였다(수율 47%).
단계 2: 목적화합물 11e의 제조
상기 실시예 6의 단계 2에서 화합물 10d 대신에 상기 단계 1에서 얻은 화합물 11d (26 mg, 0.060 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 6의 단계 2와 동일하게 수행하여 목적화합물 11e를 제조하였다(수율 71%).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 0.62 (s, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 429;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 429.1571; found 429.1562.
< 실시예 12> N - 사이클로프로필 -4'-(3-(2,3- 다이하이드로옥시프로폭시 ) 벤조 일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (11g)의 제조
단계 1: N - 사이클로프로필 -4'-(3-((2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메 톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드 (11f)의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 1에서 화합물 4a 대신에 화합물 6e (94 mg, 0.272 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 수행하여 화합물 11f를 제조하였다(수율 29%).
단계 2: 목적화합물 11g의 제조
상기 실시예 7의 단계 2에서 화합물 10f 대신에 상기 단계 1에서 얻은 화합물 11f (26 mg, 0.060 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7의 단계 2와 동일하게 수행하여 목적화합물 11g를 제조하였다(수율 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.63 (s, 2H);
LR-MS (DART) m/z (M+) 445;
HR-MS (DART) calculated for (M+) 445.1884; found 445.1868.
< 비교예 1> SB203580 화합물의 준비
Figure pat00023
SB203580 화합물을 한국의 sellek Chemicals로부터 입수하여 사용하였다.
< 실험예 1> p38α MAPK ( mitogen -activated protein kinase ) 저해능 평가
실시예 1-12에서 제조한 화합물의 항염증 효능을 알아보기 위하여, 염증전구물질로서 역할을 하는 p38α MAPK 저해능을 평가하였다.
구체적으로, 실시예 1-12에서 제조한 화합물의 p38α MAPK 저해능은 "SelectScreen™ Kinase Profiling Services (Life technologies)"를 이용하여 그 결과를 얻었고, 이를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예(화합물) IC50 (μM)
1(9b) 0.287
2(9c) 0.271
3(10a) 0.053
4(10b) 0.076
5(10c) 0.056
6(10e) 0.085
7(10g) 0.027
8(11a) 0.069
9(11b) 0.056
10(11c) 0.046
11(11e) 0.098
12(11g) 0.044
비교예 1
(SB203580)		 0.062
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1-12에서 제조한 화합물들은 염증전구물질로서 역할을 하는 p38α MAPK 저해능이 우수함을 알 수 있었다. 특히, 실시예 7(10g)의 경우 저해능이 매우 우수한 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증전구물질로서 역할을 하는 p38α MAPK 저해능이 우수하므로, 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
< 실험예 2> 여러 키나아제 중에서 p38α MAPK 및 p38β MAPK 선택적 저해 능 평가
상기 실험예 1에서 가장 우수한 효과를 보인 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물을 대표로 이용하여, 여러 키나아제 종류 중에서 p38α MAPK 및 p38β MAPK만을 선택적으로 저해하는지의 여부에 대하여 평가하였다.
구체적으로, 키나아제 저해능 평가는 Life technology사의 SelectScreen™ Kinase Profiling Service를 이용하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Kinase % Activity remaining Kinase % Activity remaining
ABL1 101 MAPK8(JNK1) 105
BTK 105 MAPK9(JNK2) 112
BRAF 89 MAPK10(JNK3) 96
CDK1 100 MAPK11(p38β) 3
EGFR(ErbB1) 94 MAPK12(p38γ) 103
ERBB2(HER2) 94 MAPK13(p38δ) 93
FLT3 94 MAPK14(p38α) 1
GSK3β 102 MAPK15(ERK7) 98
IKKβ 98 MAPKAPK2 98
JAK1 111 MEK1 97
JAK2 96 SRC 92
JAK3 99 TYK2 105
LCK 84 cRAF 94
MAPK1(ERK2) 107 ROCK2 93
MAPK3(ERK1) 108 VEGFR1 88
상기 표 3에서 "% Activity remaining"은 낮은 % 수치를 보일수록 저해능이 우수한 것을 의미한다.
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본원 발명 실시예에서 제조한 화합물을 대표하는 실시예 7(10g)에서 제조한 화합물은 MAPK11(p38β) 및 MAPK14(p38α)에만 선택적으로 저해능이 있는 것으로 나타나, 원치 않는 키나아제에 대한 저해능이 발생하지 않으므로, 부작용이 없을 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증전구물질로서 역할을 하는 MAPK14(p38α)에 대하여 선택적인 저해능을 나타내므로, 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
< 실험예 3> TNFα 및 IL-6 mRNA 저해능 평가
상기 실험예 1에서 가장 우수한 효과를 보인 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물을 대표로 이용하여, 종래에 MAPK14(p38α) 저해능을 갖는 것으로 알려져 있는 비교예 1(SB203580)과 비교하여 염증성 매개인자인 TNF-α 및 IL-6 mRNA의 저해능을 평가하였다.
구체적으로, THP-1 세포(Human acute monocytic leukemia cell line, ATCC 제공)로부터 유도된 대식세포에 실시예 7 및 비교예 1의 화합물 2, 20, 100 μM 농도로 처리한 다음, LPS(Lipopolysaccharide)로 24시간 동안 처리하였다. 세포 상청액에서 TNF-α의 레벨은 제조사의 지침에 따라서 TNFα ELISA (제조사: R&D systems)를 사용하여 평가하였다.
IL-6의 발현은 CFX-9000 (제조사: Bio-Rad) real-time PCR을 이용하는 RT-qPCR로 평가하였다. 세포로부터 총 RNA 추출은 제조사의 지침에 따라서 RNeasy RNA extraction kit (제조사: Qiagen)을 이용하였다. Superscript Ⅲ reverse transcriptase (제조사: Invitrogen)과 oligo20(dT) primers를 이용하여 총 RNA의 1 ㎍으로부터 cDNA를 합성하였다. 정량 PCR을 위해 2 ㎕의 합성된 cDNA를 템플레이트로서 사용하였다. IL-6는 GGTACATCCTCGACGGCATCT (forward) 및 5'-GTGCCTCTTGCTGCTTTCAC-3' (reverse) 프라이머 짝을 이용하여 증폭하였다. IL-6 mRNA 레벨은 5'-TGCCGCATCCTCTTCCTC-3' (forward) 및 5'-CGCCTTCACCGTTCCAGT-3' (reverse) 프라이머 짝과 함께 증폭된 β-액틴 레벨로 정규화하였다.
도 1(a)는 본 발명의 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물의 TNFα 저해능을 측정한 그래프이다.
도 1(b)는 본 발명의 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물의 IL-6 mRNA 저해능을 측정한 그래프이다.
도 1(a) 및 (b)에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 7(화합물 10g)에서 제조한 화합물은 종래에 MAPK14(p38α) 저해능을 갖는 것으로 알려져 있는 비교예 1(SB203580)의 화합물에 비하여 TNFα 및 IL-6 mRNA의 저해능이 더욱 우수한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 염증전구물질로서 역할을 하는 MAPK14(p38α)에 대하여 선택적인 저해능을 나타내므로, 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환, 알츠하이머 병 등과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
    R3은 -OH, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 -(CH2)eOH이고;
    상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 1-5의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, F, Cl, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
    R3은 -OH, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 -(CH2)eOH이고;
    상기 a, b, c, d 및 e는 독립적으로 1-3의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, F, Cl, -O(CH2)aOR3, -O(CH2)bC(=O)OH, 또는 -O(CH2)cCHOH(CH2)dOH이고;
    R3은 -OH, 메톡시, 또는 -(CH2)eOH이고;
    a는 2이고;
    b, c 및 d는 1이고;
    e는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) N-사이클로프로필-4'-(4-플루오로벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    2) 4'-(4-클로로벤조일)-N-사이클로프로필-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    3) N-사이클로프로필-4'-(4-(2-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    4) N-사이클로프로필-4'-(4-(2-메톡시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    5) N-사이클로프로필-4'-(4-(2-(3-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    6) 2-(4-(5'-(사이클로프로필카바모일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)페녹시)아세트산;
    7) N-사이클로프로필-4'-(4-(2,3-다이하이드로옥시프로폭시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    8) N-사이클로프로필-4'-(3-(2-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    9) N-사이클로프로필-4'-(3-(2-메톡시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    10) N-사이클로프로필-4'-(3-(2-(3-하이드로옥시프로폭시)에톡시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드;
    11) 2-(3-(5'-(사이클로프로필카바모일)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)페녹시)아세트산; 및
    12) N-사이클로프로필-4'-(3-(2,3-다이하이드로옥시프로폭시)벤조일)-6-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카복스아미드.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화합물 2와 화합물 3을 유기용매에 용해시키고, 염기 및 촉매를 첨가하고 교반하여 화합물 1을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00025

