WO2006038741A1 - チオエーテル化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2006038741A1
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Takahiro Ito
Toshiaki Mase
Atsushi Akao
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an efficient and novel method for producing a thioether compound or a thiol compound useful as a pharmaceutical product or a pharmaceutical intermediate.
  • the thioether compounds are disclosed as being useful as pharmaceuticals. For example, it has the inhibitory action of V iracept (AG 1343) HI V-1 protease, which is a thioter compound represented by the following chemical structural formula, and it has been put into practical use as a therapeutic agent for AIDS. It is disclosed. (See Stephen W. Kal dorr et al., Jenol reb med med i n a c i n a c emi s s t ryy, pp 40-3979-3985 (1997))
  • Viracept (AG1343) International Publication No. WO 2004/08 1001 discloses a thioether compound useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, and as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetic complications. Yes. On the other hand, the following production methods are known as methods for producing thioether compounds.
  • the reaction is carried out using K 2 C0 3 , NaHC0 3 and triethylamine as a weakly basic base, but the yield of the desired thioether compound is low and industrial. It is not suitable as a simple manufacturing method. Further, it is disclosed that the method for producing a thioether compound disclosed in Non-Patent Document 2 cannot be applied to a thiol nucleophile such as benzenethiol. That is, it can be said that this production method is a production method in which dialle sphere cannot be produced.
  • the method for producing a thioether compound by the production method is not suitable as an industrial production method.
  • the present invention was also completed by finding an efficient method for introducing a thiol group into a thiol ring or a heteroaryl ring.
  • the method for producing a thioether compound and the method for producing a thiol compound of the present invention have excellent points as industrial production methods in the following points.
  • a thiol compound substituted with a removable group is reacted with an aryl or heteroaryl compound having a chlorine group, a bromine group or a substituted sulfol group, to give a thioether compound.
  • a thiol group can be efficiently introduced into the aryl ring or the heteroaryl ring by efficiently producing and then removing the removable group.
  • the present invention relates to (1) to (2 1).
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, carbon An alkylsphinyl group having 1 to 10 carbon atoms, a 1 to 10 carbon atoms ⁇ Kilsulfonyl group, hydroxyl group, carboxy group, alkoxy group having 2 to 10 carbon atoms NI
  • Cicarbol group C2-C10 alkanoyloxy group, aryl group aryl group, arylcarbonyl group, heterocarbonyl group, heteroaryl group, heteroarylcarbonyl group, heteroarylcarbonyloxy group, nitro group
  • Y 1 is a sulfur atom, sulfiel Group, sulfonyl group, oxygen atom, carbonyl group, oxycarbonyl group, carbonyloxy group and general formula:
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group or a pyridyl group.
  • X is a bromine atom, a chlorine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a methylsulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group or a ditrobenzenesulfonyloxy group,
  • n 1 is 0 or 1
  • the group represented by represents an aryl group or a heteroaryl ring group.
  • X is a chlorine atom
  • I 1 , n 1 and Y 1 have the above-mentioned meanings.
  • a palladium compound selected from the group consisting of palladium acetate, P d 2 (dba) 3 and P d (dba) 2 , Cesium carbonate, general formula
  • R 3 R 4 and R 5 may be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a vinyl group or a pyridyl group.
  • R 3 R 4 and R 5 Selected from the group consisting of 1 5-diazabicyclo [4. 3. 0] nona 1 5 and 1 8-diazabicyclo [5. 4. 0] unde force 1-hen Base, and formula:
  • R 6 or R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group or a phenyl group, n 2 represents 0 to 6, Hydrogen atom, halogen atom, cyano group, amino group, alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, trimethylsilyl group, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, 1 to 1 carbon atom An alkylsulfinyl group having 0 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkanoyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group, Arylene carbon
  • Y 2 represents a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, an oxygen atom, a carbonyl group, an oxycarbonyl group, a carbo-oxy group, and a general formula: human
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group, or a pyridyl group.
  • n 3 is 0 or 1
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an amino group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, An alkylsphinyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, and an alkano having 2 to 10 carbon atoms Iloxy group, Lille group, arylenecarbonyl group, arylenecarbonyloxy group, heteroaryl group, heteroarylcarbonyl group, heteroarylcarbonyloxy group, nitrogen group, alkanoylamino group having 1 to 10 carbon atoms , An arylenecarbonylamino group, a heteroarylcarbonylamino group, or an alkano
  • the group represented by represents an aryl group or a heteroaryl ring group. It is made to react with the thiol compound or its salt represented by this.
  • the group represented by has the above-mentioned meaning.
  • 1 3 or 1 ⁇ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an acetoxy group, A nitro group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is shown. ), A general formula:
  • n a is. Of 1 or 2) a group represented by (1 one-naphthyl) methyl group, (2-naphthyl) methyl group, 4-Asetokishifue group, 4 Asetokishifue two group, It represents a phenyl group, a trityl group, a diaminomethyl group, a 2-trimethylsilylethyl group or a 2- (2-ethylhexyloxycarbonyl) ethyl group.
  • the thioether compound or its salt as described in (1) characterized by the above-mentioned.
  • n a 1 or 2.
  • R f is a 4-pyridylethyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-1-pyridylmethyl group, benzyl group, 4-acetoxybenzyl group, 4-12 trobenzylyl group, 4-acetoxy group, A phenyl group, a phenyl group, a tritinole group, a diaminomethyl group, a 2-trimethylsilylethyl group or a 2- (2-ethylhexyloxycarbonyl) ethyl group;
  • the phosphorus compound has the formula:
  • Base is cesium carbonate, diisopropylethylamine, triptylamin, triethylamine, trimethylamine, dibenzylmethylamine, 4-dimethylaminepyridine, tribenzylamine, 1,5-diazabisic mouth [ 4. 3. 0]
  • the palladium compound is P d 2 (dba) 3 and the phosphorus compound is represented by the formula:
  • the base is cesium carbonate, disopropylethylamine, triptylamin, triethylamine, dibenzylmethylamine, 1,5-diazabicyclo [4. 3. 0] noner 5- Or 1,8-diazabicyclo [5. 4. 0]
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, carbon Alkylsulfinyl group having 1 to 10 carbon atoms, alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, alkanoylo having 2 to 10 carbon atoms Xyl group, aryl group, aryl group, arylcarbonyl group, heteroaryl group, heteroaryl group, heteroarylcarbonyl group, two-necked group, 1 to 10 carbon atoms Arca noisy Rua amino group, ⁇ reel carbonyl ⁇ amino group, a Heteroa Li one Luca Lupo sulfonyl ⁇ amino group or aralkyl force
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group or a pyridyl group.
  • n 1 is 0 or 1
  • a palladium compound selected from the group consisting of palladium acetate, P d 2 (dba) 3 and P d (dba) 2 ,
  • R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or a pyridyl group.
  • R a X «R b tt may be the same or different and represents a hydrogen atom, an acetoxy group, a nitro group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • n a is. Of 1 or 2) a group represented by (1 one-naphthyl) methyl group, (2-naphthyl) methyl group, 4 Asetokishifue group, 4-Asetokishifue two group, It represents a phenyl group, a trityl group, a diaminomethyl group, a 2-trimethylsilylethyl group or a 2- (2-ethylhexyloxycarbonyl) ethyl group.
  • the group represented by has the above-mentioned meaning.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthinole group or a pyridyl group.
  • S selected from the group consisting of groups represented by the following formula: S, an alkylene group of 1 to 6 which may be interposed in the carbon chain, methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group , Hexamethylene group, propylene group, ethylethylene group or general formula: ⁇
  • Y represents a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, an oxygen atom, a carbonyl group, an oxycarbonyl group, a carbonyloxy group, and a general formula:
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group, or a pyridyl group, and ⁇ 4 and ⁇ 5 represent an integer of 1 to 6. The sum of both does not exceed 6.
  • Base is cesium carbonate, -disopropylethylamine, triptylamin, triethylamine, trimethylamine, dibenzylmethylamine, 4-dimethylaminopyridine, tribenzylamine, 1,5- Jiazabik mouth [4. 3. 0] Nona 5-ene or 1, 8-Diazabicyclo [5. 4. 0] -Unde force 7- Nen A method for producing a compound or a salt thereof.
  • the palladium compound is Pd 2 (dba) 3 and the phosphorus compound is represented by the formula:
  • the base is cesium carbonate, disopropylethylamine, triptylamamine, triethylamine, trimethylamine, dibenzylmethylamine, 4-dimethylaminopyridine, tribenzylamine, 1,
  • the thiol according to (10) characterized in that: 5—Jazabishi black [4. 3. 0] Noner 5—Yen or 1, 8—Jazabishik mouth [5. 4. 0] Unde force _ 7—Yen
  • the protecting group represented by R e has the general formula:
  • Rc or R d are the same or different and have good hydrogen atom, having 1 to nitro group or C shows a 6 alkoxy group.
  • (10) The method for producing a thiol compound or a salt thereof described in (10).
  • R a or R b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an acetoxy group, a nitro group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.) ) methyl or (2-naphthyl) when a methyl group, represented by R e
  • R e In the presence of one additive selected from the group consisting of a copper compound, an iron compound, a cobalt compound, a silver compound, a titanium compound, or a hydrate thereof, the elimination process of the protecting group is represented by the general formula:
  • Magnesium compounds are dimethylmagnesium, jetylmagnesium, di-n-butylmagnesium, di-n-propylmagnesium, n-butylmagnesium chloride, n-butylmagnesiumpromide, methyl Magnesium chloride, Methinoremagnesium Promide, Ethenoremagnesium Chloride, Ethenolemagnesium mouthmide, n-Propyl Magnesium Chloride, n-Propyl Magnesium Promide, Isopropyl Magnesium Chloride or Isopropyl Magnesium Bromide (19) The method for producing a thiol compound or a salt thereof according to (19).
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C1-C6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n— Butyl group, Isoptyl group, sec-Butyl group, tert-Putyl group Pentyl group, isopentyl group, hexyl group or isohexyl group, etc.
  • C1-C10 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group.
  • N-butyl group isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 2-ethylhexyl group, n -heptyl group, An isoheptyl group, an n-octyl group, an isooctyl group, an n-nonyl group, an isonoel group, a decyl group, and the like can be given.
  • C1-C6 alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, Examples include a hexamethylene group, a propylene group, and an ethylethylene group.
  • C1-C6 alkoxy group means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n_propoxy group, an isopropoxy group.
  • Group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group, cyclopentinoreoxy group, hexinoreoxy group, isohexyloxy group or cyclohexene A xyloxy group etc. are mentioned.
  • Alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, and an n-propyloxy group.
  • C1-C10 alkylthio group means a linear, branched or cyclic alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group.
  • n-butylthio group isobutylthio group Group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, n-pentylthio group, isopentylthio group, cyclopentylthio group, n-hexylthio group, isohexylthio group, cyclohexylthio group, n_heptylthio group, isoheptylthio group Examples thereof include n-octylthio group, isooctylthio group, n-nonylthio group, isononylthio group, n-decanylthio group, and isodecanylthio group.
  • C1-C1 alkylsphinyl group means a straight-chain or branched alkylsf yl group having C1-C10, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfier group, n-propyl sulfinyl group, isopropyl sulfinino group, n-butyl sulfininole group, isoptyl sulrefiel group, sec-butyl sulfiel group, tert-butyl sulfinyl group, n-pentyl sulfinino group, isopentyl sulfinyl group, hexyl sulfide El group to n-, hexyl sulfinyl group isohexyl, Petit Rusuru arylsulfinyl group to n primary, Petit Luz sulfide El group isohexyl, n-
  • C1-C10 alkylsulfonyl group means a linear, branched or cyclic alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
  • N-propyl sulfonyl group isopropyl sulfonyl group, n-butyl sulfonyl group, isobutyl sulfonyl group, sec-butyl sulphonol group, tert-butinolesno sulfonyl group, n-pentyl sulfonyl group, iso Pentylsulfonyl group, cyclopentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group, isohexylsulfonyl group, cyclohexylsulfonyl group, n-heptylsulfonyl group, isoheptylsulfonyl group, n-octylsulfonyl group Group, isooctylsulfonyl group, n-nonylsulfonyl group, n
  • C2-C10 alkoxycarbonyl group means a linear, branched or cyclic alkoxycarbonyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isoprobo Xyloxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycananoleptinore group, tert-butoxycanoleboninole group, n-pentinoreoxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, cyclopentylo Xoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, isohexyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, n -heptyloxycarbonyl group, iso-heptyloxycarbonyl group, n-octyloxy group Examples thereof include a carbonyl group
  • C2-C10 alkanoyloxy group means a C2-C10 linear, branched or cyclic alkanoyloxy group, for example, formyloxy group, acetooxy group, propionyl group.
  • aryl carbonate group means an aryl carbonate group such as a benzoyl group, a 1-naphthylcarbonyl group, or a 2-naphthylcarbonyl group.
  • arylcarbonyloxy group means an arylcarbonyloxy group such as a benzoyloxy group, a 1-naphthylcarbonyloxy group, or a 2-naphthylcarbonyloxy group.
  • Heteroarylcarbonyl group means, for example, 2_furylcarbonyl group, 3-furylcarbonyl group, 2-phenylcarbonyl group, 3_phenylcarbonyl group, 2-pyridylcarbonyl group, 3- Pyridylcarbonyl group, 4-pyridylcarbonyl group, 2-pyrrolylcarbonyl group, 3-pyrrolylcarbonyl group, 2-imidazolylcarbonyl group, 4-imidazolylcarbonyl group, 5-imidazolylcarbonyl group, 3-virazolylcarbonyl group, 4-monopyrazolylcarbonyl group, 5-bisazolylcarbonyl group, 2-pyrimidinylcarbonyl group, 4_pyrimidinylcarbonyl group, 5-pyrimidinylcarbonyl group, 2-thiazolylcarbonyl group, 2-oxazolylcarbonyl group, 3-pyridazini group Ruoxy group, 2-birazinylcarbonyl group, 2 It means a hetero
  • Heteroarylcarbonyloxy group means, for example, 2_furylcarbonyloxy group, 3-furylcarbonyloxy group, 2-phenylcarbonyloxy group, 3-phenylcarbonyloxy group, 2- Pyridylcarbonyloxy group, 3-pyridylcarbonyloxy group, 4-pyridylcarbonyloxy group, 2-pyrrolylcarbonyloxy group, 3-pyrrolylcarbonyloxy group, 2-imidazolylcarbonyloxy group, 4-imidazolylcarbonyl Oxy group, 5-Imidazolylcarbonyloxy group, 3-Pyrazolylcarbonyloxy group, 4-Pyrazolylcarbonyloxy group, 5-Virazolylcarbonyloxy group, 2-Pyrimidinylcarbonyloxy group, 4-Pyrimidinylcarbonyl Oxy group, 5_pyrimidinylcarbonyloxy group, 2-thiazolylcarbonyl Oxy group, 2-oxazolylcarbonyloxy group,
  • C1-C10 alkanoyl group means a C2-C10 linear, branched or cyclic alkanoyl group such as formyl group, acetyl group, pionyl group, butyryl group. , Isobutyryl group, valeryl group, cyclyl pentylcarbonyl group, isopaleryl group, bivaloyl group, hexanol group, dichlorocarbonyl group, heptanol group, octanoyl group, nonanoyl group or decanol group.
  • C3-C8 cycloalkyl group means, for example, a C3-C8 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a cyclohexyl group. Means.
  • Heteroarylcarbonylamino group means, for example, 2-furylcarbonylamino group, 3-furylcarbonylamino group, 2-phenylcarbonylamino group, 3-phenylcarbonylamino group, 2- Pyridylcarbonylamino group, 3_pyridyl Carbonylamino group, 4-monopyridylcarbonylamino group, 2-pyrrolylcarbonylaminoamino group, 3-pyrrolylcarbonylamino group, 2-imidazolylcarbonyl!
  • arylcarbonylamino group examples include aryloxycarbonyl groups such as a benzoylamino group, a 1-naphthylcarbonylamino group, and a 2-naphthylcarbonylamino group.
  • C1-C10 alkanoylamino group means a straight-chain or branched alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as formylamino group, acetylamino group, propionylamino group.
  • Butylylamino group isoptyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, bivalloylamino group, hexanol amiso group, heptanoylamino group, otanoylamino group, nonanoylamino group or decanoylamino group.
  • aryl group means an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • heteroaryl group is a 5-membered or 6-membered monocycle containing 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 heteroatoms, which are the same or different from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • aryl group means an “aryl group substituted with two substituents”.
  • heteroaryl ring group means “a heteroaryl group substituted by two substituents”.
  • C1-C6 alkanoyl group means a straight-chain or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as an acetyl group, propiol group, butyryl group, isoptyryl group, valeryl group. Group, isovaleryl group or bivaloyl group.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, or a 2-naphthyloxy group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group or a pyridyl group.
  • Y represents a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, an oxygen atom, a carbonyl group, an oxycarbonyl group, a carbo-loxy group, and a general formula:
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group or a pyridyl group.
  • ⁇ 4 and ⁇ 5 are integers of 1 to 6, and the sum of both does not exceed 6.
  • the “electron withdrawing group” means a group that attracts ⁇ electrons or ⁇ electrons in the molecule, such as a halogen atom, a nitro group, a carbonyl group, a carboxy group, a cyano group, or a sulfo group.
  • Salt means a salt formed by a functional group and an acid or base.
  • an alkali metal such as sodium, potassium or lithium
  • the salt with organic amine such as triethylamine or triethylamine is an amino group
  • the salt with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid
  • the salt is a thiol group
  • an alkali metal such as sodium, potassium or lithium
  • the salt is a thiol group, an alkali metal such as sodium, potassium or lithium And the salt.
  • D b a means dibenzylidaseton (d i b e n z y l i d e n e a c e t o n e).
  • Ph means a phenyl group
  • I—P r means an isopropyl group.
  • Me means a methyl group
  • T—Bu means a ter t-butyl group.
  • Cy represents a cyclopentadienyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, carbon Alkylsulfinyl group having 1 to 10 carbon atoms, alkylsulfol group having 1 to 10 carbon atoms, hydroxyl group, carboxy group, alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, alkanoyl having 2 to 10 carbon atoms Roxy group, aryl group, arylcarbonyl carbonyl group, arylcarbonyl group, heteroaryl group, heteroarylcarbonyl group, heteroarylcarbonyloxy group, nitro group, alkanoyl group having 1 to 10 carbon atoms A mino group, an arylcarbonylcarbonyl group, a heteroarylcarbonylamino group or an alkanol group having 1 to 10 carbon atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group or a pyridyl group.
