KR20100082359A - 신경병성 통증에 활성이 있는 약물 - Google Patents

신경병성 통증에 활성이 있는 약물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00019

상기 화학식 I에서,
R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
Y는 CH 또는 N이고, 및
p는 0 내지 3 사이의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경병성 통증의 치료에 활성이 있는 약학 조성물을 제조하기 위한 인다졸의 용도에 관한 것이다.

Description

신경병성 통증에 활성이 있는 약물{DRUG ACTIVE IN NEUROPATHIC PAIN}
본 발명은 새로운 인다졸, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경병성 통증의 치료에 활성이 있는 약학 조성물의 제조용 인다졸의 용도에 관한 것이다.
만성 통증은 평균적으로 성인 인구의 약 10% 내지 약 20%가 앓고 있는 일련의 병증이다. 만성 통증은 일반적으로 만성적이고/거나 퇴행 병변을 특징으로 하는 임상적인 상태에 관련되어 있다.
만성 통증은 주로 지속기간에 의해 급성 통증과 구별된다. 급성 통증은 며칠 또는 몇 주의 지속기간을 가지며, 통증을 야기한 사건(외상, 화상, 격한 노력감(intense efforts), 외과 시술 또는 치과 시술 등)으로부터 회복하는 것과 관련되어 있다. 한편, 만성 통증은 근육성 긴장, 제한된 활동성, 피로, 식욕 부진 및 무관심(apathy)을 야기하며 몇 달, 심지어 몇 년 동안 지속된다. 만성 통증을 특징으로 하는 병증의 전형적인 예는 류머티스 관절염, 골관절염, 섬유근육통, 신경병증 등이다(문헌 [Ashbum MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69] 참조).
만성 통증, 및 특히 신경병성 통증은 종종 심신을 약화시키고, 근무 능력의 상실시키고, 삶의 질을 저하시킨다. 따라서, 경제적 손해 및 사회적 손해가 따른다.
최근 신경병성 통증의 치료에 사용되는 진통제는 비스테로이드성 항염증 약(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug), 항우울제, 오피오이드 진통제, 및 항경련제를 포함한다(문헌 [Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964]).
그러나, 만성 통증 및 특히 신경병성 통증은 현재 입수가능한 약물로 치료하기가 어렵기로 악명이 높다. 결과적으로, 새로운 약물의 개발이 항상 제약 산업의 주요 목표 중의 하나였다.
게다가, 적합한 진통성 화합물을 동정하는데 집중되는 수많은 연구 노력에도 불구하고, 그 통증 상태에 적합한 치료가 부재하는 수많은 환자들이 여전히 존재한다(문헌 [Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76]).
세로토닌 시스템에 작용하는 특정 약물은 만성 통증 및 특히 신경병성 통증을 조절할 수 있는 것으로 간주되어 왔다.
유럽 특허 출원 EP-A-O 975 623 및 국제 특허 출원 WO 98/46589는 화학식 1의 화합물에 관련된다.
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
R6은 하이드록시 또는 할로겐 기로 치환가능한 아릴을 의미한다.
상기 문헌에 따르면, 화학식 1의 화합물은 5HT4 수용체에 대한 친화성을 가지고, 세로토닌의 부분적인 작용제 또는 길항제로서 작용하고, 위장관계 운동성 장애, 요실금, 심장 부정맥 및 중추신경계 장애, 예컨대 기억 장애 및 불안의 치료에 이를 사용하도록 제안되어 왔다.
국제 특허 출원 WO 2005/013989 및 유럽 특허 출원 EP 1 646 387은 신경병성 통증의 치료에 활성이 있는 약학 조성물을 제조하기 위한 인다졸 유도체의 용도에 관한 것이고, 이들 인다졸 유도체는 하기 화학식 2로 표시된다.
Figure pct00002
상기 화학식 2에서,
X는 N 또는 CH이고, 여기서 X가 N인 경우 R은 수소이고, X가 CH인 경우 R은 수소 원자, 하이드록실 기, 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬, 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알콕시 또는 할로겐 원자이다.
국제 특허 출원 WO 2004/101548은 만성 통증의 치료에 활성이 있는 약학 조성물을 제조하기 위한 특정 인다졸 유도체의 용도에 관한 것이다. 국제 특허 출원 WO 2004/101548에 개시된 인다졸 유도체의 일부는 하기 화학식 3으로 표시된다.