    (상기 반응식 1에서,
    R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유기용매는 다이메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 및 클로로포름(CHCl3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨 (K2CO3), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)4, PdCl2(dppf)CH2Cl2, 및 Pd2(dba)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 염증성 장질환, 크론병, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 신경병증 통증, 만성 폐쇄성 폐질환 및 알츠하이머 병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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KR102298450B1 (ko) * 2021-01-29 2021-09-08 (주)프레이저테라퓨틱스 p38 MAP 키나아제 억제제로 항염증 활성을 나타내는 신규 화합물
WO2021187766A1 (ko) * 2020-03-20 2021-09-23 (주)프레이저테라퓨틱스 P38 제거능을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 만성 염증성 질환 치료용 조성물

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012241A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Novartis Ag p-38 KINASE INHIBITORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005012241A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Novartis Ag p-38 KINASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NATURE REVIEWS, Drug discovery (2003), Vol.2, 717-726

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190023760A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 경희대학교 산학협력단 벤조페논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 b형간염 치료용 약학적 조성물
WO2021187766A1 (ko) * 2020-03-20 2021-09-23 (주)프레이저테라퓨틱스 P38 제거능을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 만성 염증성 질환 치료용 조성물
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KR102298450B1 (ko) * 2021-01-29 2021-09-08 (주)프레이저테라퓨틱스 p38 MAP 키나아제 억제제로 항염증 활성을 나타내는 신규 화합물
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