  • X represents a bromine atom, a chlorine atom, a 'trifluoromethanesulfonyloxy group, a methylsulfonyloxy group, a benzenesulphoninoreoxy group, a toluenesulphoninoreoxy group or a two-necked benzenesulphonyloxy group,
  • n 1 is 0 or 1
  • the group represented by represents an aryl group or a heteroaryl ring group.
  • X is a chlorine atom
  • R 1 n 1 and Y 1 have the above-mentioned meanings.
  • a palladium compound selected from the group consisting of palladium acetate, P d 2 (dba) 3 and P d (dba) 2 ,
  • R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or a pyridyl group.
  • 1,5-Diazabicyclo [4. 3. 0] Nona 5-ene and 1,8-Diazabicyclo [5. 4. 0] Wunde force 7-en
  • a base selected from: and a formula:
  • a compound represented by Fe (alias: DPPF; [1, 1, monobis (diphenylphosphino) pheocene)] [1, 1 '— B is (diphe ny lphosphino) ferroce ri 6]), formula :
  • ⁇ -P (i-Pr) 2 compound also known as: 1, 1, monobis (diisopyruphosphino) Huekousen [1, 1, mono B is ⁇ diisopropylphosphino) ierrocene]
  • a compound represented by also known as Th i a x a n t p h o s
  • R 6 or R 7 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group or a phenyl group, n 2 represents 0 to 6,
  • R 8 Is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an amino group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a trimethylsilyl group, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Y 2 represents a sulfur atom, a sulfonyl group, a sulfonyl group, an oxygen atom, a carbonyl group, an oxycarbonyl group, a carbonyloxy group, and a general formula:
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group, a naphthyl group, or a pyridyl group.
  • ⁇ 3 is 0 or 1
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an amino group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, An alkylsphinyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 10 carbon atoms, an alkanoylo having 2 to 10 carbon atoms Xyl group, aryl group, arylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heteroaryl group, heteroarylcarbonyl group, heteroarylcarbonyloxy group, double-terminal group, alkanoyl group having 1 to 10 carbon atoms A mino group, an arylcarbonylcarbonyl group, a heteroarylcarbony
  • the group represented by represents an aryl group or a heteroaryl ring group. Is reacted with a thiol compound represented by
  • the group represented by has the above-mentioned meaning.
  • the process for producing a thioether compound or a salt thereof represented by the formula: Add 005 equivalents to 0.1 equivalents of phosphorus compound, 0.005 equivalents to 0.1 equivalents of palladium compound, and 1.5 equivalents to 2 equivalents of base, respectively, at 50 ° C or 100 ° C.
  • the reaction can be carried out by reacting for 2 to 15 hours.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include dioxane, toluene, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone, dimethyl ether, and diethyl ether. .
  • Bases include cesium carbonate, general formula:
  • R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or a pyridyl group.
  • 1,5-Diazabicyclo [4. 3. 0] Nona 1-5- and 1,8-Diazabicyclo [5. 4. 0] Unde force 7- It is done.
  • R 3, 1 4 and 1 5, which may be the same or different, showing 1 -C 6 alkyl group, a benzyl group, a phenyl group or a pyridyl group.
  • amine derivative represented by the following are tertiary amines such as disopropylethylamine, triptylamamine, triethylamine, trimethylamine, dibenzylmethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and tribenzylamine. Can be mentioned.
  • the group represented by ⁇ has the above-mentioned meaning.
  • the method for producing the thiol compound represented by the following formula or the salt thereof is based on the method for removing the substituent (protective group) ligated to the thiol group disclosed in the following known literature and the method for removing the same. Can be implemented. Alan R. katritz ky et al., Tetrahedron Letters ⁇ 25 12 No. 1223-1226 (1 984)
  • R a or R b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an acetoxy group, a nitro group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms), (1-naphthyl) ) When it is a methyl group or (2-naphthyl) methyl group,
  • R e a protecting group represented by R e has the general formula:
  • R d may be the same or different, a hydrogen atom, 1 to several nitro group or C to indicate the 6 alkoxy group.
  • R e a group represented by is represented in the R e
  • 1.5 liters of potassium alkoxide or sodium alkoxide is used per 1 equivalent of the raw material in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • ⁇ 5 equivalents preferably 2-3 equivalents, and can be carried out by reacting at 110 ° C to 120 ° C for 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 6 hours. it can.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include diglyme, .triglyme, tetraglyme, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methinorepyrrolidone, cyclopentyl pentyl methyl ether 1,2-dimethoxetane, N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, preferably diglyme or N, N-dimethylacetamide.
  • 1 £ : or 1 £ 1 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a nitro group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R e has the general formula:
  • R a or R b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an acetoxy group, a nitro group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms), (1-naphthyl) ) when it is methyl or (2-naphthyl) methyl group, elimination step of protecting groups that you express in the R e is, copper compounds, iron compounds, cobalt compounds, the addition of the group consisting of silver compound and titanium compound
  • one additive selected from the general formula: wherein R g represents a halogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and R h represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the additive is added in an amount of 0.05 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent, relative to 1 mol of the raw material.
  • R a or R b may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an acetoxy group, a double-headed group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • examples thereof include a benzyl group, a 4-12 benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a 2,4 1-dibenzyl group or a 3,4-dimethoxybenzyl group, and a benzyl group is preferred.
  • Examples of the “solvent that does not adversely influence the reaction” used in this step include diglyme, triglyme, tetraglyme, ethyl ether, dioxane, methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran or methyl t-butyl ether, preferably diglyme. is there.
  • additives used in this process include CuC 1 2 , CuC 1 2 ⁇ 2H 2 O, F e C l 3 , F e C l 2 , T i C 1 2 ( ⁇ P r O) 2 , Cu (CF 3 SO 2 0) 2 , CoCl 2 , AgN 0 3 or C p 2 Ti C 1 2 (wherein Cp represents a cyclopentadienyl group), preferably CuC 1 2, a CuC l 2 '2H 2 O or C p 2 T i C 1 2 .
  • Magnetic compound force such as dimethyl magnesium is used in this step, Jefferies chill magnetic Information & Technology arm, di - n - butyl magnetic Information & Technology arm, di one n- propyl magnesiate ⁇ beam, n- Petit Honoré magnesium chloride Li de, n- Petit Nore magnesium promide, me Chinore Magnesium Chloride, Methinole Magnesium Promide, Ethinore Magnesium Chloride, Ethinore Magne Magnesium Bromide, n-Propinole Magnesium Chloride), n-Propylmagnesium Bromine , Isopropylmagnesium chloride or isopropylmagnesium bromide, preferably di-n-butylmagnesium, n_butinoremagnesium chloride or n-petitenolemagnesium bromide. It's a lomid.
  • the product obtained in the above steps is obtained by a method known per se, such as column chromatography using silica gel or an adsorbent resin, liquid chromatography, thin layer chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation. Purification and isolation can be carried out by using conventional separation and purification methods alone or in combination as appropriate.
  • the raw material of the manufacturing method of this invention can utilize what was manufactured by the commercial item or the well-known manufacturing method.
  • P d 2 (dba) 3 was purchased from Johnson & Matthey.
  • X antphos was purchased from Aldrich (A 1 drich).
  • Anhydrous K 3 P0 4 , anhydrous K 2 C0 3 , anhydrous Na 2 CO s , and anhydrous C s 2 C 0 3 were purchased from Wako Pure Chemical Industries.
  • Other reagents used in this example were purchased from Tokyo Kasei and Strem.
  • Thiols, aryl halides, and aryl trifluorosulfonate organic solvents were purchased from Tokyo Kasei, dried over molesieves 4 A, degassed and used.
  • High performance liquid chromatography is a high performance liquid chromatogram made by Hitachi D—7000
  • NMR data are measured using a Bruker AV-500.
  • Examples 1 to 27 Compounds according to Examples 1 to 27 were prepared according to the following basic operation method.
  • Aryl sulfonate and its usage 4-trinole trifluoromethanesulphonate (3 58 ⁇ L, 2 mm ⁇ 1)
  • the target zeolite compound (C) cannot be obtained even if it is subjected to a known Suzuki-Miyaura reaction using the furobromide which is the starting compound of the present invention. Even if it was obtained, the yield was found to be inappropriate for an industrial production process.
  • D_ t— BPF 1, 1 'One bis (di-tert-butylphosphino) Hue port sen (1, 1 1 b i s (d i — t e r t — b u t y l p h o s p h i n o) I e r r o c e n e)
  • benzyl phenylthioether (92. 5mg, 0. 462 mmo 1) and copper (II) chloride dihydrate (7.9 mg, 0.0463 mm o 1) were dissolved in diglyme (1 in L) and dibutylmagnesium 1.0 M hexane solution (. 16mL, 1.16mmo 1) was added. After heating to 50 ° C and stirring for 5 hours, analysis by high performance liquid chromatography revealed that the target thiophenol (34.6 mg, yield: 68%), and diphenyldisulfide (15.1 mg, yield) (Rate: 30%). The recovery rate of the raw material benzylphenylthioether was 2% (1.9 mg).
  • Table 1 shows that the benzyl group can be removed by using additives.
  • T f represents a trifluoromethyl titanium sulfonyl group.
  • C p represents a cyclopentagenino group.
  • potassium tert-butoxide is industrially useful for elimination of the phenethyl group from the yield of the target thiophenol (a).
  • DMS O represents dimethyl sulfoxide.
  • DMA N, N indicates dimethylacetamide.
  • A: B 50: 50 (0 minute), 50:50 (5 minutes),
  • the method for producing a thioether compound according to the present invention uses a bromide, chloride or sulfonate compound that is easy to secure as a raw material, and a target thioether compound in a Suzuki-Miyaura reaction under weak basic conditions. It is characterized by high yield.
  • a thioether compound can be produced industrially and efficiently at low cost for chemicals and pharmaceuticals that could not be produced by the conventional Su z uk i -Miyaura reaction. be able to.
  • a thiol ether compound can be efficiently produced using a thiol compound having a removable substituent, and a known thiol group protecting group removal method or the present inventors have found If the elimination method of the benzyl group or phenethyl group is used as the protecting group, the introduction of the thiol group into the aryl ring or the heteroaryl ring can be made efficient, which is useful in the field of organic synthesis.

Description

明 細 書 チォエーテル化合物の製造方法
技術分野
本発明は、 医薬品又は医薬品の製造中間体として有用な、 チォエーテル化 物ま たはチオール化合物の効率的、 且つ新規な製造方法に関するものである。 背景技術
チォエーテル化合物が、 医薬品として有用であると開示されてレ,、る。 えば、 以 下の化学構造式で表される、 チォェ一テル化合物である V i r a c e p t (AG 1343) H I V- 1プロテアーゼの阻害作用を有し、 エイズの治療剤とし て実用化されていることが開示されている。 （ステフェン ダブリュウ. 力ルド 一ノレ （S t e p h e n W. Ka l d o r) ら， ジャーナノレ ォブ メデイシ ナノレ ケミストリー (J o u r n a l o f Me d i c i n a Ch emi s t r y)第 40卷 第 3979ページ〜第 3985ページ（1997年）参照）
Figure imgf000003_0001
Viracept (AG1343) 国際公開番号 WO 2004/08 1001公報には、 糖尿病の治療薬及び/又 は予防薬とし 、 さらに糖尿病の合併症の治療薬及び/又は予 薬として有用な チォエーテル化合物が開示されている。 一方、 チォエーテル化合物の製造方法として、 以下の製造方法が知られている。
(ナン ゼング（Na n Zh e n g)ら，ジャーナノレ ォブ オーガニック , ケ ミストリー (J o u r n a l o f Or g a n i c Ch emi s t r y; ^ 63卷 第 9606ページ〜第 9607ページ （1998年） 参照） 。
当該非特許文献において、 塩基性の弱い塩基として K2C03、 NaHC03及ぴ トリェチルァミンを使用して反応が行われているが、 目的とするチォエーテルィ匕 合物の収率は、 低く、 工業的な製造方法としては不適当である。 さらに、 当該非 特許文献 2に開示されたチォエーテル化合物の製造方法では、 ベンゼンチオール のようなチオール求核試薬には、 適用できない旨開示されている。 すなわち、 当 該製法は、 ジァリールスフィドを製造できない製法であるといえる。
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0002
さらに、 POPDl、 POPD 2及ぴ POPDというパラジウム化合物、 及び K O t Buというような強塩基を用いて、 チォエーテル化合物を製造することが知 られている。 （ジョージ ワイ. （Ge o r g e Y. L i) ら， ジャーナル ォブ オーガ二ック ケミストリー （J o u r n a l o f Or g a n i c Ch emi s t r y) 第 66卷 第 8677ページ〜第 8681ページ （200 1年） 参照）
当該パラジウム化合物は、 汎用性が乏しく、 高価であるので、 当該製造方法によ るチォエーテルィ匕合物の製造方法は、工業的な製造方法としては、不適当である。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
POPD
さらに、 P d2 (d b a) 3、 DPEp h o s、 及び塩基として C s C〇3を使用 するチォエーテルィ匕合物の製造方法が知られている。 （ウノレリツチ ショッファ 一 （U l r i c h S c h o p f e r) ら， テトラへドロン （T e t r a h e d r o n)第 57卷 第 3069ページ〜第 3073ページ（2001年）参照） 当該製造方法の場合、 目的とするチォエーテル化合物の収率が低いため、 工業的 に使用するには不適である。 Pd2(dba)3
Figure imgf000006_0001
さらに、 P d (PPh3) 4及ぴ t— BuONa (強塩基） を使用するチォエーテ ル化合物の製造方法が知られている。 （トシヒコ ミギタ （T o s h i h i k o M i g i t a) ら， ブルテン ォブ ザ ケミカル ソサエティ オフ、' ジャパ ン (Bu l l e t i n o f t h e Ch em i c a l S o c i e t y o f J a p a n)第 53卷 第 1 385ページ〜第 1389ページ（ 1980年）