Figure pct00003
상기 화학식 3에서,
Ra는 H, NH2C(O), CH3C(O)NH, CH3SO2, CH3SO2NH, 선형 또는 분지된 C1-C3 알킬, 선형 또는 분지된 C1-C3 알콕시, 또는 할로겐이고;
Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐 원자, C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기로 치환된 아릴-(C1-C3)알킬이고;
Rc는 하이드록시, 아미노, 디-(C1-C3)알킬-아미노, 트리-(C1-C3)알킬-암모니오메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 니트릴, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, 또는 R'R"NSO2(여기서, R' 및 R"는 H 또는 선형 또는 분지된 C1-C6 알킬임)이고;
Rd는 H, 하이드록시, 아미노, 디-(C1-C3)알킬, 트리-(C1-C3)알킬-암모니오메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 니트릴, CH3C(O)NH, CH3SO2NH, CH3SO2, 또는 R'R"NSO2(여기서, R' 및 R"는 전술한 바와 같음)이고;
단 Ra 및 Rd가 둘 다 H인 경우, Rb는 아이소프로필이고, Rc는 하이드록시가 아니다.
불행히도, 최근 사용되는 세로토닌 계에 작용하는 약물은 다른 세레토닌 수용체에 대한 낮은 선택성 때문에 기인하는 부작용 및 반작용을 갖고, 이는 종종 만성 통증 이외에 특정 계, 예컨대 심혈관계에 수반되는 병리학적 상태를 나타내는 특정 유형의 환자의 경우 치료를 중단하게 하거나, 치료를 기피하게 한다.
사실적인 측면에서, 세로토닌 계와의 상호작용, 및 더욱 구체적으로는 특정 아형 수용체, 예컨대 5HT1B 또는 5HT2A와의 상호작용은, 심장 리듬에 영향 미치는 것을 포함하여, 심혈관계에 반작용을 일으킬 수 있다.
또한, hERG 이온 채널과의 상호작용이 관측되고 있고, 이는 심혈관계 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
놀랍게도, 화학식 2의 R기가 카복실기 또는 알켄일카복실기인 경우, 화학식 B의 화합물은 5HT4 세로토닉 수용체에 대하여 증가된 친화성 및 다른 세로토닌 수용체 및 hERG 채널에 대하여 증가된 선택성을 가지면서도, 신경병성 통증에 대한 상기 화합물의 작용을 그대로 유지한다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00004
상기 화학식 I에서,
R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
Y는 CH 또는 N이고, 및
p는 0 내지 3 사이의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이다.
제2태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 화학식 I에서,
R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
Y는 CH 또는 N이고, 및
p는 0 내지 3 사이의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이다.
제3태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 제조 방법에 관한 것으로,
[화학식 I]
Figure pct00006
(상기 화학식 I에서,
R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬 기이고,
Y는 CH 또는 N이고, 및
p는 0 내지 3 사이의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이다)
하기 반응을 포함하는 것을 특징으로 한다:
(1) 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물의 반응; 및
화학식 A
Figure pct00007
(상기 화학식 A에서,
R은 전술한 의미를 가지며,
A는 무기산 또는 유기산의 음이온성 잔기를 나타낸다.)
화학식 B
Figure pct00008
(상기 화학식 B에서,
Y 및 p는 전술한 의미를 가지며,
R1은 탄소수 1 내지 10을 함유하는 선형 또는 분지된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴기를 나타내고, 및
X는 할로겐 원자이다.)
(2) 상기 반응 (1)에서 수득된 에스터의 후속적인 가수분해 반응.
제4태양에서, 본 발명은 신경병성 통증의 치료에 활성이 있는 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00009
(상기 화학식 I에서,
R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
Y는 CH 또는 N이고, 및
p는 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이다.)
본 발명에 따르는 화합물은 5HT4 세로토닉 수용체에 대하여 증가된 친화성 및 다른 세로토닌 수용체 및 hERG 채널에 대하여 증가된 선택성을 가지면서도, 신경병성 통증을 감소시키는 효과가 있다.
도 1은 시간에 따라 본 발명에 따르는 화합물과 다른 물질과의 통증 감소 효과에 대한 결과를 나타내는 그래프이다. 대조 동물군은 담체로 처리되었으며, 테스트 생성물은 표 1의 화합물 1로 처리되었다.
그룹당 11마리의 래트가 사용되었다: 미디어 ± SEM; *p < 0.05 vs ANOVA 후에 던넷 테스트에 의해 담체 처리된 그룹.
동일한 몸무게/나이를 갖는 정상적인 동물의 통증 역치는 42.2±2.88g.
전술한 화학식 I의 화합물의 전형적인 예는 하기 표 1에 예시되어 있다. "위치" 란은 N-에틸피페리디노기에 결합된 탄소에 관하여 아릴 상에 카복실기 또는 알켄일카복실기의 위치를 나타낸다.
