ES2309075T3 - N-oxidos como profarmacos de derivados de 4-fenil-piridina antagonistas del receptor nk1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R es hidrógeno, alquilo C1 - 7, alcoxilo C1 - 7, halógeno o trifluorometilo; R 1 es hidrógeno o halógeno; o R y R 1 pueden estar juntos con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos -CH=CH-CH=CH-; R 2 y R 2'' son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxilo C1 - 7 o ciano; o R 2 y R 2'' pueden estar juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1 - 7 o alcoxilo C1 - 7; R 3 , R 3'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo C1 - 7 o cicloalquilo; R 4 , R 4'' son independientemente uno del otro -(CH2)mOR 6 o alquilo C1 - 7; o R 4 y R 4'' forman juntos con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica del grupo (Ver fórmula) elegido del grupo constituido por pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperacin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin- 4-ilo; R 5 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1 - 7, -alcoxilo C1 - 7, -(CH2)mOH, -COOR 3 , -CON(R 3 )2, -N(R 3 )CO-alquilo C1 - 7 o -C(O)R 3 ; R 6 es hidrógeno, alquilo C1 - 7 o fenilo; X es -C(O)N(R 6 )-, -N(R 6 )C(O)-, -(CH2)mO- o -O(CH2)m-n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y m es 1, 2 ó 3; y las sales de adición ácida aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Description
N-óxidos como profármacos de derivados de
4-fenil-piridina antagonistas del
receptor NK1.
La presente invención se refiere a N-óxidos de
compuestos de fórmula general
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno o trifluorometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno; o
R y R^{1} pueden estar juntos con
los átomos de carbono del anillo a los que están unidos
-CH=CH-CH=CH-;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, alcoxilo inferior o ciano;
o
R^{2} y R^{2'} pueden estar
juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituidos opcionalmente con
uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo inferior o
alcoxilo
inferior;
R^{3}, R^{3'} son
independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo;
R^{4}, R^{4'} son
independientemente uno del otro -(CH_{2})_{m}OR^{6} o
alquilo inferior;
o
R^{4} y R^{4'} forman juntos
con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica
del
grupo
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- R^{5}
- es hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, -alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{m}OH, -COOR^{3}, -CON(R^{3})_{2}, -N(R^{3})CO-alquilo inferior o -C(O)R^{3};
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;
- X
- es -C(O)N(R^{6})-, -N(R^{6})C(O)-, -(CH_{2})_{m}O- o -O(CH_{2})m-
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- m
- es 1, 2 ó 3;
y las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
Se ha descubierto que estos N-óxidos de la
presente invención tienen una actividad in vitro en el
receptor NK1 y/o se pueden usar como pro-fármacos
de compuestos de fórmula
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que son antagonistas del receptor
de Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia
P).
No obstante, la ventaja de un
pro-fármaco reside en sus propiedades físicas, tales
como una mayor solubilidad en agua para la administración por vía
parenteral comparada con la del fármaco original, o una mayor
absorción en del tracto digestivo, o una mayor estabilidad del
fármaco para una conservación a largo plazo. Los compuestos de
fórmula II tienen una solubilidad en agua limitada, no permitiendo
así las inyecciones del mismo. Por consiguiente fue de gran
utilidad el descubrimiento de nuevos derivados del compuesto de
fórmula II para conseguir compuestos apropiados para la aplicación
parenteral e intramuscular. Se ha demostrado que los N-óxidos de
compuestos de fórmula I cumplen todos los requerimientos para un
buen pro-fármaco.
Un pro-fármaco es en la mayoría
de casos un derivado inactivo farmacológicamente de una molécula de
fármaco original que requiere transformación enzimática o
espontánea dentro del cuerpo de modo que libere el fármaco activo,
y que tenga mejores propiedades de distribución que la molécula de
fármaco original. Se ha demostrado que una molécula con una
configuración estructural óptima y con propiedades
físico-químicas para producir la respuesta
terapéutica deseada en su diana no tiene por que necesariamente
tener la mejor forma molecular ni las mejores propiedades para su
distribución en el punto final de acción. Normalmente, tan sólo una
fracción pequeña de las dosis administradas alcanzan la región
diana y por lo tanto muchos agentes interaccionan con lugares que
no son diana así como, una distribución ineficiente puede resultar
en efectos co-laterales no deseables. El hecho de
estas diferencias en el transporte y en las características del
efecto in situ para muchas moléculas de fármaco es la razón
básica para la derivación química bioreversible de fármacos, esto
es, la formación de pro-fármacos es un método
mediante el cual se puede obtener una mejora sustancial en la
eficacia total del fármaco. Los pro-fármacos se
diseñan para superar los problemas farmacéuticos y/o
farmacocinéticos asociados con la molécula de fármaco original que
podría de otro modo limitar la utilidad clínica del fármaco.
En los últimos años se han explotado muchos
tipos de derivados bioreversibles para la utilización en el diseño
de pro-fármacos. La utilización de ésteres como un
tipo de pro-fármaco para los fármacos que tienen una
función carboxilo o hidroxilo es la más popular. Además otros bien
conocidos son los pro-fármacos derivados de
péptidos, 4-imidazolidinonas y similares, descritos
en Drugs of the Future, 1991, 16(5),
443-458 o N-óxidos, descritos por ejemplo en US
5.691.336.
