ME01311B - N-oksidi kao proljekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nki receptora - Google Patents
N-oksidi kao proljekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nki receptoraInfo
- Publication number
- ME01311B ME01311B MEP-2008-770A MEP77008A ME01311B ME 01311 B ME01311 B ME 01311B ME P77008 A MEP77008 A ME P77008A ME 01311 B ME01311 B ME 01311B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- methyl
- tolyl
- oxy
- trifluoromethyl
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule I je R vodonik, niži alkil, niži akoksi, halogen ili trifluormetil; R 1 je vodonik ili halogen; ili R i R 1 mogu biti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koji su prikačeni - CH=CH-CH=CH-;R 2 i R 2 ' su nezavno jedan od drugog vodonik, halogen, trifluormetil, niži akoksi ili cijano; ili R 2 i R 2 mogu biti zajedno -CH=CH-CH=CH-, proizvoljno supstituisan sa jedn im ili dva supstituenta izabrana od nižeg alkil ili nižeg akoksi;R 3 , R 3 su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil ili cikloalkil; R 4 , R 4 su nezavisno jedan od drugog -(CH 2 ) m OR 6 ili niži alkil; ili R 4 i R 4 čine zajedno sa N-atomom za koji su prikačen i ciklični tercijarni amin grupe II R 5 je vodonik, hidroksi, niži alkil, -niži akoksi, -(CH 2 )OH, -COOR 3 , -CON(R 3 ) 2 , -N(R 3 )CO-niži alkil ili-C(O)R 3 ; R 6 je vodonik, niži alkil ili fenil;X je -(O)N(R 6 )- , -N(R 6 )C(O)-, -(CH 2 ) m O- ili -O(CH 2 ) m -; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i m je 1, 2 ili 3; i na njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Nađeno je da ova jedinjenja mogu da se koriste kao prolekovi za tretiranje ili prevenciju bolesti, povezanih sa NK1 receptorom .
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na N-okside jedinjenja opšte formule I
gde
R je vodonik, niži alkil, niži akoksi, halogen ili trifluormetil;
R1 je vodonik ili halogen; ili
R i R1 mogu biti zajedno sa ugljenikovim atomima prstena za koji su prikačeni -CH=CH-CH=CH-;
R2 i R2' su nezavno jedan od drugog vodonik, halogen, trifluormetil, niži akoksi ili cijano; ili
R2 i R2' mogu biti zajedno -CH=CH-CH=CH-, proizvoljno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabrana od nižeg alkil ili nižeg akoksi;
R3, R3' su nezavisno jedan od drugog vodonik, niži alkil ili cikloalkii;
R4, R4' su nezavisno jedan od drugog -(CH2)mOR6 ili niži alkil;
ili
R4 i R4’ čine zajedno sa N-atomom za koji su prikačeni ciklični tercijarni amin grupe
R5 je vodonik, hidroksi, niži alkil, -niži akoksi, -(CH2)mOH, -COOR3, - CON(R3)2, -N(R3)CO-niži alkil ili-C(O)R3;
R6 je vodonik, niži alkil ili fenil;
X je -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- ili -O(CH2)m-; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i m je 1, 2 ili 3;
i na njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
Nađeno je da ovi N-oksidiovog pronalaska imaju in vitro aktivnost NK1 receptora i/ili mogu biti korišćeni kao prolekovi jedinjenja formule
koji su antagonisti Neurokinin 1 (NK1, supstanca P) receptora.
Međutim, prednost prolekova leži u njegovim fizičkim svojstvima, kao što je poboljšana rastvorljivost u vodi za parenteralno davanje u poređenju sa lekom od koga potiče, ili on poboljšava apsorpciju iz digestivnog trakta, ili može da poboljša stabilnost leka za dugotrajno skladištenje. Jedinjenja formule II imaju ograničenu rastvorljivost u vodi, koja ne dopušta bolus injekcije. Stoga je bilo korisno da se nađu derivati jedinjenja formule II da bi se ova jedinjenja učinila prikladnim za parenteralno i intramuskularno davanje. Pokazano je da N-oksidi jedinjenja formule I ispunjavaju sve zahteve dobrog proleka.
Prolek je u većini slučajeva farmakološki neaktivan derivat molekula leka od koga potiče koji zahteva spontanu ili enzimatsku transformaciju unutar tela radi otpuštanja aktivnog leka, i koji ima pobošljana svojstva dostave nad molekulom leka od koga potiče. Pokazano je da molekul sa optimalnom strukturnom konfiguracijom i fizikohemijskim svojstvima za izazivanje željenog terapeutskog odgovora na ciljano mesto ne poseduje neophodno najbolji molekulski oblik i svojstva za njegovu dostavu na mesto krajnjeg dejstva. Obično, samo manje frakcije datih doza dospevaju do ciljnih oblasti i pošto mnoga sredstva interaguju sa mestima koja nisu ciljna takože, neefikasna dostava može da rezultira u neželjenim uzgrednim dejstvima. Ova činjenica o razlikama u transportu i karakteristikama in situ efekta za mnoge molekule leka, je osnovni razlog zašto je bioreverzibilna hemijska derivatizacija lekova, tj. formiranje proleka sredstvo kojim se često može postići značajno poboljšanje u ukupnoj efikasnosti lekova. Prolekovi su pravljeni da prevaziđu farmaceutski i/ili farmakokinetički bazirane probleme povezane sa molekulom polaznog leka što bi sa druge strane ograničilo kliničku korisnost leka.
Poslednjih godina nekoliko tipova bioreverzibilnih derivata je ispitivano za primenu u kreiranju prolekova. Korišćenje estara kao tipa proleka za lekove koji sadrže karboksilnu ili hidroksilnu funkciju je najpopularnije. Sledeći dobro poznati su derivati prolekova peptira, 4-imidazolidinona i sličnih, opisanih u Drugs of the Future (Lekovi budućnosti), 1991, 16 (5), 443-458 ili N-oksidi, opisani na primer u US 5.691.336.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule II su antagonisti neurokinin receptora. Centralno i periferna dejstva tahikininske supstance P sisara su bila povezana sa brojnim zapaljenskim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu, i zapaljenska oboljenja creva kao i posredovanje emetičnog refleksa i modulacija poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) kao što je Parkinsonova bolest (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), anksioznosti (Can. J. Phys.,.1997, 75, 612-621) i depresije (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Dokaz korisnosti antagonista tahikinin receptora kod bola, glavobolje, posebno migrene, Alchajmerove bolesti, multipleks skleroze, ublažavanje povlačenja sa morfijuma, kardiovaskularne promene, edem, kao što je edem izazvan termičkom povredom, hronična zapaljenska oboljenja kao što je reumatoidni artritis, astma/bronhijalna hiperaktivnost i druga respiratorna oboljenja uključujući alergijski rinitis, zapaljenska oboljenja creva uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, povreda oka i zapaljenska oboljenja oka nabrojana u "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists” (Tahikinin receptor i antagonisti tahikinin receptora), J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Osim toga, Neurokinin 1 receptor antagonisti su razvijeni za tretiranje brojnih fizioloških poremećaja povezanih sa viškom ili neravnotežom tahikinina, posebno supstance P, Primeri stanja u kojima je supstanca P oila umešana uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema kao što je anksioznost, depresija i psihoza (WO 95/16679, WO 95/18124 i WO 95/23798).
Antagonisti neurokinin-1 receptora su dalje korisni za tretiranje bolesti kretanja i za tretiranje izazvanog povraćanja.
Uz to, u The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190195, 1999 je opisano smanjenje cisplatin indukovanog povraćanja selektivnim neurokinin-1- receptor antagonistom.
Korisnost antagonista neurokinin-1 receptora za tretiranje određenih oblika urinarne inkontinence je dalje opisano u Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998) i Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999).
Dalje, US 5,972,938 opisuje postupak za tretiranje fizikoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem tahikinin receptora, kao što je NK-1 receptor antagonista.
Predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dobijanje gore pomenutih jedinjenja, lekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i primena gore pomenutih jedinjenja u kontroli ili prevenciji oboljenja, posebno oboljenja i poremećaja ranije navedenih vrsta ili u proizvodnji odgovarajućih lekova.
Najpoželjnije indikcije u skladu sa ovim pronalaskom su one, koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer tretiranje ili prevencija nekih depresivnih poremećaja ili povraćanja davanjem antagonista NK-1 receptora. Glavna depresivna epizoda je definisana kao period od najmanje dve nedelje tokom kojih, tokom većeg dela dana i skoro svaki dan, postoji bilo depresivno raspoloženje ili gubitak interesa ili zadovoljstva u svim, ili skoro svim aktivnostima.
Sledeće definicije opštih pojmova korišćenih u ovom opisu se primenjuju nevezano za to da li se pojmovi koji su u pitanju pojavljuju sami ili u kombinaciji. Kao što je ovde korišćen, pojam "niži alkil" označava alkilnu grupu pravnog lanca ili razgranatog, koja sadrži od 1-7 ugljenikovih atoma, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, t-butil i slično.
Poželjne niže alkil grupe su grupe sa 1-4 ugljenikova atoma.
Pojam "niži akoksi" označava grupu gde su alkil ostaci kao što je defmisano gore, i koji su prikačeni preko kiseonikovog atoma.
Pojam "halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.
Pojam "cikloalkil" označava.zasićenu, karbocikličnu grupu, koja sadrži 3-6 ugljenikova atoma.
Pojam "ciklični tercijarni amin" označava, na primer, pirolidin-1-il, piperidin-1il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il.
Po primerima su poželjna jedinjenja u kojima je X -C(O)N(R6)-, gde je R6 metil, na primer sledeća jedinjenja:
terc-butil estar 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-toliI-piridin-2-il}-4-oksipiperazine-1-karboksilne kiseline,
etil estar 5'-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-toliI-1-oksi- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline,
(RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-okso-pirolidin-1-il]-N-(3,5-bis-trifluormetil-
benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifIuormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-
nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-( 1,1 -diokso-Iλ6-4-oksi-tiomorfolin-4-iI)-N-metil- 4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-1-oksi-piperazm-1-il)-N-metil-4-o-tolil-
nikotinamid,
N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oksi-morfolin-4-iI)-4-o-tolil-
nikotinamid,
N-metil-6-(4-oksi- morfoIin-4-il)-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(2-metoksi-naftalen-1-ilmetii):N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-ii)-4-o-tolil-
nikotinamid,
N-(2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-ii)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(5-hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfoIin-4-il)-4-o-tolilnikotinamid,
N-(2-hlor-5-metori-benziI)-N-metiI-6-morfolin-4-i(-4-o-tolil-nikotinamid,
N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-metil-6-(4-o:ci-morfoiin-4-if)-N-naftalen-2-ilmetiI-4-o4olil-nikotinamid,
N-[2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-(4-o)Cimorfolin-4-
iI)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(1,4-dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil- nikotinamid ili
5'-[ (3,5-bis-trifluormetii-benzil-metil-karbamoil]-4-o-tolii-l-oksi-S,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina.
Dalje poželjna su jedinjenja, u kojima je X je -N(R6)-CO-, gde je R6 vodonik ili metil.
Primeri takvih jedinjenja su:
2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-
il]-izobutiramid,
2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-oksi-morfolin-4-ii)piridin-3-il]
-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il3-
izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4'-(2-hIor-fenil)-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5-il] -N-metil-izobutjramid,
2-(3,5-bis-trifIuormetil-fenil)-N-(6-oksi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-feniI)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-oksi-dimetilaminopiridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-1-(4-hidroksi-1-oksi-4,-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-{6-[(2-hidroksi-etil)-1-oksi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-ill-N-metil-izobutiramid,
(R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenii)-N-[6-(3-hidroksi-1-oksi-pirolidin-1 -il)-4-o-tolil- piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-
ifj-acetamid,
2-(3,5-dimetoksi-fenil)-N-meti!-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-ii)-4-o-tolil-piridin-3iI]- acetamid ili
2- (3-fluor-5-trifluormetil-feniI)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-
3- il]- acetamid
Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se dobiju postupcima poznatim u nauci, na primer, postupcima opisanim ispod, gde postupak obuhvata
a) oksidovanje jedinjenja formule
sa prikladnim oksidujućim sredstvom dajući jedinjenje formule
gde supstituenti imaju značenja data gore, i
ako se želi, konvertovanje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
U skladu sa ovim postupkom, jedinjenje formule I se može dobiti, na primer, kako sledi: U rastvor 10 mmol jedinjenja opšte formule II u 50 ml prikladnog rastvarača kao što je dihlormetan se doda pod ledeim hlađenjem rastvor 10 mmol prikladnog oksidujućeg reagensa kao što je 3-
hlorperbenzoeva kiselina u 50 ml prikladnog rastvarača kao što je dihlormetan. Mešanje se nastavlja tokom prikladnog vremena (tipično 1 h do 24 h) na 0°C i napredak reakcije se može pratiti tankoslojnom
hromatografijom. U slučajevima u kojima je formacija proizvoda suviše spora, reakciona smeša se može mešati na sobnoj temperaturi. Nakon uparavanja rastvarača proizvoda opšte formule I se može izolovati fleš hromatografijom sa 15% do 85% prinosa. Dalje prečišćavanje kristalnog proizvoda se može postići rekristalizacijom iz prikladnog rastvarača.
Za ovu transformaciju se mogu koristiti druga oksidujuća sredstva umesto 4-hlorperbenzoeve kiseline. Ti oksidacioni reagensi su poznati bilo kome vičnom nauci kao što je dimetildioksiran u acetonu, vodonik perokksid u sirćetnoj kiselini ili kalijum peroksimonosulfat u prikladnom rastvaraču kao što je voda.
Formiranje soli se izvodi na sobnoj temperaturi u skladu sa postupcima koji su poznati per se i koji su poznati bilo kome ko je vičan nauci. Ne samo soli sa neorganskim kiselinama, već i soli sa organskim kiselinama se razmatraju. Hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metan-sulfonati, p-toluensulfonati i slični su primeri takvih soli.
Sledeće šeme 1-8 opisuju postupke za dobijanje jedinjenja formule I u više detalja. Polazni materijali su poznata jedinjenja i mogu se dobiti prema
i
postupcima poznatim u nauci, na primer, u skladu sa postupcima opisanim u EP 99103504.9.
U šemama su korišćene sledeće skraćenice:
PivCI pivaloil hlorid TF tetrahidrofuran
TMEDA N,N N',N'-tetrametiletilen diamin
DIPEA N-etildšizopropil-amin
KHMDS - kalijum heksametildisilazid
Definicija supstituenata je data gore.
Z je Cl, Br, I ili -OS(O)2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je opisana gore.
Z je Cl, Br, I ili -OS(O)2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je opisana gore.
R5' je grupa -C(O)R3 i definicija preostalih supstituenata je data gore.
Definicija supstituenata je data gore.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne adicione soli se mogu koristiti prolekovi polaznih jedinjenja formule II, koja poseduju vredna farmakološka svojstva. Ova jedinjenja su antagonisti Neurokinin 1 (NK-1, supstanca P) receptora.
Štaviše, uz to, neki N-oksidi formule I imaju dobar afinitet prema NK1 receptorima. Za neka poželjna jedinjenja PKi vrednost je u opsegu od 8.3 do 8.7.
Ova jedinjenja su testirana u skladu sa testovima datim nakon ovoga.
Ogled vezivanja (in vitro)
Afinitet test jedinjenja za NK1 receptor se procenjuje na humanim NK1 receptorima u CHO ćelijama inficiranim sa humanim NK1 receptorom (korišćenjem ekspersionog sistema Semliki virusa) i radiooznačeni sa [3H] supstanca P (krajnja koncentracija 0.6 nM). Ogledi vezivanja se izvode u HEPES puferu (50 mM, pH 7.4) koji sadrži BSA (0.04 %) leupeptin (8 ~μg/ml), MnCb (3 mM) i fosforamidon (2 μM). Ogledi vezivanja se sastoje od 250pl membranske suspenzije (1.25 x 105 ćelija / oglednoj cevi), 0.125 μl pufera uklanjajućeg sredstva i 125 μl [3H] supstance P. Krive uklanjanja su određene sa najmanje sedam koncentracija jedinjenja. Ogledne cevi su inkubirane tokom 60 min na sobnoj temperaturi nakon kog vremena je sadržaj cevi brzo filtriran pod vakuumom preko GF/C filtera prethodno potopljenih 60 min sa PEI (0.3%) sa 2 x 2 ml pranja HEPES pufera (50 mM, pH 7.4). Radioaktivnost koja se zadržala na filterima je merena brojanjem scincijlacija. Svi ogledi su izvedeni u triplikatu u najmanje 2 odvojena eksperimenta.
Dokaz, da se jedinjenja formule I mogu koristiti kao prolekovi njihovog polaznog jedinjenja formule II je prikazan u skladu sa opisom datim posle ovoga.
Konverzija N-oksidnih prolekova u odgovarajuće polazno jedinjenje je zahvaljujući redukcionom mehanizmu i postoje neki dokazi u literaturi da se slične.reakcije događaju in vivo i da ih verovatno katališe hemoglobin, stoga je doneta odluka đa se proučavaju i stabilnost u plazmi i krvi. Prisustvo oksidanta u radnom rastvoru treba da pomogne sprečavanju redukcije N- oksida.
Konverzija u plazmi: 10 μLs od 100 μg/mL DMSO rastvora proleka se doda u 1 ml plazme da bi se postigla krajnja koncentracija od 1 pg/ml. Inkubacija je izvedena na 37°C i uzeta su 8 alikvota u različita vremena tokom 30 min. Ovi alikvoti su tretirani sa 3 zapremine hladne MeOH sa H2O2 (krajnja koncentracija 10% m/m) i centrifugira na 3500 g tokom 20 min na 10°C. Supernatant se direktno koristi da se odrede nivoi leka LC-MS-MS (HPLC
hromatografijom na suprotnofaznoj koloni X-Terra MS C18.35 pM 2.1 x 30 mm VVaters na 40°C, primenom gradijenta polarnosti MeOH/Form. Ac. (mravlja kiselina) 1% 20/80/MeOH; vreme rada; 3.0 min; inj. zap.: 10μL; protok: 0.2μL/min i MS/MS detekcijom na PE Sciex API-2000 MS/MS spektrometar; jonski izvod; Turbosprej; jonizacioni način: ESP+).
Konverzija u svežoj krvi: Isti postupak se koristi za studiju stabilnosti u krvi, čak iako mora više da se vodi računa nakon tretiranja sa H2O2.
Stabilnost uzorka (plazma i krv): Krajnje matrice su prvo dobijene (plazma ili krv tretirani sa 3 zapremine hladne MeOH sa H2O2 - 10% m/m - i ceintrifugirane pri 3500 g tokom 20 min na 10°) i onda inkubirane na 37°C u dve cevi; prolek ili lek su onda inkubirani i na kraju njihova koncentracija je određena pomoću LC-MS-MS kako je gore opisano.
Postupak korišćen da se zaustavi reakcija i u plazmi i krvi se smatra sa je dovoljno pouzdan da izvede studije najmanje kada se analiza izvede odmah nakon inkubacije.
Poluživot dobijen za konverziju proleka u lek u plazmi su dati u sledećoj tabeli (ustanovljeno je da je dobijanje uzorka plazme kritično za tačno određivanje vrednosti t1/2):
Stabilnost u krvi je mnogo niža ( t1/2<30 min) i bilo je nemoguće da se odredi precizna vrednost t1/2. Ipak smo mogli da zaključimo da nema veće
razlike po vrstama s obzirom na stabilnost u krvi i da se prolekovi konvertuju u željeni lek u visokim prinosima (>90%).
U skladu sa testovima jedinjenja formule I mogu da funkcionišu kao prolekovi njihovih polaznih jedinjenja formule II.
Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski korisne kisele adicione soli se mogu koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutski preparata. Farmaceutski preparati se mogu davati oralni, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinoznih kapsula, ratsvora, emulzija ili suspenzija. Davanje može, ipak, tađe da bude izvedeno rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski korisne - isele adicione soli se mogu obraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim vezivnim sredstvom za proizvodnju tableta, prevučenih tableta, dražeja i tvrdih želatinoznih kapsula. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli se mogu koristiti kao takva vezivna sredstva npr. za tablete, dražeje i tvrde želatinozne kapsule.
Prikladna vezivna sredstva za meke želatinozne kapsule su npr. biljna ulja, voskovi, masti, polučvrste materije i tečni polioli itd.
Prikladna vezivna sredstva za proizvodnju rastvora i sirupa su npr. voda, polioli, saharoza, invertovani šećer, glukoza itd.
Prikladna vezivna sredstva za injekcione rastvore su npr. voda, alkoholi, polioli, gliceroli, biljna ulja itd.
Nadalje, farmaceutski preparati mogu sadržati konzervanse, rastvarače, stabilizatore, vlažeća sredstva, emulzifikatore, zaslađivače, boje, arome, soli za varivanje osmotskog pritiska, pufere, maskirajuća sredstva ili antioksidante. Mogu takođe da sadrže i druge terapeutski vredne supstance.
Doziranje može da varira unutar širokih granica i biće, naravno, prilagođeno individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Obično, u slučaju oralnog davanja dnevna doza oko 10 do 1000 mg po osobi jedinjenja opšte formule ( treba da bude odgovarajuća, iako gornja navedena granica može takođe i da se pređe kada je neophodno.
Sledeći Primeri ilustruju ovaj pronalazak ne ograničavajući ga. Sve temperature su date u stepenima Celzijusa.
Dobijanje jedinjenja formule I, polazeći sa jedinjenjima formule II, je opisano generički u opisu. Ovaj oksidacioni postupak je uvek poslednji korak da se dobiju N-oksidi jedinjenja formule I. Detaljan opis ovog poslednjeg koraka je detaljno opisan u sledećim primerima 1, 2 i 13. N.oksidacija preostalih jedinjenja 3 do 12 i 14 do 29 je generički opisana u skladu sa gore pomenutim opisom.
Primer 1
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-
il]-izobutiramid
a) 4-(5-Nitro-2 giridilj-morfoline
Rastvoru 20 g (126 mmol) 2-hlor-5-nitropiridin u 150 ml tetrahidrofuranu se doda u kapima 27 ml (315 mmol) morfolin tokom 10 min. Reakciona smeša se refluksuje dodatna 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 200 ml etil acetatu. Organska faza se opere sa 200 ml 1 N rastvorom natrijum bikarbonata, osuši (magnezijum sulfat) i upari dajući 27.3 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao žutu čvrstu supstancu. T.t. 142-143 °C.
b) 2,2-Dimetil-N-(6-morfoiin-4-il-piridin-3-il)-propionamid
Rastvoru 27.3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina u 600 ml metanola se doda 2.5 g of 10 % paladijuma na aktiviranom uglju. Reakciona smeša se hidrogenuje (sobna temperatura do oko 45 °C, 1 bar dok se teoretska količina vodonika ne apsorbuje (about 3 h). Katalizator se odfiltrira i se opere dva puta sa 100 ml delova metanola. Filtrat se upari u vakuumu dajući 22.6 g ljubičastog ulja koje se sastojalo od do oko 95 % željenog anilin derivata prema analizi tankoslojnom hromatografijom.