화합물 R X p 위치
1 이소프로필 CH 0 파라
2 이소프로필 CH 1 파라
3 이소프로필 CH 2 파라
4 이소프로필 CH 3 파라
5 에틸 CH 0 파라
6 메틸 CH 0 파라
7 이소프로필 N 0 파라
8 이소프로필 N 1 파라
9 이소프로필 N 3 파라
10 에틸 N 0 파라
11 메틸 N 0 파라
12 에틸 N 1 파라
13 이소프로필 CH 0 메타
14 이소프로필 CH 0 오르쏘
약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산의 전형적인 예는 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 석신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산, 황산이다. 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 아미노산은 또한 유기산으로서 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 유기염기 및 무기염기의 전형적인 예는 모노-, 디- 및 트리-알킬아민, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 에틸렌디아민, 모노-, 디- 및 트리알칸올아민, 예를 들어 모노에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 구아니딘, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1-부틸피페리딘, 1-에틸-2-메틸-피페리딘, N-메틸피페라진, 1,4-디메틸피페라진, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸글루코사민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 암모니아, 수산화 나트륨, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄, 수산화 철, 수산화 마그네슘 및 수산화 아연이다. 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산도 역시 유기염기로서 사용될 수 있다.
신경병성 통증을 특징으로 하는 병리의 전형적인 예는 당뇨병, 암, 면역결핍증, 정신적 외상, 허혈, 다발 경화증, 엉덩뼈신경통, 삼차신경통 및 포진후 증후군이다.
바람직하게, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 유효량, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 적합한 투여량 형태로 제조된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 어떤 특정한 제한 없이, 살아 있는 생명체에 투여될 수 있는 약학 조성물을 제조하기에 적합한 물질을 의미하는 것으로 의도된다.
당분야에 공지된 이들 물질은, 예를 들어 이형제, 결합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 염료, 유동화제, 활택제(glidant), 윤활제, 보존제, 안정화제, 보습제, 흡수제, 계면활성제, 완충제, 삼투압 조절용 염, 유화제, 향미료 및 감미료이다.
약학적으로 허용가능한 부형제의 유용한 예는 당분, 예컨대 락토오즈, 글루코즈 또는 수크로즈, 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분, 셀룰로즈 및 그의 유도체, 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트, 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜, 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트, 한천, 완충액, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄, 알긴산, 물, 등장액, 에탄올, 완충 용액, 폴리에스터류, 폴리카보네이트류, 폴리안하이드라이드류 등이다.
적합한 투여 형태의 예는, 경구용 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립, 용액 및 시럽; 경피 투여용 방부 고약(antiseptic plaster), 용액, 페이스트, 크림 및 연고; 직장 투여용 좌약 및 주사 또는 에어로졸 투여용 멸균 용액이다.
기타 적합한 투여 형태는 경구 또는 주사 경로용 서방형 또는 리포좀-계 형태이다.
특정 요법에서 필요한 경우, 본 발명의 약학 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약리적으로 활성인 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 산-부가 염 또는 염기-부가 염의 양은 공지된 인자, 예를 들어 치료되는 신경병성 통증이 연관된 병리의 유형, 고통의 심각성, 환자의 몸무게, 투여 형태, 선택된 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 선택된 화학식 I의 화합물의 효능의 함수로서 폭넓은 범위 내에서 변화될 수 있다. 그러나, 최적 투여량은 당분야의 숙련자에 의해 쉽고 일상적으로 결정될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 약학 조성물 중의 화학식 I의 화합물 또는 그의 산-부가 염 또는 염기-부가 염은 화학식 I의 화합물을 염기로 표시시 0.001 mg/kg/day 내지 100 mg/kg/day 범위의 투여 농도를 나타낼 수 있는 양으로 될 것이다.
바람직하게, 투여 농도는 0.05 mg/kg/day 내지 50 mg/kg/day이고, 더욱 바람직하게 0.1 mg/kg/day 내지 10 mg/kg/day일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 형태는 혼합, 과립화, 압출, 용해, 멸균 등을 포함하는 약학 화학자에게 공지된 기법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 제조 공정에서, 잔기 A는 바람직하게 할라이드(예컨대, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드), 포스페이트(예컨대, 피로포스페이트, 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포스페이트), 설페이트, 니트레이트, 또는 유기 카복실레이트(예컨대, 아세테이트, 벤조에이트 또는 락테이트 등)을 나타낸다. 잔기 A는 더욱 바람직하게는 할라이드, 특히 클로라이드이다.