Tal como se mencionó antes, los compuestos de
fórmula II son antagonistas del receptor de neuroquinina. Las
acciones centrales y periféricas de la taquiquinina sustancia P en
mamíferos se han asociado con numerosas condiciones inflamatorias
incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma, y enfermedades de
inflamación intestinal así como en la mediación del reflejo emético
y la modulación del sistema nervioso central (SNC) enfermedades
tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res.,
1996,7,187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75,
612-621) y depresión (Science,
1998,281,1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas
de los receptores de taquiquinina en dolor, dolor de cabeza,
especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple,
atenuación de la eliminación de morfina, cambios cardiovasculares,
edema, tales como edema causada por lesión termal, enfermedades
inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide,
asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias
incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias
intestinales incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn,
lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares revisadas en
"Tachykinin Receptor & Tachykinin Receptor Antagonists",
J. Auton. Pharmacol., 13,23-93,1993.
Además, los antagonistas del receptor de
Neuroquinina-1 se han desarrollado para el
tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con
un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en particular la
sustancia P. Ejemplos de condiciones en que la sustancia P ha
estado implicada incluyen trastornos del sistema nervioso central
tal como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y
WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de
neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento
de cinetosis y para el tratamiento de vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medicine,
Vol. 340, No. 3190-195,1999 se ha descrito la
reducción de la emesis inducida por cis-platino por
un antagonista selectivo del receptor de
neuroquinina-1.
La utilidad de los antagonistas de receptores de
neuroquinina-1 para el tratamiento de ciertas formas
de incontinencia urinaria se describe en Neuropeptides,
32(1), 1-49, (1998) y Eur. J. Pharmacol.,
383(3),297-303, (1999).
Además, US 5,972,938 describe un método para el
tratamiento de un trastorno psicosomático o psicoinmunológico
mediante la administración de un receptor de taquinina, tal como el
antagonista de taquinina NK-1.
El objeto de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, la preparación de los compuestos mencionados
anteriormente, los medicamentos que contienen éstos y su
elaboración así como el uso de los compuestos mencionados
anteriormente en el control o prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referidos
anteriormente o en la elaboración de los medicamentos
correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o eméticos mediante el tratamiento de
antagonistas de los receptores NK-1. Un episodio
depresivo mayor se ha definido como un período de al menos dos
semanas durante las cuales, la mayoría del día o casi el día
completo, existe un modo depresivo o la pérdida de interés y placer
en todas, o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales utilizados en la presente descripción se aplican
independientemente de sí se usan solos o en combinación. Tal como
se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de
1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos con
1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido
anteriormente, y que están unidos vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de
carbono.
El término "amina terciaria cíclica"
denota, por ejemplo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo o
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
Ejemplos preferidos son los compuestos, en que X
es -C(O)N(R^{6})-, en donde R^{6} es
metilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
Éster terc-butílico del ácido
4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oxi-piperazin-1-carboxílico,
Éster etílico del ácido
5'-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-1-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico,
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-oxo-pirrolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-4-oxi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-formil-1-oxi-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida.
N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(2-metoxi-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(5-cloro-2-metoxi-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(2-cloro-5-metoxi-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-pentafluorofenilmetil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-[2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida
o
Ácido
5'-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-1-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico.
También se prefieren compuestos, en que X es
-N(R^{6})-CO-, en donde R^{6} es
hidrógeno o metilo.
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Ejemplos de tales compuestos son:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-1-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-
isobutiramida,
isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-oxi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-oxi-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-1-(4-hidroxi-1-oxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-1-oxi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-1-oxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida,
2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida
o
2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos a
continuación, cuyos procesos comprenden
a) oxidación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente oxidante adecuado
para proporcionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes tienen
el significado dado anteriormente, y si se desea, convirtiendo el
compuesto obtenido en la sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con este procedimiento, se puede
preparar un compuesto de fórmula I, por ejemplo, tal como sigue: A
una solución de 10 mmol de un compuesto de fórmula general II en 50
ml de un solvente apropiado tal como diclorometano se añade bajo
enfriamiento con hielo una solución de 10 mmol de un reactivo
oxidante adecuado tal como ácido 3-cloroperbenzoico
en 50 ml de un solvente apropiado tal como diclorometano. Se
continua agitando el tiempo apropiado (normalmente de 1 h a 24 h) a
0ºC y el progreso de la reacción se puede seguir por cromatografía
en capa fina. En los casos en que la formación del producto es muy
lenta, la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura
ambiente. Después de la evaporación del solvente se pudieron aislar
los productos de fórmula general I mediante cromatografía flash en
un rendimiento de 15% a 85%. La purificación de los productos
cristalinos se puede obtener por cristalización con un solvente
apropiado.
Para su transformación se pueden usar otros
agentes oxidantes en lugar de ácido
3-cloroperbenzoico. Los reactivos oxidantes son
familiares a cualquier persona entendida en el campo tal como
dimetildioxirano en acetona, peróxido de hidrógeno en ácido acético
o peroximonosulfato de potasio en un solvente adecuado tal como
agua.
La formación de sales se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos de por sí y que
son familiares a cualquier persona entendida en el campo. No tan
sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos
orgánicos entran en consideración. Hidrocloruros, hidrobromuros,
sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos,
metan-sulfonatos, p-toluensulfonatos
y similares son ejemplos de tales sales.
Los siguientes esquemas 1-8
describen los procesos para la preparación de compuestos de fórmula
I en más detalle. Los materiales de partida son compuestos
conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos, descritos en
EP 99103504.9.
En los esquemas se han usado las siguientes
abreviaciones:
- PivCl
- cloruro de pivaloilo
- THF
- tetrahidrofurano
- TMEDA
- N,N,N',N'-tetrametilen-diamina
- DIPEA
- N-etildiisopropil-amina
- KHMDS
- hexametildisilazida de potasio
\newpage
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y la definición de los otros sustituyentes se ha
dado anteriormente.
\newpage
Esquema
4
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Z es Cl, Br, I o
-OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y la definición de
los otros sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Esquema
6
Z es Cl, Br, I o
-OS(O)_{2}C_{6}H_{4}CH_{3} y la definición de
los otros sustituyentes se ha dado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
R^{5} es el grupo
-C(O)R^{3} y la definición de los sustituyentes que
quedan se ha dado
anteriormente.
Esquema
8
La definición de los sustituyentes se ha dado
anteriormente.
Tal como se mencionó antes, los compuestos de
fórmula I y sus sales de adición aceptables farmacéuticamente se
pueden usar como pro-fármacos de los compuestos
originales de fórmula II, que poseen propiedades farmacológicas
apreciadas. Estos compuestos son antagonistas del receptor de
Neuroquinina-1 (NK-1, sustancia
P).
Además, algunos N-óxidos de fórmula I tienen una
buena afinidad por los receptores NK1. Para algunos compuestos
preferidos los valores pKi están en el rango de 8,3 a 8,7.
Estos compuestos se investigaron de acuerdo con
los ensayos de a continuación.
La afinidad de los compuestos del ensayo por el
receptor NK_{1} se evaluaron en receptores NK_{1} humanos en
células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humano (usando el
sistema de expresión de virus Semliki) y marcado radioactivamente
con [^{3}H]sustancia P (concentración final 0,6 nM). Los
ensayos de unión se llevaron a cabo en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4)
conteniendo BSA (0,04%), leupeptina (8 \mug/ml), MnCl_{2} (3
mM) y fosforamidon (2 \muM). Los ensayos de unión consisten de 250
\mul de suspensión de membrana (1,25 x 10^{5} células/tubo de
ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente desplazante y 125 \mul
de [^{3}H]sustancia P. Las curvas de desplazamiento se
determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los
tubos de ensayo se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente
después de dicho tiempo el contenido de los tubos se filtró
rápidamente al vacío a través de filtros GF/C filters
pre-tratados durante 60 min con PEI (0,3%) con 2
lavados x 2 ml con tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad
retenida por los filtros se medió con un contador de centelleo.
Todos los ensayo se realizaron por triplicado en al menos dos
ensayos separados.
La evidencia, que los compuestos de fórmula I se
pueden usar como pro-fármacos de sus fármacos
originales de fórmula II se muestra de acuerdo con la descripción
dada a continuación.
La conversión de los
pro-fármacos N-óxidos a los correspondientes
compuestos originales se hizo por un mecanismo de reducción y hay
algunas evidencias en referencias bibliográficas de similares
reacciones que ocurren in vivo y que están catalizadas
probablemente por hemoglobina, de aquí la decisión de realizar el
estudio de la estabilidad en ambos, en plasma y sangre. La
presencia de un oxidante en la solución de trabajo debería
ayudarnos a la prevención de la reducción de los N-óxidos.
Conversión en plasma: 10 \muLs de una
solución de 100 \mug/mL de DMSO del pro-fármaco se
añadió a 1 mL de plasma para obtener una concentración final de 1
\mug/mL. La incubación se realizó a 37ºC y se cogieron 8
alícuotas a diferentes tiempos durante 30 min. Estas alícuotas se
trataron con 3 volúmenes de MeOH frío que contiene H_{2}O_{2}
(concentración final 10% v/v) y se centrifugó a 3500 g durante 20
min a 10ºC. El sobrenadante se usó directamente para determinar los
niveles del fármaco por LC-MS-MS
(cromatografía HPLC de fase reversa en columna
X-Terra MS C18 3,5 \muM 2,1 x 30 mm Aguas a 40ºC,
usando un gradiente de polaridad MeOH/Ac.Form. 1% 20/80/MeOH;
tiempo de corrido; 3,0 mini Vol. de iny.: 10 \muL Flujo: 0,2
\muL/min y detección MS/MS en un espectrofotómetro PE Sciex
API-2000 MS/MS; fuente iónica: Turbospray; modo de
ionización: ESP+).
Conversión en sangre fresca: El mismo
procedimiento se usó para los estudios de estabilidad en sangre,
aún cuando haya que tener mucho más cuidado después del tratamiento
con H_{2}O_{2}.
Estabilidad de las muestras (plasma y
sangre): La mezcla final se preparó primero (plasma o sangre
tratada con 3 volúmenes de MeOH frío que contiene
H_{2}O_{2}-10%v/v- y centrifugado a 3500 g
durante 20 min a 10ºC) y se incubó a 37ºC en dos tubos; se
incubaron luego el pro-fármaco o el fármaco y
finalmente su concentración se determinó por
LC-MS-MS tal como se describe
anteriormente.
El método usado para parar la reacción tanto en
plasma como en sangre se encontró de modo que fuera suficientemente
fiable para realizar los estudios al menos para cuando los análisis
se realizaron inmediatamente después de las incubaciones.
La vida media obtenida para la conversión de
pro-fármaco a fármaco en plasma se muestra en la
tabla (La preparación de la muestra de plasma se buscó de modo que
fuera crítica para la determinación exacta de los valores para
t_{1/2}):
La estabilidad en sangre es más baja
(t_{1/2}<30 min) y fue imposible la determinación de un valor
preciso de t_{1/2}. No obstante nosotros podemos concluir que no
hay diferencias en las especies mayoritarias con respecto a la
estabilidad en sangre y que los pro-fármacos se
conviertan en el fármaco deseado en una alta proporción.
(>90%)
De acuerdo con los ensayos, los compuestos de
fórmula I pueden funcionar como pro-fármacos de sus
compuestos originales de fórmula II.
Los compuestos de fórmula I así como sus sales
de adición ácida útiles farmacéuticamente se pueden usar como
medicamentos, p.e. en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, p.e.
en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas
de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones.
La administración puede, no obstante, también realizarse
rectalmente, p.e. en la forma de supositorios, o parenteralmente,
p.e. en la forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida útiles farmacéuticamente se pueden procesar con
excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para
la elaboración de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas de gelatina duras y blandas. La lactosa, almidón de maíz o
derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc se
pueden usar como excipientes p.e. para comprimidos, grageas y
cápsulas de gelatina duras.
Los excipientes apropiados para las cápsulas de
gelatina blandas son p.e. aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos etc.
Excipientes apropiados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p.e. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa etc.
Excipientes apropiados para las soluciones
inyectables son p.e. agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegetales etc.
Excipientes apropiados para supositorios son
p.e. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener sustancias
apreciadas terapéuticamente.
Las dosis pueden variar en un amplio rango y
deberán, por supuesto, ser ajustadas a los requerimientos
individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de
administración oral sería apropiada la dosis diaria de alrededor l0
a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, si bien
el límite superior podrá ser excedido cuando sea necesario.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
La preparación de compuestos de fórmula I,
partiendo con compuestos de fórmula II, se describe genéricamente
en la descripción. Este procedimiento de oxidación es siempre el
último paso para obtener los N-óxidos de los compuestos de fórmula
I. Una descripción detallada de este último paso se describe
específicamente en los ejemplos siguientes 1, 2 y 13. La
N-oxidación de los compuestos restantes de 3 a 12 y
de 14 a 29 se describe genéricamente de acuerdo con la descripción
mencionada anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de 20 g (126 mmol) de
2-cloro-5-nitropiridina
en 150 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 27 ml (315
mmol) de morfolina en 10 min. La mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 2h adicionales. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió
en 200 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 200 ml
de una solución 1N de bicarbonato sódico, se secó (sulfato
magnésico) y se evaporó para dar 27,3 g (quantitativa) del compuesto
del título en forma de sólido de color amarillo. Punto de fusión
142-143ºC.
A una solución de 27,3 g (126 mmol) de
4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina
en 600 ml de metanol se añadieron 2,5 g de paladio en carbón
activado 10%. La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación
(temperatura ambiente hasta aproximadamente 45ºC, 1 bar) hasta que
se recogió la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 3 h). El
catalizador se filtró y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de
metanol. El filtrado se evaporó al vacío para dar 22,6 g de un
aceite violeta que consistía aproximadamente en el 95% del derivado
de anilina deseado de acuerdo con el análisis de cromatografía en
capa fina.
Este producto bruto se disolvió en una mezcla de
240 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de éter dietílico. Después de
enfriar a 0ºC, se añadieron 26 ml (189 mmol) de trietilamina en una
porción. Se continuó agitando mientras se añadía gota a gota 23 g
(189 mmol) de cloruro de pivaloilo en un periodo de 10 min. El baño
de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 1h a
temperatura ambiente. Luego se eliminó el solvente al vacío y el
residuo se suspendió en 200 ml de una solución 1N de bicarbonato
sódico. El producto se extrajo tres veces con porciones de 200 ml
de diclorometano, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La
cristalización del residuo sólido a partir de acetato de
etilo/hexano 1:8 dió 28,6 g (86%) del compuesto del título en forma
de cristales de color blanco.
MS m/e (%): 264 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 28,4 g (108 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida
y 49 ml (324 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina bajo argón en 600
ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo seco hasta
-78ºC. Al cabo de 1 h, se añadieron gota a gota 202 ml (324 mmol) de
una solución 1,6 N de n-butil-litio
en hexano. La mezcla de reacción se dejó atemperar a -35ºC toda la
noche. Después de enfriar de nuevo a -78ºC, se añadieron gota a
gota 37 g (146 mmol) de yodo en 60 ml de tetrahidrofurano durante 15
min. El baño de hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y se
añadió una solución de 90 g (363 mmol) de tiosulfato sódico
pentahidratado en 250 ml de agua durante 10 min, cuando la
temperatura de la mezcla alcanzó los 0ºC. Luego se añadieron 1000
ml de éter dietílico y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se
extrajo dos veces con 500 ml de diclorometano y el combinado de las
fases orgánicas se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La
cromatografía flash dió 15,6 g (37%) del compuesto del título en
forma de aceite de color pardopálido que cristalizó una vez alcanzó
temperatura ambiente.
MS m/e (%): 389 (M^{+}, 71), 358 (25), 304
(43), 57 (100).
Una mezcla de 3,50 g (9,0 mmol) de
N-(4-yodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida,
35 ml de tolueno, 18 ml de una solución 2N de carbonato sódico, 312
mg (0,27 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 1,34 g
(9,9 mmol) de ácido o-tolilbórico se calentó bajo
argón a 80ºC durante 12 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la fase acuosa se separó y se lavó dos veces con acetato
de etilo. El combinado de fases orgánicas se lavó con 50 ml de
salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La purificación por
cromatografía flash dió 3,23 g (quantitativa) del compuesto del
título en forma de espuma de color blanco.
MS m/e (%): 354 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 2,93 g (8,28 mmol) de
2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
en 80 ml de una solución 3N de ácido clorhídrico y 5 ml de
1-propanol se calentó a 90-95ºC toda
la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
se lavó con tres porciones de 20 ml de éter dietílico y se filtró
sobre celite. El filtrado se diluyó con 20 ml de agua y se ajustó el
pH a 7-8 mediante adición de una solución al 28% de
hidróxido sódico en enfriamiento con hielo. El producto se extrajo
con cuatro porciones de 100 ml de diclorometano. El combinado de
fases orgánicas se lavó con 50 ml de salmuera, se secó (sulfato
magnésico) y se evaporó para dar 2,31 g (quantitativa) del compuesto
del título en forma de espuma de color blanco.
MS m/e (%): 269 (M^{+}, 100).
Una solución de 2,24 g (8,3 mmol) de
6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
en 17 ml de trimetil-ortoformiato y 3 gotas de
ácido trifluoroacético se calentó durante 2 h a 130ºC. La mezcla de
reacción se evaporó y se secó al vacío durante 30 min. El aceite
residual se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió gota a
gota bajo baño de hielo a 630 mg (16,6 mmol) de hidruro de
aluminio-litio en 20 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se
enfrió a 0ºC otra vez y se acidificó (pH 1-2)
mediante la adición de una solución al 28% de ácido clorhídrico.
Después de agitación durante 5 min, se añadió una solución al 28%
de hidróxido sódico para alcanzar pH 10. La solución se filtró a
través de celite, se evaporó y se purificó por cromatografía flash
para dar 1,56 g (66%) del compuesto del título en forma de espuma
de color blanco.
MS m/e (%): 283 (M^{+}, 100).
Una solución de 1,46 g (5,15 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
y 1,32 ml (7,73 mmol) de N-etildiisopropilamina en
15 ml de diclorometano se enfrió en un baño de hielo y se añadieron
gota a gota 1,8 g (5,67 mmol) de cloruro de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo.
La mezcla de reacción se atemperó a 35-40ºC durante
3h, se enfrió a temperatura ambiente de nuevo y se agitó con una
solución saturada de 25 ml de bicarbonato sódico. La fase orgánica
se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. El
combinado de fases orgánicas se secó (sulfato magnésico) y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía flash para dar
2,9 g (quantitativa) del compuesto del título en forma de cristales
de color blanco. Punto de fusión 131-132ºC.
A una solución de 5,0 g (8,84 mmol) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
en 50 ml de diclorometano se añadió bajo enfriamiento por baño de
hielo una solución de 2,18 g (8,84 mmol) de ácido
3-cloroperbenzoico (aproximadamente 70%) en 35 ml de
diclorometano. Después de agitar durante 1 h a 0ºC, se añadieron
lentamente 2,6 g (25,7 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción
se concentró en un volumen final de 10 mL y el residuo se purificó
por cromatografía flash. El material bruto se suspendió en 20 ml de
éter dietílico, se filtró y se secó al vacío para dar 4,2 g (82%)
del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
Punto de fusión 149-151ºC (descomposición
parcial).
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto del título se obtuvo en forma de
cristales de color blanco en unos rendimientos equiparables de
acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el
Ejemplo 1 usando ácido 2-clorofenilbórico en lugar
de ácido o-tolilbórico en el paso d). Punto de
fusión 141-143ºC (descomposición parcial), MS m/e
(%): 602 (M+H^{+}, 100), 624 (M+Na^{+}, 10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El compuesto original se obtuvo en forma de
polvos blancos en unos rendimientos equiparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación del
Ejemplo 1 en los pasos de a) a g). El paso f) se omitió.
MS m/e (%): 552 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El compuesto original se obtuvo en forma de
polvo de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del Ejemplo 1 en los pasos de a) a g) usando piperidina en lugar de
morfolina en el paso a) y usando ácido
2-clorofenilbórico en lugar de ácido
o-tolilbórico en el paso d).
MS m/e (%): 583 (M^{+}, 20), 296 (78), 255
(100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El compuesto original se obtuvo en forma de un
sólido de color blanco en un rendimiento equiparable de acuerdo con
los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del
Ejemplo 1, pasos de a) a g) usando hidrocloruro de dimetilamina en
lugar de morfolina en el paso a). Punto de fusión
174-175ºC.
MS m/e (%): 524 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del Ejemplo 1, pasos de a) a g) usando hidrocloruro de dimetilamina
en lugar de morfolina en el paso a) y usando ácido
2-clorofenilbórico en lugar de ácido
o-tolilbórico en el paso d). Punto de fusión
162-163ºC.
MS m/e (%): 544 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
7
El compuesto original se obtuvo en forma de
espuma de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del Ejemplo 1 pasos de a) a g) usando
4-hidroxipiperidina en lugar de morfolina en el
paso a). MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto original se obtuvo en forma de
espuma de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del Ejemplo 1 en los pasos de a) a g) usando
N-metiletanolamina en lugar de morfolina en el paso
a).
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El compuesto original se obtuvo en forma de
espuma de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del Ejemplo 1 en los pasos de a) a g) usando
(R)-3-hidroxipirrolidina en lugar de
morfolina en el paso a).
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución de 300 mg (1,1 mmol) de ácido
3,5-bis(trifluorometil)-fenilacético
en 7 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 185 mg
(1,14 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y la
solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de
la adición de 283 mg (1 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina
(tal como se describe en el paso f) para la preparación del Ejemplo
1), la mezcla de reacción se calentó durante toda la noche a 90ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al
vacío y el residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se
secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La cromatografía flash dió
506 mg (94%) del compuesto original en forma de espuma de color
pardopálido.
MS m/e (%): 538 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una solución de 226 mg (1,15 mmol) de ácido
3,5-dimetoxi-fenilacético en 7 ml de
N,N-dimetilformamida se añadieron 244 mg (1,5 mmol)
de 1,1'-carbonil-diimidazol y la
solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de
la adición de 283 mg (1 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina
(tal como se describe en el paso f) para la preparación del Ejemplo
1), la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 7 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el
residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se secó (sulfato
magnésico) y se evaporó. La cromatografía flash dio 347 mg (75%) del
compuesto original en forma de espuma de color blanco.
MS m/e (%): 462 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A una solución de 266 mg (1,2 mmol) de ácido
3-fluoro-5-trifluorometil-fenilacético
en 7 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron 195 mg
(1,2 mmol) de
1,1'-carbonil-diimidazol y la
solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de
la adición de 283 mg (1 mmol) de
metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina
(tal como se describe en el paso f) para la preparación del Ejemplo
1), la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 6 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó al vacío y el
residuo se volvió a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera, se secó (sulfato
magnésico) y se evaporó. La cromatografía flash dió 432 mg (88%) del
compuesto original en forma de espuma de color amarillo pálido.
MS m/e (%): 488 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A una solución de 3,41 g (20,0 mmol) de
6-cloro-N-metil-nicotinamida
en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 50 ml (50
mmol) de una solución 1 M de cloruro de
o-tolil-magnesio en tetrahidrofurano
a 0ºC. Después de completar la adición de la mezcla de reacción se
dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La
mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, seguido de la adición gota a gota
de 5,7 ml (100 mmol) de ácido acético y una solución de 5,1 g (22
mmol) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en 18 ml de tetrahidrofurano. Después de completar la adición de la
mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se
agitó durante 15 min. La adición de 30 ml de una solución acuosa 2
N de hidróxido sódico fue seguida de la dilución con 1 litro de
acetato de etilo y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la fase
orgánica se lavó con 4 porciones de 250 ml de una solución acuosa 2
N de hidróxido sódico. El combinado de fases acuosas se extrajo con
3 porciones de 500 ml de acetato de etilo. El combinado de
extracciones orgánicas se lavó con una solución saturada acuosa de
cloruro sódico y se secó con sulfato sódico. La concentración dió
5,44 g de un aceite de color marrón-rojo. La
cromatografía en columna flash proporcionó 2,15 g (41,3%) del
compuesto del título en forma de sólido de color amarillo
pálido.
MS m/e (%): 260 (M ^{+}, 11), Punto de fusión
91-93ºC.
Una mezcla de 8,31 g (31,9 mmol) de
6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
6,53 g (35,0 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-piperazina,
16,7 ml (95,6 mmol) de N-etildiisopropilamina y una
cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)-piridina se
calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se disolvió en diclorometano y se
lavó con dos porciones de una solución acuosa 0,1 N de ácido
clorhídrico. Se secó con sulfato sódico y la concentración dió 10,7
g del producto bruto. La cromatografía en columna flash proporcionó
6,28 g (48,0%) del compuesto del título en forma de sólido de color
blanco apagado.
MS m/e (%): 411 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 6,28 g (15,3 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico
en 250 ml de tetrahidrofurano se añadieron 20 ml de una solución 1
M (20 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a
0ºC. Después de 30 min. se añadieron gota a gota 2,81 ml (15,3 mmol)
de bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo. La
mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente durante
toda la noche. La adición de agua y una solución acuosa 1 M de
hidróxido sódico seguido de extracciones con tres porciones de
acetato de etilo. El combinado de extracciones orgánicas se secó
con sulfato sódico y se concentró. La cromatografía en columna
flash dió 6,89 g (70,8%) del compuesto original en forma de sólido
de color blanco.
MS m/e (%): 637 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del éster terc-butílico del ácido
4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico
(Ejemplo 13) usando isonipecotato de etilo en lugar de
1-terc-butoxicarbonil-piperazina
en el paso b) y usando éster etílico del ácido
5'-metilcarbamoil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-carboxílico
en lugar de éster terc-butílico del ácido
4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico
en el paso c).
MS m/e (%): 608 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color amarillo pálido en unos rendimientos equiparables
de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la
preparación del éster terc-butílico del ácido
4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico
(Ejemplo 13) usando
(RS)-3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina
en lugar de
1-terc-butoxicarbonil-piperazina
en el paso b) y usando
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida
en lugar de éster terc-butílico del ácido
4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico
en el paso c).
MS m/e (%): 593 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A 50 g (317 mmol) de ácido
2-cloronicotínico se añadieron 230 ml (3,16 mol) de
cloruro de tionilo a 0ºC. Después de calentar la mezcla a reflujo
durante 2 h se eliminó el exceso de cloruro de tionilo mediante
destilación. El residuo aceitoso de color pardose disolvió en 250
ml de diclorometano. La solución se trató con metilamina gas a 0ºC
hasta que no se observó más reacción exotérmica. La suspensión
resultante se diluyó con 1000 ml de diclorometano/agua. Las fases
se separaron y la fase acuosa se extrajo con tres porciones de 300
ml de diclorometano. Se secó el combinado de fases orgánicas con
sulfato sódico y la concentración dió 53,2 g (98%) del compuesto
del título en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS m/e (%): 171 (M+H^{+}, 15).
A una solución de 3,41 g (20,0 mmol) de
6-cloro-N-metil-nicotinamida
en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota 50 ml (50
mmol) de una solución 1 M de cloruro de
o-tolil-magnesio en tetrahidrofurano
a 0ºC. Después de completar la adición de la mezcla de reacción se
dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La
mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, seguido de adición gota a gota de
5,7 ml (100 mmol) de ácido acético y una solución de 5,1 g (22
mmol) de
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
en 18 ml de tetrahidrofurano. Después de completar la adición de la
mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se
agitó durante 15 min. La adición de 30 ml de una solución acuosa 2
N de hidróxido sódico seguida de la dilución con 1 litro de acetato
de etilo y 200 ml de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica
se lavó con 4 porciones de 250 ml de una solución acuosa 2 N de
hidróxido sódico. El combinado de fases acuosas se extrajo con 3
porciones de 500 ml de acetato de etilo. El combinado de fases
orgánicas se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro
sódico y se secó con sulfato sódico. La concentración dió 5,44 g de
un aceite de color marrón-rojo. La cromatografía en
columna flash proporcionó 2,15 g (41,3%) del compuesto del título en
forma de sólido de color amarillo pálido. Punto de fusión
91-93ºC.
MS m/e (%): 260 (M^{+}, 11).
Una mezcla de 1,00 g (3,84 mmol) de
6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
0,37 ml (4,22 mmol) de morfolina, 2,0 ml (12 mmol) de
N-etildiisopropilamina y una cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)-piridina se
calentó a 100ºC durante toda la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con dos porciones de agua. El combinado de fases acuosas se
extrajo con 3 porciones de diclorometano. Se secó con sulfato
sódico y la concentración dió 1,23 g del producto bruto. La
cromatografía en columna flash proporcionó 1,11 g (92,9%) del
compuesto del título en forma de sólido de color blanco apagado.
Punto de fusión 156-
158ºC.
158ºC.
MS m/e (%): 311 (M^{+}, 64).
A una solución de 0,27 g (0,87 mmol) de
N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadió 1,12 ml de una solución 1 M
(1,12 mmol) de hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano a
0ºC. Después de 30 min. se añadieron gota a gota 0,16 ml (0,87
mmol) de bromuro de
3,5-bis(trifluorometil)bencilo y la
mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente toda la
noche. Tratando con agua seguido de extracción con acetato de
etilo. El combinado de extracciones orgánicas se secó con sulfato
sódico y se concentró. La cromatografía en columna dió 0,20 g (44%)
del compuesto del título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e (%): 538 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 0,40 g (0,74 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
en 4 ml de diclorometano se añadieron 0,17 g de ácido
3-cloroperbenzoico (70%; 0,71 mmol) a 0ºC. Después
de 4h la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó
con 3 porciones de una solución saturada de carbonato sódico. El
combinado de fases acuosas se extrajo con diclorometano. El
combinado de fases orgánicas se lavó con una solución saturada de
cloruro sódico, se secó con sulfato sódico y se concentró. La
cromatografía en columna dió 0,31 g (73%) del compuesto del título
en forma de sólido de color blanco.
MS m/e (%): 534 (M+H^{+}, 100).
La cristalización de una porción de 100 mg a
partir de una mezcla de t-butilmetil éter y
ciclohexano proporcionó 90 mg del compuesto del título en forma de
cristales de color blanco. Punto de fusión
116-117ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
del éster terc-butílico del ácido
4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico
usando tiomorfolina en lugar de
1-terc-butoxicarbonil-piperazina
en el paso b) y usando
N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
en lugar de éster terc-butílico del ácido
4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-carboxílico
en el paso c).
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 1,24 g (2,24 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(paso a)) en 25 ml de metanol se añadieron 689 mg (1,12 mmol) de
Oxone® a 0ºC. Después de completar la adición de la mezcla de
reacción se dejó etemperar a temperatura ambiente y se agitó durante
1,5 h. Tratando con 5 ml de una solución acuosa de 40% de
hidrogensulfito sódico seguido de la adición de 6 ml de una solución
1N de hidróxido sódico se ajustó el pH a 7-8. La
mezcla se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de
150 ml de diclorometano. El combinado de extracciones se secó con
sulfato sódico y se concentró para dar 1,20 g del producto bruto.
La cromatografía flash proporcionó 1,02 g (79,9%) del compuesto del
título en forma de sólido de color blanco.
MS m/e (%): 570 (M+H^{+}, 100).
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con el procedimiento descrito anteriormente (paso b)) usando
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida
en lugar de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A una mezcla de 0,089 ml (1,1 mmol) de
N,N-dimetilformamida y 38 mg (0,56 mmol) de imidazol
se añadieron gota a gota 0,071 ml (0,56 mmol) de
trimetilclorosilano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC, y se añadieron 0,10 g (0,19 mmol) de
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nicotinamida.
El baño de hielo se eliminó y la mezcla se continuó agitando
durante toda la noche. La reacción se trató con una mezcla de 2 ml
de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y 4 ml de agua, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El combinado de
extracciones se secó con sulfato sódico y se concentró. La
cromatografía en columna flash proporcionó 81 mg (82%) del
compuesto original en forma de sólido de color blanco.
MS m/e (%): 565 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el paso h) del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con
el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del
éster terc-butílico del ácido
4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-carboxílico
(Ejemplo 13, paso b) usando morfolina en lugar de
1-terc-butoxicarbonil-piperazina.
MS m/e (%): 311 (M^{+}, 63).
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en rendimientos equiparables de acuerdo con
el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 16, paso d) usando
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en lugar de bromuro de
3,5-bis-trifluorometil-bencilo.
MS m/e (%): 466 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
El compuesto original se obtuvo en forma de un
aceite viscoso incoloro en unos rendimientos equiparables de
acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la
preparación de la
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando 1-clorometilnaftaleno en lugar
de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 452 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
21
El compuesto original se obtuvo en forma de un
aceite viscoso incoloro en unos rendimientos equiparables de
acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la
preparación del
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando el éster
2-metoxi-naftalen-1-il-metílico
del ácido toluen-4-sulfónico en
lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 482 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto original se obtuvo en forma de
aceite viscoso incoloro en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de la
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando cloruro de
2-metoxi-bencilo en lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 432 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
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Ejemplo
23
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de la
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando cloruro de
5-cloro-2-metoxi-bencilo
en lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 466 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de la
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando bromuro de
2-cloro-5-metoxi-bencilo
en lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 466 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de la
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando bromuro de
2,3,4,5,6-pentafluoro-bencilo en
lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 492 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando
2-clorometil-naftaleno en lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 452 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El compuesto original se obtuvo en forma de
sólido de color blanco en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando éster
[2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-metílico
del ácido ácido toluen-4-sulfónico
en lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 568 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
El compuesto original se obtuvo en forma de
aceite viscoso incoloro en unos rendimientos equiparables de acuerdo
con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación
de
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
(Ejemplo 19) usando
2-clorometil-1,4-dimetoxi-naftaleno
en lugar de
1-clorometil-2-metilnaftaleno
en el paso b).
MS m/e (%): 512 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Una mezcla de 200 mg (0,33 mmol) de éster
etílico del ácido
5'-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
(Ejemplo 14), 10 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico
y 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
Después de lavar con 2 porciones de acetato de etilo, la fase acuosa
se acidificó hasta pH 4 con una solución acuosa 1 N de ácido
clorhídrico. Extracción con diclorometano, secado con sulfato
sódico y cromatografía en columna flash proporcionó 81 mg (42%) del
compuesto original en forma de sólido de color blanco.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
El N-óxido se obtuvo de acuerdo con el paso h)
del Ejemplo 1.
\newpage
Ejemplo
A
Se preparan comprimidos de la siguiente
composición mediante el método usual
Ejemplo
B
Se preparan cápsulas de la siguiente
composición:
La sustancia activa, la lactosa y el almidón de
maíz se mezclan primero en una mezcladora y luego se pasan a una
máquina de conmunición. La mezcla se vuelve a introducir en la
mezcladora, se añade el talco y se agita enérgicamente. La mezcla
se introduce mediante la máquina apropiada en cápsulas de gelatina
duras.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Se preparan supositorios de la siguiente
composición:
La masa del supositorio se funde en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla enérgicamente y se enfría a
45ºC. Una vez se ha realizado esto, finalmente la sustancia activa
en polvo se añade a la mezcla y se agita hasta que se haya
dispersado totalmente. La mezcla se pone en moldes de supositorios
de tamaño adecuado, se deja enfriar, luego se sacan los
supositorios de los moldes y se empaquetan en papel encerado o papel
metálico.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula general
en
donde
- R
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, halógeno o trifluorometilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o halógeno; o
R y R^{1} pueden estar juntos con
los átomos de carbono del anillo a los que están unidos
-CH=CH-CH=CH-;
R^{2} y R^{2'} son
independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno,
trifluorometilo, alcoxilo C_{1-7} o ciano;
o
R^{2} y R^{2'} pueden estar
juntos -CH=CH-CH=CH-, sustituido opcionalmente con
uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-7} o alcoxilo
C_{1-7};
R^{3}, R^{3'} son
independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo
C_{1-7} o
cicloalquilo;
R^{4}, R^{4'} son
independientemente uno del otro -(CH_{2})_{m}OR^{6} o
alquilo C_{1-7};
o
R^{4} y R^{4'} forman juntos
con el átomo de N al que están unidos una amina terciaria cíclica
del
grupo
elegido del grupo constituido por
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperacin-1-ilo,
morfolin-4-ilo y
1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-7}, -alcoxilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{m}OH, -COOR^{3}, -CON(R^{3})_{2}, -N(R^{3})CO-alquilo C_{1-7} o -C(O)R^{3};
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o fenilo;
- X
- es -C(O)N(R^{6})-, -N(R^{6})C(O)-, -(CH_{2})_{m}O- o -O(CH_{2})m-
- n
- es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
- m
- es 1, 2 ó 3;
y las sales de adición ácida
aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es -C(O)N(R^{6})- y R^{6} es
metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
éster terc-butílico del ácido
4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oxi-piperazin-1-carboxílico,
éster etílico del ácido
5'-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-1-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico,
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-oxo-pirrolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida
monohidrato,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-4-oxi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-6-(4-formil-1-oxi-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(2-metoxi-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(5-cloro-2-metoxi-bencil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(2-cloro-5-metoxi-bencil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-pentafluorofenilmetil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida,
N-[2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida,
N-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida
o
Ácido
5'-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-1-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es -N(R^{6})C(O)- y R^{6} es
hidrógeno o metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, que es
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-1-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-
isobutiramida,
isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-oxi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-oxi-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-1-(4-hidroxi-1-oxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-1-oxi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-1-oxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida,
2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida
o
2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida.
6. Un medicamento que contenga uno o más
compuestos de fórmula I tal como se reivindican en cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 y los excipientes
farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con antagonistas del receptor NK-1.
8. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1,
cuyo proceso comprende oxidación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente oxidante apropiado
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes tienen
el significado dado en la reivindicación I
y
si se desea, conversión el compuesto obtenido en
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula I de
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la
elaboración de los medicamentos que contienen uno o más compuestos
de fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
antagonistas del receptor NK-1.
10. El uso de un compuesto de fórmula I de
cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en forma de
pro-fármaco de un compuesto original de fórmula
en donde las definiciones se han
dado en la reivindicación
I.
11. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 para la preparación de un
medicamento que contiene uno o mas de dichos compuestos para el
tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso
central.
12. El uso de conformidad con la reivindicación
11 en donde el trastorno se elige del grupo constituido por
enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión, enfermedad de
Alzheimer, psicosis y emesis.
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|---|---|---|---|---|
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| KR100501608B1 (ko) * | 2000-07-14 | 2005-07-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물 |
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| DE602005026669D1 (de) | 2004-07-06 | 2011-04-14 | Hoffmann La Roche | Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| UA90708C2 (ru) | 2005-02-25 | 2010-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества |
| DK1863767T3 (da) * | 2005-03-23 | 2009-05-04 | Hoffmann La Roche | Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis |
| JP2008280248A (ja) * | 2005-11-02 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co Ltd | アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ |
| EP2129381A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-12-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
| GB0808747D0 (en) | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
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| CN106512010A (zh) | 2009-11-18 | 2017-03-22 | 赫尔辛医疗股份公司 | 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法 |
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| EP2744497B1 (en) | 2011-10-18 | 2016-04-06 | Helsinn Healthcare SA | Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| PT2797416T (pt) | 2011-12-28 | 2017-10-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
| ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
| AP2015008718A0 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
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| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| JP5806420B1 (ja) | 2013-11-08 | 2015-11-10 | キッセイ薬品工業株式会社 | カルボキシメチルピペリジン誘導体 |
| EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| US10350098B2 (en) * | 2013-12-20 | 2019-07-16 | Volcano Corporation | Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment |
| DK3102208T3 (da) | 2014-02-07 | 2021-03-08 | Global Blood Therapeutics Inc | Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| CN106588899B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-11-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| MA43373A (fr) | 2015-12-04 | 2018-10-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde |
| AR108435A1 (es) | 2016-05-12 | 2018-08-22 | Global Blood Therapeutics Inc | Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| AU2018251604B2 (en) | 2017-04-10 | 2022-04-14 | Chase Therapeutics Corporation | NK1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| EP3645120A4 (en) | 2017-06-30 | 2021-03-24 | Chase Pharmaceuticals Corporation | NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION |
| WO2020072377A1 (en) | 2018-10-01 | 2020-04-09 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56106286A (en) | 1980-01-28 | 1981-08-24 | Nippon Musical Instruments Mfg | Electronic musical instrument |
| EP0103545A3 (en) | 1982-09-13 | 1984-10-03 | Arc Technologies Systems, Ltd. | Electrode for arc furnaces |
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SK283070B6 (sk) | 1993-12-29 | 2003-02-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| DE19627431A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
| AR008789A1 (es) * | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| DK1394150T3 (da) * | 1999-02-24 | 2011-03-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister |
| WO2000050398A2 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists |
| DK1103545T3 (da) * | 1999-11-29 | 2004-03-15 | Hoffmann La Roche | 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide |
| KR100501608B1 (ko) * | 2000-07-14 | 2005-07-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물 |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
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