Ovaj sirovi proizvod se rastvori u smeši 240 ml tetrahidrofurana i 60 ml dietil etra. Nakon hlađenja do 0 °C, 26 ml (189 mmol) trietilamin se doda u jednom delu. Mešanje se nastavi dok se. 23 g (189 mmol) pivaloil hlorida doda u kapima tokom perioda od 10 min. Ledeno kupatilo se ukloni i reakciona smeša se meša tokom 1h na sobnoj temperaturi. Onda, rastvarao se ukloni u vakuumu i ostatak se suspenduje u 200 ml 1 N rastvora natrijum bikarbonata. Proizvod se ekstrahuje tri puta sa 200 ml delovima dihlormetana, osuši (natrijum sulfat) I upari. Rekristalizacija čvrstog ostatka iz etil acetat/heksana 1:8 daje 28.6 g (86 %) naslovnog jedinjenja kao bele kristale.
MS m/e (%): 264 (M+H+, 100).
c) N-(4-Jod-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2 2-dimetil-propionamid
Rastvor 28.4 g (108 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)- propionamida i 49 ml (324 mmol) N.N.N'.N'-tetrametiletilenediamina pod argonom u 600 ml tetrahidrofurana se ohladi u kupatilu sa suvim ledom do -78 °C. Tokom 1 h, 202 ml (324 mmol) 1.6 N rastvor n-butillitijuma u heksanu se doda u kapima. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje do -35 °C preko noći. Nakon hlađenja ponovo do -78 °C, 37 g (146 mmol) joda rastvorenog u 60 ml tetrahidrofurana se doda u kapima tokom 15 min. Kupatilo sa suvim ledom se zameni sa ledenim kupatilom i rastvor 90 g (363 mmol) natrijum tiosulfat pentahidrata u 250 ml vode se doda tokom 10 min kada temperatura reakcione smeše dostigne 0 °C. Onda, 1000 ml dietil etra se doda i organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje dva puta sa 500 ml dihlormetanom i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i upare. Fleš hromatografija daje 15.6 g (37 %) naslovnog jedinjenja kao svetlo braon ulje koje kristališe nakon stajanja na sobnoj temperaturi.
MS m/e (%): 389 (M}, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirridin-3-il)-propionamid
Smeši 3.50 g (9.0 mmol) N-(4-jod-6-morfoiin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil- propionamida, 35 ml toluena, 18 ml 2 N natrijum karbonat rastvor, 312 mg (0.27 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i 1.34 g,(9.9 mmol) o-tolilborna kiselina se zagreva pod argon na 80 °C tokom 12 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, vodena faza se odvoji i opere dva puta sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa 50 ml slanog rastvora, osuše (natrijum sulfat) i upare. Prečišćavanje fleš hromatografijom daje 3.23 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao belu penu.
MS m/e (%): 354 (M+H+ 100).
e) 6-Morfolin-4-iI-4-o-tolil-piridin-3-ilamin
Suspenzija 2.93 g (8.28 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-iI-4-o-tolil-piridin3- il)-propionamida u 80 ml 3 N rastvoru hlorovodonične kiseline i 5 ml 1- propanol se zagrevaju do 90-95 °C preko noći. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, opere sa tri 20 ml dela dietil etra i filtrira preko celita. Filtrat se razblaži sa 20 ml vode i se prilagodi do pH 7-8 dodavanjem 28 % natrijum hidroksid rastvor pod ice cooling. Proizvod se ekstrahuje sa four 100 ml delova of dihlormetane. Kombinovani organski slojs se opere sa 50 ml slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i upari dajući 2.31 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao white foam.
MS m/e (%): 269 (M+, 100).
f) Metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amin
Rastvor 2.24 g (8.3 mmol) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamin u 17 ml trimetil ortoformata i 3 kapi trifluosirćetne kiseline se zagreva tokom 2 h na 130 °C. Reakciona smeša se upari i osuši po vakuumom tokom 30 min. Preostalo ulje se rastvori u 5 ml tetrahidrofurana i doda u kapima pod ledenim hlađenjem u 630 mg (16.6 mmol) litijum aluminum hidrida u 20 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se meša tokom 1h na sobnoj temperaturi, ohladi do 0 °C ponovo i zakiseli (pH 1-2) dodavanjem 28 % rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon mešanja tokom 5 min, 28 % rastvor natrijum hidroksid se doda do pH 10. R se filtrira preko celita, upari i prečisti fleš hromatografijom dajući 1.56 g (66 %) naslovnog jedinjenja kao belu penu.
MS m/e (%): 283 (M+, 100).
g) 2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)- izobutiramid
Rastvor 1.46 g (5.15 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina i 1.32 ml (7.73 mmol) N-etildiizopropilamina u 15 ml dihlormetana se ohladi u ledenom kupatilu i 1.8 g (5.67 mmol) 2-(3,5-bis-trifIuormetil-feniI)-2-metil- propionil hlorida se doda u kapima. Reakciona smeša se zagreje do 35-40 °C tokom 3h, ohladi na sobnu temperaturu ponovo i meša se sa 25 ml zasićenog rastvoranatrijum bikarbonata. Organski sloj se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom dajući 2.9 g (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao bele kristale. T.t. 131-132 °C.
h) 2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil- piridin-3-il]-izobutiramid
Rastvoru 5.0 g (8.84 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetiI-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-
4- i!-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramida u 50 ml dihlormetana se doda pod ledenim hlađenjem rastvor 2.18 g (8.84 mmol) 3-hlorperbenzoeve kiseline (ca. 70 %) u 35 ml dihlormetana. Nakon mešanjatokom 1 h na 0 °C, 2.6 g (25.7 mmol) trietilamin se doda polako. Reakciona smeša se koncentriše do ukupne zapremine od 10 mL i ostatak se prečisti fleš hromatografijom. Sirovi materijal se suspenduje u 20 ml dietil etru, filtrira i osuši u vakuumu dajući 4.2 g (82 %) naslovnog jedinjenja kao bele kristale. T.t. 149-151 °C (delimično razlaganje).
MS m/e (%): 582 (M+H+, 100).
Primer 2
2- (3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-oksi-morfolin-4-il)piridin-3-
il]-N-metil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje se dobija kao beli kristali u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za Primer 1 primenom 2-hlorfenilborne kiseline umesto o-tolilborne kiselina u fazi d). T.t.141-143 °C (delimična razgradnja), MS m/e (%): 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10).
Primer 3
2-(3,5-Bis-trifIuormetil-fenil)-N-,[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-
izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao beli prah u poredivim prinosima s prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g). Faza f) se izostavlja.
MS m/e (%): 552 (M+H+ 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 4
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4'-(2-hlor-fenil)-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-
[1,2']bipiridinil-5’-il]-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao beli prah u poredivim prinosima s prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g) primenom piperidina umesto morfolina u fazi a) i primenom 2-hlorfenilborne kiseline umesto o-tolilborne kiseline u fazi d).
MS m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78), 255 (100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 5
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-oksi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-
metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1, faze a) do g) primenom dimetilamin hidrohlorida umesto morfolina u fazi a). T.t. 174-175
°C,
MS m/e (%): 524 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 6
2-(315-Bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-oksi-dimetilamino-piridin-3-iI]-
izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 faze a) do g) primenom dimetilamin hidrohlorida umesto morfolina u fazi a) i primenom 2-hlorfenilborne kiseline umesto o-tolilborne kiseline u fazi d). T.t. 162-163 °C. MS m/e (%): 544 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 7
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-1-(4-hidroksi-1-oksi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-
2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela pena u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 faze a) do g) primenom 4- hidroksipiperidina umesto morfolina u fazi a).
MS m/e (%): 580 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primer 1.
Primer 8
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenii)-N-{6-[ (2-hidroksi-etil)-1-oksi-metil-amino]-4-o-tolil- piridin-3-il}-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela pena u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g) primenom N-metiletanolamina umesto morfolina u fazi a).