본 발명의 제조 방법에서, 잔기 X는 바람직하게는 할라이드, 더욱 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드이다. 바람직한 잔기 X는 브로마이드이다.
본 발명의 제조 방법에서, R1기는 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 탄소수 7 내지 8의 알킬아릴을 나타낸다. R1기는 또한 통상적인 유기 치환기, 예컨대 할라이드, 니트로, 하이드록시 등을 포함할 수 있다. R1기는 바람직하게 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.
본 발명의 제조 방법에서 반응 (1)은 바람직하게 유기 용매 중에서 수행된다. 본 발명의 제조 방법에서 유용한 유기 용매의 전형적인 예는 바람직하게 극성 비양성자성 용매, 예컨대 케톤(예를 들어 아세톤 또는 메틸에틸케톤), 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 아세토니트릴 등이다.
본 발명의 제조 방법의 반응 (1)은 고온 조건, 바람직하게는 반응 용액의 끓는점에서 수행된다.
본 발명의 제조 방법에서 반응 (1)은 바람직하게 염기성 유기 또는 무기 화합물의 존재하에서 수행된다. 염기성 유기 물질의 유용한 예는 지방족 또는 방향족 아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리알킬아민류, 모노-, 디- 또는 트리알칸올아민류, 벤질아민, N-메틸아민 등이다. 무기 염기의 유용한 예는 강염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH, 또는 약염기, 예컨대 NH4OH, Na2CO3 등이다.
본 발명의 제조 방법에서 반응 (1)은 바람직하게 활성화제, 예를 들어 포타슘 아이오다이드, 칼슘 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드 또는 트리메틸페닐암모늄 아이오다이드의 존재하에서 수행된다.
본 발명의 제조 방법의 반응 (1)로부터 수득되는 에스터의 가수분해 반응 (2)는 당분야에 공지된 방법에 의해 수행된다. 바람직하게, 가수분해 반응은 극성 양성자 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 부탄올 등 또는 비양성자 유기 용매, 예컨대 메틸에틸케톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 아세토니트릴 등 중에서, 그리고 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH의 존재하에서 수행된다.
화학식 A의 화합물의 제조는 유럽 특허 EP 0 975 623 B1에 개시된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 B의 화합물의 제조는 문헌 [Journal of the American Chemical Society (1940), 62 1435-8]에 개시된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학실 I의 화합물의 진통 활성은 좌골 신경의 결찰법(ligature)에 의한 이질통(allodynia)에 의해 표시되는 래트 실험 모델에 의해 증명되었다.
당분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 전술한 실험 모델은 사람에 있어서 활성의 예측 지표로서 간주될 수 있다.
래트에서 좌골 신경의 결찰법에 의한 실험 모델은 신경병성 통증과 관련된 수많은 외상 및 병리 상태의 사람에게서 관측되는 것과 유사한 일련의 반응을 생성하는 신경병증을 나타낸다. 이에 대한 이유는 좌골 신경의 결찰법은 통증의 인식을 조절하는데 기여하는 특정 회로의 활성화와 연관되고, 이질통, 통각과민 및 자발통을 특징으로 하는 증후군을 유도할 수 있기 때문이다. 이 모델은 사람에서 신경병성 통증의 치료, 특히 이질통 및 통각과민과 같은 상태의 조절에 사용되는 약물의 연구를 위한 유효한 수단을 구성하는 것으로 잘 알려져 있다.
전술한 실험 모델에서 개시된 이상기능을 특징으로 하며, 신경병성 통증의 존재를 특징으로 하는 인간 병리의 전형적인 예는 당뇨병, 암, 면역결핍증, 외상, 허혈, 다발 경화증, 엉덩뼈 신경통, 삼차 신경통 및 수포후 증후군이다.
세로토닌 수용체에의 결합의 확인은 특정 수용체를 안정적으로 발현하는 재조합 인간 세포로부터, 또는 특히 각각의 세로토닌 수용체 유형에 대해 문헌 [Martin G. R. and Humphrey P.P.A. Neuropharmacol. 1994, 33:261]; 문헌 [Hoyer D. Eur . J. Pharmacol . 1985, 118:1]; 문헌 [Bonhaus DW et al. Br . J. Pharmacol . 1995, 115:622]; 문헌 [Wolf WA et al. J. Neurochem . 1997, 69:1449]; 문헌 [Boess FG et al. Neuropharmacol . 1997, 36:637]; 문헌 [Mialet J et al. Br . J. Pharmacol. 2000; 129:771]; 문헌 [Rees S et al. FEBS Lett . 1994, 355:242]; 문헌 [Monsma F.J. et al. Mol . Pharmacol . 1993, 43:320]; 문헌 [Roth BL et al. J. Pharmacol. Exp . Ther . 1994, 268: 1403]; 및 문헌 [Shearman LP et al. Am . J. Physiol. 1998, 275:C1621]에 상술된 바와 같이 선택된 동물 조직으로부터 수득되는, 정제된 멤브레인 상에서 생화학적 테스트에 의해 수행되었다.
당분야에서 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이, 이 테스트는 선택된 수용체의 분자 상호작용 및 선택성의 예측 모델이 된다.
칼륨 채널과 상호작용의 확인은 문헌 [Zhou Z. et al. Biophys . J. 1998; 74:230]에서 개시된 바와 같이 hERG 이온 채널을 안정적으로 발현하는 HEK-293 재조합 인간 세포를 사용하는 작용성 세포 테스트(패치 클램프)에 의해 수행되었다.
당분야에서 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이, 이 테스트는 심장 기능상의 변화의 유도, 및 특히 Qt 시간의 변화에 따르는 심장 리듬 상의 영향의 예측 모델이 된다.
테스트
1. 래트에서 좌골 신경의 결찰법에 의해 유도된 이질통
도착 시 200 g 내지 250 g의 수컷 CD 래트를 사용하였다. 왼쪽 뒷다리의 좌골 신경의 마취 하에서 결찰법으로 이질통을 유도하였다(문헌 [Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218]; 및 문헌 [Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107] 참조). 좌골 신경의 결찰한 다음 2주 이상 경과 후, 개입 전에 기록한 반응 역치에 50% 이상 감소를 나타낸 래트를 선택하였다. 통증 역치는 래트의 왼쪽 뒷다리의 발에 압력을 점진적으로 증가시켜 적용함으로써 상기 실험 동물이 다리를 회수하는 순간에 상응하는 통증 반응을 그램 단위로 기록하는 것이 가능한 폰 프레이(von Frey) 기계로 측정하였다.
치료 30분, 1시간, 2시간 및 4시간 후에 대조 동물군에서 측정한 통증 역치를 테스트 생성물(표 1의 화합물 1)로 치료한 동물군에서 측정한 것과 비교하였다.
대조 동물군은 테스트 생성물을 투여기에 사용된 것과 동일한 담체(메틸셀룰로즈)로 처리되었다. 결과는 도 1에 개시되어 있다.
2. 세로토닌 수용체에 대한 결합
선택된 동물 조직으로부터, 또는 문헌 [Martin G. R. and Humphrey P.P.A. Neuropharmacol. 1994, 33:261]; 문헌 [Hoyer D. Eur . J. Pharmacol . 1985, 118:1]; 문헌 [Bonhaus DW et al. Br . J. Pharmacol . 1995, 115:622]; 문헌 [Wolf WA et al. J. Neurochem . 1997, 69:1449]; 문헌 [Boess FG et al. Neuropharmacol . 1997, 36:637]; 문헌 [Mialet J et al. Br . J. Pharmacol . 2000, 129:771]; 문헌 [Rees S et al. FEBS Lett . 1994, 355:242]; 문헌 [Monsma FJ. et al. Mol . Pharmacol. 1993, 43:320]; 문헌 [Roth BL et al. J. Pharmacol . Exp . Ther . 1994, 268: 1403]; 및 문헌 [Shearman LP et al. Am . J. Physiol . 1998, 275: C1621]에 개시된 바와 같이 특정 수용체를 안정적으로 발현하는 재조합 인간 세포로부터 수득되는 정제된 멤브레인을 사용하여 세로토닌 수용체에 대한 결합을 확인하였다.
사용된 실험 조건 하에서, 표 1의 화합물 1은 5-HT4 수용체에 대한 결합력의 선택적인 저해를 나타냈다. 이 결과는 표 2에 개시된다.
수용체 IC50(nM)
5-HT1A >10000
5-HT1B >10000
5-HT2A >10000
5-HT2B >10000
5-HT2C >10000
5-HT3 >10000
5-HT4 0.8
5-HT5A >10000
5-HT6 >10000
5-HT7 >10000
5-HT 운반체 - SERT >10000
3. 칼륨 채널( hERG )과 상호작용
칼륨 채널에 대한 상호작용의 확인은, hERG 이온 채널을 안정적으로 발현하는 재조합 인간 세포주 HEK-293를 사용하여 문헌 [Zhou Z. et al. Biophys. J. 1998; 74:230]에 개시된 패치 클램프 테스트에 의해 수행되었다.
사용된 실험 조건 하에서, 표 1의 화학식 1은 IC50 > 50 μM를 나타내었다. 수득된 결과는 표 3에 개시된다.
μM % 억제율
0.01 0.0
0.10 0.0
1.00 0.9
10.00 6.5
50.00 18.8
실시예
실시예 1
표 1에 기재된 화학식 1의 화합물의 제조
4-{2-[4-({[(1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)카보닐]아미노}메틸)-피페리딘-1-일]에틸}벤조산
1a) 1-[4-(2- 브로모에틸 ) 페닐 ] 에탄온
아세틸 클로라이드(85 ml; 0.85 mol) 및 브로모에틸벤젠(82 ml; 0.60 mol)을 함유하는 용액을 0℃에서 무수 알루미늄 트리클로라이드(72 g; 0.54 mol), 디클로로메탄(300 ml) 및 아세틸 클로라이드(42.5 ml; 0.6 mol)를 포함하는 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 저온 조건 하에서 교반한 후, 6N HCl의 냉각 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
몇 분 동안 실온에서 정치시킨 후 형성된 두 개의 상을 분리하였다. 산성 상을 디클로로메탄 300ml로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 물 100ml로 3회 그리고 포화된 NaCl 용액 100ml로 1회 세정하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 그 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조질의 생성물 138 g을 수득하였고, 상기 생성물은 이어서 감압 하에서 분별 증류에 의해 정제되었다. 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]에탄온 79.0 g(0.35 mol)을 수득하였다(T = 120℃; P = 7 mmHg).
1H NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 2.59(s, 3H) 3.23(t, J=7.31Hz, 2H) 3.59(t, J=7.31Hz, 2H) 7.31(d, J=7.89Hz, 2H) 7.92 (d, J=8.18Hz, 2H).
2a) 4-(2- 브로모에틸 )벤조산
디옥산(100 ml) 중에 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]에탄온(38.2 g; 0.17 mol)을 함유하는 용액을 천천히 0℃에서 교반된 브롬(80.6 g; 0.50 mol), 수산화 나트륨(55.4 g; 1.39 mol), 물(470 ml) 및 디옥산(340 ml)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 첨가 후 상기 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 여전히 냉각 상태에서 농축 HCl 120 ml을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
상기 혼합물로부터 수득된 고형물을 여과하고, 1N HCl(200ml)로 필터 상에서 세정하였다. 그럼으로써 4-(2-브로모에틸)벤조산(0.09 mol) 20.3 g을 수득하고, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d6): 3.21(t, J=6.95Hz, 2H) 3.77(t, J=7.14Hz, 2H) 7.40(d, J=8.42Hz, 2H) 7.89(d, J=8.05Hz, 2H) 12.83(s, 1H).
3a) 에틸 4-(2- 브로모에틸 ) 벤조에이트
4-(2-브로모에틸)벤조산(10 g; 43.7 mmol), 9.5N 염화 에탄올(50 ml; 475 mmol) 및 무수 에탄올(50 ml)을 함유하는 혼합물을 4시간 동안 환류에서 교반하였다.
이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 포화된 Na2CO3 용액(100ml) 중에 잔류물을 제거한 후, 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다.
모은 유기 상을 먼저 물(50 ml)로, 이어서 포화된 NaCl 용액(30 ml)으로 세정하였다. 이어서, 용액을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 최종적으로, 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 에틸 4-(2-브로모에틸)-벤조에이트(42 mmol) 10.8 g을 수득하고, 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(δ ppm, 300 MHz, CDCl3) 1.39(t, J=6.87Hz, 3H) 3.22(t, J=7.45Hz, 2H) 3.58(t, J=7.45Hz, 2H) 4.37(q, J=6.90Hz, 2H) 7.28(d, J=8.15Hz, 2H) 8.00(d, J=8.18Hz, 2H)
4a) 에틸 4-{2-[4-({[(1-이소프로필-1H- 인다졸 -3-일) 카보닐 ]아미노}- 메틸 )피페리딘-1-일]에틸} 벤조에이트
1-이소프로필-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(45.9 g, 136 mmol)를 함유하는 혼합물을 유럽 특허 EP 0 975 623에 개시된 바와 같이 제조하고, 에틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트(37 g; 144 mmol), 2-부탄온(1600 ml) 및 트리에틸아민(18.9 ml; 136 mmol)을 환류에서 교반하였다. 1.5시간 동안 반응시킨 후, 환류를 유지하면서 두 번째 트리에틸아민(9.5 ml; 68 mmol) 분획을 첨가하였다. 추가로 1.5시간 동안 반응시킨 후, 환류를 유지하면서 세 번째 트리에틸아민(9.5 ml; 68 mmol)의 분획을 첨가하였다. 추가로 1.5 시간 후, 환류에서 포타슘 아이오다이드(6.2 g; 37.3 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 마지막으로, 상기 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다.
이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2L)에 부었다. 두 개의 상을 분리시키고, 수성 상을 2-부탄온(2 x 400 ml)으로 추출시켰다. 이어서 모은 유기 상을 물(50 ml) 및 포화된 NaCl 용액(50 ml)으로 세정하였다. 용액을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조질의 생성물 58.9 g을 수득하였고, 이 생성물을 용리액으로서 클로로포름 및 헥산의 8/2 혼합물을 사용하여 중성 알루미나(1400 g) 상에서 중력 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
그 결과, 에틸 4-{2-[4-({[(1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)카보닐]-아미노}메틸)피페리딘-1-일]에틸}벤조에이트(29.8 mmol) 14.2 g을 수득하였다.
1H NMR (δ ppm, 300 MHz, CDCl3): 1.32-1.51(m, 2H) 1.38(t, J=7.16Hz, 3H) 1.61(d, J=6.72Hz, 6H) 1.64-1.91(m, 3H) 2.05(td, J=11.55, 2.34Hz, 2H) 2.54-2.66(m, 2H) 2.81-2.91(m, 2H) 3.02(d, J=11.69Hz, 2H) 3.42(t, J=6.43Hz, 2H) 4.36(q, 2H) 4.87(spt, 1H) 7.15(t, J=6.28Hz, 1H) 7.22-7.31(m, 3H) 7.35-7.49(m, 2H) 7.96(d, 2H) 8.39(dt, J=8.18, 1.02Hz, 1H).
5a) 4-{2-[4-({[(1-이소프로필-1H- 인다졸 -3-일) 카보닐 ]아미노} 메틸 )-피페리딘-1-일]에틸}벤조산
에틸 4-{2-[4-({[(1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)-카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]에틸}벤조에이트 (6.2 g; 13 mmol), 테트라하이드로퓨란(30 ml), 무수 에탄올(30 ml) 및 1N 수산화 나트륨(28.5 ml; 28.5 mmol)을 함유하는 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙초산(약 1.7ml)을 첨가하여 pH 7로 중화시킨 후, 밤새도록 실온에서 교반하였다.
형성된 고형물을 냉각시키면서 여과한 후, 테트라하이드로퓨란 및 무수 에탄올의 1/1 혼합물로 필터 상에서 세정하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 4/3 혼합물로 여러 차례 재결정화하였다. 4-{2-[4-({[(1-이소프로필-1H-인다졸-3-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]에틸}벤조산(8.3 mmol) 3.7 g을 수득하였다.
1H NMR(δ ppm, 300 MHz, DMSO-d6) 1.23(d, J=11.34Hz, 2H) 1.53(d, J=6.59Hz, 6H) 1.57-1.77(m, 3H) 2.01(t, J=10.79Hz, 2H) 2.57(t, J=8.00Hz, 2H) 2.81(t, J=7.68Hz, 2H) 2.96(d, J=10.98Hz, 2H) 3.21(t, J=6.22Hz, 2H) 5.06(spt, J=6.62Hz, 1H) 7.21-7.28(m, 1H) 7.31(d, J=8.05Hz, 2H) 7.42(ddd, J=8.51 , 7.04, 1.28Hz, 1H) 7.76(d, J=8.42Hz, 1H) 7.84(d, J=8.05Hz, 2H) 8.12-8.24(m, 2H) 10.78(br. s., 1H).
m.p. = 179-181℃; MS는 449(MH+)에서 베이스 피크를 나타낸다;
C26H32N4O3에 대한 원소 분석
Figure pct00010
실시예 2
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 정제는 하기의 조성을 갖는다.
활성 성분 50 mg
락토오즈 모노하이드레이트 161 mg
이염기 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 161 mg
미세결정질 셀룰로즈 95 mg
옥수수 전분 30 mg
소듐 카복시메틸 전분 24 mg
포비돈 11 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
실시예 3
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 바이알은 하기 조성을 갖는다(q.s.는 quantum sufficient의 약자로 충분량을 의미함).
활성 성분 25 mg
소르비톨 q.s. 등삼투압 용액
물 q.s. 1OO ml
실시예 4
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 과립 형태의 약학 조성물은 하기의 조성을 갖는다.
활성 성분 50 mg
말티톨 1300 mg
만니톨 2700 mg
수크로즈 1000 mg
시트르산 20 mg
아스파탐 20 mg
향미료 200 mg

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 염; 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염; 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염:
    화학식 I
    Figure pct00011

    (상기 화학식 I에서,
    R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
    Y는 CH 또는 N이고,
    p는 0 내지 3이 정수이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R은 탄소수 2 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Y는 CH인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    p는 0 내지 1의 정수인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R, Y, p 및
    Figure pct00012
    기의 위치는 하기 표에 기재된 바와 같은 화합물:
    Figure pct00013
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산은 옥살산, 말레산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산, 석신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산, 황산, 아스파트산 및 글루탐산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 에틸렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 구아니딘, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1-부틸피페리딘, 1-에틸-2-메틸피페리딘, N-메틸-피페라진, 1,4-디메틸피페라진, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸글루코사민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 라이신, 암모니아, 수산화 나트륨, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 알루미늄, 수산화 철, 수산화 마그네슘 및 수산화 아연을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 염; 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제형:
    화학식 I
    Figure pct00014

    (상기 화학식 I에서,
    R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
    Y는 CH 또는 N이고,
    p는 0 내지 3의 정수이다.)
  9. 제8항에 있어서,
    상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 이형제, 결합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 염료, 유동화제, 활택제(gligant), 윤활제, 보존제, 안정화제, 보습제, 흡수제, 계면활성제, 완충제, 삼투압 조절용 염, 유화제, 향미료 및 감미료를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 약학 제형.
  10. 제8항에 있어서,
    화학식 I의 화합물은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 정의된 것인 약학 제형.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형은 속방형 또는 서방형인 경구 투여용 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립, 용액 및 시럽; 경피 투여용 방부 고약(antiseptic plaster), 용액, 페이스트, 크림 및 연고; 직장 투여용 좌약; 주사 또는 에어로졸 투여용 멸균 용액을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 약학 제형.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 산-부가 염 또는 염기-부가 염의 양을 유리 상태에서 화학식 I의 화합물이 0.001 mg/kg/day 내지 100 mg/kg/day의 투여 농도를 나타내는 양으로 포함하는 것인 약학 제형.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 양은 학식 I의 화합물이 0.05 mg/kg/day 내지 50 mg/kg/day의 투여 농도를 나타내는 것인 약학 제형.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 양은 화학식 I의 화합물이 0.1 mg/kg/day 내지 10 mg/kg/day의 투여 농도를 나타내는 것인 약학 제형.
  15. 화학식 I의 화합물 및 그의 염; 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염; 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 제조 방법으로서,
    화학식 I
    Figure pct00015

    (상기 화학식 I에서,
    R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
    Y는 CH 또는 N이고, 및
    p는 0 내지 3의 정수이다)
    (1) 화학식 A의 화합물과 화학식 B의 화합물의 반응; 및
    화학식 A
    Figure pct00016

    (상기 화학식 A에서,
    R은 전술한 의미를 가지며,
    A는 무기산 또는 유기산의 음이온성 잔기를 나타낸다)
    화학식 B
    Figure pct00017

    (상기 화학식 B에서,
    Y 및 p는 전술한 의미를 가지며,
    R1은 탄소수 1 내지 10을 함유하는 선형 또는 분지된 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴기를 나타내고,
    X는 할로겐 원자이다.)
    (2) 상기 반응 (1)에서 수득된 에스터의 후속적인 가수분해 반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 잔기 A는 할라이드, 포스페이트, 설페이트, 나이트레이트 및 유기 카복실레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 잔기 A는 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 잔기 X는 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 R1 기는 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지된 알킬, 탄소수 7 내지 8의 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 (1)은 극성 비양성자성 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 유기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 디옥산 및 아세토니트릴을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 (1)은 염기성 유기 화합물 또는 염기성 무기 화합물의 존재하에서 수행되는 것인 제조 방법.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 (1)은 포타슘 아이오다이드, 칼슘 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드 및 트리메틸페닐 암모늄 아이오다이드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 활성화제의 존재하에서 수행되는 것인 제조 방법.
  24. 신경병성 통증의 치료에 활성이 있는 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 산-부가 염, 또는 약학적으로 허용가능한 유기염기 또는 무기염기의 염기-부가 염의 용도.
    화학식 I
    Figure pct00018

    (상기 화학식 I에서,
    R은 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지된 알킬기이고,
    Y는 CH 또는 N이고, 및
    p는 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게는 0 또는 1이다.)
  25. 제24항에 있어서,
    당뇨병, 암, 면역결핍증, 정신적 외상, 허혈, 다발 경화증, 엉덩뼈신경통, 삼차신경통 및 포진후 증후군에 의해 유발된 신경병성 통증 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 용도.
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