Figure imgf000006_0002
収率:微量
Figure imgf000006_0003
収率: 46% さらに、 Cu I及び K2C〇 3を使用するチォエーテルィ匕合物の製造方法が知られ ている。 (フク ィー クゥオング （F u k Ye e Kwo n g) ら， オルガ ニック レターーズ (Or g a n i c L e t t e r s) 第 4卷 第 351 7ぺー ジ〜第 3520ページ （2002年） 参照）
Figure imgf000007_0001
収率: 92% さらに、 ョード化合物を原料に用いて、 アルキルチオエーテルィ匕合物を製造した 例が開示されている。 （シャアマラ ラジャゴパラン （S h y ama 1 a R a j a g o p a 1 a n) ら， シンセティック コミ二ユゲーションズ (Sy n t h e t i c C ommu n i c a t i o n s) 第 26卷 第 7号 第 1431ぺー ジ〜第 3521440ページ （ 1996年） 参照） 当該製造法は、 ョード化合物 を原料としている点で汎用性が乏しい製造法である。
t-BuSH
Figure imgf000007_0002
NEt3 Y: 69% さらに、以下の反応例のみが、実施例として開示されている。 （公開特許公報 特 開 2002— 47278参照） 当該反応例の収率は、 工業的な製造方法としては 低くすぎるので、 工業的な製法としては、 不適当である。 t-BuSH
t-BuOK
Figure imgf000007_0003
収率： 44% チオール基に結合したベンジル基又はフエ二ル基を除去する方法としては、 以下 の方法が知られている。
(a)液体アンモニア中での金属ナトリゥムによる処理（ジエイ.ィ一.ティー. コリー （J. E. T. Co r r i e) ら ジャーナノレ ·ォブ ·ケミカノレ · ソサエティ, パーキン トランスァクション （ J o u r n a 1 o f c h e m i c a l S o c i e t y, P e r k i n T r a n s a c t i o n) i I 1421ページ （1977) 参照）
(b) ァニソール中でのフッ化水素による処理 （エス. サカキバラ （S. S a k a k i b a r a) ら ブルテン ·ォブ ·ケミカノレ ·ソサエティ ·ォブ ·ジャ ノ ン (Bu l l e t i n o f Ch em i c a l S o c i e t y o f J a p a n) 第 40卷， 41 26頁 （1 967) 参照）
(c) 電気分解（ディー. エー. ジエイ. アイベス （D. A. J . I V e s )力ナディアン ·ジャーナノレ ·ォブ 'ケミストリー（C a n a d i a n J o u r n a l o f Ch em i s t r y)第 47卷 3697 (1 969) 参照） 以上のように、 大量に取り扱うことが必要となる工業的な製造では、 危険性が高 いので不向きな試薬を使用したり、 電解槽というような特殊な製造設備が必要と なったり、 工業的に不適当な点がある。 本発明は、 例えばステフェン ダブリュゥ. カルドール （S t e p h e n W. K a 1 d o r ) ら， ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー （J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l C h e m i s t r y ) 第 40卷 第 397 9ページ〜第 3985ページ （ 1997年） や国際公開番号 WO 2004/0 81001公報に開示されているように、 医薬品又は医薬品の製造中間体として 有用な、 チォエーテル化合物又はチオール化合物を効率よく製造することができ る、 製 方法を開発すること'にある。 発明の開示
そこで、 本発明者らは、 チォエーテル化合物の製造方法について、 鋭意検討した 結果、 リン化合物、 パラジウム化合物、 及び弱塩基を使用することにより、 原料 として確保しやすい臭化物、 塩ィ匕物又はスルフォネート化合物を使用し、 温和な 塩基性条件下、 チォエーテル化合物を高収率で製造できる、 チォエーテル化合物 の新規な製造: 5法を見出して、 本発明を完成した。
さらに、 当該新規なチォエーテル化合物の製造方法を利用することにより、 ァリ ール環又はへテロアリール環への、 効率的なチオール基の導入法をも併せて見出 して、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明の、 チォエーテル化合物の製造方法及ぴチオール化合物の製造 方法は、 以下の点で工業的な製造法として、 優れた点を有する。
( a ) 本発明のチォエ^"テル化合物の製造方法は、 温和な塩基性条件で実施でき るので、 強塩基性条件で不安定な化合物に適用できる。
( b ) 本発明のチォエーテル化合物の製造方法の場合、 ョード化合物に比べて、 反応性の低い臭化物、 塩化物又はスルフォネート化合物を原料として、 チォエー テルィヒ合物の製造に利用できる。
( c ) 本発明のチォエーテル化合物の製造方法は、 原料として臭化物、 塩化物又 はスルフォネート化合物を使用できるので、 ョード化合物を利用する公知の製法 にくらべ、 適用範囲が広く、 且つ原料の確保が容易である。
( d ) 本発明のチォエーテル化合物の製造方法により、 除去できる基が置換した チオール化合物と、 塩素基、 臭素基又は置換スルフォ-ル基を有する、 ァリール 又はへテロアリール化合物と反応させて、チォエーテル化合物を効率よく製造し、 ついで当該除去できる基を除去することにより、 当該ァリール環又は当該へテロ ァリール環にチオール基を効率よく導入することができる。
( e ) 当該除去できる基として、 置換又は非置換べンジル基、 および置換又は非 置換フエネチル基の場合、 従来法に比べ、 通常の設備で実施可能で、 簡便かつ穏 和な条件で脱離できる。
すなわち、 本発明は、 （1 ) 〜 （2 1 ) に関するものである。
( 1 ) 一般式 [m] ：
Figure imgf000009_0001
[式中、 R 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル チォ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ル \キルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキ N I
シカルボ-ル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基 ァ リールカルボニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリール基、 ヘテロ ァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ヘテロァ リールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアル力ノィル基を、 Y 1は、 硫黄原子、 スルフィエル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式：
[式中、 R 2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
Xは、 臭素原子、 塩素原子、 トリフルォロメタンスルフォニルォキシ基、 メチル スルフォニルォキシ基、 ベンゼンスルフォニルォキシ基、 トルエンスルフォ二ノレ ォキシ基又は二トロベンゼンスルフォニルォキシ基を、
n 1は、 0又は 1を、
Figure imgf000010_0001
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 た,だし、 X が、 塩素原子である場合には、 一般式：
Figure imgf000010_0002
[式中、 I 1、 n 1及び Y 1は前記の意味を有する。 ] で表される基は、 電子吸引 基である。 ]で表されるァリール若しくはヘテロァリールイ匕合物、又はその塩を、 酢酸パラジウム、 P d 2 ( d b a ) 3及ぴ P d ( d b a ) 2からなる群から選ばれ るパラジウム化合物、 炭酸セシウム、 一般式
Figure imgf000011_0001
[式中、 R3 R4及ぴ R5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 アルキル基、 ベンジル基、 フヱ-ル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるアミ ン誘導体、 1 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5 ン及ぴ 1 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェンからなる群から選ばれる塩基、 及び式：
<C¾-PPh,
Fe
^-PP 2 で表される化合物、 式：
<g^¾~P(i-Pr)
Fe
P(i-Pr)2 で表される化合物、 式： ~P(t-Bu)
Fe
P(t-Bu)2 で表される化合物 0 、 式： '
Figure imgf000011_0002
で表される化合物、 式：
Figure imgf000011_0003
で表される化合物、 式：
Figure imgf000012_0001
で表される化合物、 式
Figure imgf000012_0002
Ph
で表される化合物、 式
Figure imgf000012_0003
で表される化合物、 式
Figure imgf000012_0004
で表される化合物、 式
Figure imgf000012_0005
で表される化合物及び式
Figure imgf000012_0006
で表される化合物からなる群から選ばれるリン化合物の存在下で、 一般式 [I I] :
Figure imgf000012_0007
[式中、 R 6又は R 7は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 炭素数 1ない し 6のアルキル基、 アミノ基又はフエニル基を、 n 2は、 0ないし 6を、 は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル 基、 トリメチルシリル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1 ないし 1 0のアルキルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァリールカルボ二ル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリ ール基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 二 トロ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルアミ ノ基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアルカノィ ル基、 ■
又は一般式：
Figure imgf000013_0001
[式中、 Y 2は、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カル ボニル基、 ォキシカルボ二ル基、 カルボ-ルォキシ基及び一般式： 人
[式中、 R 7は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
n 3は、 0又は 1を、
R 9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 炭素数 1な いし 1 0のアルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1な いし 1 0のアル—キルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァ リール基、 ァリールカルボニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリー ル基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 仁ト 口基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ 基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアルカノィル 基を示す。 ] で表される基を、
一般式：
Figure imgf000014_0001
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ] で表され るチオール化合物又はその塩と反応させることを特徴とする
一般式：
Figure imgf000014_0002
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチォエーテル化合物又はそ の塩の製造方法。
( 2 ) 一般式 [ Π ] で表されるチオール化合物が、 一般式：
[ll-a]
HS-Re
[式中、 R eは、 一般式：
Figure imgf000014_0003
(式中、 1 3又は1^は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。）で表される基、一般式：
Figure imgf000015_0001
(式中、 ！^又は！^は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 一般式：
Figure imgf000015_0002
(式中、 n aは、 1又は 2を示す。 ） で表される基、 （1一ナフチル） メチル基、 ( 2—ナフチル） メチル基、 4—ァセトキシフエ二ル基、 4ーァセトキシフエ二 ル基、 フェニル基、 トリチル基、 ジアミノメチル基、 2—トリメチルシリルェチ ル基又は 2— （2—ェチルへキシルォキシカルボニル） ェチル基を示す。 ] で表 されるチオールィヒ合物又はその塩であることを特徴とする （1 ) 記載のチォエー テル化合物又はその塩の製造方法。
( 3 ) R eが、 一般式：
Figure imgf000015_0003
(式中、！^又は尺 ま、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 )で表される基、一般式：
Figure imgf000015_0004
(式中、 ！^又は！^は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 一般式：
Figure imgf000015_0005
(式中、 naは、 1又は 2を示す。 ） で表される基、 （1一ナフチル） メチル基 又は （2—ナフチル） メチル基であることを特徴とする （2) 記載のチォェ テ ル化合物又はその塩の製造方法。 ，
(4) 一般式 [Π] で表されるチオール化合物が、 一般式：
HS一 R1
[式中、 Rfは、 4一ピリジルェチル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一ピリジ ルメチル基、 ベンジル基、 4ーァセトキシベンジル基、 4一二トロべンジル基、 4—ァセトキシフエニル基、 フエニル基、 トリチノレ基、 ジァミノメチル基、 2— トリメチルシリルェチル基又は 2— ( 2—ェチルへキシルォキシカルボニル) ェ チル基を示す。 ] で表されるチオール化合物又はその塩であることを特徴とする
(1) 記載のチォエーテル化合物又はその塩の製造方法。
(5) パラジウム化合物が、 P d2 (d b a) 3であることを特徴とする （1) 記載のチォエーテル化合物又はその塩の製造方法。
(6) リン化合物が、 式：
Figure imgf000016_0001
で表される化合物
Figure imgf000016_0002
で表される化合物
Figure imgf000016_0003
で表される化合物、 式：
Figure imgf000017_0001
で表される化合物、 式：
Figure imgf000017_0002
で表される化合物、 式：
Figure imgf000017_0003
で表される化合物又は式：
Figure imgf000017_0004
で表される化合物であることを特徴とする （1) 記載のチォエーテル化合物又は その塩の製造方法。
(7) 塩基が、 炭酸セシウム、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリプチルアミ ン、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 4一ジメ チルァミノピリジン、 トリベンジルァミン、 1， 5—ジァザビシク口 [ 4. 3. 0] ノナ一 5—ェン又は 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0Γゥンデカー 7— ェンであることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
(8) 塩基が、 ジイソプロピルェチルァミンであることを特徴とする （1) 記 載のチォエーテル化合物又はその塩の製造方法。
(9) パラジウム化合物が、 P d2 (d b a) 3であり、 リン化合物が、 式：
Figure imgf000017_0005
で表される化合物、 式：
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
PPh2 PPh2
で表される化合物、 式：
Figure imgf000018_0004
で表される化合物、 又は式：
Figure imgf000018_0005
で表される化合物であり、塩基が、炭酸セシウム、ジィソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 トリェチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 1， 5—ジァ ザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンであることを特徴とする （1) 記載のチォエーテル化合 物又はその塩の製造方法。
(10) 一般式 [Π] ：
Figure imgf000019_0001
[式中、 R 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル チォ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァ Vールカルボニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリール基、 ヘテロ ァリ一ルカルポ-ル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 二ト口基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ヘテロァ リ一ルカルポニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアル力ノィル基を、 Y 1は、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式：
R2
入
[式中、 R 2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
は、 臭素原子、 塩素原子、 トリフルォロメタンスルフォ-ルォキシ基、 メチル スノレフォニノレオキシ基、 ベンゼンスルフォニルォキシ基、 トノレエンスノレフォニノレ ォキシ基又はニトロベンゼンスルフォ-ルォキシ基を、
n 1は、 0又は 1を、
一般式：
Figure imgf000019_0002
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ただし、 X 塩素原子である場合には、 一般式：
Figure imgf000020_0001
[式中、 1、 n1及び Y1は前記の意味を有する。 ] で表される基は、 電子吸引 基である。 ]で表されるァリール若しくはヘテロァリール化合物、又はその塩を、 酢酸パラジウム、 P d2 (d b a) 3及び P d (d b a) 2からなる群から選ばれ るパラジウム化合物、
炭酸セシウム、 一般式
Figure imgf000020_0002
[式中、 R3、 R4及び R5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 のアルキル基、 ベンジル基、 フエニル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるァ ミン誘導体、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5—ェン及ぴ 1， 8 —ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力 _ 7—ェンからなる群から選ばれる塩 基、 及び式： PPh2
Fe で表される化合物、 式：
P(i-Pr)2
Fe
^^^― P(i-Pr)2 で表される化合物、 式：
Figure imgf000020_0003
で表される化合物、
Figure imgf000021_0001
で表される化合物、 式：
Figure imgf000021_0002
で表される化合物、 式
Figure imgf000021_0003
で表される化合物、 式
Figure imgf000021_0004
で表される化合物、 式：
Figure imgf000021_0005
で表される化合物、 式：
Figure imgf000021_0006
で表される化合物及ぴ式：
Figure imgf000022_0001
で表される化合物からなる群から選ばれるリン化合物の存在下で、 一般式 [ Π— a ] ：
[ll-a]
HS-Re
[式中、 R eは、 一般式：
Figure imgf000022_0002
(式中、 R aX«R b tt,同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 )で表される基、一般式：
Figure imgf000022_0003
(式中、 ！^又は！^は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ) で表される基、 一般式：
Figure imgf000022_0004
(式中、 n aは、 1又は 2を示す。 ） で表される基、 （1一ナフチル） メチル基、 ( 2—ナフチル） メチル基、 4ーァセトキシフエ二ル基、 4—ァセトキシフエ二 ル基、 フェニル基、 トリチル基、 ジアミノメチル基、 2—トリメチルシリルェチ ル基又は 2— （2—ェチルへキシルォキシカルボニル） ェチル基を示す。 ] で表 されるチオールィヒ合物又はその塩と反応させ、 一般式 「I一 3」 ： 般式：
Figure imgf000023_0001
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチォエーテル化合物又はそ の塩を得、次いで、得られた一般式 [ I一 a]で表されるチォエーテル化合物の、 Reで表される保護基を脱離することを特徴とする、 一般式 [I一 b] ：
Figure imgf000023_0002
[式中、 R Y n1, 及ぴ一般式：
Figure imgf000023_0003
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチオールィヒ合物又はその塩 の製造方法。
(1 1) 一般式：
R7
八
[式中、 R7は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチノレ基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基力 S、炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基力 S、メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメ チレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基又は一般式： \
N I
/
— (C八H2)n4 (H2C)—
[式中、 Yは、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボ ニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式：
[式中、 R2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示し、 η 4及ぴ η 5は 1ないし 6の整数を示 し、 両者の合計は 6を超えない。 ] で表される基であることを特徴とする （1) 又は （10) 記載の製造方法。
(12) η1が、 0であることを特徴とする （1) 又は （10) 記載の製造方 法。
(13) η2が、 0であることを特徴とする （1) 又は （10) 記載の製造方 法。
(14) η3が、 0であることを特徴とする （1) 又は （10) 記載の製造方 法。 .
(15) 塩基が、 炭酸セシウム、 -ジィソプロピルェチルァミン、 トリプチルァ ミン、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 4—ジ メチルァミノピリジン、 トリベンジルァミン、 1， 5—ジァザビシク口 [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン又は 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]-ゥンデ力一 7— ェンであることを特徴とする （10) 記載のチオールィ匕合物又はその塩の製造方 法。
(16) パラジウム化合物が、 Pd2 (d b a) 3であり、 リン化合物が、 式：
Figure imgf000024_0001
で表される化合物、 式：
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0004
PPh2 PPh2
で表される化合物、 又は式：
Figure imgf000025_0005
で表される化合物であり、塩基が、炭酸セシウム、ジィソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァ ミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリベンジルァミン、 1, 5—ジァザビシ クロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン又は 1， 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデ力 _ 7—ェンであることを特徴とする （10) 記載のチオール化合物又は その塩の製造方法。 Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000026_0001
(式中、！^又は！^は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。）で表される基、一般式：
Figure imgf000026_0002
(式中、 Rc又は Rdは、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 （1一ナフチル） メ チル基又は （2—ナフチル） メチル基であることを特徴とする （10) 記载のチ オール化合物又はその塩の製造方法。
(18) Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000026_0003
(式中、 ！^又は ま、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表されるフエネチル基、 Reで表 される保護基の脱離工程が、 カリウム アルコキシド又はナトリウム アルコキ シドによる処理であることを特徴とする、 （10) 記載のチォ ル化合物又はそ の塩の製造方法。
(1 9) Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000026_0004
(式中、 Ra又は Rbは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 （1一 ナフチル） メチル基又は （2—ナフチル） メチル基である場合、 Reで表される 保護基の脱離工程が、 銅化合物、 鉄化合物、 コバルト化合物、 銀化合物、 チタン 化合物又はそれらの水和物らなる群の添加物から選ばれる 1種の添加物の存在下 で、 一般式：
Figure imgf000027_0001
(式中、 Rgは、 ハロゲン原子又は炭素数 1ないし 10のアルキル基を、 Rhは、 炭素数 1ないし 10のアルキル基を示す。 ） で表されるマグネシウム化合物によ る処理であることを特徴とする、 （10) 記載のチオール化合物又はその塩の製 造方法。
(20) 添加物が、 CuC l 2、 Cu C 12 · 2H20、 F e C l 3、 F e C l 2、 T i C 12 ( i -P r O) 2、 Cu (CF3S020) 2、 C o C 12、 AgN03又 は C p 2T i C 12であることを特徴とする、 （1 9) 記載のチオール化合物又は その塩の製造方法
(21) マグネシウム化合物が、 ジメチルマグネシウム、 ジェチルマグネシゥ ム、 ジ- n -プチルマグネシゥム、 ジ一 n—プロピルマグネシゥム、 n—ブチルマ グネシゥムクロリ ド、 n—ブチルマグネシゥムプロミ ド、 メチルマグネシゥムク ロリ ド、 メチノレマグネシウムプロミ ド、 ェチノレマグネシウムクロリ ド、 ェチノレマ グネシゥムブ口ミ ド、 n—プロピルマグネシウムクロリ ド、 n—プロピルマグネ シゥムプロミ ド、 イソプロピルマグネシウムクロリ ド又はィソプロピルマグネシ ゥムブロミ ドであることを特徴とする、 （19) 記載のチオール化合物又はその 塩の製造方法。
以下に、 本明細書において用いられる用語の意味を記載し、 本発明について更に 詳細に説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を意味 する。
「炭素数 1ないし 6のアルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状 のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロ ピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基 、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基又はイソへキシル基等が挙げられる
i
「炭素数 1ないし 1 0のアルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 1 0の直鎖状又は分 岐状のアルキル基を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n _プロピル基、 イソ プロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチ ル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 n—へキシル基、 イソへキシル基、 2—ェ チルへキシル基、 n—ヘプチル基、 イソへプチル基、 n—ォクチル基、 イソオタ チル基、 n—ノニル基、 イソノエル基、 又はデシル基等が挙げられる。
「炭素数 1ないし 6のアルキレン基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐 状のアルキレン基を意味し、 例えばメチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 プロピレン基又はェ チルエチレン基等が挙げられる。
「炭素数 1ないし 6のアルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状、 分岐状 又は環状のアルコキシ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n _プロボ キシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキ シ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 シクロペンチノレォキシ基、 へキシノレォキシ基、 イソへキシルォキシ基又はシクロ へキシルォキシ基等が挙げられる。
「炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 1 0の直鎖状、 分 岐状又は環状のアルコキシ基を意味し、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 ィソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブ トキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチノレォキシ基、 イソペンチルォキシ 基、 シクロペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基、 シク 口へキシルォキシ基、 n—ヘプチルォキシ基、 イソへプチルォキシ基、 n—オタ チルォキシ基、 イソォクチルォキシ基、 n—ノニルォキシ基、 イソノニルォキシ 基、 n—デカニルォキシ基又はィソデカニルォキシ基等が挙げられる。
「炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基」 とは、 炭素数 1ないし 1 0の直鎖状、 分岐状又は環状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 イソブチルチオ 基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r tーブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 ィ ソペンチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 イソへキンル チォ基、 シクロへキシルチオ基、 n _へプチルチオ基、 イソへプチルチオ基 n —ォクチルチオ基、ィソォクチルチオ基、 n—ノニルチオ基、イソノニルチオ基、 n一デカニルチオ基又はィソデカ二ルチオ基等が挙げられる。
「炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基」 とは、 炭素数 1ないし 1 0の直 鎖状又は分岐状のアルキルスフィ二ル基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、 ェチルスルフィエル基、 n—プロピルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニ ノレ基、 n—ブチルスノレフィニノレ基、 イソプチルスノレフィエル基、 s e c—プチル スルフィエル基、 t e r t—ブチルスルフィニル基、 n一ペンチルスルフィ二ノレ 基、 イソペンチルスルフィニル基、 n—へキシルスルフィエル基、 イソへキシル スルフィニル基、 n一へプチルスルフィニル基、 イソへプチルスルフィエル基、 n—ォクチルスルフィエル基、 イソォクチルスルフィニル基、 n—ノニルスルフ ィニル基、 イソノニルスルフィエル基、 n—デカニルスルフィニル基又はイソデ 力ニルスルフィエル基等が挙げられる。
「炭素数 1ないし 1 0のアルキルスルフォニル基」 とは、 炭素数 1ないし 1 0の 直鎖状、 分岐状又は環状のアルキルスルフォ-ル基を意味し、 例えばメチルスル フォニル基、 ェチルスルフォニル基、 n—プロピルスルフォニル基、 イソプロピ ルスルフォニル基、 n—プチルスルフォニル基、 イソブチルスルフォ-ル基、 s e c—ブチルスノレフォ -ル基、 t e r t—ブチノレスノレフォニル基、 n—ペンチル スルフォニル基、ィソペンチルスルフォニル基、シク口ペンチルスルフォニル基、 n一へキシルスルフォニル基、 ィソへキシルスルフォニル基、 シク口へキシルス ルフォニル基、 n—へプチルスルフォニル基、 イソへプチルスルフォ-ル基、 n ーォクチルスルフォニル基、 イソォクチルスルフォニル基、 n—ノニルスルフォ ニル基、 イソノニルスルフォニル基、 n—デカニルスルフォニル基又はイソデカ ニルスルフォニル基等が挙げられる。
「炭素数 2ないし 1 0のアルコキシカルボニル基」 とは、 炭素数 1ないし 1 0の 直鎖状、 分岐状又は環状のアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ トキシカ ルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボ二ル基、 イソプロボ キシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c一ブトキシカノレポ二ノレ基、 t e r t—ブトキシカノレボニノレ基、 n—ペンチノレ ォキシカルボニル基、 ィソペンチルォキシカルボニル基、 シクロペンチルォキシ カルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、ィソへキシルォキシカルボニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基、 n—ヘプチルォキシカルポニル基、 イソへ プチルォキシカルボニル基、 n—ォクチルォキシカルボニル基、 イソォクチルォ キシカルボニル基、 n—ノニノレォキシカルボニル基又はイソノニノレオキシカルボ ニル基等が挙げられる。
「炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基」 とは、 炭素数 2ないし 1 0の直 鎖状、 分岐状又は環状のアルカノィルォキシ基を意味し、 例えばホルミルォキシ 基、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ィソブチリルォ キシ基、 バレリルォキシ基、 イソバレリルォキシ基、 シクロペンチルォキシカル ボニル基、 ピパロィルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 シクロへキシルカルボ ニルォキシ基、 ヘプタノィルォキシ基、 ォクタノィルォキシ基、 ノナノィルォキ シ基又はデカノィルォキシ基等が挙げられる。
「ァリールカルボ-ル基」 とは、 例えばベンゾィル基、 1—ナフチルカルボニル 基又は 2—ナフチルカルボニル基等のァリールカルボ二ル基を意味する。
「ァリールカルボニルォキシ基」 とは、 例えばベンゾィルォキシ基、 1一ナフチ ルカルボニルォキシ基又は 2—ナフチルカルボニルォキシ基等のァリ一ルカルポ 二ルォキシ基を意味する。
「ヘテロァリールカルボ二ル基」 とは、 例えば 2 _フリルカルボ ·ニル基、 3—フ リルカルボニル基、 2—チェニルカルボ-ル基、 3 _チェニルカルボニル基、 2 —ピリジルカルポ二ル基、 3—ピリジルカルボニル基、 4一ピリジルカルポニル 基、 2—ピロリルカルボ-ル基、 3—ピロリルカルポニル基、 2—イミダゾリル カルボニル基、 4一イミダゾリルカルボニル基、 5—イミダゾリルカルポニル基、 3—ビラゾリルカルボニル基、 4一ピラゾリルカルボニル基、 5—ビラゾリルカ ルポニル基、 2—ピリミジニルカルボニル基、 4 _ピリミジニルカルボニル基、 5—ピリミジニルカルボニル基、 2—チアゾリルカルポニル基、 2—ォキサゾリ ルカルボニル基、 3—ピリダジニルォキシ基、 2—ビラジニルカルボニル基、 2 —キノリルカルボニル基、 3—イソキノリル基、 2—インドリノレカルボ二ノレ基又 は 1 , 8一ナフチリジン一 2ーィルカルボニル基等のへテロァリールカルボ ノレ 基を意味する。 . 「ヘテロァリールカルボニルォキシ基」 とは、 例えば 2 _フリルカルボ二ルォキ シ基、 3—フリルカルボニルォキシ基、 2—チェニルカルボニルォキシ基、 3— チェニルカルボニルォキシ基、 2—ピリジルカルポニルォキシ基、 3—ピリジル カルボニルォキシ基、 4一ピリジルカルボニルォキシ基、 2—ピロリルカルボ二 ルォキシ基、 3—ピロリルカルボニルォキシ基、 2—イミダゾリルカルボニルォ キシ基、 4一イミダゾリルカルボニルォキシ基、 5—イミダゾリルカルボニルォ キシ基、 3—ピラゾリルカルボニルォキシ基、 4一ピラゾリルカルボニルォキシ 基、 5—ビラゾリルカルポニルォキシ基、 2—ピリミジニルカルポニルォキシ基、 4一ピリミジニルカルボニルォキシ基、 5 _ピリミジニルカルボニルォキシ基、 2—チアゾリルカルポニルォキシ基、 2—ォキサゾリルカルボニルォキシ基、 3 一ピリダジニルカルボニルォキシ基、 2―ピラジ二ルカルポ-ルォキシ基、 2— キノリルカルボニルォキシ基、 3ーィソキノリルカルボニルォキシ基、 2—イン ドリルカルボニルォキシ基又は 1， 8—ナフチリジン一 2—ィルカルボ二ルォキ シ基等のへテロァリールカルボ二ルォキシ基等を意味する。
「炭素数 1ないし 1 0のアルカノィル基」 とは、 炭素数 2ないし 1 0の直鎖状、 分岐状又は環状のアルカノィル基を意味し、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基、 ブチリル基、 ィソブチリル基、 バレリル基、 シク口ペンチルカル ボニル基、 イソパレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ジクロへキシルカ ルポニル基、 ヘプタノィル基、 ォクタノィル基、 ノナノィル基又はデカノィル基 等が挙げられる。
「炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基」 とは、 例えばシクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基又はシク ロォクチル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基を意味する。
「へテロアリールカルボニルァミノ基」 とは、 例えば 2—フリルカルボニルアミ ノ基、 3—フリルカルボニルァミノ基、 2—チェ二ルカルポ-ルァミノ基、 3— チェ二ルカルポニルァミノ基、 2—ピリジルカルポニルァミノ基、 3 _ピリジル カルボニルァミノ基、 4一ピリジルカルボニルァミノ基、 2—ピロリルカルボ二 ノレアミノ基、 3—ピロリルカルボニルァミノ基、 2—イミダゾリルカルボ二！/レア ミノ基、 4一イミダゾリルカルポニルァミノ基、 5—イミダゾリルカルボニルァ ミノ基、 3—ビラゾリルカルボニルァミノ基、 4—ビラゾリルカルポニルァミノ 基、 5—ビラゾリルカルボニルァミノ基、 2 _ピリミジニルカルボニルァミノ基、 4一ピリミジニルカルボニルァミノ基、 5—ピリミジニルカルボニルァミノ基、 2—チアゾリルカルボニルァミノ基、 2—ォキサゾリルカルボニルァミノ基、 3 一ピリダジニルカルボニルァミノ基、 2—ビラジ-ルカルボニルァミノ基、 2— キノリルカルボニルァミノ基、 3—イソキノリルカルボニルアミノ基、 2—イン ドリルカルボニルァミノ基又は 1 , 8一ナフチリジン一 2—ィルカルボニルアミ ノ基等のへテロアリールカルボニルァミノ基等のへテロアリールカルボニルァミ ノ基を意味する。
「ァリールカルボニルァミノ基」 とは、 例えばべンゾィルァミノ基、 1—ナフチ ルカルポニルァミノ基、 2一ナフチルカルボニルァミノ基等のァリールカルボ二 ルァミノ基が挙げられる。
「炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基」 とは、 炭素数 2ないし 1 0の直 鎖状又は分岐状のアルカノィル基を意味し、 例えばホルミルアミノ基、 ァセチル アミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチリルアミノ基、 バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基、 へキサノィル アミソ基、 ヘプタノィルァミノ基、 オタタノィルァミノ基、 ノナノィルァミノ基 又はデカノィルァミノ基等が挙げられる。 -
「ァリール基」 とは、 例えばフエニル基又はナフチル基等のァリール基を意味す る。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複 素環基と前記ァリール基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香 族複素環基が いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル 基、 フリル基、 チェ-ル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 ィ ソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 テト ラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 1， 2， 3—チアジアゾリル基、 1 , 2 4 ーチアジアゾリル基、 1 , 3， 4—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル 基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基、 1， 2 , 4—トリアジニル基、 1， 3， 5—トリアジニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベ ンゾィミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾィソォキサゾリル基、 ベン ゾ [ 1， 3 ] ジォキソール基、 ジベンゾフラニル基、 チアアンスレニル基、 ベン ゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 フタラジュル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル 基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 ピリ ド [ 3 , 2 - b ] ピリジル基等が挙げられる。
「ァリール環基」 とは、 「2個の置換基で置換されたァリール基」 を意味する。 「ヘテロァリール環基」 とは、 「2個の置換基で置換されたへテロァリール基」 を意味する。
「炭素数 1ないし 6個のアルカノィル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は 分岐状のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プロピオ-ル基、 ブチリ ル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基又はビバロイル基等が挙げ られる。
「ァリールォキシ基」 とは、 例えばフエノキシ基、 1—ナフチルォキシ基又は 2 一ナフチルォキシ基等が挙げられる。
「硫黄原子、 スルフィエル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボニル基、 ォキ シカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式：
R2
八
[式中、 R 2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基」 とは、 例えば メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン 基、 へキサメチレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基又は一般式： — (C八H2)n4 (H2C)—
[式中、 Yは、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボ ニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボ-ルォキシ基及ぴ一般式：
R2
入
[式中、 R2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基を示し、 η4及び η5 は 1ないし 6の整数を示し、 両者の合計は 6を超えない。 ] 等を意味する。
「電子吸引基」 とは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 カルボニル基、 カルボキシ基、 シァノ基又はスルホ基等の、分子内で σ電子や π電子を引き付ける基を意味する。
「塩」 とは、 官能基と酸又は塩基により形成される塩を意味し、 例えば、 カルボ キシ基、 又はスルホ基チオール基の場合は、 例えばナトリウム、 カリウム若しく はリチウム等のアル力リ金属、 トリェチルァミン又はトリェチルァミン等の有機 ァミンとの塩が、 ァミノ基の場合には、 塩酸、 硫酸又は硝酸等の酸との塩が、 チ オール基の場合は、 例えばナトリウム、 カリウム若しくはリチウム等のアルカリ 金属との塩が挙げられる。
「 d b a」 とは、 ジべンジリデンァセトン (d i b e n z y l i d e n e a c e t o n e) を意味する。
「Ph」 は、 フエ二ル基を意味する。
「 i— P r」 は、 イソプロピル基を意味する。
「Me」 は、 メチル基を意味する。
「t—Bu」 は、 t e r t—プチル基を意味する。
「Cp」 は、 シクロペンタジェ二ル基を示す。
次ぎに、 本発明の製造方法ついて、 具体的に説明する。
一般式 [Π] ：
Figure imgf000035_0001
[式中、 R 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル チォ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキルスルフォ-ル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァ リ一ルカノレボニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリール基、 ヘテロ ァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ヘテロァ リールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアルカノィル基を、 Y 1は、硫黄原子、 スルフィエル基、 スルフォニル基、酸素原子、 カルボニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボ二ルォキシ基及ぴ一般式：
R2
八
[式中、 R 2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
Xは、 臭素原子、 塩素原子、 'トリフルォロメタンスルフォニルォキシ基、 メチル スルフォニルォキシ基、 ベンゼンスノレフォニノレオキシ基、 トルエンスノレフォニノレ ォキシ基又は二ト口ベンゼンスルフォニルォキシ基を、
n 1は、 0又は 1を、
一般式：
Figure imgf000035_0002
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ただし、 X が、 塩素原子である場合には、 一般式：
Figure imgf000036_0001
[式中、 R1 n1及び Y1は前記の意味を有する。 ] で表される基は、 電子 ¾引 基である。 ]で表されるァリール若しくはヘテロァリール化合物、又はその塩を、 酢酸パラジウム、 P d2 (d b a) 3及び P d ( d b a ) 2からなる群から選ばれ るパラジウム化合物、
炭酸セシウム、 一般式 、
R4— N
R5
[式中、 R3、 R4及ぴ R5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 アルキル基、 ベンジル基、 フエニル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるアミ ン誘導体、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン及び 1， 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンからなる群から選ばれる塩基、 及び式：
<e^s>— PPh,
Fe で表される化合物 （別名 ： DPPF ； 【1， 1， 一ビス （ジフヱニルホスフイノ） フエ口セン) 】 【1， 1' — B i s (d i p h e ny l p h o s p h i n o) f e r r o c e ri 6】 ) 、 式：
【化 1】
^^~P(i-Pr)2
Fe
^^-P(i-Pr)2 で表される化合物 (別名 ： 1, 1， 一ビス (ジイソピルホスフイノ) フエ口セン 【1, 1， 一 B i s ^d i i s o p r o p y l p h o s p h i n o) i e r r o c e n e】 ) 、 式： P(t-Bu)2
Fe
P(t-Bu)2 で表される化合物 （別名 ： 1, 1 ' —ビス （ジー t—ブチルホスフイノ） フエ口 セン 【 1， 1 ' —B i s (d i— t— b u t y l p h o s p h i n o) f e r r o c e n e j ) 、 式：
Figure imgf000037_0001
で表される化合物 （別名： DPEp h o s) 、 式：
Figure imgf000037_0002
で表される化合物 （別名 ： h omo x a n t p h o s) 、 式
Figure imgf000037_0003
で表される化合物 （別名 ： D E F p h o s ) 、 式
(別名 ： Xa n t p h o s) 、 式
Figure imgf000037_0004
で表される化合物 (別名 ： MeXa n t p h o s) 、 式
Figure imgf000037_0005
で表される化合物 (別名 t— Bu— x a n t p h o s) 、 式：
Figure imgf000038_0001
で表される化合物 (別名 Th i a x a n t p h o s) 及ぴ式：
Figure imgf000038_0002
で表される化合物 （別名 ： N i x a n t p h o s) からなる群から選ばれるリン 化合物の存在下で、
一般式 [I I] :
Figure imgf000038_0003
[式中、 R6又は R7は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 炭素数 1ない し 6のアルキル基、 アミノ基又はフヱニル基を、 n2は、 0ないし 6を、 R8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 1ないし 10のアルキル 基、 トリメチルシリル基、 炭素数 1ないし 10のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 10のアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 10のアルキルスフィニル基、 炭素数 1 ないし 10のアルキルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 10のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2ないし 10のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァリールカルボ-ル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリ ール基、 ヘテロァリールカルボエル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 二 トロ基、 炭素数 1ないし 10のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルアミ ノ基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 10のアルカノィ ル基、
又は一般式：
\
N I
/
Figure imgf000039_0001
[式中、 Y 2は、 硫黄原子、 スルブイ二ル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カル ポニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボ二ルォキシ基及ぴ一般式：
[式中、 R 7は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
η 3は、 0又は 1を、
R 9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 炭素数 1な いし 1 0のアルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1な いし 1 0のアルキルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァ リール基、 ァリールカルボニル基、 ァリールカルボ-ルォキシ基、 ヘテロァリー ル基、 へテロアリ一ルカルポニル基、 へテロアリールカルボニルォキシ基、 二ト 口基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ 基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアルカノィル 基を示す。 ] で表される基を、
一般式：
Figure imgf000039_0002
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ] で表され るチオール化合物又はその塩と反応させて、
一般式：
Figure imgf000040_0001
R6、 R7、 R8、 n n 2及び一般式：
Figure imgf000040_0002
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチォエーテル化合物又はそ の塩を製造する工程は、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に、 一般式 [m] で表 されるァリール化合物、 ヘテロァリール化合物又はその塩に対して、 0. 005 当量ないし 0. 1当量のリン化合物を、 0. 005当量ないし 0. 1当量のパラ ジゥム化合物を、 1. 5当量ないし 2当量の塩基を、 それぞれ加え、 50°Cない し 100°Cで 2時間ないし 15時間反応させることにより実施することができる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジォキサン、 トルエン、 2—メ チルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルイミダゾリジノン、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルエーテル又はジェ チルエーテル等が挙げられる。
塩基としては、 炭酸セシウム、 一般式：
Figure imgf000040_0003
[式中、 R3、 R4及び R5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 アルキル基、 ベンジル基、 フエニル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるアミ ン誘導体、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン及ぴ 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンが挙げられる。
ここにおいて、 一般式： R3\
R4— N
/
R5
[式中、 R 3、 1 4及び1 5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 アルキル基、 ベンジル基、 フエニル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるアミ ン誘導体としては、 例えばジィソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 ト リェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 4一ジメチルァ ミノピリジン又はトリベンジルァミン等の 3級ァミンが挙げられる。
次に、 一般式 「 I一 a J ：
Figure imgf000041_0001
[式中、 R Y R % n —般式：
Figure imgf000041_0002
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチォエーテル化合物又はそ の塩を得、次いで、得られた一般式 [ I一 a ]で表されるチォエーテル化合物の、 R eで表される保護基を脱離することを特徴とする、 一般式 [ I— b ] ：
Figure imgf000041_0003
般式：
〇で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチオール化合物又はその塩 を製造するェ寧—は、以下の公知文献に開示されたチオール基に結舍した置換基 (保 護基） の脱離方法及びそれに準ずる脱離方法により実施することができる。 ァラン アール キヤ トリツキ一 （A l a n R. k a t r i t z ky) ら、 テトラへドロン レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s) ^)25 卷第 12号 1223ページ〜 1226ページ （1 984年）
ダニエノレ エー パーソン (Da n i e l A. P e a r s o n) ら、 テトラ へドロン レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 第 30巻第 2 1号 2739ページ〜 2742ページ （1989年）
コンチタンチノース ジー スクレツタス（C o n s t a n t i n o s G. S c r e t t a s ) ら、 テトラへドロン レターズ (Te t r a h e d r o n L e t t e r s) 第 44卷 5633ページ〜 5635ページ （2003年） オースチン ケィ フラット （Au s t i n K. F l a t t) ら、 テトラへ ドロン レターズ （T e t r a h e d r o n L e t t e r s ) 第 44卷第 66 99ページ〜 6702ページ （2003年）
ジーン一マイケノレ ベクト (J e a n— M i c h e 1 B e c h t) ら、 シヤー ナル ォブ オノレガニック ケミストリーズ （ J o u r n a 1 o f Or g a n i c Ch emi s t r y) 第 68巻第 5758ページ〜 5761ページ （2 003年）
ブルテン ォブ ザ ケミカル ソサエティ ォブ ジャパン （Bu i 1 e t i n o f t h e Ch em i c a l S o c i e t y o f J a p a n) 第 37卷 第 433ページ〜第 434ページ （1964年）
ただし、 Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000042_0001
(式中、 Ra又は Rbは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す） で表される基、 （1ーナ フチル） メチル基又は （2—ナフチル） メチル基である場合、
および Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000043_0001
(式中、！^又は！^ ま、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す） で表される基、 （1ーナ フチル） メチル基又は （2—ナフチル） メチル基である場合には、 本発明者らに より見出された方法により、 当該 R eで表される保護基を、 簡便に且つ効率的に 除去できる。
すなわち、 R eで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000043_0002
(式中、 又は R dは、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基である場合、 当該 R e で表される保護基の脱離工程が、 カリウム アルコキシド又はナトリウム アル コキシドの処理により実施される場合、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、 原 料 1当量に対して、カリウム アルコキシド又はナトリウム アルコキシドを 1 . 5〜 5当量、 好ましくは 2〜 3当量使用して、 一 1 0 °C〜 1 2 0 °Cで、 1 時間〜 2 4時間、 好ましくは 2時間〜 6時間作用させることにより、 実施することがで きる。
「力リゥム アルコキシド又はナトリウム アルコキシド」 とじては、 例えば、 カリウム メ トキシド、 カリウム エトキシド、 カリウム n—プロポキシド、 カリウム イソプロポキシド、 カリウム n—ブトキシド、カリウム イソブト キシド、カリウム tープトキシド、カリウム n—ペントキシド、カリウム n 一へキソシド、 ナトリウム メ トキシド、 ナトリウム エトキシド、 ナトリウム n—プロポキシド、ナトリゥム ィソプロポキシド、ナトリゥム n—ブトキシ ド、 ナトリウム ィソプトキシド、 ナトリウム tーブトキシド、 ナトウム n 一ペントキシド又はナトウム n—へキソシド、ナトリウム メ トキシドが挙げ られ、 好ましくはカリウム n—ブトキシド、 カリウム イソプトキシド、 カリ ゥム tーブトキシド、 ナトリウム n—ブトキシド、ナトリウム ィソブトキ シド又はナトリウム t一ブトキシドである。
本工程で使用される 「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」 としては、 ジグリム、. ト リグリム、 テトラグリム、 ジメチルスルホキシド、 1 , 3—ジメチルー 2—イミ ダゾリジノン、 N—メチノレピロリ ドン、シク口ペンチル メチル エーテル、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド又は N， N—ジメチルァ セタミ ドが挙げられ、 好ましくは、 ジグリム又は N， N—ジメチルァセタミ ドで ある。
一般式：
Figure imgf000044_0001
(式中、 1 £：又は1 £1は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基としては、 例えばフエ ネチル基、 4—ニトロフエネチル基、 4ーメ トキシフエネチル基、 2 , 4ージニ トロフエネチル基又は 3， 4ージメ トキシフエネチル基が挙げられ、 好ましくは フエネチル基である。
さらに、 R eで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000044_0002
(式中、 R a又は R bは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す） で表される基、 （1ーナ フチル） メチル基又は （2—ナフチル） メチル基である場合、 当該 R eで表され る保護基の脱離工程が、 銅化合物、 鉄化合物、 コバルト化合物、 銀化合物及びチ タン化合物からなる群の添加物から選ばれる 1種の添加物の存在下で、 一般式：
Figure imgf000044_0003
(式中、 Rgは、 ハロゲン原子又は炭素数 1ないし 10のアルキル基を、 Rhは、 炭素数 1ないし 10のアルキル基を示す。 ） で表されるマグネシウム化合物によ り処理する場合、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、 原料 1モルに対して、 添 加物を 0. 05〜1当量、 好ましくは 0. 05〜0. 5当量の存在下、 マグネシ ゥム化合物を、 原料 1当量に対して、 1. 5〜5当量、 好ましくは 2〜3当量使 用して、 _ 10°C〜100°Cで、 好ましくは、 _10°C〜50°Cで、 1 時間〜 3 6時間、 好ましくは 2時間〜 24時間作用させることにより、 実施することがで さる。
一般式：
Figure imgf000045_0001
(式中、 Ra又は Rbは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 二ト口基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す） で表される基としては、 例えばべンジル基、 4一二ト口べンジル基、 4ーメ トキシベンジル基、 2, 4一 ジ-ト口ベンジル基又は 3 , 4ージメ トキシベンジル基が挙げられ、 好ましくは ベンジル基である。
本工程で使用される 「反応に悪影響を及ぼさない溶媒」 としては、 例えばジグリ ム、 トリグリム、 テトラグリム、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 メチルテトラヒ ドロフラン、テトラヒドロフラン又はメチル t-ブチル エーテルが挙げられ、 好ましくは、 ジグリムである。 - 本工程で使用される 「添加物」 としては、 例えば CuC 12、 CuC 12 · 2H2 O、 F e C l 3、 F e C l 2、 T i C 12 (卜 P r O) 2、 Cu (CF3SO20) 2、 C oC l 2、 AgN03又は C p 2T i C 12 (式中、 Cpはシクロペンタジェ 二ル基を示す。 ） が挙げられ、 好ましくは CuC 12、 CuC l 2 ' 2H2O又は C p 2T i C 12である。
本工程で使用される 「マグネシウム化合物」 力 例えばジメチルマグネシウム、 ジェチルマグネシゥム、 ジ- n -ブチルマグネシゥム、 ジ一n—プロピルマグネシ ゥム、 n—プチノレマグネシウムクロリ ド、 n—プチノレマグネシウムプロミ ド、 メ チノレマグネシゥムクロリ ド、 メチノレマグネシゥムプロミ ド、 ェチノレマグネシゥム クロリ ド、 ェチノレマグネシウムブロミ ド、 n一プロピノレマグネシゥムクロリ )ド、 n—プロピルマグネシウムブロミ ド、 ィソプロピルマグネシウムク口リ ド又はィ ソプロピルマグネシウムブロミ ドが挙げられ、 好ましくはジ- n-ブチルマグネシ ゥム、 n _ブチノレマグネシゥムクロリ ド又は n—プチノレマグネシゥムブロミ ドで ある。
以上の工程で得られる生成物は、 それ自体既知の方法、 例えばシリカゲル又は吸 着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 薄層ク 口マトグラフィー、 溶媒抽出又は再結晶 ·再沈殿等の常用の分離精製造方法を必 要に応じて単独又は適宜組み合わせて用いることにより精製 ·単離することがで きる。
なお、 本発明の製造方法の原料は、 市販品または公知の製造法で製造したものを 利用することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて、 本発明を具体的に説明するが、 本発明は、 これらにより 何ら限定されるものではない。
P d 2 (d b a) 3は、 ジョンソン アンドマッセイ （J o hn s o n & M a t t h e y) より購入した。 X a n t p h o sは、 アルドリツチ （A 1 d r i c h) より購入した。 無水 K3P04、 無水 K2C03、 無水 Na 2COs、 無水 C s 2C03は、 和光純薬より購入した。 その他の本実施例で使用した試薬は、 東 京化成及ぴストレム （S t r em) より購入した。 チオール類、 ァリールハライ ド類、 ァリルトリフルォロスルフォネート有機溶媒は、 東京化成より購入し、 モ レキユラ一 シーブ （mo l e c u l a r s i e v e s) 4 Aで乾燥後、 脱気 して使用した。
すべての実施例における反応は、乾燥窒素ガス雰囲気下で、乾燥器で乾燥したガ ラス容器を使用して実施した。
高速液体クロマトグラフィーは、 日立製高速液体クロマトグラム D— 7000
(YMC b a s i c 逆相カラム）
カラムクロマトグラフィーは、 EM シリカゲル 60 (粒径： 0. 04〜0. 63 ■ m) を担体として使用した。
NMR データは、 ブルカー（B r uk e r) AV— 500により測定しお。 実施例 1〜実施例 27 以下の基本操作法に従い、 実施例 1〜実施例 27に関る化合物を製造した。
(基本操作法）
丸底フラスコにァリールハライド若しくはへテロアリールハラィド又はァリー ルスルフォネート、 塩基及びチオール化合物を乾燥 1 , 4一ジォキサンを入れ、 得られた混合物を入れた丸底フラスコに対して窒素ガス置換を 3回繰り得返し て、 窒素雰囲気下とした。 次いで、 触媒として P d2 (d b a) 3、 X a n t p h o s及ぴチオール化合物を加えた後、窒素ガス置換をさらに 2回繰り返し、 6時間〜 13時間加熱還流させた。高速液体クロマトグラフィ一で反応が完了し たことを確認後、得られた反応液を室温にまで冷却し、 不溶物を濾去し、濾液を 濃縮した。 得られた濃縮物を、 シリカゲルを使用したフラッシュ カラムクロ マトグラフィ一にて分離精製すると、 目的とするチォエーテルィヒ合物を得る。可 能ならば、 適当な溶媒を用いて結晶化させて精製する。 実施例 1
4—メ トキシベンジル フエニル スルフイ ドの製造
Figure imgf000047_0001
加熱還流時間： 6時間
ァリールハライド及びその使用量：
プ、ロモベンゼン （21 1 μ L, 2 mmo 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
4ーメ トキシベンジルチオ一ノレ (279 μ L, 2 mmo 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg, 0. 05 mmo 1
Xa n t p h o sの使用量： 58 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： i— P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 ) 1， 4一ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
4—メトキシベンジル フエ二ノレ スルフイ ドの十生状、 収量及び収率：
淡黄色固体、 収量： 4 14 m g , 収率： 90 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 5 : 1
融点： 79°C— 80°C
XH NMR (CDC 1 a, 500 MHz) δ p pm：
7. 1 7-7. 3 1 (m, 7 H) , 6. 8 1 (d t , 2H， ゾ = 2. 1 H z， 6. 5 H z) , 4. 0 7 ( s， 2H) , 3. 77 (d, 3H, J = 2. 1 H z)
13C NMR (CDC 1 3, 1 25 MH z) δ p pm :
1 5 9. 1 8， 1 3 6. 9 7， 1 30. 34， 1 30. 1 8， 1 29. 80， 1 29. 22， 1 26. 66, 1 1 4. 3 1, 55. 6 6， 3 8. 8 6.
実施例 2
ジフヱニル スルフィ ドの製造
Figure imgf000048_0001
加熱還流時間： 6
ァリールハライド及ぴその使用量
ブロモベンゼン （2 1 1 μ L
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノール （205 μ 1 , 2 mm o 1 )
P d2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 58 m g , 0. 1 mm o 1
塩基の使用量： i— P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 )
1， 4一ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
ジフエ二ノレ スノレフィ ドの†生状、 It量及ぴ収率：
無色液体、 収量： 3 1 6 m g、 収率： 85 % フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：へキサン
XH NMR (CDC 13, 500 MHz) δ ρ ρ m
7. 21-7. 35 (m, 10 Η)
13C NMR (CDC 1 a, 125 MH z ) δ p p m：
136. 21, 131. 46 129. 60， 127. 45
実施例 3
3—二トロフエ二ノレ フエ二ノレ ドの製造
Figure imgf000049_0001
加熱還流時間： 6 時間
ァリールハライド及ぴその使用量：
3 _ニトロブロモベンゼン (404 m g , 2 mm o 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
チォフエノール (205 μ L, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg , 0. 05 mm o 1
Xa n t p h o sの使用量： 58 . m g , 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i— P r 2NE t (700 μ L, 4 mm
1, 4一ジォキサンの使用量： 8. 1 m L
3_ニトロフエニル フエニル スルフイ ドの性状、 収量及ぴ収率：
淡黄色液体、 収量： 416 m g、 収率： 90 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒： - へキサン / 酢酸ェチノレ = 5 : 1
XH NMR (CDC 13, 500 MHz) δ p p m：
7. 99-8. 04 (m， 4 H) , 7. 47-7. 51 (m, 3H) ，
7. 39-7. 43 (m, 2 H)
13C NMR (CDC 13> 125 MHz) δ p p m :
134. 26， 133. 45， 132. 14， 129. 87， 129 68， 128. 98, 128. 96, 128. 40， 123. 7, ]
20. 93. 実施例 4
3—フエニルスルファミルべンズアルデヒ ドの製造
Figure imgf000050_0001
加熱還流時間： 6 時間
ァリールハライド及ぴその使用量：
3—ブロモベンズァノレデヒ ド (2 3 3 μ L, 2 mm o 1 )
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノーノレ (2 0 5 μ L, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 mg， 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i — P r 2NE t (7 0 0 μ L, 4 mm o 1 )
1， 4 _ジォキサンの使用量： 4. 7 m
3—フエニルスルファ二ノレ ベ: 'デヒ ドの性状、 収量及び収率：
無色液体、 3 6 8 mg, 8 6 %
フラッシュ カラムクロマトグ」ラフィーの展開溶媒：
へキサン 酢酸ェチル = 1 5 ： 1
NMR (CDC 1 a, 5 0 0 MH z) δ ρ p m ·：
9. 9 3 ( s , 1 Η) , 7 . 7 6 (d t , 1 H , J = 1. 8 H ζ) , 7. 6 9 - 7. 7 1 m， 1 H) , 7. 5 0— 7. 5 2 (m,
1 Η) , 7. 4 2 - 7. 4 5 (m, 3H) ， 7. 2 6— 7: 3 8 (m,
3Η) .
13C NMR (CDC 1 3, 1 2 5 MH z) δ ' p p m ：
1 9 2. 1 6， 1 3 9. 2 2, 1 3 7. 5 2, 1 3 5. 7 6 , 1 34.
0 3, 1 3 2. 8 9, 1 3 1 . 0 3, 1 3 0. 1 1 , 1 2 9. 9 8, 1
2 8. 5 7， 1 2 8. 0 3.
実施例 5
4—フエニルスルファ二ルァセトフエノンの製造
Figure imgf000051_0001
加熱還流時間： 6 時間
ァリールハライド及ぴその使用量：
4—ブロモアセトフエノン （398 mg， 2 mm o 1 )
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノーノレ (205 μ L, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg， 0. 05 mm o 1
Xa n t p h o sの使用量： 58 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i—P r 2NE t (700 μ L, 4 mmo 1 ) 1, 4—ジォキサンの使用量： 8 mL
4—フエニルスルファ二ルァセトフエノンの性状、 収量及び収率： 白色固体、 収量： 41 1 mg、 収率： 90 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン Z 酢酸ェチノレ =10 : 1
融点： 66°C—67°C
XH NMR (CDC 13, 500 MHz) δ P P m：
7. 82 (d t, 2H, J = 1. 8 Hz 6. 7 Hz) 7. 50 (d t , 2H, J = 1. 8 Hz， 7. 8 Hz) ， 7. 3
8-7. 42 (m, 3H) , 7. 21 ( d t , 2 H, J = 8 Hz, 6 7 Hz) , 2. 55 (s， 3H)
13 C NMR (CDC 13, 125 MHz) δ p pm :
197. 13, 144, 92， 134. 52， 133. 87， 132. 13, 129 69， 128. 90, 128. 80, 127. 50, 2 6. 47.
実施例 6
3—フエニルスルファ二ルァニソールの製造
Figure imgf000052_0001
加熱還流時間： 1 5時間
ァリールハライド及びその使用量：
4—ブロモア二ソール （250 μ L, 2 mmo 1 )
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノーノレ (205 μ L, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg: 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 58 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： C s 2C〇3 (6 5 2 mg, 4 mm o 1 ) 1, 4—ジォキサンの使用量： 5 mL
4一フエニルスルファ二ルァニソールの性状、 収量及び収率：
淡黄色液体、 収量： 3 1 1 m g、 収率 72 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 1 5 : 1
XU NMR (500 MHz, DMSO) δ p pm :
7. 4 1 (d t , 2H, J = 2. 1 Hz， 6. 8 Hz) ， 7. 1 3- 7. 24 (m， 5 H) , 6. 89 ( d t , 2H J = 2.
1 Hz, 6 8 Hz) ， 3H)
13C NMR (CDC 1 1 2 5 MH z) δ p pm
1 60. 25， 1 3 9. 0 1 1 3 5. 76 1 29. 3 3 1 28 64, 1 26 1 24. 75 1 1 5. 40 5 5. 7 7. 実施例 7
4一 （4—メ トキシフエニル） スルファニルァニソールの製造
Figure imgf000052_0002
加熱還流時間： 8時間
ァリールハライド及びその使用量：
4—ブロモア二ソール (250 μ 2 mm o 1 チオール化合物及ぴその使用量：
4ーメ トキシチオフエノーノレ (246 μ L, 2 mmo 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mmo 1
X a n t p h o sの使用量： 58 mg, 0. 1 mmo 1
塩基及ぴその使用量： i—P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 ) 1 , 4—ジォキサンの使用量： 8. 1 mL
4一 （4—メ トキシフヱニル） スルファニルァニソールの性状、収量及び収率 淡黄色液体、 収量： 3 8 9 mg、 収率： 7'9 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン Z 酢酸ェチノレ = 5 : 1
'Η NMR (CDC 13, 500 MHz) δ p p m
7. 27 (d d, 4H， ゾ = 2. 1 H z 6. 7 Hz) , 6
83 (d d, 4H, J H z, 6. 8 H 3. 7 8 ( s , 6H)
13C NMR (CDC 1 3, 1 25 ΜΗ ζ) δ p pm：
1 5 8. 99， 1 3 2· 73 1 27. 45， 1 14. 76 5 5. 3 5.
実施例 8
2—トリル フエ-ル スルフイ ドの製造
Figure imgf000053_0001
加熱還流時間： 7時間
ァリールハライド及ぴその使用量：
2—プロモ トノレェン （24 1 μ L, 2 mmo 1 )
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノール （20 5 μ L, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg, 0. 05 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 58 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量 P r 2NE t (700 ^L, 4 mmo 1 ) 1， 4 _ジォキサンの使用量： 4· 8 mL
2—トリル フエニル スルフィ ドの性状：淡黄色液体
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 15 : 1
XH NMR (500 MHz, DMSO) δ ρ ρ m：
7. 1 9-7. 29 (m， 9 Η) , 2. 38 (s， 3 Η)
13C NMR (CDC 13, 125 MHz) " - p pm :
133. 43， 131. 01, 130. 05, 129. 54，
48， 128. 32, 127. 95, 127. 57, 127.
26. 75, 21. 00.
実施例 9 '
2—イソプロピルフエ-ノレ フエニル スノレフイ ドの製造
Figure imgf000054_0001
加熱還流時間： 6 時間
ァリールハライド及びその使用量：
プロモベンゼン （21 1 μ L, 2 mm o 1 )
チオール化合物及びその使用量：
2 _イソプロピノレベンゼンチォーノレ (303 μ L, 2 mmo l) P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mmo l
Xa n t p h o sの使用量： 58 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： i— P r 2NE t (700 μ L, 4 mmo l) 1， 4—ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
イソプロピル フエニル スルフイ ドの性状、 収量及び収率：
無色液体、 収量： 402 m g、 収率： 88 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル =10 : 1
XH NMR (CDC 13, 500 MHz) δ p pm : 7. 1 1-7. 36 (m， 9 H) , 3. 56 (h e p t , 1 H, J
= 6. 9 Hz) , 1. 21 (d, 6H， / = 6. 9 Hz)
13C NMR (CDC 13, 125 MHz) δ p pm :
150. 51, 1 37. 37, 133. 93， 1 32. 50, 129.
36， 129. 04， 128. 46， 1 26. 58, 126. 1 1, 1
26. 09， 30. 64, 23. 54.
実施例 10
5- (2 '—イソプロピルフエニルスルファニル） 一2—メチルピリジンの製造
Figure imgf000055_0001
加熱還流時間： 6 時間
ヘテロァリールハライド及ぴその使用量：
5 _ブロモ一 2—メチノレピリジン （344 mg， 2 mm o 1 ) チオール化合物及びその使用量：
2 _イソプロピルベンゼンチオール （303 μ L, 2 mmo 1 P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg， 0. 05 mmo 1
X a n t p h o sの使用量： 58 m g, 0. 1 mmo 1
塩基及びその使用量： i一 P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 ) 1 , 4 _ジォキサンの使用量： 7. 0 mL
5—（2 '—イソプロピルフエニルスルファニル）一 2—メチルピリジンの性状、 収量及び収率：
無色液体、 収量： 443 m g、 収率： 91 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチノレ = 15 : 1
XH NMR (CDC 13, 500 MHz) δ p pm :
8. 39 (d, 1H， / = 2. 3 Hz) , 7. 40 (d t , ： H， J = 2. 4 Hz, 8. 1 Hz) , 7. 34 (d t, 1 H, J = 1. 4 Hz, 7. 8 Hz) , 7. 26-7. 29 (m， ] H) , 7. 21 (d t， 1H， J = 1. 4 Hz, 7. 8 Hz) , 7. 05-7. 12 (m， 2 H) , 3. 54 (h e p t , 1 H， J / = 6. 9 Hz) , 2. 52 ( s , 3 H) ， 1. 22 (d, 6H， J = 6. 9 Hz)
13C NMR (CDC 1 g , 125 MHz) δ p pm :
156. 62， 1 50. 29， 149. 87， 138. 16， 132. 90, 132. 27, 1 30. 43, 128. 40， 126. 72, 1
26. 16, 123. 62, 30. 65， 23. 99, 23. 49. 実施例 1 1
5 _フエニルスルファ二ルインドールの製造
Figure imgf000056_0001
加熱還流時間： 6 時間
ヘテロァリールハライド及ぴその使用量：
5—ブロモインドーノレ (392 μ L, 2 mmo l)
チオール化合物及ぴその使用量：
チォフエノーノレ (205 IX L, 2 mmo l)
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mmo l
X a n t p h o sの使用量： 58 mg, 0. 1 mmo l
塩基及びその使用量： i—P r 2NE t (700 μ L, 4 mmo l) 1, 4—ジォキサンの使用量： 8. 0 mL - 5—フヱニルスルファ二ルインドールの性状、 収量及ぴ収率：
白色固体、 収量： 405 m g、 収率： 90 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル 0
融点： 98°C— 99°C
XH NMR (CDC 13, 500 MH z ) δ p pm :
8. 18 (b_s， 1 H) , 7. 85 (d, 1 H， J : 0. 8 H z) ， 7. 31 -7. 36 (m, 2H) , 7. 1 5-7 23 (m， 5 H) ， 7. 0 7 - 7. 1 1 (m, 1 H) , 6 5 3 (d d, 1 H J = 0. 8 H z , 2. 1 H z)
13C NMR (CDC 1 3 1 2 5 MH z ) δ p p m :
8. 1 4 0. 1 2, 1 3 6 08, 1 2 9. 3 1， 1 2 9 2 3， 1 2 8. 6 4, 1 2 8. 1 4, 1 2 7. 7 7， 1 2 5 7 6 , 2 5. 5 5， 1 2
実施例 1 2
Figure imgf000057_0001
加熱還流時間： 8時間
ァリールハライド及ぴその使用量：
ブロモベンゼン （2 1 1 μ L, 2 mm o 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
4ーメノレカプトフエノーノレ (2 5 2 mg, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 m g , 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i — P r 2NE t (7 0 0 μ L, 4 mm o 1 ) 1， 4—ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
4ーフヱニルスルファ二ルフヱノールの性状、 収量及ぴ収率：
無色液体、 収量： 3 5 6 m g、 収率 8 8 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒： - へキサン / 酢酸ェチノレ = 1 0 : 1
JH NMR (CDC 1 a, 5 0 0 MH z) δ p p m：
7. 3 6 (d t , 2H, J = 2. 1 H z , 6. 7 H z) , 7. 2 2 - 7. 2 5 (m, 2 H) , 7. 1 2- 7. 1 8 (m, 3 H) , 6. 8 1 (d t , 2H, / = 2. 1 H z , 6. 7 H z) , 5. 1 8 (b s , 1 H)
13C NMR _ (CDC 1 3, 1 2 5 MH z) δ p p m :
1 5 5. 8 1 , 1 3 8. 3 6 , 1 3 5. 4 9， 1 2 8. 9 6， 1 2 8. 35， 125. 88, 1 24. 66, 16. 49
実施例 13
シクロへキシノレ フェ二ノレ ドの製造
Figure imgf000058_0001
加熱還流時間： 13時間
ァリールハライド及ぴその使用量：
ブロモベンゼン （21 1 μ L, 2 mm o 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
シク口へキシノレメノレ力プタン (245 μ L, 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg， 0. 05 mm o 1
Xa n t p h o sの使用量： 58 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i—P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 ) 1 , 4一ジォキサンの使用量： 4. 2 m'L
シクロへキシル フエ二ノレ スノレフイ ドの†生状、 収量及び収率：
無色液体、 収量： 308 mg、 収率： 80 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチノレ 10 : 1
XH NMR (CDC 13J 500 MH z ) δ p p m
7. 38-7. 40 (m, 2H) , 7. 26 -7. 29 (m, 2H) ，
7. 19-7. 22 (m， 1H) , 3. 07 -3. 13 (m, 1H) ，
1. 97-2. 00 (m, 2H) , 1. 75 ― 1. 79 (m, 2H) ，
1. 60-1. 63 (m， 1H) , 1. 23 ― 1. 41 (m, 5H) .
13C NMR (CDC 1 3, 125 MH z) δ p p m
135. 58, 1 32. 27， 129. 13， 1 26. 97, 46. ！
8 , 。。き 75, 26 . 46， 26. 17. 讕 実施例 14
ベンジル フエ-ル スルフィ ドの製造
Figure imgf000059_0001
加熱還流時間： 8 時間
ァリールハライド及びその使用量：
ブロモベンゼン (2 1 1 μ L, 2 mm o 1；
チオール化合物及びその使用量：
ベンジノレメノレカプタン （2 3 5 μ L mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 mg, 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g， mm o 1
塩基及びその使用量 P NE t (7 0 0 μ L, 4 mm
1 , 4一ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
ベンジル フヱ-ル スルフィ ドの性状、 収量及び収率
黄色固体、 収量： 3 6 8 m g、 収率： 9 2 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチノレ = 1 5 : 1
融点： 4 0°C— 4 1°C
H NMR (CDC 1 3, 5 0 0 MH z) δ p pm :
7. 1 6 - 7. 3 1 (m， 1 OH) , 4. 1 0 ( s , 2H)
13C NMR (CDC 1 3, 5 0 0 MH z) δ p p m :
1 3 7. 8 9, 1 3 6. 8 0 1 3 0. 2 6， 1 2 9. 2 5, 2 8.
9 0， 1 2 7. 5 9, 1 2 6. 7 6, 3 9. 4 8.
実施例 1 5
フェ -ル 2— ( 4一ピリジル） ェチル スルフィ ドの製造
Figure imgf000059_0002
加熱還流時間： 6 時間
ァリ一ノレノヽライ—ド及ぴその使用量：
プロモベンゼン (2 1 1 IX L 2 mm o 1 ) チオール化合物及ぴその使用量：
4一ピリジンエタンチオール塩酸塩 (3 5 1 mg, 2 mm o 1 ) ι P d 2 (d b a ) 3の使用量： 4 6 mg， 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i _P r 2NE t (1. 0 5 mL， 6 mm o 1 )
1. 4 _ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
フエニル 2— （4—ピリジル） ェチル スルフイ ドの性状、 収量及び収率： 淡黄色液体、 収量： 3 9 6 m g、 収率： 9 2 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン Z 酢酸ェチノレ = 5 : 1
NMR (CDC 1 a, 5 0 0 MH z) δ p pm :
8. 5 1 (d, 1 H, ゾ = 1. 6 H z) ， 8. 5 0 (d, 1 H， J = 1. 6 H z) , 7. 2 9 - 7. 3 7 (m， 4 H) , 7.
20 - 7. 2 3 (m， 1 H) ， 7. 1 1 (d, 2H， ゾ = 6.
0 H z) , 3. 1 7 (d t , 2H, / = 7. 3 H z , 8. 0 H z) , 2. 9 1 (d t , 2H, ゾ = 7. 3 H z , 8. 0 H z)
13C NMR (CDC 1 3, 1 2 5 MH z) δ p pm :
1 5 0. 2 8， 1 4 9. 2 6， 1 3 5. 9 8， 1 3 0. 1 7, 1 2 9. 4 6, 1 2 6. 8 7， 1 24. 2 9， 3 5. 2 3， 34. 5 2.
実施例 1 6 ' -
3 _フエニノレスノレファニルプロピオン酸 2—ェチノレへキシル エステノレの製
Figure imgf000060_0001
加熱還流時間： 6 時間
了リールハライド及びその使用量：
プロモベンゼン （2 1 1 μ L チオール化合物及びその使用量：
3—メルカプトプロピオン酸 2—ェチルへキシル エステル（4 6 0 il L,
2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 m g , 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 mg， 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： i一 P r 2NE t (7 0 0 μ L, 4 mm o 1 ) 1 , 4一ジォキサンの使用量： 4. 2 mL
3—フエニルスルファニルプロピオン酸 2ーェチノレへキシノレ エステルの性 状、 収量及ぴ収率：
無色液体、 収量： 5 1 8 m g、 収率： 8 8 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：へキサン
NMR (CDC 1 3, 5 0 0 MH z) δ p pm :
7. 3 5 - 7. 3 8 (m， 2 H) ， 7. 3 1— 7. 2 8 (m， 2 H) , 7. 1 9 - 7. 2 3 (m， 1 H) , 4. 0 1 (d d, 2H， ゾ = 2. 7 H z , 5. 7 H z) , 3. 1 7 (d d, 2 H, / = 4. 3 H z， 7. 4 H z) , 2. 6 3 (d d, 2H， ゾ = 4. 3 H z， 7. 4 H z) , 1. 5 7 (m, 1 H) ， 1. 3 6 (m, 2 H) , 1. 3 0 (m, 6 H) ， 0. 8 7 - 0. 9 0 (m, 6 H) 13C NMR (CDC 1 3, 1 2 5 MH z) S p pm :
1 7 1. 9 2， 1 3 5. 3 2, 1 3 0. 0 7, 1 2 9. 0 2， 1 2 6. 54, 6 7. 2 1 , 3 8： 7 3, 34. 4 9， 3 0. 41 , 2 9. 1 4， 2 8. 9 2, 2 3. 7 9, 2 2. 9 7, 1 4. 0 5， 1 1. 0 0 実施例 1 7
5 - (4—メ トキシベンジルスルファニル） 一2—メチルピリジンの製造
Figure imgf000061_0001
加熱還流時間： 7 時間
ァリールハライド及ぴその使用量 5—ブロモー 2—メチノレピリジン （344 mg， 2 mm o 1 ) チオール化合物及びその使用量：
4ーメ トキシフエ二ノレメルカプタン (27 9 μ L, 2 mm o 1 ) P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 58 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： 一P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 ) 1 , 4一ジォキサンの使用量： 1 3. 8 mL
5— （4ーメ トキシベンジルスルファ二ル） 一 2—メチルピリジンの性状、収量 及び収率：
白色固体、 収量： 4 1 7 mg、 収率： 8 5 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 2 ： 1
融点： 59°C— 60°C
αΗ NMR (CDC 1 3, 500 MH z) δ p p m :
8. 4 1 (d， 1 H, J 二 2. 2 H z) , 7. 45 (d t, 1
H, / = 2. 4 Hz, 8. 1 Hz) , 7 . 1 3 (d t , 2H,
/ = 2. 0 Hz, 6. 7 Hz) ， 7. 02 (d, 1H, J =
8. 1 Hz) , 6. 80 (d t， 2H, J = 2. 0 Hz ， 6.
7 H z) , 4. 00 (s, 2H) , 3. 78 ( s， 3H) ， 2.
5 1 (s， 3H)
13C NMR (CDC 1 3, 1 25 MH z) δ P P m : "
1 5 9. 25， 1 5 7. 34， 1 5 1. 78, 1 3 9. 85, 1 30.
3 7, 1 29. 5 6， 1 23. 5 9， 1 14. 34, 55. 64, 3 9. 8 1, 24. 42.
実施例 1 8
2—メチルー 5—フエネチルスルファニルピリジンの製造
Figure imgf000062_0001
加熱還流時間： 6時間 ァリールハライド及びその使用量：
5 _ブロモ一 2—メチノレピリジン （344 mg, 2 mm o 1 ) チオール化合物及びその使用量：
ベンゼンエタンチ才一ノレ (268 μ L, 2 mmo 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mmo 1
Xa n t p h o sの使用量： 58 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i一 P r 2NE t (700 μ L, 4 mmo 1 ) 1, 4—ジォキサンの使用量： 6. 9 mL
2—メチルー 5—フエネチルスルファュルピリジンの性状、 収量及び収率： 淡黄色液体、 収量： 381 m g、 収率： 83 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン Z 酢酸ェチル = 5 : 1
XH NMR (CDC 13, 500 MHz) δ ρ ρ m：
8. 50 (d， 1Η， J = 2. 3 Hz) , 7. 57 (d t , 1
H, J = 2. 4 Hz, 8. 1 Hz) , 7. 29 (d d， 2 H, ゾ = 7. 1 Hz, 7. 6 Hz) , 7. 22 (d t, 1 H, J = 1. 2 Hz， 7. 6 Hz) , 7. 1 7 (d d, 2 H, / =
I . 2 Hz, 7. 1 Hz) , 7. 08 (d, 1 H, ゾ = 8. 1 Hz) , 3. 12 (d d， 2H, ゾ = 7. 5 Hz, 8. 1 Hz) , 2. 89 (d d, 2H, J = 7. 5 Hz, 8. 1 H z) , 2. 53 (s, 3H) '
13C NMR (CDC 13, 125 MHz) δ p pm :
156. 61, 1 50. 62， 139. 78, 138. 53， 129.
52， 128. 55, 128. 51, 126. 55, 123. 38, 3
6. 06, 35. 78, 23. 98.
実施例 19
4—ニトロフエ二ノレ フエ二ノレ スノレフィ、ドの製造
Figure imgf000063_0001
加熱還流時間： 7時間
ァリ一ルスルフォネート及びその使用量：
4一二トロベンゼン トリフノレオロメタンスノレフォネート (542
2 mm 0 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
チォフエノーノレ (205 μ L， 2 mmo l)
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 58 mg， 0. 1 mmo l
塩基及びその使用量： i一 P r 2NE t (700 μ L, 4 mm
1, 4 _ジォキサンの使用量： 10. 8 mL
4一二トロフエニル フエニル スルフイ ドの性状、 収量及び収率： 淡黄色固体、 収量： 425 m g、 収率： 92 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン Z 酢酸ェチル =10 : 1
融点： 54°C— 55°C
Figure imgf000064_0001
06 (d t , 2H, J 2. 0 Hz， 7. 0 Hz) 7. — 7. 55 (m, 2H) 7. 46 (d, 2H, J
Hz) , 7. 45 (d, H, J = 1. 0 Hz) , 7
(d t, 2H, J = 2. 0 Hz, 0 Hz)
!C NMR (CDC 13, 125 MHz) δ p p m ":
48. 90， 145. 78， 135. 15， 130. 88， 130.
44, 130. 07， 127. 1 1， 124. 44
実施例 20
4—トリル フエニル スルフイ ドの製造
Figure imgf000064_0002
加熱還流時間： 15 時間
ァリ一ルスルフォネート及ぴその使用量： 4一トリノレ トリフロォロメタンスノレフォネート (3 58 μ L, 2 mm ο 1 )
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノーノレ (20 5 μ L, 2 mmo 1 )
P d2 (d b a) 3の使用量： 46 mg， 0. 05 mmo 1
Xa n t p h o sの使用量： 5 8 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： i一 P r 2NE t (700 μ L, 4 mm o 1 ) 1, 4 _ジォキサンの使用量： 7. 2 mL
4—トリノレ フエニル スルフィ ドの†生状、 収量及び収率：
淡黄色オイル、 収量： 3 1 6 m g、 収率： 79 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 5 : 1
^ NMR (500 MHz) δ p p m：
7. 4 5-6. 90 (m, Ar— H) ， 2. 26
Figure imgf000065_0001
3H, CH
13C NMR (CDC 13, MH z ) δ p p m
1 3 7. 5 2， 1 3 6. 9 8， 2. 09, 1 3 1. 20 30. 1 0， 1 29. 68， 1 28 1 26. 3 3, 2 1 05 実施例 2 1
ジフエ二ノレ スノレフィ ドの製造
Figure imgf000065_0002
加熱還流時間： 6時間
ァリ一ルスルフォネート及ぴその使用量：
ベンゼン トリフルォロスルフォネート (324 μ L, 2 mmo 1 ) チオール化合物及びその使用量：
チォフエノール (205 μ L, 2 mm o 1 )
P d2 (d b a) 3の使用量： 46 m g , 0. 05 mmo 1 )
X a n t p h o sの使用量： 5 8 mg, 0. 1 mm o 1 塩基及ぴその使用量： i一 P r 2NE t (7 0 0 μ L, 4 mm o 1 ) 1 , 4—ジォキサンの使用量： 6. 5 mL
ジフヱニル スルフイ ドの性状、 収量及び収率：
無色液体、 収量： 3 3 5 m g、 収率： 9 0 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒： \キサン
XH NMR (CDC 1 3, 5 0 0 MH z) δ p p m ：
7. 2 1 - 7. 3 5 (m, 1 OH)
13C NMR (CDC 1 3, 1 2 5 MH z) δ p p m ：
1 3 6. 2 1 , 1 3 1. 4 6， 1 2 9. 6 0， 2 7. 4 5
実施例 2 2
1—ナフチノレ スルフィ ドの製造
Figure imgf000066_0001
加熱還流時間： 7時間
ァリ一ルスルフォネート及ぴその使用量：
1 _ナフチノレ トリフロォロメタンスノレフォネート （3 9 3 μ L, 2 mm o 1ノ
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノーノレ (2 0 5 μ L, 2 mm o 1 ) ―
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 mg， 0. 0 5 mmo 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i— P r 2NE t (7 0 0 μ L, 4 mm o 1 ) 1， 4 _ジォキサンの使用量： 7. 9 mL
1一ナフチル フエニル スルフイ ドの性状、 収量及び収率：
無色液体、 収量： 4 3 5 m g、 収率： 9 2 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：へキサン
XH NMR (5 0 0 MH z) δ ρ pm ： 8. 37-8. 39 (m 1 H) , 7. 83- 7. 87 (m, 2 H)， 7. 66 (d t , 1 H: J = 1. 1 Hz， 7. 2 Hz) , 7i. 49-7. 52 (m, 2 H) , 7. 41 (d d, 1 H, J = 7. 2 Hz， 8. 2 Hz) , 7. 14-7. 22 (m, 5 H)
13C NMR (CDC 13, 125 MH z) δ p p m : "
137. 35, 134. 66, 134. 02, 132. 98， 1 31 66， 129. 63, 129. 50， 129. 41, 128. 98, ]
27. 37, 126. 85, 126. 55, 126 25 126. 0 6
実施例 23
4ーメトキシフエニノレスノレファ二ルァニソールの製造
Figure imgf000067_0001
加熱還流時間： 15時間
ァリ一ルスルフォネート及びその使用量：
4ーメ トキシフヱ二ノレ トリフノレオロメタンスノレフォネート （：
2 mm o 1 j
チオール化合物及びその使用量：
チォフエノーノレ (205 μ L, 2 mm o 1 )
P d2 (d b a) 3の使用量： 46 mg, 0. 05 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 58 mg, 0. 1 mm o 1 - 塩基及ぴその使用量： C s 2C03 (652 mg: 4 mm o 1 )
1, 4一ジォキサンの使用量： 7. 2 mL
4ーメ トキシフエニルスルファ二ルァニソール性状、 収量及び収率： 淡黄色液体、 収量： 268 m g、 収率： 62 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル =1 5 : 1
JH NMR (500 MHz, DMSO) δ p pm：
7. 41 (d t , 2H, / = 6. 8 Hz, 2. 1 H (m, 5H) , 6. 8 9 (d t , 2H, ゾ = 6 1 H z) , 3. 8 1 (s， 3 H)
(CDC 1 3, 1 25 MH z) δ p pm :
1 3 9 0 1 , 1 3 5 76 , 1 2 9 3 3 1 28. 1 8, 1 24 75, 1 1 5. 40, 55. 7 7 二ノレ フェ二ノレ ドの製造
Figure imgf000068_0001
加熱還流時間： 1 3時間
ァリールハライド及びその使用量：
4 _ニトロクロ口ベンゼン (3 5 m g , 2 mm o 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
チォフエノーノレ (205 μ L, 2 mmo 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 46 mg， 0. 0 5 mmo 1
Xa n t p h o sの使用量： 58 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及びその使用量： C s 2C03 (6 52 mg， 4 mm o 1 )
1, 4一ジォキサンの使用量： 6. 3 mL
4一二トロフエ二ノレ フエ二ノレ スノレフイ ドの†生状、 収量及ぴ収率： 淡黄色固体、 収量： 425 m g、 収率： 92 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 1 0 : 1
融点： 54°C— 5 5°C
XH NMR (CDC 1 a, 5 00 MHz) δ p pm : .
8. 06 (d t , 2H, J = 7. 0 Hz， 2. 0 Hz) ,
53- 7. 5 5 (m， 2H) , 7. 46 (d, 2H， J
Figure imgf000068_0002
Hz) , 7. 4 5 (d, 1 H, J = 1. 0 Hz 7 (d t , 2H, / = 7. 0 Hz， 2. 0 H z)
NMR (CDC 1 o , 1 25 MHz) δ p pm : 1 4 8. 9 0， 1 4 5. 7 8, 1 3 5. 1 5， 1 3 0. 8 8， 1 3 0. 44, 1 3 0. 0 7， 1 2 7. 1 1， 1 24. 44.
実施例 2 5
4—ニトロフエ二ノレ 2―イソプロピルフエニル スルフイ ドの製造
Figure imgf000069_0001
加熱還流時間： 8 時間
ァリールハライド及びその使用量：
4一二卜口クロ口ベンゼン (3 1 5 m g , 2 mm o 1 )
チオール化合物及びその使用量,：
2 _イソプロピルベンゼンチオール (3 0 3 μ L, 2 mm o 1 ) P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 mg, 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g， 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： C s 2C03 (6 5 2 mg, 4 mmo 1 )
1 , 4一ジォキサンの使用量： 6. 3 mL
4—ニトロフヱニル イソプロピルフエニル スルフイ ドの性状、 収量及び収 率：
淡黄色固体、 収量： 4 1 0 mg、 収率 7 5 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶
へキサン / 酢酸ェチル = 5 : 1
融点： 9 1°C— 9 2°C
XH NMR (5 0 0 MH z) δ p p m :
8. 0 3 - 8. 0 6 (m， 2 H) , 7. 5 0 - 7. 54 (m, 1 H) ，
7. 4 6 - 7. 4 9 (m, 2 H) , 7. 2 5 - 7. 2 8 (m, 1 H) ，
7. 0 5— 7. 0 8 (m, 2 H) , 3. 4 7 (h e p t , 1 H， J
= 6. 9 H z) , 1. 1 9 (d, 6H, J = 6. 9 H z) .
13C NMR — (CD C I 3， 1 2 5 MH z) δ p p m :
1 5 3. 3 4， 1 4 9. 8 4， 1 4 5. 4 6， 1 3 7. 3 2， 1 3 1. 3 1, 1 28. 35, 1 2 7. 73, 1 2 7. 44, 1 26. 2 1, 1 24. 40， 3 1. 48， 24. 1 5.
実施例 26
3—フエニルスルファニルプロピオン酸 2—ェチルへキシル エステルの製
Figure imgf000070_0001
加熱還流時間： 6 時間
ァリ一ルスルフォネート及びその使用量：
ベンゼン トリフ /レオロメタンスノレフォネート (3 24 μ L, 2 mm o 1 )
チオール化合物及びその使用量：
3—メルカプトプロピオン酸 2—ェチノレへキシル エステノレ（460 μ L 2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 mg， 0. 05 mmo 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： i _P r 2NE t (700 μ L, 4 mmo 1 ) 1 , 4 _ジォキサンの使用量： 6. .5 mL
3—フエニルスルファ-ルプロピオン酸 2—ェチルへキシル エステルの性 状、 収量及び収率： —
無色液体、 収量： 5 30 m g、 収率： 90 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0
2H NMR (CDC 1 3, 500 ΜΗ ζ ) δ ρ ρ m :
7. 3 5-7. 38 (m, 2H) , 7. 3 1 -7. 28 (m, 2 Η) , 7. 1 9-7 23 (m, 1 H) ， 4. 0 1 (d d, 2Η, / 2. 7 Hz, 5. 7 Hz) , 3 1 7 (d d, 2H， / = 4.
3 Hz, 7. 4 Hz) , 2. 6 3 ( d d, 2H, J = 4. S H z， 7. 4 H z) , 1. 5 7 (m， 1 H) ， 1. 3 6 (m， 2 H) , 1. 3 0 (m， 6 H) ， 0. 8 7 - 0. 9 0 (m， 6 H)i 13C NMR (CDC 1 3, 1 2 5 MH z ) δ p p m :
1 7 1. 9 2， 1 3 5. 3 2, 1 3 0. 0 7， 1 2 9. 0 2, 1 2 6. 54, 6 7. 2 1 , 3 8. 7 3， 34. 4 9， 3 0. 4 1， 2 9. 1 4, 2 8. 9 2， 2 3. 7 9， 2 2. 9 7, 1 4. 0 5， 1 1. 0 0 実施例 2 7
3— (4—二トロフエニノレスノレファニノレ） プロピオン酸 2—ェチノレへキシノレ エステノレの製造
Figure imgf000071_0001
加熱還流時間： 1 3時間
ァリールハライド及びその使用量：
4 _ニトロクロ口ベンゼン (3 1 5 mg, 2 mm o 1 )
チオール化合物及ぴその使用量：
2—ェチノレへキシノレ 3ースノレファニルプロピオナート (4 6 0 μ L,
2 mm o 1 )
P d 2 (d b a) 3の使用量： 4 6 mg， 0. 0 5 mm o 1
X a n t p h o sの使用量： 5 8 m g , 0. 1 mm o 1
塩基及ぴその使用量： C s 2C〇3 (6 5 2 mg, 4 mm o 1 )
1 , 4—ジォキサンの使用量： 6. 3 mL
3 - (4 _ニトロフエニノレス/レファ-ノレ） プロピオン酸 2—ェチノレへキシノレ エステルの性状、 収量及ぴ収率：
無色液体、 収量： 4 7 5 m g、 収率： 70 %
フラッシュ カラムクロマトグラフィーの展開溶媒：
へキサン / 酢酸ェチル = 1 5 : 1
2H NMR —(CD C I 5 0 0 MH z) 5 pm :
8. 1 4 (d t , 2H, J = 7. 0 H z , 2. 0 H z) , 7. 36 (d t , 2H, ゾ = 2. 0 Hz， 7. 0 Hz) , 4. 0 4 (d d, 2H, / = 5. 7 Hz， 3. 0 Hz) , 3. 31 ( t , 2H, ゾ = 7. 3 Hz)， 2. 72 (t, 2H, J = 7. 3 Hz) , 1. 59 (m, 1 H) , 1. 38— 1. 28 (m, 8H) ， 0. 89 (t， 6H， / = 7. 3 Hz)
13C NMR (CDC 13, 125 MHz) δ p pm :
1 71. 29, 146. 37， 126. 65， 1 24. 10, 67. 5 4, 38. 74, 33. 69， 30. 40, 28. 92， 27. 18,
23. 78, 22. 97, 14. 04， 10. 99
実施例 28
3— (4—メ トキシフエニル） スルファニルベンゼンカルボン酸の製造
Figure imgf000072_0001
丸底フラスコに 3—ブロモベンゼン力ノレボン酸 (402 mg, 2 mm o l) ， - P r 2 N E t (700 μ L, 4 mm o 1 ) ， 乾燥 1, 4一ジォキサン （8 mL) を入れ、.得られた混合物を入れた丸底フラスコに 対して窒素ガスによる置換を 3回繰り返した。 次いで、 P d2 (d b a) 3 (4 6 m g , 0. 05 mm o l)、 Xa n t p h o s (58 mg, 0. 1 mmo 1 ) 及ぴ 4—メ トキシチォフエノール （246 μ L, 2 m mo 1 ) を加えた後窒素ガス置換を 2回繰り返した後、 6時間加熱還流した。 次いで、 高速液体ク口マトグラフィ一で反応の完了を確認後、室温に冷却し、酢 酸にて p H 3〜 4 とし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。得られた濃縮液 を、 シリカゲルを担体とするフラッシュ カラムクロマトクロマトグラフィー (展開剤：へキサン / 酢酸ェチル =10 ： 1) にて単離 ·精製すると、 白 色固体として 3— （4—メ トキシフエニル） スルファニルベンゼンカルボン酸 432 mg (収率： 83 %) を得た。
融点： 120°C— 121°C
ΐΆΊ NMR (CDC 1 a, 500 MHz) δ p pm :
7. 89 (t， 1 H, J = 1. 6 Hz) , 7. 85 (d t , 1 H, J = 1. 6 Hz, 8. 8 Hz) , 7. 45 (d t, 2H, ゾ = 2. l Hz， 8. 8 Hz) , 7. 32— 7. 35 (m, 2 H) , 6. 93 (d t , 2H, ゾ ニ 2. 1 Hz, 8. 8 Hz) , 3. 84 (s, 3H)
13C NMR (CDC 13, 125 MHz) δ p pm :
1 71. 20， 160. 28， 1 0. 1 6， 135. 95, 1 32. 76, 129. 97, 129. 15, 129. 00, 127. 31, 1 22. 99, 1 15. 27, 55. 40. 比較例 1ないし 6 ：
化合物 （A) (35 Omg, 2mmo 1 ) 及び化合物 （B) (42 Omg, 3m mo 1) をジメ トキシェタン （10. 5mL) に加え、 パラジウム化合物 （1) ( 10 m o 1 %) 及ぴリン化合物 （ 2 ) ( 10 m o 1 %) 、 並びに塩基 （ 3 ) を 溶媒 （4) に加え、 2時間還流した。 その結果を表一 1に示す。
表一 1から明らかな如く、本発明の原料化合物であるフ 二ルブロミドを用いて、 公知の S u z u k i— M i y a u r a反応に付したとしても、目的とするチォェ 一テル化合物 （C) は得られないか、 得られたとしても、 その収率は、 工業的な 製法として不適当であることが判明した。
Pd化合物（1)
Figure imgf000073_0001
比較
P d化合物 リン化合 溶媒 化合物（C) 例番 塩基（3)
(1) 物 （2) (4) の収率0 /0 j 号
D M S
1 使用せず 使用せず 検出されず
O
P d (P P h 3) ジォ キ
2 使用せず 検出されず
4 サン
P d (OA c) K 2 c o ジ ォ キ
3 10%
2 3 サン
P d (OAc) Q D m P E p K 2 c〇 ジ ォ キ
4 21%
2 h o s 3 サン
P d (OAc) X a n t K 2 c〇 ジ ォ キ
5 32%
2 p h o s 3 サン
P d (d b a ) X a n t K 2 c〇 ジ ォ キ
6 40 % '
3 p h o s 3 td サン
〇〇 ί C
DM SO ： ジメチ^/ス ホキシド
KO t -Β u ：カリウム tーブトキサイド
D_ t— BPF : 1， 1 ' 一ビス （ジ一ターシャリ ブチルホスフイノ） フエ 口セン (1, 1 一 b i s (d i— t e r t— b u t y l p h o s p h i n o) I e r r o c e n e)
D P E p h o s ：
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
窒素下、 ベンジルフエ二ルチオエーテル （92. 5mg, 0. 462 mmo 1 ) および塩化銅 （I I) 二水和物 （7. 9mg、 0. 0463 mm o 1 ) をジ グリム （ 1 in L ) に溶角 し、 ジブチルマグネシゥム 1. 0 Mへキサン溶液（ . 16mL、 1. 16mmo 1 ) を加えた。 50°Cに加熱した後、 5時間攪拌し、 高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、 目的のチォフエノール （34. 6 mg, 収率： 68%) , およびジフエ-ルジスルフイ ド （15. 1 mg, 収 率： 30%) をそれぞれ得た。 なお、 原料のベンジルフエ二ルチオエーテルの 回収率は 2% (1. 9mg) であった。
実施例 30〜 40
Figure imgf000075_0001
窒素下、ベンジルフエ二ルチオエーテル（ 1当量）および添加物（ 10 mm o 1 %) をジグリム （lmL) に溶解し、 マグネシウム化合物としてジー n—プチルマグ ネシゥム 1. 0Mへキサン溶液 (2. 5当量） を加えた。 表一 2に示す反応条 件で反応させ、 得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、 目的のチォフエノール （1) およぴジフエニルジスルフィ ド （2) の収率、 及び 原料のベンジルフエ二ルチオエーテルの回収率を表一 2に纏めた。
表一 2から、 添加物の使用により、 ベンジル基が除去できることが判明した。
反/心 化合物 化合物 実施例
添加物 (1) の （2)の 度， °C 収率 収率 j
30 CuC 12· 2H 2〇 5 0 5 2% 6 8% 30%
1
31 C u C 1 5 0 5 6 8% 1 7%
2%
4
32 Ou (OT f ) 2 5 0 5 1 3% 25%
7%
5
33 AgNOa 5 0 5 3 9% 2%
9%
34 F e C 12 5 0 5 2% 5 7% 34%
35 F e C 1 a 5 0 5 2% 8 2% 1%
2
36 C o C 1 . 5 0 5 0% 49%
Figure imgf000076_0001
C p 2T i C 1 2 5 0 3 原の仅 0% 9 1% 2%
39 C p 2T i C 1 ¾ ^皿曰 1 0料率回% 9 5% 2%
Figure imgf000076_0002
比較例 9
使用せず 50 5 0. 4% 0% 7 7%
T f ： トリフルォロメチタンスルフォニル基を示す。
C p ： シクロペンタジェ二ノレ基を示す。
実施例 41
Figure imgf000076_0003
窒素下、 フエネチル フエニル チォエーテル （99 mg, 0. 462 m mo 1 ) およびカリウム t—ブトキシド （104 mg, 0. 927 mm o 1 ) , Ν, Ν—ジメチルァセトアミド （1. 0 mL) に懸濁した。 室温に て 2時間攪拌し、 高速液体クロマトグラフィーにて分析すると、 目的のチォフエ ノール（45. 3mg， 収率： 89%)およぴジフエニノレジスノレフイド（1 m g， 収率： 2·%) をそれぞれ得た。 なお、 原料のフエネチル- フエニル チ ォエーテルの回収率： 0. 2% (0. 2 mg) であった。
実施例 42〜 46
窒素下、 フエネチル フヱニル チォエーテル （1当量） および塩基 （1) を溶 媒（2)に懸濁した。表 _ 3の反応条件で反応させた。得られた反応液について、 高速液体クロマトグラフィーにて分析し、 目的のチオフヱノール （a) の収率お よび原料のフエネチル フヱニル チォエーテルの回収率を纏めた。
表一 3から、 フエネチル基の脱離には、 目的のチォフエノール（a)の収率から、 カリウム tーブトキサイドが工業的に有用である。
Figure imgf000077_0001
化合物 反応 原料の回収
実施例 塩基 (1) 溶媒 (2) (a) の 時間 率
収率
KO t -B u
42 ジグリム 3 0% 85%
(3当量）
KO t -B u
43 NMP 3 0% 90%
(3当量）
KO t -B u
44 NMP 2 1% 89%
(2当量）
KO t -B u
45 DM I 2 4% 88%
(2当量）
KO t -B u
46 DMSO 2 0% 93%
(2当量）
L i O t -B u
比較例 8 DMA 2 99% 0%
(2当量）
KOH
比較例 9 DMA 2 100 % 0%
(2当量）
比較例 1 K2CO3
DMA 2 100 % 0% 0 (2当量） 表一 3
DMS O：ジメチルスルホキシドを示す。
KOt— Bu :カリウム t一ブトキシドを示す。 L i O t -B u ： リチウム tーブトキシドを示す。
DMI 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノンを示す。
NMP N—メチルピロリ ドンを示す。
DMA N, N—ジメチルァセトアミ ドを示す。
実施例 47
Figure imgf000078_0001
窒素下、 2—メチル一 5—べンジルチオピリジン （1当量） および C p 2T i C 1 2 ( 1 Ommo 1 %) をジグリム （ImL) に溶解し、 ジ一 n—ブチルマグネ シゥム 1. 0Mへキサン溶液（2. 5当量） を加え、 0°Cで 1時間反応させる。 得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析すると 2—メチル一5—メ ルカプトピリジンが、 1 00 %の収率で得られることを確認した。
なお、 実施例 29〜実施例 47及び比較例 7〜比較例 1 0の反応液の分析に使用 した、 高速液体ク口マトグラフィ一の測定条件は、 以下のとおりである。
カラム： YMC AM- 303 (YMC社製）
カラムサイズ：
径 4. 6 mm
長さ ： 250 mm
子径 、 p a r t i c l e s i z e) ： 5 μ m
カラム温度： 40 ° C
流速 （F l ow r a t e) ： 1. 0 mL/分
検出波長 (D e t e c t o r wa v e l e n g t h) ： 220 nm 注人堇 (I n j e c t i o n v o l umeノ ： 1 0 μ L
移動相 (Mo b i l e p h a s e) ：
A ： 0. 1% リン酸 (p h o s p h o r i c a c i d)
B ： ァセトニ ト リノレ （Me CN)
A : B=50 : 50 (0 分） ， 50 : 50 (5 分） ，
10 : 90 (13 分） ，
10 : 90 (20 分）
産業上の利用可能性
本発明のチォエーテル化合物の製造方法は、 原料としては確保しやすい臭化物、 塩化物又はスルフォネート化合物を使用して、 弱い塩基性条件下での S u z u k i -M i y a u r a反応にて、 目的とするチォエーテル化合物を高収率で製造で きることに特徴がある。
したがって、 本発明の製造方法を利用することにより、 従来の Su z uk i -M i y a u r a反応では製造できなかった、 化成品及ぴ医薬品についてもチォエー テル化合物を、 工業的に効率よく安価に製造することができる。
加えて、 本発明の製造方法により、 除去できる置換基を有するチオール化合物を 使用してチオールエーテル化合物を効率よく製造し、 公知のチオール基の保護基 の脱離法又は、 本発明者により見出された、 保護基としてベンジル基又はフエネ チル基の脱離法を利用すれば、 ァリール環又はへテロアリール環への、 チオール 基の導入を効率化できる.ので、 有機合成の分野で有用である。

Claims

請求の範囲 一般式 [m]
Figure imgf000080_0001
[式中、 R 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル チォ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァ リールカルボニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリール基、 ヘテロ ァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ヘテロァ リールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアル力ノィル基を、 Y 1は、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式：
R2
人
[式中、 R 2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
Xは、 臭素原子、 塩素原子、 トリフルォロメタンスルフォニルォキシ基、 メチル スルフォニルォキシ基、 ベンゼンスルフォニルォキシ基、 トルエンスルフォニル ォキシ基又は二トロベンゼンスルフォニルォキシ基を、
n 1は、 0又は 1を、
一般式：
Figure imgf000081_0001
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ただし、 X が、 塩素原子である場合には、 一般式：
Figure imgf000081_0002
[式中、 R n1及ぴ Y1は前記の意味を有する。 ] で表される基は、 電子吸引 基である。 ]で表されるァリール若しくはヘテロァリール化合物、又はその塩を、 酢酸パラジウム、 P d2 (d b a) 3及ぴ P d ( d b a ) 2からなる群から選ばれ るパラジウム化合物、
炭酸セシウム、 一般式
Figure imgf000081_0003
[式中、 R3、 R4及ぴ R5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 アルキル基、 ベンジル基、 フエニル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるアミ ン誘導体、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン及ぴ 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェンからなる群から選ばれる塩基、 及び式：
Figure imgf000081_0004
Fe
-^-PPh2 で表される化合物、 式： ^^-P(i-Pr)2
Figure imgf000081_0005
で表される化合物 P(t-Bu)2
Fe
P(t-Bu)2 で表される化合物、 式：
Figure imgf000082_0001
で表される化合物、 式：
Figure imgf000082_0002
で表される化合物、 式：
Figure imgf000082_0003
で表される化合物、 式：
Figure imgf000083_0001
で表される化合物及び式：
Figure imgf000083_0002
で表される化合物からなる群から選ばれるリン化合物の存在下で、
一般式 [ I I ]
Figure imgf000083_0003
[式中、 R 6又は R 7は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 炭素数 1ない し 6のアルキル基、 アミノ基又はフエニル基を、 n 2は、 0ないし 6を、 R 8は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル 基、 トリメチルシリル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1 ないし 1 0のアルキルスルフォ-ル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァリールカルボニル基、 ァリールカルボニルォキジ基、 ヘテロァリ ール基、 ヘテロァリールカルボ二ル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 二 トロ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルアミ ノ基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアルカノィ ル基、
又は一般式：
Figure imgf000083_0004
[式中、 Y 2は、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カル ポニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式：
R7
[式中、 R 7は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
η 3は、 0又は 1を、
R 9は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 炭素数 1な いし 1 0のアルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1な いし 1 0のアルキルスルフォニル基、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 2ないし 1 0のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァ リール基、 ァリールカルポニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリー ル基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニルォキシ基、 ニト 口基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ 基、 ヘテロァリールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアルカノィル 基を示す。 ] で表される基を、
一般式：
Figure imgf000084_0001
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ] で表され るチオール化合物又はその塩と反応させることを特徴とする
一般式：
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000085_0001
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチォエーテル化合物又はそ の塩の製造方法。
2 . 一般式 [ Π ] で表されるチオール化合物が、 一般式：
HS-Re
[式中、 R eは、 一般式：
Figure imgf000085_0002
(式中、 1 3又は1 15は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。）で表される基、一般式：
Figure imgf000085_0003
(式中、 ！^又は！^は、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ) で表される基、 一般式：
Figure imgf000085_0004
(式中、 n aは、 1又は 2を示す。 ) で表される基、 （1一ナフチル） メチル基、 ( 2—ナフチル） メチル基、 4—メ トキシフエニル基、 4ーァセトキシフエ-ル 基、 フエニル基、 トリチル基、 ジァミノメチル基、 2—トリメチルシリルェチル 基又は 2一 ( 2—ェチルへキシルォキシカルボニル) ェチル基を示す。 ] で表さ れるチオール化合物又はその塩であることを特徴とする請求項 1記載のチォエー テル化合物又はその塩の製造方法。
3 . R eが、 一般式：
Figure imgf000086_0001
(式中、 R a又は R bは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 二トロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。）で表される基、一般式：
Figure imgf000086_0002
(式中、 R c又は R dは、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又炭 素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 一般式：
Figure imgf000086_0003
(式中、 n aは、 1又は 2を示す。 ） で表される基、 （1—ナフチル） メチル基 又は （2—ナフチル） メチル基であることを特徴とする請求項 2記載のチォエー テル化合物又はその塩の製造方法。
4. 一般式 [ Π ] で表されるチオール化合物が、 一般式：
[ll-b]
HS一 R1
[式中、 R fは、 4一ピリジルェチル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 4一ピリジ ルメチル基、 ベンジル基、 4ーァセトキシべンジル基、 4一二トロベンジル基、 4—ァセトキシフエ二ル基、 フエニル基、 トリチノレ基、 ジァミノメチル基、 2— トリメチルシリルェチル基又は 2— ( 2—ェチルへキシルォキシカルボニル） ェ チル基を示す。 ] で表されるチオール化合物又はその塩であることを特徴とする 請求項 1記載のチォエーテル化合物又はその塩の製造方法。
5. パラジウム化合物が、 P d 2 ( d b a ) 3であることを特徴とする請求項 1 記載のチォエーテル化合物又はその塩の製造方法。
6 . リン化合物が、 式：
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000087_0004
PPh2 PPh2
で表される化合物、 式：
Figure imgf000087_0005
で表される化合物又は式：
Figure imgf000087_0006
で表される化 物であることを特徴とする請求項 1記載のチォエーテル化合物又 はその塩の製造方法。
7. 塩基が、 炭酸セシウム、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 4—ジメチル アミノビリジン、 トリベンジノレァミン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン又は 1， 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン であることを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
8. 塩基が、ジィソプロピルェチルァミンであることを特徴とする請求項 1記載 のチォエーテル化合物又はその塩の製造方法。
9. パラジウム化合物が、 P d2 (d b a) 3であり、 リン化合物が、 式：
式
Figure imgf000088_0001
で表される化合物、 式
Figure imgf000088_0002
Ph
で表される化合物、 式
Figure imgf000088_0003
で表される化合物、 式：
Figure imgf000089_0001
で表される化合物、 又は式：
Figure imgf000089_0002
で表される化合物であり、塩基が、炭酸セシウム、ジィソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 トリェチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 1 , 5 _ジァ ザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン又は 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカ一 7—ェンであることを特徴とする請求項 1記載のチォエーテノレ化 合物又はその塩の製造方法。
1 0 . 一般式 [m] ：
Figure imgf000089_0003
[式中、 R 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル チォ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルスフィニル基、 炭素数 1ないし 1 0のァ ルキルスルフォニル基、 水酸 ¾、 カルボキシ基、 炭素数 2ないじ 1 0のアルコキ シカルボニル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルカノィルォキシ基、 ァリール基、 ァ リールカルボニル基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロァリール基、 ヘテロ 了リールカルボニル基、 へテロアリールカルボニルォキシ基、 ニトロ基、 炭素数 1ないし 1 0のアルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ヘテロァ リールカルボニルァミノ基又は炭素数 1ないし 1 0のアル力ノィル基を、 Y 1は、硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及ぴ一般式： 入
[式中、 R2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジノレ基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基が、 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基を、
Xは、 臭素原子、 塩素原子、 トリフルォロメタンスルフォニルォキシ基、 メチル スノレフォニノレオキシ基、 ベンゼンスルフォニルォキシ基、 トルエンスルフォニル ォキシ基又は二ト口ベンゼンスルフォニルォキシ基を、
n1は、 0又は 1を、
般式：
Figure imgf000090_0001
で表される基は、 ァリール環基又はへテロアリール環基を意味する。 ただし、 X が、 塩素原子である場合には、 一般式：
Figure imgf000090_0002
[式中、 I 1、 n1及ぴ Y1は前記の意味を有する。 ] で表される基は、 電子吸引 基である。 ]で表されるァリール若しくはヘテロァリールイ匕合物、又はその塩を、 酢酸パラジウム、 P d2 (d b a) 3及ぴ P d (d b a) 2からなる群から選ばれ るパラジウム化合物、
炭酸セシウム、 一般式
Figure imgf000090_0003
[式中、 R3、 R4及び R5は、 同一又は異なっていてもよく、 炭素数 1ないし 6 アルキル基、 ベンジル基、 フエニル基又はピリジル基を示す。 ] で表されるアミ ン誘導体、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー5—ェン及び 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェンからなる群から選ばれる塩基、 及び式：
Figure imgf000091_0001
Fe
^^PPh2 で表される化合物、 式：
^^-P(i-Pr)2
Fe
P(i-Pr)2 で表される化合物、 式： P(t-Bu)2
Fe
^^^― P(t-Bu)2 で表される化合物、 式：
Figure imgf000091_0002
で表される化合物、 式：
Figure imgf000091_0003
で表される化合物、 式：
Figure imgf000091_0004
で表される化合物、 式：
Figure imgf000091_0005
で表される化合物、 式：
Figure imgf000092_0001
で表される化合物、 式
Figure imgf000092_0002
で表される化合物、 式
Figure imgf000092_0003
で表される化合物及び式
Figure imgf000092_0004
で表される化合物からなる群から選ばれるリン化合物の存在下で、 -般式 [Π- a ] ：
[ll-a]
HS - Re
[式中、 Reは、 一般式：
Figure imgf000092_0005
(式中、 Ra又は Rbは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。）で表される基、一般式
Figure imgf000092_0006
(式中、 ！^^又は尺 ま、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 一般式
Figure imgf000093_0001
(式中、 n aは、 1又は 2を示す。 ） で表される基、 （1一ナフチル） メチル基、 (2—ナフチル） メチル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4ーァセトキシフエ二ル 基、 フエニル基、 トリチル基、 ジアミノメチル基、 2—トリメチルシリルェチル 基又は 2— （2—ェチルへキシルォキシカルボニル） ェチル基を示す。 ] で表さ れるチオール化合物又はその塩と反応させ、 一般式 「I — aJ ：
Figure imgf000093_0002
[式中、 I 1、 Y1, R% n \ 一般式
Figure imgf000093_0003
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチォエーテル化合物又はそ の塩を得、次いで、得られた一般式 [ I一 a]で表されるチォエーテル化合物の、 Reで表される保護基を脱離することを特徴とする、 一般式 [ I一 b] ：
Figure imgf000093_0004
[式中、 R Y\ η 及ぴ一般式：
Figure imgf000093_0005
で表される基は、 前記の意味を有する。 ] で表されるチオール化合物又はその塩 の製造方法。
1 1. 一般式： R7
入
[式中、 R7は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示す。 ] で表される基からなる群から選ば れる基力 炭素鎖中に介在してもよい 1ないし 6のアルキレン基力 S、メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメ チレン基、 プロピレン基、 ェチルエチレン基又は一般式：
Figure imgf000094_0001
[式中、 Yは、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルフォニル基、 酸素原子、 カルボ ニル基、 ォキシカルボニル基、 カルボニルォキシ基及び一般式：
R2
八
[式中、 R2は、 水素原子、 炭素数 1ないし 6のアルキル基、 ベンジル基、 フエ ニル基、 ナフチル基又はピリジル基を示し、 n 4及び n 5は 1ないし 6の整数を示 し'、 両者の合計は 6を超えない。 ] で表される基であることを特徴とする請求項 1又は請求項 10記載の製造方法。
12. n1が、 0であることを特徴とする請求項 1又は請求項 10記載の製造方 法。
13. n2が、 0であることを特徴とする請求項 1又は請求項 I 0記載の製造方 法。
14. n3が、 0であることを特徴とする請求項 1又は請求項 10記載の製造方 法。
1 5. 塩基力 S、炭酸セシウム、ジイソプロピルェチルァミン、トリプチルァミン、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 4一ジメチル アミノビリジン、 トリベンジルァミン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5—ェン又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン であることを特徴とする請求項 10記載のチオール化合物又はその塩の製造方法。
6. パラジウム化合物が、 P d 2 (d b a) 3であり、 リン化合物が、 式
Figure imgf000095_0001
で表される化合物、
Figure imgf000095_0002
で表される化合物、
Figure imgf000095_0003
で表される化合物、 式
Figure imgf000095_0004
で表される化合物、 又は式
Figure imgf000095_0005
で表される化合物であり、塩基が、炭酸セシウム、 ジィソプロピルェチルァ トリブチルァミン、 トリエチルァミン、 トリメチルァミン、 ジベンジルメチルァ ミン、 4一ジメチルァミノピリジン、 トリベンジルァミン、 1， 5—ジァザビシ クロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェンであることを特徴とする請求項 10記載のチオール化合物又 はその塩の製造方法。
17. Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000096_0001
(式中、！^又は尺 ま、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。）で表される基、一般式：
Figure imgf000096_0002
(式中、 Rc又は Rdは、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ) で表される基、 （1—ナフチル） メ チル基又は （2—ナフチル） メチル基であることを特徴とする請求項 10記載の チオール化合物又はその塩の製造方法。
18. Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000096_0003
(式中、 ！^又は尺 ま、 同一又は異なっていてもよく、 水素原子、 ニトロ基又は アルコキシ基を示す。 ） で表される基である場合、 当該 Reで表される保護基の 脱離工程が、 カリウム アルコキシド又はナトリウム アルコキシドによる処理 であることを特徴とする、 請求項 10記載のチオール化合物又はその塩の製造方 法。
19. Reで表される保護基が、 一般式：
Figure imgf000097_0001
(式中、 Ra又は Rbは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ァセトキシ基、 ニトロ基又は炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を示す。 ） で表される基、 （1一 ナフチル） メチル基又は （2—ナフチル） メチル基である場合、 当該 Reで表さ れる保護基の脱離工程が、 銅化合物、 鉄化合物、 コバルト化合物、 銀化合物、 チ タン化合物又はそれらの水和物らなる群の添加物から選ばれる 1種の添加物の存 在下で、 一般式：
Figure imgf000097_0002
(式中、 Rgは、 ハロゲン原子又は炭素数 1ないし 10のアルキル基を、 Rhは、 炭素数 1ないし 10のアルキル基を示す。 ） で表されるマグネシウム化合物によ る処理であることを特徴とする、 請求項 10記載のチオール化合物又はその塩の 製造方法。
20. 添加物が、 CuC 12、 C.u C 12 · 2H20、 F e C l 3、 F e C l 2、 T i C 12 (i— P rO) 2、 Cu (CF3S020) 2、 C o C 12、 AgN03又は Cp2T i C 12であることを特徴とする、 請求項 19記載のチオール化合物又は その塩の製造方法
21. マグネシゥム化合物が、 ジメチルマグネシゥム、 ジェチルマグネシゥム、 ジ- n -ブチルマグネシゥム、 ジ一 n—プロピルマグネシゥム、 n—ブチルマグネ シゥムクロリ ド、 n—ブチルマグネシウムプロミド、 メチルマグネシウムクロリ ド、 メチルマグネシゥムプロミ ド、 ェチルマグネシゥムクロリ ド、 ェチルマグネ シゥムブロミ ド、 n—プロピルマグネシウムクロリ ド、 n—プロピルマグネシゥ ムブロミ ド、 ィソプロピルマグネシウムク口リ ド又はイソプロピルマグネシウム ブロミ ドであることを特徴とする、 請求項 19記載のチオール化合物又はその塩 の製造方法。
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