MS m/e (%): 554 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 9
(R)-2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N- [6-(3-hidroksi-1 -oksi-pirolidin-1 -il)-4-o-tolil- piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela pena u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje Primera 1 u fazama a) do g) primenom (R)-3hidroksipirolidina umesto morfolina u fazi a).
MS m/e (%): 566 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 10
2-(3,5-Bis-trifluormeti!-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3- il]-acetamid
Rastvoru 300 mg (1.1 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida se doda 185 mg (1.14 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u fazi f) za dobijanje Primer 1), reakciona smeša se zagreva preko noći na 90°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu , rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 30 ml etil acetata. Organska faza se opere sa vodom (2 x 30 ml), slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat) i upari. Fleš hromatografija daje 506 mg (94 %) polaznog jedinjenja kao svetlo braon penu.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 11
2-(3,5-Dimetoksi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-ii)-4-o-totil-piridin-3il]-
acetamid
Rastvoru 226 mg (1.15 mmol) 3,5-dimeto:ci-fenilacetic kiselina u 7 ml N N- dimetilformamid se doda 244 mg (1.5 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor se mesa tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u fazi f) za dobijanje Primer 1), reakciona smeša se zagreva na 70 °C tokom 7h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvaraš se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 30 ml etil acetata. Organska faza se opere sa vodom (2 x 30 ml), slanim rastvorom, osuši (magnezijurn sulfat) i upari. Fleš hromatografija daje 347 mg (75 %) polaznog jedinjenja kao belu penu.
MS m/e (%): 462 (M+H+,100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 12
2- (3-Fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-
3- il]- acetamid
Rastvoru 266 mg (1.2 mmol) 3- fluor-5-trifluormetil-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimeti!formamida, se doda 195 mg (1.2 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor se meša tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 283 mg (1 mmol) metil- (6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u fazi f) tokom dobijanja Primera 1), reakciona smeša se zagreva na 90 °C tokom 6h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvaraš se ukloni u vakuumu i ostatak se ponovo rastvori u 30 ml etil acetata. Organska faza se opere sa vodom (2 x 30 ml), slanim rastvorom, osuši (magnezijurn sulfat) i upari. Fleš hromatografija daje 432 mg (88 %) polaznog jedinjenja kao svetio žutu penu.
NIS m/e (%): 488 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 13
terc-butil estar 4-{5-[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoilj-4-o-tolil- piridin-2-il}-4-oksipiperazin-1-karboksilne kiseline
a) 6-Hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Rastvoru 3.41 g (20.0 mmol) 6-hlor-N-meti!-nikotinamida u 80 ml tetrahidrofuranu 50 ml (50 mmol) 1M rastvor o-tolil magnezijum hlorida u tetrahidrofuranu se doda u kapima na 0 °C. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 1.5h. Smeša se ponovo ohladi do 0 °C, praćeno dodavanjem u kapima 5.7 ml (100 mmol) sirćetne kiseline i rastvor 5.1 g (22 mmol) 2,3-dihlor-5,6-dicijano- 1,4-benzohinona u 18 ml tetrahidrofurana. Nakon završenog dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 15 min. Dodavanje 30 ml 2 N vodenog rastvor natrijum hidroksida je praćeno razblaživanjem sa 11 etil acetata i 200 ml vode. Slojevi se odvoje i organski sloj se opere sa 4 250-ml defova 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa 3 500-ml delova etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim vodenim rastvor natrijum hlorida i osuše sa natrijum sulfatom. Koncentrisanje daje 5.44 g braon-crvenog ulja. Fleš hromatografija na koloni daje 2.15 g (41.3 %) naslovnog jedinjenja kao svetio žute čvrste supstance.
MS m/e (%):260 (M+, 11), T.t. 91-93°C.
b) terc-butil estar 4-(5-Metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-
karboksilne kiseline .
Smeša 8.31 g (31.9 mmol) 6-hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida, 6.53 g (35.0 mmol) 1-terc-butoksikarbonil piperazina,16.7 ml (95.6 mmol) N- etildiizopropilamina i katalitička količina 4-(N,N-dimetilamino)-piridina se zagreva uz refluks tokom noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smeša se rastvori u dihlormetanu i opere sa dva dela 0.1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Sušenje sa natrijum sulfatom i koncentrisanje daje 10.7 g sirovog proizvoda. Fleš hromatografija na koloni daje 6.28 g (48.0 %) naslovnog jedinjenja kao sasvim bele čvrste supstance. MS m/e (%): 411 (M+H +, 100).
c) terc-butil estar 4-(5-[(3,5-Bis-trifluormet l-benzil)-metil-karbamoill-4-o-tolil- piridin-2-il]piperazin-1 -karboksilne kiseline
Rastvoru 6.28 g (15.3 mmol) terc-butil estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil- piridin-2-il)piperazin-1-karboksilne kiseline u 250 ml tetrahidrofurana 20 ml 1 M rastvora (20 mmol) kalijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu se doda na 0 °C. Nakon 30 min, 2.81 ml (15.3 mmol) 3,5-bis(trifluormetil)benzil bromida se doda u kapima. Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Dodavanje vode i 1 M vodenog rastvora natrijum hidroksida je praćeno ekstrahovanjem sa tri dela etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Fleš hromatografija na koloni daje 6.89 g (70.8 %) polaznog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
MS m/e (%): 637 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 14
etil estar 5’- [(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoiI]-4'-o-tolil-1-oksi- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje terc-butil estra 4-{5-[(3,5-bis- trifluormetil-benzil)metil-karbamoill-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-karboksilne kiseline (Primer 13) primenom etil izonipecotata umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina u fazi b) i primenom etil estra 5'-metilkarbamoil-4'-6-tolil-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2r]bipiridinil-4-karboksilne kiseline umesto terc-butil estra 4- (5-metilkarbamol-4-o-tolil-piridin-2-il)piperazin-1-karboksHne kiseline u fazi c).
MS m/e (%): 608 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 15
(RS)-6-[3-(Acetil-metil-amino)-1-okso-pirolidin-1-ii]-N-(3,5-bis-trifluormetil~
benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao svetio žuta čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje terc-butil estra 4-[5- [(3,5-bis-trifluormetilbenzil)-metil~karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1- karboksilne kiseline (Primer 13) primenom (RS)-3-(acetil-metil-amino)- pirolidina umesto 1-tercbutoksikarbonil piperazin au fazi b) i primenom (RS)-6- [3-(acetil-metil-amino)pirolidin-1-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida umesto terc- butil estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline u fazi c).
MS m/e (%): 593 (M+H+, 100).
B-Oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 16
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil- nikotinamid monohidrat
a) 6-Hlor-N-metil-nikotinamid
U 50 g (317 mmol) 2-hlornikotinske kiseline se doda 230 ml (3.16 mol) tionil hlorida na 0 °C. Nakon zagrevanja smeše uz refluks tokom 2 h višak tionil hlorida se ukloni destilovanjem. Uljasti braon ostatak se rastvori u 250 ml dihlormetana. Rastvor se tretira sa metilamin gasom na 0 °C dok se više ne bude primećivala egzoermna reakcija. Dobijena suspenzija se razblaži sa 1000 ml dihlormetan/vodom. Slojevi se odvoje i vodeni sloj ekstrahuje sa tri 300-ml dela dihlormetana. Sušenje kombinovanih organskih slojeva sa natrijum sulfatom i koncentrisanje daje 53.2 g (98 %) naslovnog jedinjenja kao svetio žuta čvrsta supstanca.
MS m/e (%): 171 (M+H+, 15).
b) 6-Hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Rastvoru 3.41 g (20.0 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida u 80 ml tetrahidrofurana 50 ml (50 mmol) 1 M rastvora o-tolil magnezijum hlorida u tetrahidrofuranu se doda u kapima na 0 °C. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 1.5 h. Smeša se ponovo ohladi do 0 °C, praćeno dodavanjem u kapima 5.7 mi (100 mmol) sirćetne kiseline i rastvor 5.1 g (22 mmol) 2,3-dihlor-5,6-dicijano- 1,4-benzohinona u 18 ml tetrahidrofurana. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 15 min. Dodavanja 30 ml 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida je praćeno razblaživanjem sa 11 etil acetata i 200 ml vode. Slojevi se odvoji i organski sloj se opere sa 4 250-ml dela 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuje sa 3 500-ml dela etil acetata. Kombinovani organski ekstrakti se opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši sa natrijum sulfatom. Koncentrisanje daje 5.44 g braon-crvenog ulja. Fleš hromatografija na koloni daje 2.15 g (41.3 %) naslovnog jedinjenja kao svetio žute čvrste supstance. T.t. 91-93 °C.
MS m/e (%): 260 (M+, 11).
c) N-Metil-6-morfo!in-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Smeši 1.00 g (3.84 mmol) 6-hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida, 0.37 ml (4.22 mmol) morfolina, 2.0 ml (12 mmol) N-etildiizopropilamina i katalitička količina
4- (N,N-dimetilamino)-piridina se zagreva na 100 °C preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smeša se rastvori u etil acetatu i opere sa dva dela vode. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuje sa 3 dela dihlormetana. Sušenje sa natrijum sulfatom i koncentrisanje daje 1.23 g sirovog proizvoda. Fleš hromatografija na koloni daje 1.11 g (92.9 %) naslovnog jedinjenja kao čisto bele čvrste supstance. T.t. 156-158 °C.
MS m/e (%): 311 (M\ 64).
d) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnikotinamid
Rastvoru 0.27 g (0.87 mmol) N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida u 15 ml tetrahidrofurana, 1.12 ml 1 M rastvor (1.12 mmol) kalijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu se doda na 0 °C. Nakon 30 min, 0.16 ml (0.87 mmol) 3,5-bis(trifiuormetil)benzil bromida se doda u kapima i reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Kvenčovanje sa vodom je praćeno ekstrahovanjem sa etil acetatom.
Kombinovani organski ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Hromatografija na koloni daje 0.20 g (44 %) naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
MS m/e (%): 538 (M+H+, 100).
e) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil nikotinamid monohidrat
Rastvoru 0.40 g (0.74 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6morfolin- 4-il-4-o-tolil-nikotinamida u 4 ml dihlormetana 0.17 g 3-hlorperbenzoeve kiseline (70 %; 0.71 mmol) se doda na 0 °C. Nakon 4h reakciona smeša se razblaži sa dihlormetanom j opere sa 3 dela zasićenog rastvora natrijum karbonata. Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa dihlormetanom. Kombinovani organski ekstrakti se opere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Hromatografija na koloni daje 0.31 g (73 %) naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
MS m/e (%): 534 (M+H+, 100).
Kristalizacija dela od 100 mg iz smeše t-butilmetil etra i cikloheksana daje 90 mg naslovnog jedinjenja kao bele kristale. T.t. 116-117 °C.
Primer 17
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,l-diokso-1X6-4-oksi-tiomorfolin-4-il)-N-
metil-4-o-tolil-nikotinamid
a) N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolilnikotinamid
Naslovno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje terc-butil estra 4-{5- [(3,5-bis-trifIuormetil-benzi!)metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1- karboksilne kiseline primenom tiomorfolina umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina u fazi b) i primenom N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida umesto terc-butil estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)~piperazin-1- karboksilne kiseline u fazi c).
MS m/e (%): 554 (M+H+,100).
b) N-(3,5-Bis-trifiuormetil-benzil)-N-metil-6-(1 -okso-1 A.4-tiomorfolin-4-il)-4-o- tolil-nikotinamid
Rastvoru 1.24 g (2.24 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-- tiomorfolin-4-il-4-o-toIil-nikotinamida (faza a)) u 25 ml metanola se doda 689 mg (1.12 mmol) Oxone® na 0 °C. Nakon završetka dodavanja reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša tokom 1.5 h. Kvenčovanje sa 5 ml 40% vodenog rastvor natrijum vodonik sulfita je praćeno dodavanjem 6 ml 1N rastvor natrijum hidroksida za priiagođavanje pH do 7-8. Smeša se razblaži sa 50 ml vodom i ekstrahuje sa 3 150-ml dela dihlormetana. Kombinovani ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu dajući 1.20 g sirovog proizvoda. Fleš hromatografija daje 1.02 g (79.9 %) naslovnog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
MS mle (%): 570 (M+H+,100).
c) N-(3,5-Bis~trifluormetil-benzii)-6-(1,1 -diokso-1 X6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4- o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivom prinosu prema postupku opisanom gore (faza b)) primenom N-(3,5-bis-trifluormetil- benzil)-N-metil-6-(1-okso-1λ4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamida umesto N- (3,5-bistrifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid.
MS mle (%): 586 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 18
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-1-oksi-piperazin-1-il)-N-metil-4-o--
tolil-nikotinamid
Smeši 0.089 ml (1.1 mmol) N N-dimetilformamida i 38 mg (0.56 mmol) imidazola 0.071 ml (0.56 mmol) trimetilhlorsilana se doda u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi do 0 °C, i 0.10 g (0.19 mmol) N-(3,5- bistrifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nikotinamida se doda. Kupatilo sa ledenom vodom se ukloni i smeša mesa preko noći. Reakcija se kvenčuje sa smešom 2 ml 1 N vodenog rastvor hlorovodonične kiseline i 4 ml vode, i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti se osuše sa natrijum sulfatom i koncentrišu. Fleš hromatografija na koloni daje 81 mg (82 %) polaznog jedinjenja kao belu čvrstu supstancu.
MS m/e (%): 565 (M+H+, 100).
Naslovno jedinjenje se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 19
N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-
nikotinamid
a) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje se dobija kao čisto bela supstanca u poredivom prinosu prema postupku opisanom gore tokom dobijanja terc-butil estra 4-{5-((3 5-bis- trifluormetilbenzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-1-karboksilne kiseline (Primer 13, faza b) primenom morfolina umesto 1-terc-butoksikarbonil piperazina.
MS m/e (%): 311 (M+, 63).
b) N-Metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivom prinosu prema postupku opisanom gore tokom dobijanja N-(3,5-bis-trifluormetil- benzil)-Nmetil-6-morfolin-4-i!-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 16, faza d) primenom 1-hlormetil-2-metilnaftalena umesto 3,5-bis-trifiuormetil-benzil bromida.
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 20
N-Metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)*N-naftalen-1-ihnetil-4-o-toliI~nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao colorless viscous oil u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metiI-N-(2metiI-naftalen-1- ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 1-
hlormetilnaftalena umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 21
N-(2-Metoksi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-toIil-
nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil- naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-ilr4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-metoksi-naftalen-1-il-metil estra toluen-4-sulfonske kiseline umesto 1- hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 432 (M+H+,100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 22
N-(2-Metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2metil- naftalen-1-il-metil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-metoksi-benzil hlorida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 432 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 23
N-(5-Hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilnikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l- ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 5-hlor-2-- metoksi-benzil hlorida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 24
N-(2-Hlor-5-metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za .dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-- ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-toliI-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-hlor-5-metoksi-benzil bromida umesto-1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 466 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 25
N-Metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1- ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2,3,4,5,6- pentafluor-benžil bromida umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 492 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 26
N-Metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-1- ilmetii)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-hlormetil- naftalena umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 27
N-[2-Metoksi-5~(5-trifluormetil-tetrazol-1-il)-benzil]-N~metil-6-(4-oksimorfolin-4-
il)-4-o-tolil-nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l- ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o4olil-nikotinamiđa (Primer 19) primenom[2-metoksi-
5- (5-trifIuormetil-tetrazol-1-il)-fenil]-metil estra toluen-4-sulfonske kiseline umesto 1-h!ormeiil-2-metilnaftalena u fazi b).
MS m/e (%): 568 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Primer 28
N-(1,4-Dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-
nikotinamid
Polazno jedinjenje se dobija kao bezbojno viskozno ulje u poredivim prinosima prema postupcima opisanim gore za dobijanje N-metil-N-(2-metil- naftalen-1-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-toli!-nikotinamida (Primer 19) primenom 2-hlormetil-1,4-dimetoksi-naftalenq umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u fazi
b).
MS m/e (%); 512 (M+hf, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa step h) u Primer 1.
Primer 29
5'-[ (3,5-Bis-trifi uormetil-benzil)-metii-karbamoi l]-4’-o-tolil-l-oksi-3,4,5,6-
tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilna kiselina
Smeši 200 mg (0.33 mmol) etil estra 5'-[(3,5-bis-trifiuormetil-benzil)-metil- karbamoil]-4'-o-tolil-SAS.S-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksilne kiseline (Primer 14), 10 ml 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida i 10 ml metanola se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon pranja sa 2 dela etil acetata vodeni sloj se zakiseli do pH 4 sa 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Ekstrakcija sa dihlormetanom, sušenje sa natrijum sulfatom i fleš hromatografija na koloni daje 81 mg (42 %) polaznog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca.
MS m/e: 580 (M+H+, 100).
N-oksid se dobija u skladu sa fazom h) u Primeru 1.
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se prvo izmešaju u mikseru i onda u mašini za zajedničko usitnjavanje. Smeša se vrati u mikser, doda se talk u nju i dobro meša. Smeša se puni pomoću mašine u tvrde želatinske kapsule.
Primer C
Supozitorijalna masa se istopi u staklenom ili čeličnom sudu, meša detaljno i ohladi na 45°C. Zatim, fino sprašena aktivna supstanca se doda i meša dok se ne disperguje kompletno. Smeša se sipa u supozitorijalne kalupe prikladne veličine, ostavi da se ohladi, supozitorije se onda uklone iz kalupa i pakuju pojedinačno u voštani papie ili metalnu foliju.
Claims (12)
1. Jedinjenja opšte formule I R5 je vodonik, hidroksi, niži alkil, -niži akoksi, -(CH2)mOH, -COOR3, - CON(R3)2, -N(R3)CO-niži alkil ili-C(O)R3; R6 je vodonik, niži alkil ili fenil; X je -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- ili -O(CH2)m-; n je 0, 1, 2, 3 ili 4; i m je 1,2 ili 3; i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
2.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X - C(O)N(R6)- i R6 je metil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, koje je terc-butil estar 4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoiI]-4-o-tolil- piridin-2-il}-4-oksipiperazine-1-karboksilne kiseline, etil estar 5'-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-1-oksi- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-karboksilne kiseline, (RS)-6-[3-(aceti l-metil-amino)-1 -okso-pirolidin-1 -il]-N-(3,5-bis-trifluormetil- benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluomnetil-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid,N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1-diokso-Iλ,6-4-oksi-tiomorfolm-4-il)-.N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-1-oksi-piperazin-1-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-N-(2-metil-naftalen-1-ilmetiI)-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-6-(4-oksi- morfolin-4-il)-N-naftalen-1-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid,N-(2-metoksi-naftalen-1-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(5-hlor-2-metoksi-benzil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilnikotinamid, N-(2-hlor-5-metori-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tolil-nikotinamid, N-metil-6-(4-o:ci-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid, N-[2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-(4-o)Cimorfonn-;4-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(1,4-dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil- nikotinamid ili 5'-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4'-o-tolil-1-oksi-3,4,5,6- tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-karboksiIna kiselina.
4.Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je X - N(R6)C(O) i R6 je vodonik ili metil.
5.Jedinjenje prema zahtevu 4, koje je 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3- il]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-(4-oksi-morfolin-4-ii)piridin-3-il] -N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]- izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4,-(2-hlor-fenil)-1-oksi-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'j bipiridinil-5'-iI] -N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-oksi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N- metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[4-(2-hlor-fenil)-6-oksi-dimetilaminopiridin-3-il]- izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-1-(4-hidroksi-1-oksi-4'-o-tolil-3,4 5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-{6-[(2-hidroksi-etil)-1-oksi-metil-amino]-4-o-tolil- piridin-3-ill-N-metil-izobutiramid, (R)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-[6-(3-hidroksi-1-oksi-pirolidin-1-il)-4-o-tolil- piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, 2-(3)5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridjn-3- il]-acetamid, 2-(3,5-dimetoksi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfoiin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3il]- acetamid ili 2-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oksi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin- 3-il]- acetamid.
6.Lek koji sadrži sadrži jedno ili više jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 i farmaceutski prihvatljiva vezivna sredstva.
7.Lek prema zahtevu 1 za tretiranje oboljenja povezanih sa natagonistima NK-1 receptora.
8.Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačen time što obuhvata oksidovanje jedinjenja formule sa prikladnim oksidujućim sredstvom dajući jedinjenje formule gde supstituenti imaju značenja data u zahtevu I, i ako se želi, konvertovanje dobijenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.
9.Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1-5, naznačeno time što je je dobijeno postupkom prema zahtevu 8 ili bilo kojim ekvivalentnim postupkom.
10.Primena jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 za tretiranje oboljenja povezanih sa antagonistima NK-1 receptora.
11.Primena jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I za tretiranje oboljenja povezanih sa antagonistima NK-1 receptora.
12.Primena jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1-5 kao proleka za polazno jedinjenje formule naznačeno time što su definicije prema zahtevu 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00115287 | 2000-07-14 | ||
| PCT/EP2001/007850 WO2002006236A1 (en) | 2000-07-14 | 2001-07-09 | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01311B true ME01311B (me) | 2013-12-20 |
Family
ID=8169262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-770A ME01311B (me) | 2000-07-14 | 2001-07-09 | N-oksidi kao proljekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nki receptora |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6593472B2 (me) |
| EP (1) | EP1303490B1 (me) |
| JP (1) | JP3950044B2 (me) |
| KR (1) | KR100501608B1 (me) |
| CN (1) | CN1178917C (me) |
| AR (1) | AR029717A1 (me) |
| AT (1) | ATE400556T1 (me) |
| AU (1) | AU7061901A (me) |
| BR (1) | BRPI0112475B8 (me) |
| CA (1) | CA2415890C (me) |
| CY (1) | CY1108557T1 (me) |
| CZ (1) | CZ303639B6 (me) |
| DE (1) | DE60134749D1 (me) |
| DK (1) | DK1303490T3 (me) |
| EC (1) | ECSP034431A (me) |
| EG (1) | EG24968A (me) |
| ES (1) | ES2309075T3 (me) |
| GT (1) | GT200100137A (me) |
| HR (1) | HRP20030003B1 (me) |
| HU (1) | HU230316B1 (me) |
| IL (2) | IL153834A0 (me) |
| JO (1) | JO2372B1 (me) |
| MA (1) | MA26929A1 (me) |
| ME (1) | ME01311B (me) |
| MX (1) | MXPA03000366A (me) |
| MY (1) | MY154976A (me) |
| NO (1) | NO324700B1 (me) |
| NZ (1) | NZ523273A (me) |
| PA (1) | PA8522001A1 (me) |
| PE (1) | PE20020272A1 (me) |
| PL (1) | PL205207B1 (me) |
| PT (1) | PT1303490E (me) |
| RS (1) | RS50932B (me) |
| RU (1) | RU2266284C2 (me) |
| SI (1) | SI1303490T1 (me) |
| UY (1) | UY26839A1 (me) |
| WO (1) | WO2002006236A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200210207B (me) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2208205T3 (es) * | 1999-11-29 | 2004-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida. |
| CA2415890C (en) * | 2000-07-14 | 2009-04-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| TWI287003B (en) * | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
| MXPA03009720A (es) * | 2001-04-23 | 2004-01-29 | Hoffmann La Roche | USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NK-1 PARA TRATAMIENTO O PREVENCIoN DE HIPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA. |
| JP4490421B2 (ja) | 2003-07-03 | 2010-06-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 統合失調症を処置するデュアルｎｋ１／ｎｋ３アンタゴニスト |
| EP1776342B1 (en) | 2004-07-06 | 2011-03-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for preparing carboxamide pyridine derivatives used as intermediates in the synthesis of nk-1 receptor antagonists |
| US20060030600A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Patrick Schnider | Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia |
| CN101128189A (zh) | 2005-02-25 | 2008-02-20 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 药物物质分散性改善的片剂 |
| RU2404969C2 (ru) * | 2005-03-23 | 2010-11-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Метаболиты антагонистов nk-1 против рвоты |
| JP2008280248A (ja) * | 2005-11-02 | 2008-11-20 | Eisai R & D Management Co Ltd | アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ |
| JP2010516734A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物 |
| GB0808747D0 (en) | 2008-05-14 | 2008-06-18 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Novel compounds |
| US8966414B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-02-24 | Cypress Semiconductor Corporation | Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements |
| US9858367B1 (en) | 2009-08-31 | 2018-01-02 | Cypress Semiconductor Corporation | Integrated circuit including parametric analog elements |
| EP2722045B1 (en) | 2009-11-18 | 2016-07-06 | Helsinn Healthcare SA | Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting |
| HRP20140759T1 (hr) | 2009-11-18 | 2014-10-24 | Helsinn Healthcare S.A. | Kompozicije za lijeäśenje središnje posredovane muäśnine i povraä†anja |
| ES2579616T3 (es) | 2011-10-18 | 2016-08-12 | Helsinn Healthcare Sa | Combinaciones terapéuticas de netupitant y palonosetrón |
| US8426450B1 (en) | 2011-11-29 | 2013-04-23 | Helsinn Healthcare Sa | Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect |
| CA3142817A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| EP3919056B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-08-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CN112500338A (zh) | 2013-03-15 | 2021-03-16 | 全球血液疗法股份有限公司 | 化合物及其用于调节血红蛋白的用途 |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EP2968299B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-01-20 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| CA2930008A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxymethyl piperidine derivative |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| US10350098B2 (en) * | 2013-12-20 | 2019-07-16 | Volcano Corporation | Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment |
| SG10201911662YA (en) | 2014-02-07 | 2020-02-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI649307B (zh) | 2014-05-07 | 2019-02-01 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Cyclohexylpyridine derivative |
| CN106588899B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-11-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| HUE072191T2 (hu) | 2015-12-04 | 2025-10-28 | Global Blood Therapeutics Inc | A 2-hidoxi-6-((2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehid adagolási rendje |
| TWI825524B (zh) | 2016-05-12 | 2023-12-11 | 美商全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| JP7158425B2 (ja) | 2017-06-30 | 2022-10-21 | チェイス セラピューティクス コーポレイション | Ｎｋ－１アンタゴニスト組成物およびうつ病の処置における使用法 |
| US11014884B2 (en) | 2018-10-01 | 2021-05-25 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin |
| US12479816B2 (en) | 2019-02-08 | 2025-11-25 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | 20-HETE formation inhibitors |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56106286A (en) | 1980-01-28 | 1981-08-24 | Nippon Musical Instruments Mfg | Electronic musical instrument |
| EP0103545A3 (en) | 1982-09-13 | 1984-10-03 | Arc Technologies Systems, Ltd. | Electrode for arc furnaces |
| IL111960A (en) | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69428913T2 (de) | 1993-12-29 | 2002-05-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | Substituierte morpholinderivate und ihre verwendung als arzneimittel |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| DE19627431A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
| AR008789A1 (es) * | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
| US5972938A (en) | 1997-12-01 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing psychoimmunological disorders |
| CN1131212C (zh) * | 1999-02-24 | 2003-12-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 苯基－和吡啶基衍生物 |
| CN1134417C (zh) * | 1999-02-24 | 2004-01-14 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 3-苯基吡啶衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用 |
| DE60045564D1 (de) * | 1999-02-24 | 2011-03-03 | Hoffmann La Roche | 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten |
| ES2208205T3 (es) * | 1999-11-29 | 2004-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-otolil-piridin-3-il)-isobutiramida. |
| CA2415890C (en) * | 2000-07-14 | 2009-04-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |
| US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
-
2001
- 2001-07-09 CA CA002415890A patent/CA2415890C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 NZ NZ523273A patent/NZ523273A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 AU AU7061901A patent/AU7061901A/xx active Pending
- 2001-07-09 BR BRPI0112475A patent/BRPI0112475B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 RU RU2003102612/04A patent/RU2266284C2/ru active
- 2001-07-09 IL IL15383401A patent/IL153834A0/xx unknown
- 2001-07-09 SI SI200130848T patent/SI1303490T1/sl unknown
- 2001-07-09 EP EP01949475A patent/EP1303490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 CN CNB018128246A patent/CN1178917C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 AT AT01949475T patent/ATE400556T1/de active
- 2001-07-09 HR HR20030003A patent/HRP20030003B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 DK DK01949475T patent/DK1303490T3/da active
- 2001-07-09 DE DE60134749T patent/DE60134749D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 ME MEP-2008-770A patent/ME01311B/me unknown
- 2001-07-09 WO PCT/EP2001/007850 patent/WO2002006236A1/en not_active Ceased
- 2001-07-09 PL PL365684A patent/PL205207B1/pl unknown
- 2001-07-09 KR KR10-2003-7000476A patent/KR100501608B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 PT PT01949475T patent/PT1303490E/pt unknown
- 2001-07-09 HU HU0301311A patent/HU230316B1/hu unknown
- 2001-07-09 CZ CZ20030428A patent/CZ303639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 ES ES01949475T patent/ES2309075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 MX MXPA03000366A patent/MXPA03000366A/es active IP Right Grant
- 2001-07-09 JP JP2002512140A patent/JP3950044B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 RS YUP-6/03A patent/RS50932B/sr unknown
- 2001-07-10 JO JO2001106A patent/JO2372B1/en active
- 2001-07-11 EG EG2001070771A patent/EG24968A/xx active
- 2001-07-11 PA PA20018522001A patent/PA8522001A1/es unknown
- 2001-07-12 US US09/904,059 patent/US6593472B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-12 GT GT200100137A patent/GT200100137A/es unknown
- 2001-07-12 MY MYPI20013310A patent/MY154976A/en unknown
- 2001-07-13 UY UY26839A patent/UY26839A1/es not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 PE PE2001000704A patent/PE20020272A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-13 AR ARP010103335A patent/AR029717A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-12-17 ZA ZA200210207A patent/ZA200210207B/en unknown
-
2003
- 2003-01-07 IL IL153834A patent/IL153834A/en active IP Right Grant
- 2003-01-07 US US10/337,543 patent/US6747026B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-13 MA MA26997A patent/MA26929A1/fr unknown
- 2003-01-13 NO NO20030154A patent/NO324700B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-14 EC EC2003004431A patent/ECSP034431A/es unknown
- 2003-07-09 US US10/616,276 patent/US6897226B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-21 US US10/645,895 patent/US6806370B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-07 CY CY20081101108T patent/CY1108557T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME01311B (me) | N-oksidi kao proljekovi 4-fenil-piridinskih derivata koji su antagonisti nki receptora | |
| JP3399900B2 (ja) | ４−フェニル−ピリジン誘導体 | |
| DE60120419T2 (de) | 4-phenyl-pyridin-derivate verwendbar als neurokinin-1 rezeptor antagonisten | |
| CA2416874C (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| AU2001282005A1 (en) | 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists | |
| AU2001270619B2 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives | |
| AU2001270619A1 (en) | N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives |