RU2266284C2 - N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их - Google Patents

N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их Download PDF

Info

Publication number
RU2266284C2
RU2266284C2 RU2003102612/04A RU2003102612A RU2266284C2 RU 2266284 C2 RU2266284 C2 RU 2266284C2 RU 2003102612/04 A RU2003102612/04 A RU 2003102612/04A RU 2003102612 A RU2003102612 A RU 2003102612A RU 2266284 C2 RU2266284 C2 RU 2266284C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
bis
tolylnicotinamide
hydroxymorpholin
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
RU2003102612/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003102612A (ru
Inventor
Торстен ХОФФМАНН (DE)
Торстен Хоффманн
Зони Мари ПОЛИ (CH)
Зония Мария ПОЛИ
Патрик ШНИДЕР (CH)
Патрик Шнидер
Эндрью ШЛЕЙТ (FR)
Эндрью ШЛЕЙТ
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2003102612A publication Critical patent/RU2003102612A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2266284C2 publication Critical patent/RU2266284C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описываются N-окиси производных 4-фенилпиридина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
Figure 00000001
где R означает водород, низший алкил или галоген; R1 означает водород; R2 и R2' означают независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкоксигруппу или R2 и R2' могут вместе означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или (низш.)алкоксигруппы; R3, R3' означают независимо друг от друга водород, низший алкил; R4, R4' означают независимо друг от друга -(СН2)mOR6 или низший алкил или R4 и R4' образуют вместе с атомом N, с которым они связаны, замещенный R5 циклический третичный амин, представляющий собой пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил или 1,1-диоксоморфолин-4-ил; R5 означает водород, гидроксил, -COOR3, -N(R3)СО-низший алкил или -C(O)R3; R6 означает водород, низший алкил; Х означает -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-; n означает 0, 1, 2, 3 или 4 и m означает 1, 2 или 3. Описывается лекарственное средство, содержащее их. Технический результат - соединения могут быть использованы в качестве лекарств для лечения или предупреждения заболеваний, связанных с антагонистами рецептора NK-1. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к N-окисям соединений общей формулы
Figure 00000003
где R означает водород, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген или трифторметил;
R1 означает водород или галоген или
R и R1 могут вместе с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, являться -СН=СН-СН=CH-;
R2 и R2' означают независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, (низш.)алкокси- или циангруппу или
R2 и R2' могут вместе означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или (низш.)алкоксигруппы;
R3, R3' означают независимо друг от друга водород, низший алкил или циклоалкил;
R4, R4' означают независимо друг от друга -(СН2)mOR6 или низший алкил или
R4 и R4' образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический третичный амин в виде группы
Figure 00000004
R5 означает водород, гидроксил, низший алкил, -(низш.)алкоксигруппу, -(СН2)m-ОН, -COOR3, -CON(R3)2, -N(R3)СО-низший алкил или -C(O)R3;
R6 означает водород, низший алкил или фенил;
Х означает -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -(CH2)mO- или -O(СН2)m-;
n означает 0, 1, 2, 3 или 4 и
m означает 1, 2 или 3,
и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
Было найдено, что эти N-окиси по настоящему изобретению проявляют in vitro активность по отношению к рецептору NK-1 и/или могут быть использованы в качестве пролекарств соединений формулы
Figure 00000005
которые являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).
Однако преимущество пролекарства заключается в его физических свойствах, как, например, повышенная растворимость в воде для парентерального введения по сравнению с исходным лекарственным средством или оно повышает абсорбцию из пищеварительного тракта, или оно может повысить устойчивость лекарственного средства при длительном хранении. Соединения формулы II имеют ограниченную растворимость в воде, не позволяющую проводить болюсные инъекции. Поэтому было полезно найти производные соединения формулы II, чтобы сделать такие соединения пригодными для парентерального и внутримышечного применения. Было показано, что N-окиси соединений формулы I удовлетворяют всем требованиям хорошего пролекарства.
Пролекарство в большинстве случаев является фармакологически неактивным производным молекулы исходного лекарственного средства, которое требует самопроизвольного или ферментативного превращения в организме с целью высвобождения активного лекарственного средства, и это улучшает связанные с доставкой лекарственного средства свойства по сравнению с молекулой исходного лекарственного средства. Было показано, что молекула с оптимальной структурной конфигурацией и оптимальными физико-химическими свойствами для проявления желаемой терапевтической ответной реакции в представляющем мишень участке необязательно обладает лучшими молекулярной формой и свойствами для ее доставки к точке ее максимального действия. Обычно только малая часть введенных доз достигает района мишени, и поскольку большинство средств также взаимодействует с не являющимися мишенью участками, неэффективная доставка может привести в результате к нежелательным побочным эффектам. Это факт различий в транспорте и в in situ эффективных свойствах для многих молекул лекарственных средств является основной причиной того, почему биообратимая химическая дериватизация лекарственных средств, т.е. образование пролекарства, является средством, с помощью которого может быть часто достигнуто существенное улучшение общей эффективности лекарственных средств. Пролекарства предназначены для преодоления относящихся к фармации и фармакокинетике проблем, связанных с молекулой исходного лекарственного средства, которые иначе могли бы ограничить клиническую пригодность лекарственного средства.
В последние годы несколько типов биообратимых производных было применено для использования при создании пролекарств. Наиболее популярно использование сложных эфиров в качестве типа пролекарства для лекарственных средств, содержащих карбоксильную или гидроксильную функцию. Далее хорошо известны пролекарственные производные пептидов, 4-имидазолидиноны и им подобные, описанные в "Drugs of the Future", 1991, 16(5), 443-458, или N-окиси, описанные, например, в патенте США №5691336.
Как упоминалось ранее, соединения формулы II являются антагонистами рецептора нейрокинина. Центральное и периферическое действия тахикининового вещества Р у млекопитающих ассоциировано с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с вызыванием рвотного рефлекса и с модуляцией нарушений центральной нервной системы (ЦНС), как, например, болезнь Паркинсона (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), тревога (Can. J. Phys., 1977, 75, 612-621) и депрессия (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Свидетельство полезности антагонистов рецептора тахикинина при боли, головной боли, особенно мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе, ослаблении синдрома отмены морфина, сердечно-сосудистых изменениях, отеках, как, например, отеки, вызванные термическим ожогом, при хронических воспалительных заболеваниях, как, например, ревматоидный аририт, астма/ повышенная бронхиальная реактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, при воспалительных заболеваниях кишок, включая язвенный колит, и болезни Крона, при повреждении глаз и глазных воспалительных заболеваниях приводится в обзоре "Тахикининовый рецептор и антагонисты тахикининового рецептора", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина 1 разрабатываются для лечения ряда физиологических нарушений, связанных с избытком или дисбалансом тахикинина, в частности вещества Р. Примеры состояний, в которые вовлечено вещество Р, включают нарушения центральной нервной системы, как, например, тревога, депрессия и психоз (международные заявки на патенты WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).
Антагонисты рецептора нейрокинина 1 далее пригодны для лечения укачивания и для лечения вызванной рвоты.
В дополнение к этому, в "The New England Journal of Medicine", том 340, №3, 190-195, 1999, описано ослабление вызванной цисплатином рвоты с помощью селективного антагониста рецептора нейрокинина 1.
Пригодность антагонистов рецептора нейрокинина 1 для лечения некоторых форм недержания мочи далее описывается в "Neuropeptides", 32(1), 1-49, (1998), и в "Eur. J. Pharmacol"., 383(3), 297-303, (1999).
Кроме того, патент США №5972938 описывает метод лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, как, например, антагониста рецептора NK-1.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеупомянутых соединений, содержащих их лекарственных средств и их приготовление, а также использование вышеупомянутых соединений для контроля и предупреждения заболеваний, особенно заболеваний и нарушений такого типа, на которые ссылались ранее или при получении соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются те, которые включают нарушения центральной нервной системы, например лечение или предупреждение некоторых депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Большим периодом депрессии считается период, как минимум, в две недели, во время которого в большинство дней и почти каждый день наблюдается либо депрессивное настроение, либо потеря интереса или удовольствия ко всему или почти ко всем видам деятельности.
Следующие обозначения обычных терминов, используемых в данном описании, применяют независимо от того, упоминаются ли рассматриваемые термины по отдельности или в комбинации. Используемый здесь термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и им подобные.
Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 1-4 углеродными атомами.
Термин "(низш.)алкоксигруппа" означает группу, где алкильные остатки являются такими, как указано выше, и которые присоединены через кислородный атом.
Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода.
Термин "циклический третичный амин" означает, например, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил.
Предпочтительными примерами являются соединения, в которых Х означает -C(O)N(R6)-, где R6 означает метил, например, следующие соединения:
трет-бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}-4-оксипиперазин-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)-1-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-4-окситиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формил-1-оксипиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-o-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-1-илметил-4-о-толилникотинамид,
N-(2-метоксинафталин-1-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(2-хлор-5-метоксибензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-пентафторфенилметил-4-о-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-2-илметил-4-о-толилникотинамид,
N-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(1,4-диметоксинафталин-2-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид или
5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновая кислота.
Далее предпочтительны соединения, в которых Х означает -N(R6)-CO-, где R6 означает водород или метил.
Примерами таких соединений являются:
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4'-(2-хлорфенил)-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-оксидиметиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-оксидиметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-1-(4-гидрокси-1-окси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)-1-оксиметиламино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидрокси-1-оксипирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид,
2-(3,5-диметоксифенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид или
2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид.
Представленные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью способов, известных в данной области, например способов, описанных ниже, такой способ включает
а) окисление соединения формулы
Figure 00000005
с помощью подходящего окислителя с образованием соединения формулы
Figure 00000003
где заместители имеют приведенные выше значения, и если желательно, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
В соответствии с этой методикой соединение формулы I может быть получено, например, следующим образом. К раствору 10 ммолей соединения общей формулы II в 50 мл подходящего растворителя, как, например, дихлорметан, прибавляют при охлаждении льдом раствор 10 ммолей подходящего окисляющего реагента, как, например, 3-хлорнадбензойная кислота, в 50 мл подходящего растворителя, как, например, дихлорметан. Перемешивание продолжают в течение соответствующего времени (обычно от 1 до 24 ч) при 0°С и за ходом реакции можно наблюдать с помощью тонкослойной хроматографии. В тех случаях, когда образование продукта идет слишком медленно, реакционную смесь можно перемешивать при комнатной температуре. После выпаривания растворителя продукты общей формулы I могут быть выделены с помощью флэш-хроматографии с выходом от 15 до 85%. Дальнейшая очистка кристаллических продуктов может быть достигнута при перекристаллизации из подходящего растворителя.
Для такого превращения могут быть применены другие окисляющие реагенты вместо 3-хлорнадбензойной кислоты. Эти окисляющие реагенты знакомы любому специалисту в данной области, как, например, диметилдиоксиран в ацетоне, перекись водорода в уксусной кислоте или калиевая соль мононадсерной кислоты в подходящем растворителе, как, например, вода.
Образование соли происходит при комнатной температуре согласно способам, которые известны сами по себе и которые знакомы любому специалисту в данной области. Рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, соли янтарной кислоты, соли метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и им подобные.
Следующие схемы 1-8 описывают способы получения соединений формулы I более подробно. Исходные вещества являются известными соединениями и могут быть получены согласно известным в данной области способам, например, в соответствии со способами, описанными в ЕР 99103504.9.
На схемах использованы следующие сокращения:
PivCl хлорангидрид триметилуксусной кислоты
THF тетрагидрофуран
TMEDA N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин
DIPEA N-этилдиизопропиламин
KHMDS гексаметилдисилазид калия
Figure 00000006
Обозначение заместителей приводится выше.
Figure 00000007
Обозначение заместителей приводится выше.
Figure 00000008
Z=Cl, Br, I или OS(O)2С6Н4СН3 и обозначение других заместителей приводится выше.
Figure 00000009
Обозначение заместителей приводится выше.
Figure 00000010
Z означает Cl, Br, I или -OS(O)2С6Н4СН3 и обозначение других заместителей приводится выше.
Figure 00000011
Z означает Cl, Br, I или -OS(O)2С6Н4СН3 и обозначение других заместителей приводится выше.
Figure 00000012
R5' означает группу -C(O)R3 и обозначение остальных заместителей приводится выше.
Figure 00000013
Обозначение заместителей приводится выше.
Как упоминалось ранее, соединения формулы I и их применяемые в фармации аддитивные соли могут быть использованы в качестве пролекарств исходных соединений формулы II, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Эти соединения являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).
Кроме того, некоторые N-окиси формулы I обладают хорошим сродством к рецептору NK-1. Для некоторых предпочтительных соединений значения рКi лежат в диапазоне от 8,3 до 8,7.
Эти соединения исследовались согласно тестам, приведенным ниже.
Анализ связывания (in vitro)
Сродство исследуемых соединений к рецептору NK-1 оценивали на рецепторах человеческого NK-1 в клетках яичника китайского хомячка, инфицированных рецептором человеческого NK-1 (при использовании системы вирусной экспрессии Semliki) и радиоактивно меченных [3Н]веществом Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в буфере HEPES (50 мМ, рН 7,4), содержащем бычий сывороточный альбумин (0,04%), лейпептин (8 мкг/мл), MnCl2 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). Опыты по связыванию включали 250 мкл мембранной суспензии (1,25×105 клеток в пробирке для опыта), 0,125 мкл буфера из замещающего средства и 125 мкл [Н3]вещества Р. Кривые замещения определяли при, как минимум, семи концентрациях соединения. Пробирки с пробами инкубировали 60 мин при комнатной температуре, по истечении этого времени содержимое пробирок быстро фильтровали в вакууме через фильтры GF/C, предварительно вымоченные в течение 60 минут с применением полиэтиленимина (PEI) (0,3%), с промывками 2×2 мл буфером HEPES (50 мМ, рН 7,4). Удерживаемую на фильтрах радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного отсчета. Все анализы повторяли трижды в, как минимум, двух отдельных экспериментах.
Свидетельство того, что соединения формулы I могут быть использованы в качестве пролекарств их исходных соединений формулы II, представлено в соответствии с приведенным ниже описанием.
Превращение пролекарств в виде N-окисей в соответствующие исходные соединения происходит по соответствующему механизму восстановления и из литературы известны некоторые свидетельства того, что подобные реакции происходят in vivo и, возможно, катализируются гемоглобином, поэтому было принято решение изучить устойчивость и в плазме, и в крови. Присутствие окислителя в обрабатываемом растворе должно помочь предотвращению восстановления N-окисей.
Превращение в плазме: прибавляли 10 мкл раствора пролекарства в концентрации 100 мкг/мл в диметилсульфоксиде (ДМСО) к 1 мл плазмы до достижения конечной концентрации в 1 мкг/мл. Инкубирование проводили при 37°С и отбирали 8 аликвот в различные временные точки в течение 30 минут. Эти аликвоты обрабатывали тремя объемами холодного метилового спирта, содержащего перекись водорода (конечная концентрация 10% об./об.), и центрифугировали при 3500 g в течение 20 минут при 10°С. Непосредственно использовали надосадочную жидкость для определения уровней лекарственного средства с помощью жидкостной хроматографии и детектирования с применением тандемной масс-спектрометрии (ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой X-Terra MS С 18 3,5 мкМ 2,1×30 мм Waters при 40°С, использование градиента полярности МеОН/НСООН 1% 20/80/МеОН; время протекания 3,0 мин; инъецируемый объем 10 мкл; истечение 0,2 мкл/мин и детектирование с использованием тандемной масс-спектрометрии на спектрометре РЕ Sciex API-2000 MS/MS; источник ионов - турбораспыление; режим ионизации - электроспрей, положительная ионизация).
Превращение в свежей крови: такая же методика использовалась для изучения устойчивости в крови, даже если требовалась намного большая осторожность после обработки перекисью водорода.
Стабильность образца (плазма и кровь): сначала готовили конечную матрицу (плазма или кровь, обработанная 3 объемами холодного метанола, содержащего перекись водорода, 10% об./об., и центрифугированная при 3500 g в течение 20 мин при 10°С) и затем инкубировали при 37°С в двух пробирках; пролекарство или лекарственное средство затем инкубировали и, наконец, определяли их концентрацию с помощью жидкостной хроматографии и детектирования с применением тандемной масс-спектрометрии, как описано выше.
Было найдено, что метод, используемый для прекращения реакции как в плазме, так и в крови, достаточно надежен для проведения исследований, по меньшей мере, тогда, когда анализ проводили сразу после инкубирования.
Данные о времени полужизни, полученные для превращения пролекарства в лекарственное средство в плазме, приведены в следующей таблице (было обнаружено, что приготовление образца плазмы является решающим для точного определения значений t1/2).
t1/2 (часы)
Пример № Плазма собаки Плазма человека Плазма крысы
1 18 8 4
2 18 12 5
16 16 6 2
Стабильность в крови намного ниже (t1/2<30 мин) и было невозможно определить точное значение t1/2. Однако можно заключить, что нет значительных типовых различий с точки зрения стабильности в крови и что пролекарства превращаются в желаемые лекарственные средства с высоким выходом (>90%).
В соответствии с испытаниями соединения формулы I могут функционировать в качестве пролекарств их исходных соединений формулы II.
Соединения формулы I, как и их фармацевтически используемые кислотно-аддитивные соли, могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может быть осуществлено, однако, также через прямую кишку, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.
Соединения формулы I и их фармацевтически используемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке с помощью фармацевтически инертных, неорганических или органических наполнителей для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут быть использованы в качестве таких наполнителей, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими наполнителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими наполнителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, подсластители, красители, придающие аромат вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие средства или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьироваться в широких пределах и может, конечно, быть подобрана для удовлетворения характерных требований в каждом отдельном случае. Обычно в случае перорального введения дневная доза для человека, составляющая примерно от 10 до 1000 мг соединения общей формулы I, должна быть подходящей, хотя при необходимости верхний предел также может быть превышен.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его. Все температуры приведены в градусах по Цельсию.
Получение соединений формулы I, исходя из соединений формулы II, представлено в основном в данном описании. Эта методика окисления всегда является последней стадией для получения N-окисей соединений формулы I. Подробное описание этой последней стадии конкретно представлено в следующих примерах 1, 2 и 13. Окисление по атому азота остальных соединений от 3 до 12 и от 14 до 29 в общем виде приведено в соответствии с вышеупомянутым описанием.
Пример 1
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид
а) 4-(5-Нитро-2-пиридил)морфолин
К раствору 20 г (126 ммолей) 2-хлор-5-нитропиридина в 150 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям 27 мл (315 ммолей) морфолина в течение 10 минут. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 2 часа. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток заново растворяли в 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получали 27,3 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Тпл 142-143°С.
б) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пропионамид
К раствору 27,3 г (126 ммолей) 4-(5-нитро-2-пиридил)морфолина в 600 мл метанола прибавляли 2,5 г 10% палладия на активированном угле. Реакционную смесь гидрировали (температура от комнатной до примерно 45°С, 1 бар) до поглощения теоретического количества водорода (около 3 часов). Катализатор отфильтровывали и промывали дважды метанолом порциями по 100 мл. Фильтрат упаривали в вакууме, получали 22,6 г масла пурпурного цвета, которое согласно анализу с помощью тонкослойной хроматографии состояло примерно на 95% из желаемого анилинового производного.
Этот технический продукт растворяли в смеси 240 мл тетрагидрофурана и 60 мл диэтилового эфира. После охлаждения до 0°С прибавляли в один прием 26 мл (189 ммолей) триэтиламина. Перемешивание продолжали в то время, как по каплям прибавляли 23 г (189 ммолей) хлорангидрида триметилуксусной кислоты в течение 10 минут. Баню со льдом убирали и реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 200 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия. Продукт трижды экстрагировали дихлорметаном порциями в 200 мл, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Перекристаллизация твердого остатка из этилацетата/гексана (1:8) приводила к 28,6 г (86%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета.
Масс-спектр (МС) m/e (%): 264 (М+Н+, 100).
в) N-(4-Иод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамид
Раствор 28,4 г (108 ммолей) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-пропионамида и 49 мл (324 ммоля) N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина в 600 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона охлаждали в бане с сухим льдом до -78°С. В течение 1 ч прибавляли по каплям 202 мл (324 ммоля) 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане. Реакционной смеси давали нагреться до -35°С в течение ночи. После охлаждения опять до -78°С прибавляли по каплям в течение 15 минут раствор 37 г (146 ммолей) иода в 60 мл тетрагидрофурана. Баню с сухим льдом заменяли на баню со льдом и прибавляли раствор 90 г (363 ммоля) пентагидрата тиосульфата натрия в 250 мл воды в течение 10 минут, когда температура реакционной смеси достигла 0°С. Затем прибавляли 1000 мл диэтилового эфира и органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали 500 мл дихлорметана и объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Флэш-хроматография приводила к 15,6 г (37%) указанного в заглавии соединения в виде масла светло-коричневого цвета, которое кристаллизовалось при стоянии при комнатной температуре.
МС m/e (%): 389 (М+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
г) 2,2-Диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамид
Смесь 3,50 г (9,0 ммолей) N-(4-иод-6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2,2-диметилпропионамида, 35 мл толуола, 18 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 312 мг (0,27 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,34 г (9,9 ммолей) о-толилборной кислоты нагревали под аргоном при 80°С в течение 12 ч. После охлаждении до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 50 мл соляного раствора, сушили (сульфатом натрия) и упаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии приводила к 3,23 г (выход количественный) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета.
МС m/e (%): 354 (М+Н+, 100).
д) 6-Морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламин
Суспензию 2,93 г (8,26 ммолей) 2,2-диметил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)пропионамида в 80 мл 3 н. раствора соляной кислоты и 5 мл 1-пропанола нагревали при 90-95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали тремя порциями по 20 мл диэтилового эфира и фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли 20 мл воды и устанавливали рН 7-8 путем прибавления 28%-ного раствора гидроокиси натрия при охлаждении льдом. Продукт экстрагировали четырьмя порциями дихлорметана по 100 мл каждая. Объединенные органические слои промывали 50 мл соляного раствора, сушили (сульфатом магния) и упаривали, получали 2,31 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде пены белого цвета.
МС m/e (%): 269 (М+, 100).
е) Метил(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амин
Раствор 2,24 г (8,3 ммолей) 6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-иламина в 17 мл триметилового эфира ортомуравьиной кислоты с 3 каплями трифторуксусной кислоты нагревали 2 ч при 130°С. Реакционную смесь упаривали и сушили в вакууме в течение 30 минут. Остаток в виде масла растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и прибавляли по каплям при охлаждении льдом к 630 мг (16,6 ммоля) алюмогидрида лития в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, опять охлаждали до 0°С и подкисляли (рН 1-2) при прибавлении 28%-ного раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 5 минут прибавляли 28%-ный раствор гидроокиси натрия для доведения рН до 10. Раствор фильтровали через целит, упаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 1,56 г (66%) указанного в заглавии соединения в виде белой пены.
МС m/e (%): 283 (М+, 100).
ж) 2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамид
Раствор 1,46 г (5,15 ммолей) метил(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)амина и 1,32 мл (7,73 ммолей) N-этилдиизопропиламина в 15 мл дихлорметана охлаждали в бане со льдом и по каплям прибавляли 1,8 г (5,67 ммолей) хлорангидрида 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метилпропионовой кислоты. Реакционную смесь нагревали при 35-40°С в течение 3 ч, охлаждали опять до комнатной температуры и перемешивали с 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (сульфатом магния) и упаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, получали 2,9 г (количественный выход) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета. Тпл 131-132°С.
з) 2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид
К раствору 5,0 г (8,84 ммолей) 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-о-толилпиридин-3-ил)изобутирамида в 50 мл дихлорметана прибавляли при охлаждении льдом раствор 2,18 г (8,84 ммолей) 3-хлорнадбензойной кислоты (примерно 70%-ной) в 35 мл дихлорметана. После перемешивания 1 ч при 0°С медленно прибавляли 2,6 г (25,7 ммолей) триэтиламина. Реакционную смесь концентрировали до общего объема в 10 мл и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии. Технический продукт суспендировали в 20 мл диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме, получали 4,2 г (82%) указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета. Тпл 149-151 С (частичное разложение).
МС m/e (%): 582 (М+Н+, 100).
Пример 2
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
Указанное в заглавии соединение получали в виде кристаллов белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для примера 1, применяя 2-хлорфенилборную кислоту вместо о-толилборной кислоты на стадии г). Тпл 141-143°С (частичное разложение).
МС m/e (%): 602 (М+Н+, 100), 624 (M+Na+, 10).
Пример 3
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]изобутирамид
Исходное соединение получали в виде порошка белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения соединений из примера 1 на стадиях от а) до ж). Стадию е) пропускали.
МС m/e (%): 552 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 4
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-[4'-(2-хлорфенил)-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил]-N-метилизобутирамид
Исходное соединение получали в виде порошка белого цвета со сравнимыми выходами в соответствии с методиками, описанными выше для получения соединений из примера 1 на стадиях от а) до ж), применяя пиперидин вместо морфолина на стадии а) и используя 2-хлорфенилборную кислоту вместо о-толилборной кислоты на стадии г).
МС m/e (%): 583 (М+, 20), 296 (78), 255 (100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 5
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-(6-оксидиметиламино-4-о-толилпиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения соединений из примера 1, стадии от а) до ж), используя хлоргидрат диметиламина вместо морфолина на стадии а). Тпл 174-175°С.
МС m/e (%): 524 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 6
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-оксидиметиламинопиридин-3-ил]изобутирамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения соединений из примера 1 на стадиях от а) до ж), используя хлоргидрат диметиламина вместо морфолина на стадии а) и используя 2-хлорфенилборную кислоту вместо о-толилборной кислоты на стадии г). Тпл 162-163°С.
МС m/e (%): 544 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 7
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-1-(4-гидрокси-1-окси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'ил)-N-метилизобутирамид
Исходное соединение получали в виде пены белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения соединений из примера 1 на стадиях от а) до ж), используя 4-гидроксипиперидин вместо морфолина на стадии а).
МС m/e (%): 580 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 8
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)-1-оксиметиламино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид
Исходное соединение получали в виде пены белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения соединений из примера 1 на стадиях от а) до ж), применяя N-метилэтаноламин вместо морфолина на стадии а).
МС m/e (%): 554 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 9
(R)-2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидрокси-1-оксипирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид
Исходное соединение получали в виде пены белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения соединений из примера 1 на стадиях от а) до ж), применяя (R)-3-гидроксипирролидин вместо морфолина на стадии а).
МС m/e (%): 566 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 10
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид
К раствору 300 мг (1,1 ммоля) 3,5-бис-трифторметилфенилуксусной кислоты в 7 мл N,N-диметилформамида прибавляли 185 мг (1,14 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и раствор перемешивали 30 минут при комнатной температуре. После прибавления 283 мг (1 ммоль) метил(6-морфолин-4-ил-4-толилпиридин-3-ил)амина (как описано на стадии е) при получении соединений примера 1) реакционную смесь нагревали в течение ночи при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток заново растворяли в 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водой (2×30 мл), соляным раствором, сушили (сульфатом магния) и упаривали. После флэш-хроматографии получали 506 мг (94%) исходного соединения в виде пены светло-коричневого цвета.
МС m/e (%): 538 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 11
2-(3,5-Диметоксифенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид
К раствору 226 мг (1,15 ммоля) 3,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 7 мл N,N-диметилформамида прибавляли 244 мг (1,5 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и раствор перемешивали 30 минут при комнатной температуре. После прибавления 283 мг (1 ммоль) метил(6-морфолин-4-ил-4-толилпиридин-3-ил)амина (как описано на стадии е) при получении соединений примера 1 реакционную смесь нагревали 7 часов при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток заново растворяли в 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водой (2×30 мл), соляным раствором, сушили (сульфатом магния) и упаривали. После флэш-хроматографии получали 347 мг (75%) указанного соединения в виде пены белого цвета.
МС m/e (%): 462 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 12
2-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид
К раствору 266 мг (1,2 ммоля) З-фтор-5-трифторметилфенилуксусной кислоты в 7 мл N,N-диметилформамида прибавляли 195 мг (1,2 ммоля) 1,1'-карбонилдиимидазола и раствор перемешивали 30 минут при комнатной температуре. После прибавления 283 мг (1 ммоль) метил(6-морфолин-4-ил-4-толилпиридин-3-ил)амина (как описано на стадии е) при получении соединений из примера 1) реакционную смесь нагревали 6 часов при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме и остаток заново растворяли в 30 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водой (2×30 мл), соляным раствором, сушили (сульфатом магния) и упаривали. После флэш-хроматографии получали 432 мг (88%) исходного соединения в виде пены светло-желтого цвета.
МС m/e (%): 488 (M+H+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 13
трет-Бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}-4-оксипиперазин-1-карбоновой кислоты
а) 6-Хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид
К раствору 3,41 г (20,0 ммолей) 6-хлор-N-метилникотинамида в 80 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям при 0°С 50 мл (50 ммолей) 1 М раствора о-толилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. После окончания прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 1,5 часа. Смесь опять охлаждали до 0°С, затем прибавляли по каплям 5,7 мл (100 ммолей) уксусной кислоты и раствор 5,1 г (22 ммоля) 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона в 18 мл тетрагидрофурана. После окончания прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 15 мин. Прибавляли 30 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем разбавляли 1 л этилацетата и 200 мл воды. Слои разделяли и органический слой промывали (4×250 мл) 2 н. водным раствором гидроокиси натрия. Объединенные водные слои экстрагировали 3 раза этилацетатом порциями по 500 мл. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили сульфатом натрия. После концентрирования получали 5,44 г масла коричнево-красного цвета. Флэш-хроматография приводила к 2,15 г (41,3%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС m/e (%): 260 (М+, 11). Tпл 91-93°С.
б) трет-Бутиловый эфир 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
Смесь 8,31 г (31,9 ммоля) 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида, 6,53 г (35,0 ммолей) 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина, 16,7 мл (95,6 ммолей) N-этил-диизопропиламина и каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяли в дихлорметане и промывали двумя порциями 0,1 н. водного раствора соляной кислоты. После сушки сульфатом натрия и концентрирования получали 10,7 г технического продукта. Флэш-хроматография приводила к 6,28 г (48,0%) указанного в заглавии соединения в виде твердого не совсем белого вещества.
MC m/e (%): 411 (M+H+, 100).
в) трет-Бутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты
К раствору 6,28 г (15,3 ммолей) трет-бутилового эфира 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 250 мл тетрагидрофурана прибавляли при 0°С 20 мл 1 М раствора (20 ммолей) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Через 30 минут прибавляли по каплям 2,81 мл (15,3 ммолей) бромистого 3,5-бис-трифторметилбензила. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Прибавляли воду и 1 М водный раствор гидроокиси натрия, затем экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография приводила к 6,89 г (70,8%) исходного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
MC m/e (%): 637 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 14
Этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты
Исходное соединение было получено в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения трет-бутилового эфира 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 13), при использовании изонипекотата вместо 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии б) и при использовании этилового эфира 5'-метилкарбамоил-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на стадии в).
MC m/e (%): 608 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 15
(RS)-6-[3-(Ацетилметиламино)-1-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-(трифторметил)бензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения трет-бутилового эфира 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 13), используя (RS)-3-(ацетилметиламино)пирролидин вместо 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии б) и используя (RS)-6-[3-(ацетилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-метил-4-о-толилникотинамид вместо трет-бутилового эфира 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на стадии в).
МС m/e (%): 593 (M+H+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 16
N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид, моногидрат
а) 6-Хлор-N-метилникотинамид
К 50 г (317 ммолей) 2-хлорникотиновой кислоты прибавляли 230 мл (3,16 моля) хлористого тионила при 0°С. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 2 часов избыток хлористого тионила удаляли перегонкой. Маслянистый остаток коричневого цвета растворяли в 250 мл дихлорметана. Раствор обрабатывали метиламином-газом при 0°С до тех пор, пока больше не наблюдалась экзотермическая реакция. Полученную в результате суспензию разбавляли 1000 мл дихлорметана/воды. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном, тремя порциями по 300 мл. После высушивания объединенных органических слоев сульфатом натрия и концентрирования получали 53,2 г (98%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
МС m/e (%): 171 (М+Н+, 15).
б) 6-Хлор-N-метил-4-о-толилникотинамид
К раствору 3,41 г (20,0 ммолей) 6-хлор-N-метилникотинамида в 80 мл тетрагидрофурана прибавляли по каплям при 0°С 50 мл (50 ммолей) 1 М раствора о-толилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. После окончания прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 1,5 часа. Смесь опять охлаждали до 0°С, затем по каплям прибавляли 5,7 мл (100 ммолей) уксусной кислоты и раствор 5,1 г (22 ммоля) 2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинона в 18 мл тетрагидрофурана. После окончания прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 15 мин. Прибавляли 30 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем разбавляли 1 л этилацетата и 200 мл воды. Слои разделяли и органический слой промывали 4 порциями по 250 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия. Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом трижды порциями в 500 мл. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили сульфатом натрия. После концентрирования получали 5,44 г масла коричнево-красного цвета. Колоночная флэш-хроматография приводила к 2,15 г (41,3%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Тпл 91-93°С.
МС m/e (%): 260 (М+, 11).
в) N-Метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Смесь 1,00 г (3,84 ммоля) 6-хлор-N-метил-4-о-толилникотинамида, 0,37 мл (4,22 ммоля) морфолина, 2,0 мл (12 ммолей) N-этилдиизопропиламина и каталитического количества 4-(N,N-диметиламино)пиридина нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяли в этилацетате и промывали двумя порциями воды. Объединенные водные слои экстрагировали тремя порциями дихлорметана. Сушка сульфатом натрия и концентрирование приводили к 1,23 г технического продукта. Колоночная флэш-хроматография приводила к 1,11 г (92,9%) указанного в заглавии соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Тпл 156-158°С.
МС m/e (%): 311 (M+, 64).
г) N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
К раствору 0,27 г (0,87 ммоля) N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида в 15 мл тетрагидрофурана прибавляли 1,12 мл 1 М раствора (1,12 ммоля) гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране при 0°С. Через 30 минут прибавляли по каплям 0,16 мл (0,87 ммоля) бромистого 3,5-бис-трифторметилбензила и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смешивали с водой и затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная хроматография приводила к 0,20 г (44%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/e (%): 538 (М+Н+, 100).
д) N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид, моногидрат
К раствору 0,40 г (0,74 ммоля) N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида в 4 мл дихлорметана прибавляли при 0°С 0,17 г 3-хлорнадбензойной кислоты (70%; 0,71 ммоля). Через 4 часа реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали тремя порциями насыщенного раствора карбоната натрия. Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлористого натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали. После хроматографии на колонке получали 0,31 г (73%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/e (%): 534 (М+Н+, 100).
Кристаллизация образца в 100 мг из смеси простого (трет-бутил)метилового эфира и циклогексана приводила к 90 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов белого цвета. Тпл 116-117°С.
Пример 17
N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-4-окситиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид
а) N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения трет-бутилового эфира 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты, используя тиоморфолин вместо 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина на стадии б) и используя N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид вместо трет-бутилового эфира 4-(5-метилкарбамоил-4-о-толилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на стадии в).
МС m/e (%): 554 (М+H+, 100).
б) N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
К раствору 1,24 г (2,24 ммоля) N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (стадия а)) в 25 мл метанола прибавляли 689 мг (1,12 ммоля) оксона® при 0°С. После окончания прибавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали 1,5 часа. Смешивали с 5 мл 40%-ного водного раствора бисульфита натрия и затем прибавляли 6 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия для установления рН 7-8. Смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали, получали 1,20 г технического продукта. Флэш-хроматография приводила к 1,02 г (79,9%) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/e (%): 570 (М+Н+, 100).
в) N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно описанной выше методике (стадия б)), используя N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(1-оксо-1λ4-тиоморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид вместо N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-тиоморфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида.
МС m/e (%): 586 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 18
N-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-6-(4-формил-1-оксипиперазин-1-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид
К смеси 0,089 мл (1,1 ммоля) N,N-диметилформамида и 38 мг (0,56 ммоля) имидазола прибавляли по каплям при комнатной температуре 0,071 мл (0,56 ммоля) триметилхлорсилана. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и прибавляли 0,10 г (0,19 ммоля) N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-пиперазин-1-ил-4-о-толилникотинамида. Баню с водой и льдом удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси прибавляли смесь 2 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты и 4 мл воды, смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили сульфатом натрия и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография приводила к 81 мг (82%) исходного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/e (%): 565 (М+Н+, 100).
Указанное в заглавии соединение получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 19
N-Метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
а) N-Метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Указанное в заглавии соединение получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета со сравнимыми выходами согласно описанной выше методике получения трет-бутилового эфира 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 13, стадия б)), используя морфолин вместо 1-трет-бутоксикарбонилпиперазина.
МС m/e (%): 311 (М+, 63).
б) N-Метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методике, описанной выше, для получения N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 16, стадия г), используя 1-хлорметил-2-метилнафталин вместо бромистого 3,5-бис-трифторметилбензила.
МС m/e (%): 466 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 20
N-Метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-1-илметил-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде бесцветного вязкого масла со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя 1-хлорметилнафталин вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
МС m/e (%): 452 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 21
N-(2-Метоксинафталин-1-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде бесцветного вязкого масла со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя 2-метоксинафталин-1-илметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
МС m/e (%): 482 (М+H+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 22
N-(2-Метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде бесцветного вязкого масла со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя хлористый 2-метоксибензил вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
МС m/e (%): 432 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 23
N-(5-Хлор-2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя хлористый 5-хлор-2-метоксибензил вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
МС m/e (%): 466 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 24
N-(2-Хлор-5-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя бромистый 2-хлор-5-метоксибензил вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
МС m/e (%): 466 (M+H+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 25
N-Метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-пентафторфенилметил-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя бромистый 2,3,4,5,6-пентафторбензил вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
МС m/e (%): 492 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 26
N-Метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-2-илметил-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя 2-хлорметилнафталин вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
MC m/e (%): 452 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 27
N-[2-Метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде твердого вещества белого цвета со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя [2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)фенил]метиловый эфир толуол-4-сульфокислоты вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
MC m/e (%): 568 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 28
N-(1,4-Диметоксинафталин-2-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид
Исходное соединение получали в виде бесцветного вязкого масла со сравнимыми выходами согласно методикам, описанным выше, для получения N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамида (пример 19), используя 2-хлорметил-1,4-диметоксинафталин вместо 1-хлорметил-2-метилнафталина на стадии б).
MC m/e (%): 512 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример 29
5'-[(3,5-Бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновая кислота
Смесь 200 мг (0,33 ммоля) этилового эфира 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты (пример 14), 10 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и 10 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После промывания двумя порциями этилацетата водный слой подкисляли до рН 4 1 н. водным раствором соляной кислоты. Экстракция дихлорметаном, высушивание над сульфатом натрия и колоночная флэш-хроматография приводили к 81 мг (42%) исходного соединения в виде твердого вещества белого цвета.
МС m/e (%): 580 (М+Н+, 100).
N-Окись получали согласно стадии з) в примере 1.
Пример А
Таблетки следующего состава изготавливают обычным способом:
мг/в таблетке
Пролекарство 5
Лактоза 45
Кукурузный крахмал 15
Микрокристаллическая целлюлоза 34
Стеарат магния 1
масса таблетки 100
Пример Б
Капсулы следующего состава изготавливают:
мг/в капсуле
Пролекарство 10
Лактоза 155
Кукурузный крахмал 30
Тальк 5
масса содержимого капсулы 200
Активное вещество, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере и затем в измельчающем устройстве. Смесь возвращают в миксер, прибавляют к ней тальк и тщательно перемешивают. С помощью специального устройства смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример В
Суппозитории следующего состава изготавливают:
мг/в суппозитории
Пролекарство 15
Масса для суппозитория 1285
итого 1300
Массу для суппозитория плавят в стеклянном или стальном сосуде, тщательно смешивают и охлаждают до 45°С. Затем к ней прибавляют активное вещество в виде тонкоизмельченного порошка и перемешивают до полного его диспергирования. Смесь выливают в пресс-формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют охлаждаться, затем суппозитории удаляют из форм и упаковывают по отдельности в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Claims (6)

1. N-окиси производных 4-фенилпиридина общей формулы,
Figure 00000014
где R означает низший алкил или галоген;
R1 означает водород;
R2 и R2' означают независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил или (низш.)алкоксигруппу; или
R2 и R2' могут вместе означать -СН=СН-СН=СН-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или (низш.)алкоксигруппы;
R3, R3' означают независимо друг от друга водород или низший алкил;
R4, R4' означают независимо друг от друга -(CH2)mOR6 или низший алкил; или
R4 и R4' образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический третичный амин, в виде группы
Figure 00000015
которая представляет собой пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил;
R5 означает водород, гидроксил, -COOR3, -N(R3)СО-низший алкил или -C(O)R3;
R6 означает водород или низший алкил;
Х означает -C(O)N(R6)- или -N(R6)C(O)-;
n означает 0, 1, 2, 3 или 4;
m означает 1, 2 или 3;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п.1, где Х означает -C(O)N(R6)- и R6 означает метил.
3. Соединение по п.2, которое означает
третбутиловый эфир 4-{5-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4-о-толилпиридин-2-ил}-4-оксипиперазин-1-карбоновой кислоты,
этиловый эфир 5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-4-карбоновой кислоты,
(RS)-6-[3-(ацетилметиламино)-1-оксопирролидин-1-ил]-N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид моногидрат,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(1,1-диоксо-1λ6-4-окситиоморфолин-4-ил)-N-метил-4-о-толилникотинамид,
N-(3,5-бис-трифторметилбензил)-6-(4-формил-1-оксипиперазин-1-ил)-N-метил-4-o-толилникотинамид,
N-метил-N-(2-метилнафталин-1-илметил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-1-илметил-4-о-толилникотинамид,
N-(2-метоксинафталин-1-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(5-хлор-2-метоксибензил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(2-хлор-5-метоксибензил)-N-метил-6-морфолин-4-ил-4-о-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-пентафторфенилметил-4-o-толилникотинамид,
N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-N-нафталин-2-илметил-4-o-толилникотинамид,
N-[2-метокси-5-(5-трифторметилтетразол-1-ил)бензил]-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид,
N-(1,4-диметоксинафталин-2-илметил)-N-метил-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилникотинамид или
5'-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метилкарбамоил]-4'-о-толил-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2'] бипиридинил-4-карбоновая кислота.
4. Соединение по п.1, где Х означает -N(R6)C(O)- и R6 означает водород или метил.
5. Соединение по п.4, которое означает
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толил-пиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-оксиморфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4'-(2-хлорфенил)-1-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(6-оксидиметиламино-4-о-толил-пиридин-3-ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-оксидиметил-аминопиридин-3-ил]изобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-1-(4-гидрокси-1-окси-4'-о-толил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'ил)-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-{6-[(2-гидроксиэтил)-1-оксиметиламино]-4-о-толилпиридин-3-ил}-N-метилизобутирамид,
(R)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(3-гидрокси-1-оксипирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,
2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид,
2-(3,5-диметоксифенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид или
2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-N-метил-N-[6-(4-оксиморфолин-4-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]ацетамид.
6. Лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с антагонистами рецептора NK-1, содержащее одно или несколько соединений формулы I по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемые наполнители.
RU2003102612/04A 2000-07-14 2001-07-09 N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их RU2266284C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115287.5 2000-07-14
EP00115287 2000-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003102612A RU2003102612A (ru) 2004-08-20
RU2266284C2 true RU2266284C2 (ru) 2005-12-20

Family

ID=8169262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003102612/04A RU2266284C2 (ru) 2000-07-14 2001-07-09 N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их

Country Status (39)

Country Link
US (4) US6593472B2 (ru)
EP (1) EP1303490B1 (ru)
JP (1) JP3950044B2 (ru)
KR (1) KR100501608B1 (ru)
CN (1) CN1178917C (ru)
AR (1) AR029717A1 (ru)
AT (1) ATE400556T1 (ru)
AU (1) AU7061901A (ru)
BR (1) BRPI0112475B8 (ru)
CA (1) CA2415890C (ru)
CY (1) CY1108557T1 (ru)
CZ (1) CZ303639B6 (ru)
DE (1) DE60134749D1 (ru)
DK (1) DK1303490T3 (ru)
EC (1) ECSP034431A (ru)
EG (1) EG24968A (ru)
ES (1) ES2309075T3 (ru)
GT (1) GT200100137A (ru)
HK (1) HK1058198A1 (ru)
HR (1) HRP20030003B1 (ru)
HU (1) HU230316B1 (ru)
IL (2) IL153834A0 (ru)
JO (1) JO2372B1 (ru)
MA (1) MA26929A1 (ru)
ME (1) ME01311B (ru)
MX (1) MXPA03000366A (ru)
MY (1) MY154976A (ru)
NO (1) NO324700B1 (ru)
NZ (1) NZ523273A (ru)
PA (1) PA8522001A1 (ru)
PE (1) PE20020272A1 (ru)
PL (1) PL205207B1 (ru)
PT (1) PT1303490E (ru)
RS (1) RS50932B (ru)
RU (1) RU2266284C2 (ru)
SI (1) SI1303490T1 (ru)
UY (1) UY26839A1 (ru)
WO (1) WO2002006236A1 (ru)
ZA (1) ZA200210207B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 nk1 수용체의 길항성선구약물로서의 n-산화물
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
CN100398106C (zh) * 2001-04-23 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Nk-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
DK1863767T3 (da) * 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8966414B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements
US9858367B1 (en) 2009-08-31 2018-01-02 Cypress Semiconductor Corporation Integrated circuit including parametric analog elements
CN106512010A (zh) 2009-11-18 2017-03-22 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
EP2744497B1 (en) 2011-10-18 2016-04-06 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10350098B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Volcano Corporation Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AU2018251604B2 (en) 2017-04-10 2022-04-14 Chase Therapeutics Corporation NK1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK283070B6 (sk) 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 nk1 수용체의 길항성선구약물로서의 n-산화물
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHINORI IKEURA et al. Chem. Pharm. Buzz. V 45, N 10, 1997, 1642-1652. *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0112475B8 (pt) 2021-05-25
US6897226B2 (en) 2005-05-24
PL205207B1 (pl) 2010-03-31
KR100501608B1 (ko) 2005-07-18
EG24968A (en) 2011-03-14
EP1303490A1 (en) 2003-04-23
SI1303490T1 (sl) 2008-10-31
HRP20030003A2 (en) 2003-02-28
US6593472B2 (en) 2003-07-15
NO20030154D0 (no) 2003-01-13
UY26839A1 (es) 2002-01-31
US20040048901A1 (en) 2004-03-11
MY154976A (en) 2015-08-28
YU603A (sh) 2006-01-16
MA26929A1 (fr) 2004-12-20
PE20020272A1 (es) 2002-04-16
ECSP034431A (es) 2003-03-10
ZA200210207B (en) 2004-03-17
US6747026B2 (en) 2004-06-08
CN1178917C (zh) 2004-12-08
ATE400556T1 (de) 2008-07-15
WO2002006236A1 (en) 2002-01-24
ME01311B (me) 2013-12-20
HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
US20030149039A1 (en) 2003-08-07
NO324700B1 (no) 2007-12-03
NZ523273A (en) 2004-08-27
BR0112475B1 (pt) 2013-10-15
CZ303639B6 (cs) 2013-01-23
IL153834A0 (en) 2003-07-31
GT200100137A (es) 2002-05-16
CN1441782A (zh) 2003-09-10
EP1303490B1 (en) 2008-07-09
BR0112475A (pt) 2003-07-29
ES2309075T3 (es) 2008-12-16
JP3950044B2 (ja) 2007-07-25
AR029717A1 (es) 2003-07-10
MXPA03000366A (es) 2003-05-27
KR20030015387A (ko) 2003-02-20
DE60134749D1 (de) 2008-08-21
AU7061901A (en) 2002-01-30
US6806370B2 (en) 2004-10-19
PT1303490E (pt) 2008-09-04
HU230316B1 (hu) 2016-01-28
PL365684A1 (en) 2005-01-10
JO2372B1 (en) 2006-12-12
JP2004504301A (ja) 2004-02-12
RS50932B (sr) 2010-08-31
CA2415890A1 (en) 2002-01-24
CA2415890C (en) 2009-04-07
HK1058198A1 (en) 2004-05-07
IL153834A (en) 2008-11-03
NO20030154L (no) 2003-01-13
CY1108557T1 (el) 2014-04-09
US20020045642A1 (en) 2002-04-18
PA8522001A1 (es) 2002-04-25
US20040014793A1 (en) 2004-01-22
HRP20030003B1 (en) 2011-01-31
DK1303490T3 (da) 2008-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266284C2 (ru) N-окиси производных 4-фенилпиридина, лекарственное средство, содержащее их
JP3399900B2 (ja) 4−フェニル−ピリジン誘導体
RU2238264C2 (ru) Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2277087C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство на их основе
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
RU2236402C2 (ru) Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
CA2601935C (en) Nk1 antagonists
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI304809B (en) Prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives