CN103880720B - 一种芳基硫醚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在催化剂和有机配体存在下，烷氧基取代的卤代芳基化合物与芳基硫酚化合物可一步合成得到芳基硫醚化合物，且所得产物的产率高、纯度高，从而为该类化合物的制备提供了一种新颖且有效的化学合成方法，在医药中间体工业、农药领域等多个领域中具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种含硫化合物的合成方法，特别地涉及一种芳基硫醚化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
迄今为止，人们早已发现含硫化合物可在有机合成、医药领域、农药领域、树脂合成等诸多化学领域具有重要的作用，可充当多种有机合成中间体、最终活性化合物等。
在含硫化合物中，芳基硫醚化合物占有重要的地位和作用。芳基硫醚化合物具有特定的生物活性、药物活性等，而可成为多种临床药物分子中的基本片段单元，以其为基础可合成得到多类具有不同治疗用途的医药化合物，例如：
CN1721401A公开了一种芳基硫醚化合物，其可作为白细胞功能相关抗原与细胞间粘着分子结合的抑制剂，从而可以治疗炎症、自免疫疾病、肿瘤转移、同种移植排斥和再灌注损伤等多种疾病。
WO2006009092A公开了一种含有2-氨基-1,3-丙二醇结构的二芳基硫醚化合物，其具有减少末梢循环的淋巴细胞的作用，可用来治疗多种与之相关的疾病。
CN102391164A公开了一种二芳基硫醚化合物，其具有抗异常新生血管、抑制微管蛋白聚合的作用机制，具有活性高和毒性低的优点。
WO2011138398A公开了一种二芳基硫醚衍生物的给药方法，该二芳基硫醚衍生物可用作免疫抑制剂或免疫调节剂，可在多种疾病中发挥治疗和/或预防作用。
正是由于该类化合物具有广泛的用途，人们对其进行了大量的合成方法研究，例如：
CN103073463A中公开了以二甲基亚砜为溶剂，在单质铜粉催化下，以卤代芳香烃、硫脲和KOH为反应物而一步得到二芳基硫醚，其中卤代芳香烃、硫脲和KOH的摩尔比为5:2.5-3:5-10，单质铜粉为卤代芳香烃的8-15摩尔%。
CN103408476A公开了一种单芳基硫醚化合物的合成，所述方法是将芳香醛、苯硫酚或取代苯硫酚、5,5-二甲基-1,3-环己二酮和催化剂一起反应，从而得到单芳基硫醚化合物。
如上所述，虽然现有技术中存在多种芳基硫醚化合物的制备方法，但这些方法仍存在一定缺陷，例如反应繁琐、后处理复杂等诸多缺点。
因此，基于上述理由，对于芳基硫醚化合物的合成方法仍存在继续探索和完善的必要，这是目前该领域的研究热点和重点之一，也是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式(I)所示的芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在催化剂和有机配体存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中进行反应，从而制得式(I)的芳基硫醚化合物；
R1各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
m为0-5的整数；
n为1-5的整数。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，m为0-5的整数，例如可为0、1、2、3、4或5；当为0时，意味着不存在取代基R2。
在本发明的所述合成方法中，n为0-5的整数，例如可为0、1、2、3或4。当为0时，意味着不存在取代基R1O。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为铜化合物，例如可为有机铜化合物或无机铜化合物，优选为乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、Cu(OTf)2、下式(1)铜化合物中的任何一种，最优选为下式(1)铜化合物：
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为含氮有机配体，优选为下式L1或L2的有机配体，最优选为L1：
在本发明的所述合成方法中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1-2，非限定性地例如可为1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1,非限定性地例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，催化剂与有机配体的摩尔比为1:0.5-1.5,非限定性地例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1、1:1.2或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂非限定性地可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、苯、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯等中的任意一种或多种。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-100℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而进行确定，例如可为2-5小时，非限定性地例如为2小时、3小时、4小时或5小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可为：反应完毕后，蒸发除去溶剂，残留物过硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，柱层析过程可TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。所使用的洗脱液为丙酮/乙酸乙酯/正己烷三者的混合物，其中丙酮、乙酸乙酯、正己烷的体积比为1:2:1。
如上所述，本发明的所述合成方法通过使用式(II)和(III)化合物，在合适催化剂和有机配体的协同催化作用下，可以一步而得到芳基醚化合物，具有反应条件温和、反应时间短、产物收率和纯度高等诸多优点，为芳基硫醚化合物的制备提供了全新的合成路线和方法，在学术和科研上具有良好的研究价值，同时在工业化应用上也具有良好的前景，可以为医药工业、农药工业等提供高质量的廉价中间体化合物。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：1,3-二甲氧基-2-苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂甲醇，然后加入20mmol式(II)化合物、20mmol式(III)化合物、1mmol上述式(1)铜催化剂和0.5mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在60℃下搅拌反应5小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到无色油状的标题产物，产率为99.2%，经高效液相色谱检测，其纯度为98.8%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.77(s,6H),6.49(d,J=9.1Hz,2H),7.01(m,3H),7.11(m,2H),7.34(t,J=7.9Hz,1H)。
实施例2：1,2,3-三甲氧基-4-对氟苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂四氢呋喃，然后加入20mmol式(II)化合物、30mmol式(III)化合物、1.5mmol上述式(1)铜催化剂和1.5mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在70℃下搅拌反应4小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到无色固体的标题产物，产率为97.9%，经高效液相色谱检测，其纯度为98.3%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),6.37(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=6.8Hz,2H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),7.24(d,J=6.8Hz,2H)。
实施例3：1,3-二甲氧基-2-对硝基苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂DMF，然后加入20mmol式(II)化合物、40mmol式(III)化合物、2mmol上述式(1)铜催化剂和3mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在80℃下搅拌反应3小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到无色固体的标题产物，产率为97.6%，经高效液相色谱检测，其纯度为98.6%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.80(s,6H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),7.42(t,J=8.1Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,2H)。
实施例4：1,3-二甲氧基-2-对甲基苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂氯仿，然后加入20mmol式(II)化合物、25mmol式(III)化合物、2mmol上述式(1)铜催化剂和1mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在90℃下搅拌反应2小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到淡黄色油状的标题产物，产率为98.1%，经高效液相色谱检测，其纯度为98.7%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ2.22(s,3H),3.78(s,6H),6.61(d,J=8.3Hz,2H),6.95(m,4H),7.34(t,J=8.4Hz,1H)。
实施例5：1,3-二甲氧基-2-对氯苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂正己烷，然后加入20mmol式(II)化合物、35mmol式(III)化合物、1.5mmol上述式(1)铜催化剂和2mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在100℃下搅拌反应2小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到无色油状的标题产物，产率为96.5%，经高效液相色谱检测，其纯度为97.4%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.79(s,6H),6.62(d,J=8.3Hz,2H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),7.38(t,J=8.4Hz,1H)。
实施例6：1,3,5-三甲氧基-2-苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂乙醚，然后加入20mmol式(II)化合物、40mmol式(III)化合物、2mmol上述式(1)铜催化剂和1.5mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在65℃下搅拌反应5小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到为白色固体的标题产物，产率为97.8%，经高效液相色谱检测，其纯度为98.6%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.80(s,6H),3.87(s,3H),6.21(s,2H),7.01-7.04(m,3H),7.13-7.16(m,2H)。
实施例7：1-甲氧基-2-苯硫基苯
室温下，向反应器中加入100ml溶剂丙酮，然后加入20mmol式(II)化合物、30mmol式(III)化合物、2mmol上述式(1)铜催化剂和2.5mmol上述有机配体L1，然后搅拌下升温，在85℃下搅拌反应4小时。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的反应体系混合物中除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，使用体积比为1:2:1的丙酮、乙酸乙酯、正己烷三者混合物作为洗脱液，收集洗脱组分，再次蒸发除去洗脱液，得到为无色油状的标题产物，产率为97.1%，经高效液相色谱检测，其纯度为98.2%。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ3.82(s,3H),6.87(t,J=7.9Hz,2H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),7.26(m,6H)。
实施例8-14
除将其中的上述式(1)铜催化剂替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例8-14，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它铜化合物时，发现均不如上式(1)铜化合物能取得如此高的产率，而从上表中也可以看出，有机铜化合物的催化效果要优于无机铜化合物。
实施例15-21
除将其中的配体L1替换为如下的配体外，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例15-21，所使用配体、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它含氮配体时，都将导致产物产率有大幅度降低，即便是采用与L1非常接近的L2，也导致产率降低了约15%。这证明了配体L1能够有效的与催化剂一起发挥协同作用，从而取得了良好的催化效果。
综上所述，由上述所有实施例可看出，当采用本发明的催化体系时，能够由烷氧基取代的卤代芳基化合物与芳基硫酚化合物一步反应，而得到相应的芳基硫醚化合物，且产物具有良好的产率和纯度。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种式(I)所示的芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：在催化剂和有机配体存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中进行反应，从而制得式(I)的芳基硫醚化合物；
R1各自独立地选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或硝基；
m为0-1的整数；
n为1-5的整数；
所述催化剂为下式(1)铜化合物：
所述有机配体为下式L1的有机配体
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1-2。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：催化剂与有机配 体的摩尔比为1:0.5-1.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、苯、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种或多种。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-100℃；反应时间为2-5小时。
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