PT1303490E - Óxidos de aminas como pró-fármacos de antagonistas dosreceptores nk1, de derivados de 4-fenil-piridina - Google Patents

Óxidos de aminas como pró-fármacos de antagonistas dosreceptores nk1, de derivados de 4-fenil-piridina Download PDF

Info

Publication number
PT1303490E
PT1303490E PT01949475T PT01949475T PT1303490E PT 1303490 E PT1303490 E PT 1303490E PT 01949475 T PT01949475 T PT 01949475T PT 01949475 T PT01949475 T PT 01949475T PT 1303490 E PT1303490 E PT 1303490E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
tolyl
oxy
trifluoromethyl
morpholin
Prior art date
Application number
PT01949475T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Sleight
Sonia Maria Poli
Patrick Schnider
Torsten Hoffmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT1303490E publication Critical patent/PT1303490E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

1
Descrição "ÓXIDOS DE AMINAS COMO PRÓ-FÁRMACOS DE ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NK1, DE DERIVADOS DE 4-FENIL-PIRIDINA" A presente invenção é relativa a óxidos de aminas de compostos da fórmula geral
em que R é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio ou trifluorometilo; R1 é hidrogénio ou halogénio; ou R e R1 podem ser juntamente com os átomos de carbono do anel a que se encontram ligados -CH=CE-CH=CH-; R2 e R2' são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, trifluorometilo, alcoxi inferior ou ciano; ou R2 ' e R2' podem ser em conjunto -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de alquilo inferior ou alcoxi inferior; R3, R3' são independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; R4, R4' são independentemente um do outro -(CH2)mOR6 ou alquilo inferior; ou 2 R4 e R4' formam em conjunto com o átomo de N a que se encontram ligados uma arrdna terciária cíclica do grupo R5 é hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, -(CH2)mOH, -COOR3, -C0N<R3)2, -N (R3) CO-alquilo inferior ou -C{0)R3; R6 é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; X é -C{0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, - (CH2)m0- ou -0(CH2)m-; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e m é 1, 2, ou 3; e aos seus sais de adição a um ácido farrnaceuticamente aceitáveis.
Descobriu-se que estes óxidos de aminas da presente invenção têm actividade in vitro no receptor NK1 e/ou podem ser utilizados como pró-fármacos de compostos da fórmula
que são antagonistas dos receptores da Neurocinina 1 (NK-1, substância P).
No entanto, a vantagem de um pró-fármaco encontra-se nas suas propriedades físicas, tal como solubilidade em água aumentada, 3 para administração parenteral, quando comparada com o fármaco-mãe, ou a sua absorção aumentada no tracto digestivo ou pode aumentar a estabilidade do fármaco para armazenagem a longo prazo. Os compostos da fórmula II têm uma solubilidade em água limitada, não permitindo injecções bólus. Foi, por isso, útil descobrir derivados do composto da fórmula II para tornar estes compostos adequados à aplicação parenteral e intramuscular. Mostrou-se que óxidos de aminas dos compostos da fórmula I preenchem todos os requisitos de um bom pró-fármaco.
Um pró-fármaco é na maioria dos casos um derivado farmacologicamente inactivo de uma molécula de fármaco-mãe, que requer transformação espontânea ou enzimática no corpo de forma a libertar o fármaco activo e que tem melhores propriedades para administração, em relação à molécula do fármaco-mãe. Mostrou-se que uma molécula com uma configuração estrutural e propriedades fisico-quimicas mais favoráveis para provocar a resposta terapêutica desejada, na sua localização alvo, não possui necessariamente a melhor forma molecular e propriedades para o seu fornecimento ao seu ponto de acção, final. Habitualmente, apenas uma pequena fracção das doses administradas alcançam a região alvo e uma vez que a maior parte dos agentes também interage com localizações não alvo, um fornecimento ineficiente pode resultar em efeitos secundários indesejáveis. Este facto de existirem diferenças de caracteristicas no transporte e no efeito in situ para muitas moléculas de fármacos é a razão fundamental porque a derivatização química bio-reversível de fármacos, isto é a formação de pró-fármacos, é um meio através do qual se pode obter, frequentemente, uma melhoria substancial na eficácia geral dos fármacos. Os pró-fármacos são desenhados para ultrapassarem problemas com origem farmacêutica e/ou farmacocinética, associados à molécula do fármaco-mãe, que de outro modo limitaria a utilização clinica do fármaco. 4
Em anos recentes· foram explorados tipos de derivados bio-reversiveís,para utilização no desenho de pró-fãrmacos. 0 mais comum é utilizar ésteres como um tipo de pró-fármaco para fármacos contendo a função carboxilo ou hidroxilo. Outros, bem conhecidos, são pró-fármacos derivados de péptidos, 4-imidazolidinonas, etc., descritos em Drugs of the Future, 1991, 16 (5), 443-458 ou óxidos de aminas, descritos por exemplo na US 5691336.
Tal como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula II são antagonistas dos receptores da neurocinina. As acções central e periférica da substância P taquicinina, de mamífero, foram associadas a numerosas situações inflamatórias, incluindo enxaqueca, artrite reumatóide, asma e doença inflamatória do intestino, bem como mediação do reflexo emético e a modulação de perturbações do sistema nervoso central (SNC), tais como doença de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedade (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) e depressão (Science, 1998, 281, 1640-1645).
Evidência quanto à utilidade de antagonistas dos receptores da taquicinina na dor, dor de cabeça, especialmente enxaqueca, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, atenuação da descontinuação da morfina, alterações cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesão térmica, doenças inflamatórias crónicas, tais como artrite reumatóide, asma/hiperreactividade brônquica e outras doenças respiratórias, incluindo rinite alérgica, doenças inflamatórias do intestino, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, lesão ocular e doenças inflamatórias oculares, com revisão em "Receptor de Taquicinina e Antagonistas dos receptores da Taquicinina", J. Auton. Pharmacol. , 13, 23-93, 1993. 5
Além disso, estão a ser desenvolvidos antagonistas dos receptores da Neurocinina 1 para o tratamento de diversas perturbações fisiológicas associadas a um excesso ou desequilíbrio de taquicinina, em particular substância P. Exemplos de situações em que a substância P tenha sido implicada incluem perturbações do sistema nervoso central, tais como ansiedade, depressão e psicose (WO 95/16679, WO 95/18124 e W095/23798) .
Os antagonistas dos receptores da neurocinina 1 são, ainda, úteis no tratamento do enjoo do movimento e no tratamento do vómito induzido.
Adicionalmente, no The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 foi descrita a redução da emese induzida pela cisplatina através de um antagonista selectivo dos receptores da neurocinina 1. A utilidade dos antagonistas dos receptores da neurocinina 1 para o tratamento de determinadas formas de incontinência urinária é ainda descrita em Neuropeptides, 32 {1), 1-49, (1998) e Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999).
Além disso, a US 5972938 descreve um método para tratar uma perturbação psico-imunológica ou psico-somática com administração de um receptor de taquicinina, tal como um antagonista de receptores NK-1.
Objectos da presente invenção são os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a preparação dos compostos acima mencionados, medicamentos que os contenham e a sua produção bem como a utilização dos compostos acima 6 mencionados -no controlo ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e perturbações do tipo antes referido ou na. produção dos medicamentos correspondentes.
As indicações mais preferidas, de acordo com a presente invenção são aquelas, que incluem perturbações do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou prevenção de determinadas perturbações depressivas ou emese pela administração de antagonistas dos receptores da neurocinina 1.. Um episódio depressivo grave foi definido como sendo um período de pelo menos duas semanas durante o qual, durante a maior parte do dia e quase todos os dias, existe ou um humor depressivo ou a perda de interesse ou prazer em todas ou quase todas as actividades.
Aplicam-se as seguintes definições dos termos gerais utilizados na presente descrição quer os termos em questão apareçam isolados ou em combinação. Tal como utilizado aqui, o termo "alquilo inferior" significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1-7 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, etc.
Grupos alquilo inferior preferidos são grupos com 1-4 átomos de carbono. 0 termo "alcoxi inferior" significa um grupo em que os resíduos alquilo são como definidos acima e que se encontra ligado via um átomo de oxigénio. 0 termo "halogénio" significa cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "cicloalquilo" significa um grupo carbocíclico saturado, contendo 3-6 átomos de carbono. 7 0 termo "amina terciária ciclica" significa,· por exemplo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo ou 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo.
Ilustrativos e preferidos são compostos, em que X é -C(0)N(R6)-, em que R6 é metilo, por exemplo .os seguintes compostos: éster terc-butílico do ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil}-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oxi-piperazina-l-carboxílico, éster etílico do ácido 5'-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-l-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, (RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-oxo-pirrolidin-l-il]-N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-{4-oxi-morfolin-4—i1)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-6-(1,l-dioxo-lA6-4-oxi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-6-(4-formil-l-oxi-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-l-ilmetil-4-ο-tolil-nicotinamida, N-(2-metoxi-naftalen-l-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, δ Ν-{5-cloro-2-metoxi-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(2-cloro-5-metoxi-benzil)-N-metil--6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinarciida, N-metil-6- {4-oxi-morfolin-4-il) -N-pentafluorofenilmetil-4-o-tolil-nicotinamidar N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida, N-[2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida ou ácido 51-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-rnetil-carbamoil]-4'-o-tolil-l-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxilico.
Outros preferidos são compostos, em que X é -N(R6)-CO-, em que R6 é hidrogénio ou metilo.
Exemplos de tais compostos são: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morf olin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida, 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-oxi-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolíl-piridin-3-il]-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-1-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 9 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-6-oxi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-oxi-dimetilamino-piridin-3-il]-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-l-(4-hidroxi-l-oxi-4'-o-tolil-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirid±nil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-{3, 5-bis-trifluorometil-fênil}-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-1-oxi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-l-oxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida, 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida ou 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida.
Os presentes compostos da fórmula 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujo processo compreende a) oxidar um composto, da fórmula 10
com um agente oxidante adequado para se obter um composto da fórmula
em que os substituintes têm os significados indicados acima, e se desejado, converter o composto obtido num sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável.
De acordo com este processo, um composto da fórmula I pode ser preparado, por exemplo, como segue: A uma solução de 10 mmole de um composto da fórmula geral II em 50 ml de um solvente adequado, tal como diclorometano, adiciona-se, sob arrefecimento com gelo, uma solução de 10 mmole de um reagente oxidante adequado, tal como ácido 3-cloroperbenzóico em 50 ml de um solvente adequado como diclorometano. A agitação é continuada durante um período de tempo adequado (tipicamente 1 h a 24 h) a 0°C e o progresso da reacção pode ser seguido por cromatografia em camada fina. Em casos em que a formação do produto seja muito lenta, a mistura da reacção poderá ser agitada à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, produtos da fórmula geral 11 I podem ser isolados por cromatografia flash com um. rendimento entre 15% e 85%, Purificação adicional de produtos cristalinos poderá ser alcançada por recristalização de um solvente adequado.
Para esta transformação podem utilizar-se outros reagentes oxidantes em vez do ácido 3-cloroperbenzóico. Esses reagentes oxidantes são bem conhecidos de qualquer perito na arte, tais como dimetildioxirano em acetona, peróxido de hidrogénio em ácido acético ou peroximonossulfato de potássio num solvente adequado como água. A formação de um sal é realizada à temperatura ' ambiente de acordo com métodos que são conhecidos de per. si e que são bem conhecidos de qualquer perito na arte. São considerados não só sais com ácidos inorgânicos, mas também sais com ácidos orgânicos. Exemplos de tais sais são cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, etc.
Os esquemas 1-8 seguintes descrevem, com maior detalhe, os processos para a preparação de compostos da fórmula I. Os materiais de partida são compostos conhecidos e podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na arte, por exemplo de acordo com métodos descritos na EP 99103504.9.
Nos esquemas foram utilizadas as seguintes abreviaturas:
PivCl cloreto de pívaloílo THF tetra-hidrofurano . TMEDA Ν,Ν,Ν1,N1-tetrametiletilenodiamina DIPEA N-etildiisopropil-amina KHMDS hexametildissilazida de potássio
Esquema 1
M A definição dos substituintes encontra-se indicada acima.
Esquema 2
14 Esquema 3
Z = Cl, Br, I ou OS (0)2CeH4CH3 e a definição dos outros substituintes encontra-se indicada acima.
•Huijoe ppBoxpuT 9S-bi^uoou9 seq.uTnpj^sqns sop ofóxuTjep v
Sl· 16 Z é Cl, Br, I ou -OS (0) 2C6H4CH3 e a definição dos substituintes encontra-se descrita acima. 16 outros
Esquema 6
Z é Cl, Br, I ou -OS (0) 2C6H4CH3 e a definição dos substituintes encontra-se descrita acima. outros
Esquema 7
17 R5' é o grupo -C(0)R3 e a definição dos restantes substituintes encontra-se indicada acima.
Esquema 8
A definição de substituintes encontra-se descrita acima.
Tal como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula I e õs seus sais de adição farmaceuticamente utilizáveis podem ser utilizados como pró-fármacos dos compostos-mãe da, fórmula II, que possuem propriedades farmacológicas valiosas. Estes compostos são antagonistas do receptor da Neurocinina l· (NK-1, substância P). 18
Além disso, em adição, alguns óxidos de aminas da fórmula I têm uma boa afinidade para o receptor NK1. Para alguns compostos preferidos o valor de pKi situa-se no intervalo de 8,3 a 8,7.
Estes compostos foram investigados de acordo com os testes a seguir indicados.
Ensaio de ligação (in vitro) A afinidade dos compostos teste para o receptor NK1 foi avaliada em receptores NKi humanos em. células CHO infectadas com o receptor NKi humano (utilizando o sistema Semliki de expressão de vírus) e radiomarcados com [3H]substância P (concentração final 0,6 nM)Os ensaios de ligação foram realizados em tampão HEPES (50 mM, pH 7,4) contendo BSA (0,04%) leupeptina (8 pg/ml), MnCl2 (3 mM) e fosforamidon (2 μΜ). Os' ensaios de ligação consistiram em 250 pl.de suspensão de- membrana (1,25 x 105 células/tubo. de ensaio), 0,125 μΐ de tampão de agente de deslocamento e 125 μΐ de [3H]substância P. As curvas de deslocamento foram determinadas com pelo menos sete concentrações· do composto. Os tubos, do ensaio foram· incubados· durante 60 min à temperatura ambiente após o que o conteúdo dos tubos foi rapidamente filtrado sob vácuo por. filtros GF/C pré-embebidos durante 60 min com PEI (0,3%) com lavagens 2 x 2 ml de tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4). A radioactividade retida nos filtros foi medida por contagem de cintilações. Todos os ensaios foram executados em triplicado em pelo menos 2 experiências separadas. A evidência, . de que os compostos da fórmula I podem ser utilizados como pró-fármacos dos seus compostos-mãe da fórmula II é apresentada de acordo com a descrição a seguir fornecida. A conversão de pró-fármacos. óxidos de aminas nos correspondentes 19 compostos-mãe é devida a um mecanismo de redução e existe alguma evidência na literatura de que reacções similares ocorrem in vivo e são provavelmente catalisadas por hemoglobina, dai a decisão tomada de estudar tanto a estabilidade no plasma como no sangue. Δ presença de um oxidante na solução de purificação deveria ajudar a evitar a redução dos óxidos de aminas.
Conversão no plasma: 10 pL de uma solução do pró-fármaco em DMSO 100 pg/m.L foram, adicionados a 1 mL de plasma para se alcançar uma concentração final· de 1 pg/mL, A incubação foi realizada a 37°C e foram recolhidas 8 aliquotas, em diferentes momentos no tempo, em 30 min. Estas aliquotas foram tratadas com 3 volumes de MeOH frio contendo H202 (concentração final 10% v/v) e centrifugadas a 3500 g durante 20 min a 10°C.' O sobrenadante foi utilizado directamente para determinar os níveis de fármaco por LC-MS-MS (cromatografia HPLC em fase reversa coluna X-Terra MS C18 3,5 μΜ 2,1 x 30 mm Waters a 40°C, utilizando um gradiente de' polaridade MeOH/Ác. Fórm. 1% 20/80/MeOH; tempo de operação: 3,0 min; Vol. inj. : 10 pL; Fluxo: 0,2 pL/min e detecção MS/MS num espectrómetro PE Sciex API-2000 MS/MS; fonte iónica: Turbospray; modo de ionização: ESP+).
Conversão em sangve fresco: Para os ensaios de estabilidade no sangue utilizou-se o mesmo processo, mesmo tendo de tomar muito mais cuidado após. o tratamento com H2O2.
Estabilidade da amostra (plasma e sangue): A matriz final foi preparada primeiro (plasma ou sangue tratado com 3 volumes de MeOH frio contendo H202 - 10% v/v - e centrifugado a 3500 g durante 20 min a 10°C) e depois incubado a 37°C em dois tubos; o pró-fármaco ou o fármaco foram depois incubados e finalmente a sua concentração foi determinada por LC-MS-MS tal como descrito acima. 20 O método utilizado para parar a reacção tanto no plasma como no sangue verificou-se ser suficiéntemente fiáve.l para realizar, os estudos, pelo menos quando a análise foi realizada imediatamente após as incubações. A semi-vida obtida para a conversão do pró-fármaco em fármaco no plasma é apresentada na tabela seguinte (A preparação da amostra de. plasma verificou-se ser critica para a determinação exacta dos valores de ti/2) : 11/2 (horas) Exemplo n° Plasma canino Plasma humano Plasma de rato 1 ' 18 8 4 2 Í8 12 5 16 16 6 2 A estabilidade no sangue é muito inferior fti/2 < 30 min) e foi impossível determinar um valor preciso . de ti/2- No entanto, podemos concluir que não há grandes diferenças entre espécies no que respeita à estabilidade no sangue e que os pró-fármacos são convertidos nos fármacos desejados com elevado rendimento. ( > 90%)
De acordo com os testes os compostos da fórmula I podem funcionar como pró-fármacos dos seus compostos-mãe da fórmula II.
Os compostos . da fórmula I bem como os seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos, 21 comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efectuada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.
Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição a um ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Como tais excipientes, por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura, podem utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para o fabrico de soluções' e xaropes são, por exemplo água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc.
Excipientes adequados para soluções injectáveis são, por exemplo água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, 22 emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica,, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Podem também conter outras substâncias com valor terapêutico. A dosagem pode variar entre amplos limites e será, evidentemente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral será apropriada uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto da fórmula geral X, embora o limite superior acima indicado possa também ser excedido quando necessário.
Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção sem a limitarem. Todas as temperaturas são indicadas em graus centígrados. A preparação de compostos da fórmula I, partindo de compostos da fórmula II, é descrita genericamente na descrição. Este processo de oxidação é sempre o último passo para se obterem os óxidos de aminas de compostos da fórmula I. Uma descrição detalhada deste último passo encontra-se descrita especificamente nos exemplos 1, 2 e 13, seguintes. A N-oxidação dos restantes compostos 3 a 12 e 14 a 29 encontra-se descrita genericamente de acordo com a descrição acima mencionada.
Exemplo 1 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida a) 4- (5-Nitro-2-piridil)-morfolina A uma solução de 20 g (126 mmole) de 2-cloro-5-nitropiridina em 150 ml de tetra-hidrof urano adicionaram-se gota a gota 27 ml 23 (315 mmole) de morfolina em 10 min. A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante mais 2 h. Após arrefecer para a temperatura ambiente, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi de novo dissolvido em 200 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com 200 ml de solução 1 N de bicarbonato de sódio, seca (sulfato de magnésio) e evaporada para se obterem 27,3 g (quantitativo) do composto· em epígrafe como um sólido amarelo. PF 142-143°C. b) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida A uma solução de '27,3 g (126 mitiole) de 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina em 600 ml de metanol foram adicionados 2,5 g de paládio à 10% em carvão, activado. A mistura da reacção. foi hidrogenada (entre temperatura ambiente e cerca de 45°C, 1 bar) até a quantidade teórica de hidrogénio ter sido consumida (cerca de 3 h),. O catalisador foi separado por filtração lavado duas vezes com porções de 100 ml de metanol. 0 filtrado foi evaporado no vácuo para se obterem 22,6 g de um óleo púrpura que consistia em cerca de 95% do derivado de anilina desejado, de acordo com análise por cromatografia em camada fina.
Este produto bruto foi dissolvido numa mistura de 240 ml de tetra-hidrofurano e 60 ml de éter dietílico. Após arrefecimento para 0°C, foram adicionados numa porção 26 ml {189 mmole) de trietilamina. A agitação foi continuada enquanto se adicionavam gota a gota 23 g (189 mmole) de cloreto dé pivaloílo num período de 10 min. O banho de gelo' foi retirado e a mistura da reacção foi agitada durante lha temperatura ambiente. Depois, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi de novo colocado em suspensão em 200 ml de solução 1 N de bicarbonato de sódio, O produto foi extraído três vezes com porções de 200 ml de diclorometano, seco (sulfato de sódio) e evaporado. 24
Recristalização do resíduo sólido de acetato de etilo/hexano 1:8 forneceu 28,6 g (86%) do composto em epígrafe como cristais brancos.
Massa m/e (%): 264(M+H+, 100). c) N- (4-Iodo-6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2,2-dimetil-propionamida
Uma solução de 28,4 g (108 mmole) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il"piridin-3-il)propionamida e 49 ml (324 mmole) de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina, sob árgon, , em 600 ml de tetra-hidrofurano foi arrefecida num banho de gelo seco a -7 8°C. Num período de 1 h, adicionaram-se gota a gota 202 ml (324 mmole) de uma solução. 1,6 N de n-butil-lítio em hexano. A mistura da reacção foi deixada . aquecer para -350C- durante a noite* Após arrefecimento de novo para -78°C, adicionaram-se gota a gota,· em 15 min, 37 g (14 6 mmole) de iodo dissolvido em 60 ml de tetra-hidrofurano. O banho de gelo seco foi substituído por um banho de gelo e em 10 minutos, quando a temperatura da mistura da reacção tinha atingido 0°C, adicionou-se uma solução de 90 g (363 mmole) de tiossulfato de sódio penta-hidrato em 250 ml de água. Depois, adicionaram-se 1000 ml de éter dietílico e separou-se a fase orgânica. A fase aquosa foi extraída duas vezes com 500 ml de diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. Cromatografia flash proporcionou 15,6 g (37%) do composto em epígrafe como um- óleo castanho claro que cristalizou em repouso à temperatura ambiente.
Massa m/e .(I): 389(M+, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100). . d) 2,2-Dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida
Uma mistura de 3,50 g (9,0 mmole) de N-(4-iodo-6-morfolin-4-il- 25 piridin-3-il)-2,2-dimetilpropionamida, 35 ml de tolueno, 18 ml de uma solução 2 N de carbonato de sódio, 312 mg (0,27 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e 1,34 g (9,9 mmole) de ácido o-tolilborónico foi aquecida sob árgon a 80°C durante 12 h. Após arrefecer à temperatura ambiente, a fase aquosa foi separada e lavada duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de salmoura, secas (sulfato de sódio) e evaporadas. Purificação por cromatografia flash proporcionou 3,23 g (quantitativo) do composto em epígrafe como uma espuma branca. MS m/e (%): 354 (M+H+, 100). e) 6-Morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina
Uma suspensão de 2,93 g (8,28 mmole) de 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida em 80 ml de solução 3 N de ácido clorídrico e 5 ml de 1-propanol foi aquecida a 90-95°C durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, lavada com três porções de. 20 ml de éter dietílico e filtrada por celite. 0 filtrado foi diluído com 20 ml de água e- foi ajustado para pH 7-8 por adição de solução a 28% de hidróxido de sódio sob arrefecimento com banho de gelo. 0 produto foi extraído com quatro porções de 100 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com· 50 ml de salmoura, secas (sulfato de magnésio) e evaporadas para proporcionar 2,31 g (quantitativo) do composto em epígrafe como uma espuma branca.
Massa m/e (%) : 269 (M+, 100) . f) Metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina
Uma solução de 2,24 g (8,3 mmole) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina. em 17 ml de ortoformiato de trimetilo e 3 gotas de ácido trifluoroacético foi aquecida durante 2 h a 130°C. A mistura da reacção foi evaporada e seca no vácuo 26 durante 30 min. O óleo residual foi dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano e foi adicionado gota a gota, sob arrefecimento com banho gelo, a 630 mg (16,6 mmole) de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, arrefecida de novo a 0°C e acidificada (pH 1-2) por adição de uma solução de ácido clorídrico a 28 %. Depois de agitar durante 5 min, adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio a 28% para se atingir pH 10. A solução foi filtrada por celite, evaporada e purificada por cromatografia flash para se obterem 1,56 g (66%) do composto em epígrafe como uma espuma branca. ,
Massa m/e (%): 283 (M+, 100). g) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolln-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
Uma solução de 1,46 g (5,15 mmole) de metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -amina e 1,32 ml (7,73 mmole) de . N-etildiisopropilamina em 15 ml de diclorometano foi arrefecida num banho de gelo e. adicionaram-se gota. a gota 1,8 g (5,67 mmole) de cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2- metilpropionilo. A mistura da reacção foi aquecida a 35-40°C durante 3 h, arrefecida de novo à temperatura ambiente e agitada com 25 ml de solução saturada de' bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e. a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash para se obterem 2,9 g (quantitativo) do composto em epígrafe como cristais brancos. PF 131-132°C. h) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il·)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida A uma solução de 5,0 g (8,84 mmole) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-f enil) -N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil- 27 piridin-3-il)-isobutiramida em 50 ml de diclorometano adicionou-se sob arrefecimento com gelo uma solução de 2,18 g (8,84 mmole) de ácido 3-cloroperbenzóico (cerca de 70%) em 35 ml de diclorometano. Após agitação durante lha 0°C, adicionaram-se lentamente 2,6 g (25,7 mmole) de trietilamina. A mistura da reacção foi concentrada até um volume total de 10 mL e o resíduo foi purificado por cromatografia flash. O material bruto foi colocado em suspensão em 20 ml de éter dietílico, filtrado e seco no vácuo para se obterem 4,2 g (82 %) do composto em epígrafe como cristais brancos. PF 149-151°C (decomposição parcial).
Massa m/e (%) : 582 (M+H+, 100) .
Exemplo 2 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 0 composto em epígrafe foi obtido, como cristais brancos, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos, acima para o Exemplo 1, utilizando ácido 2-clorofenilborónico em vez de ácido o-tolilborónico no passo d). PF 141-143°C (decomposição parcial),
Massa m/e (%) : 602 (M+H+, 100), 624 (M+Na+, 10) .
Exemplo 3 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida 0 composto-mãe foi obtido, como um pó branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do Exemplo 1 nos .passos a) a g) . 0 passo f) foi omitido..
Massa m/e (%): 552 (M+H+, 100) . 28 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 4 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-1-oxi-3,4,5,õ-tetra-hidro-^H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida 0 composto-mãe foi obtido, como um pó branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do Exemplo 1 nos passos a) a g), utilizando piperidina em vez de morfolina no passo a) e utilizando ácido 2-clorofenilborónico em vez de ácido o-tolilborónico no passo d).
Massa m/e (%): 583 (M+, 20), 296 (78) , 2.55 (100).' 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 5 2- (3,5-Bis-trif luorometil-f enil) -N--(6-oxi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il) -N-metil-isobutiramida O composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do Exemplo 1, passos a) a g) , utilizando dimetilamina cloridrato em vez de morfolina no passo a). PF 174-175°C,
Massa m/e (%): 524 {M+H+, 100) . 0. óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 6 29 2-{3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-oxi-dimetilamino-piridin-3-il] -isobutiramida 0 composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do Exemplo 1, passos a) a g), utilizando dimetilamina cloridrato em vez de morfolina no passo a) e utilizando ácido 2-clorofenilborónico em vez de ácido o-tolilborónico no passo d) . PF 162“163°C.
Massa m/e {%) : 544 (M+H+, 100) . O óxido' de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo .1.
Exemplo 7 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-l- {4-hidro.xi-l-oxi-4.T -o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida '. O composto-mãe foi obtido, como uma espuma branca, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do Exemplo 1, passos a) a g.) utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de morfolina no passo a).
Massa m/e {%): 580 (M+H+, 100) . 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1 ·
Exemplo 8 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-1-oxi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida O composto-mãe foi obtido como uma espuma branca com rendimentos comparáveis de acordo com os processos descritos acima para a 30 preparação do Exemplo 1 nos passos a) a g) utilizando N-metiletanolamina em vez de morfolina no passo a).
Massa m/e (%}: 554 (M+H+, 100). 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 9 (R)-2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-l-oxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 0 composto-mãe foi obtido, como uma espuma branca, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do Exemplo 1 nos passos a) a g) , utilizando (R)-3-hidroxipirrolidina em vez de morfoliria no passo a) .
Massa m/e (%) : 566 (M+H+, 100). 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 10 2-{3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida A uma solução de 300 mg . (1,1 mmole) de ácido 3,5- bis(trifluorometil)-fenilacético em 7 ml de N,N-dimetilformamida adicionaram-se 185 mg (1,14 mmole) de 1,1'-carbonil-diimidazole e a solução foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Após a adição de 283 mg (1 mmole) de metil- (6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (tal como descrito no passo f) para a preparação do Exemplo 1) , a mistura da. reacção foi aquecida durante a noite a 90°C. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi 31 dissolvido de novo em 30 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml), salmoura, seca (sulfato de' magnésio.) e evaporada. Por cromatografia flash obtiveram-se 50 6 mg (94%) do composto-mãe como uma espuma castanha clara.
Massa m/e'(%): 538 (M+H+, 100). O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1*.
Exemplo 11 ' 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-açetamida. A uma solução de 226 mg (1,15 mmole) de ácido 3,5-dimetoxi-fenilacético em 7 ml de N,N-dimetilformamida adicionaram-se 244 mg· (1,5 mmole} de 1,1f -carbonil-diimidazole e a solução foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Após adição de 283 mg (1 mmole) de metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina (tal como descrito no passo f) na preparação do Exemplo 1), a mistura da reacção foi aquecida a 70°C durante 7 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido de novo em 30 ml de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml), salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. Por cromatografia flash obtiveram-se 347 mg (75%) do composto-mãe como uma espuma branca.
Massa m/e (%) : 462 (M+H+, 100) . O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 12 32 2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolilpiridin-3-il]-acetamida A uma solução de 266 mg (1,2 mmole) de ácido 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilacético em 7 ml de N,N-dimetilformamida foram adicionados 195 mg (1,2 .mmole) de 1,1T-carbonil-diimidazole e a solução foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Após adição de 283 mg (1 mmole) de metil-(6-morfolin-4-il-4-tolil-piridin-3-il)-amina {tal como descrito no passo. f) na preparação do Exemplo 1), a mistura' da reacção foi aquecida a 90°C durante 6 h. Apôs , arrefecimento parâ a temperatura ambiente, o solvente foi removido no vácuo e o resíduo foi dissolvido de novo em 30 ml .de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml), salmoura, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. .Por . cromatografia flash obtiveram-se 432 mg (88%) do composto-mãe como uma espuma amarela clara.
Massa m/e (%): 488 (M+H+, 100) . O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 13 Éster terc-butilico do ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil ) -metil-carbamoil] -4-o-tolil-piridin-2-il } -4-oxi-piperazina-l-carboxílico a)6-Cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida A uma solução de 3,41 g (20,0 mmole) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida em 80 ml de tetra—hidrofurano adicionaram-se, gota a gota, a 0°C, 50 ml (50 mmole) de uma solução 1 M de cloreto de o-tolil-magnésio em tetra-hidrofurano. Após completar a adição a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h. A mistura foi novamente 33 arrefecida a 0°C, seguida de adição gota a gota de 5,7 ml (100 mmole) de ácido acético e de uma solução de 5,1 g (22 mmole) de 2,3-dicloro-5,β-diciano-l,4-benzoquinona em 18' ml de tetra-hidrofurano. Após completar a adição, a mistura da reacção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 15 min. Adição de 30 ml de solução aquosa 2 N de' hidróxido de sódio foi seguida de· diluição com 11 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. As fases foram separadas e a fase· orgânica foi lavada com 4 porções de 250 ml de uma solução aquosa '2 N de hidróxido de sódio. As. fases aquosas combinadas foram extraídas com 3 porções de 500-ml de acetato de etilo. Os e.xtractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa, saturada de cloreto de sódio e secos· sobre sulfato de sódio. Por concentração obtiveram-se 5,44 g de um óleo castanho' avermelhado. Por cromatografia em coluna flash obtiveram-se 2,15 g (41,3%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo claro.
Massa m/e (%) : 260(M+, 11)., PF 91-93°C. b) Éter terc-butílico do ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazina-l-carboxilico
Uma mistura de 8,31 g (31,9 mmole) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 6,53 g (35,0 mmole) de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina, 16,7 ml (95,6 mmole) de N-etildiísopropilamina e de uma quantidade catalítica de 4-(Ν,Ν-dimetilamiho)-piridina foi aquecida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente a mistura foi dissolvida em diclorometano e lavada com duas porções de solução aquosá 0,1 N de ácido clorídrico. Secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obterem 10,7 g do produto bruto. Por cromatografia em coluna flash obtiveram-se 6,28 g (48,0%) do composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado.
Massa m/e (%) : 41.1 (M+H+, 100) . 34 c) Éster terc-butílico do ácido 4-{5-[(3,5-Bis-trifluorometll-bengil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazina-1-carboxílico A uma solução de 6,28 g (15,3 mmole) de éster terc-butilico do ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazina-1-carboxílico em 250 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, a 0°C, 20 ml (20 mmole) de uma solução 1 M de hexametildissilazida de potássio em tetra-hidrofurano. Após 30 min, adicionaram-se gota a gota 2,81 ml (15,3 mmole) de brometo de 3,5-bis (trifluorometil)benzilo. A mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, durante a noite. Adição de água e de solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio foi seguida de extracção com três porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. Por cromatografia em coluna flash obtiveram-se. 6,89 g (70,8%) do composto-mãe como um'sólido branco.
Massa m/e (%) : 637 (MH-H+, 100) . 0 óxido de amiha foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo !. '
Exemplo 14 Éster etílico do' ácido 5'-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4'-g-tolil-l-oxí-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico O composto-mãe foi obtido., como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do éster terc-butílico do ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridín-2-il]-piperazina-l-carboxílico (Exemplo 13) , utilizando isonipecotato de etilo em vez de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina no passo b) e utilizando éster etílico do ácido 5'-metilcarbamoil-4'-o- 35 tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxilico em vez de éster terc-but.ílico do ácido . 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)piperazina-l-carboxilico no passo c) .
Massa m/e (%) : 608 (M+H+, 100) . 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo i.
Exemplo 15 (RS)-6-[3- (Acetil-metil-amino)-1-oxo-pirrolidin-l-il]-N- (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida 0 composto-mãe foi obtido,, como um sólido amarelo claro,· em rendimentos comparáveis, de acordo com. os processos descritos acima para a preparação do éster terc-butilico do ácido 4 — {5— [(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazina-l-carboxílico (Exemplo 13) , utilizando (RS)-3-(acetil-metil-amino)-pirrolidina em vez de . 1-terc-butoxicarbonil-piperazina no passo b) e utilizando (RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-N-metil-4-O-tolil-nicotinamida em vez· de éster terc-butílico do. ácido 4—(5— metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazina-l-carboxilico no passo c).
Massa m/e (%) : 593 (M+H+, 100) . O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1. . '
Exemplo 16 N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida mono-hidrato 36 a) 6-Cloro-N-inetil-nicotinainida A 50 g (317 mmole) de ácido 2-cloronicotínico adicionaram-se 230 ml (3,16 mole) de cloreto de tionilo a 0°C. Após aquecer a mistura a refluxo durante 2 h o excesso de cloreto de tionilo foi removido por. destilação. 0 resíduo oleoso castanho foi dissolvido em 250 ml de diclorometano. A solução foi tratada com metilamina gás a 0°C até já não se observar qualquer reacção exotérmica. A suspensão' resultante foi diluída com 1000 ml de diclorometano/água. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com três porções de 300 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio; e concentradas para se obterem 53,2 g (98%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo claro.
Massa m/e (%) : 171 (M+H+, 15)'. b) 6-Cloro-;N-metil-'4-o-tolil-nicotinamida A uma solução de 3,41 g (20,0 mmole) de 6-cloro-N-metil-nicotinamida em 80 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, gota a gota a 0°C, 50 ml (50 mmole) de uma solução 1 M de cloreto de o-tolil-magnésio em tetra-hidrofurano. Após conclusão da adição a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h. A mistura foi de novo arrefecida a 0°C, seguida de adição gota a gota de 5,7 ml (100 mmole) de ácido acético e de uma solução de 5,1 g (22 mmole) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l, 4-benzoquinona em 18 ml de tetra-hidrofurano. Após conclusão da adição a mistura da reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. Adição de 30 ml de solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foi seguida por diluição com 11 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 4 porções de 250 ml de solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio. As fases aquosas combinadas foram extraídas com 3 porções de 500 ml de acetato ' de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas 37 sobre sulfato de sódio. Por concentração obtiveram-se 5,44 g de um óleo castanho avermelhado. Por cromatografia em coluna flash obtiveram-se 2,15 g (41,3%) do composto em epígrafe como um sólido amarelo claro. PF 91-93°C.
Massa m/e (%): 260 (M+, 11) . c) N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida
Uma mistura de 1,00 g (3,84 mmole) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, 0,37 ml (4,22 mmole) de morfolina, 2,0 ml (12 mmole) de N-etildiisòpropilamina e uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina foi aquecida a 100°C durante a noite. Após arrefecimento para a temperatura ambiente a mistura foi dissolvida em acetato de etilo e lavada com duas porções de água. As fases aquosas combinadas foram extraídas com 3 porções de diclorometano. Após secagem sobre sulfato de sódio e concentração obtiveram-se 1,23 g do produto bruto. . Por cromatografia em coluna flash obtiveram-se 1,11 g (92,9 %) do composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. PF 156-158°C.
Massa m/e (%) : 311 (M+, 64). . d) N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-ll-4-o-tolil-nicotinamida
A uma solução de 0,27 g (0,87 mmole) de, N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida em '15 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se, a- 0°C, 1,12 ml (1,12 mmole) de uma solução 1 M de hexametildissilazida de potássio em tetra-hidrofurano. Após 30 min, adicionaram gota a gota 0,16 ml (0,87 mmole) de brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzilo e a ' mistura da .reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Adição de água foi seguida de extracção com acetato de· etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. Por cromatografia em coluna obtiveram-se 0,20 g (44%) do composto em epígrafe como um sólido branco. 38
Massa m/e (%): 538 (M+H+, 100), e) N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolln-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida mono-hidrato A uma solução de 0,40 g (0,74 mmole) de N-(3,5-bis- trifluorometíl-benzil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil- . nicotinamida em 4 ml de diclorometano adicionaram-se, a 0°C, 0,17 g de ácido 3-cloroperbenzóico (70 %; 0,71 mmole). Após 4 h a mistura da reacção foi diluída com diclorometano e lavada com 3 porções de solução saturada de carbonato de sódio. As fases aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. Por cromatografia em- coluna obtiveram-se 0,31 g (73%) do composto em epígrafe como um sólido branco.
Massa m/e (%) : 534 (M+H+, 100) .
Cristalização de uma porção de 100 mg de uma mistura de éter terc-butílico e metílico e de ciclo-hexano proporcionou 90 mg do composto em epígrafe como cristais brancos. PF 116-117°C.
Exemplo 17 N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-6-(1,l-dioxo-lX6-4-oxi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida a) N- (3, 5-Bis-trifluorometil-benzll) -Isf-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida O composto em epigrafe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação do éster .terc-butílico do ácido 4 — {5 — [(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazina-l-carboxílico,' utilizando tiomorfolina 39 em vez de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina no passo b) e utilizando N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida em vez do éster terc-butílico do ácido 4-(5-metilcarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazina-l-carboxílico no passo c).
Massa m/e (%): 554 (M+H+, 100) . b) N- (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-nicotinamida A uma solução de 1,24 g (2,24 mmole) de N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-met il-6-tiom.orfolin-4-.il-4-o-tolil-nicotinamida (passo a) ) em 25 ml de metanol adicionaram-se 689 mg (1,12 mmole) de Oxone® a 0°C. Após conclusão da adição a mistura da reacção foi deixada aquecer, até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h.' Adição de 5 ml de solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio a 40% foi seguida da adição de 6 ml de uma solução IN de hidróxido de sódio para ajustar o pH para 7-8. A mistura foi diluída- com 50 ml de água e extraída com 3 porções de 150 ml de diclorometano. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para se obterem 1,20 g do produto bruto. Por cromatografia flash obtiveram-se 1,02 g (79,9%) do composto em epígrafe como um sólido branco.
Massa m/e (%): 570 (M+H+, 100) . c) N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-6-(1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-o-tolil-nicotlnamida 0 composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima (passo b)), utilizando N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-(1-oxo-lÀ4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida em vez de N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o- 40 . tolil-nicotinamida.
Massa m/e (%) : 586 (M+H+, 100) . 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 18 N-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-6-(4-formil-l-oxi-piperazin-l- ; . i1)-N-metil-4-ò“tolil-nicotinamida A uma mistura de 0,089 ml (1,1 mmole) de N,N-dimetilformamida e de 38 mg (0,56 mmole) de imidazole adicionaram-se gota a gota, à temperatura ambiente, 0,071 ml (0,56 mmole) de trimetilclorosilano. A mistura da reacção foi arrefecida a 0°C, e adicionaram-se. 0,10 g (0,19 mmole) de N-(3,5-bis-triflu.orometil-benzil) -N-metil“6“piperazin-l-il-4-o-tolil-nicòtinamida. O banho de gelo, foi removido e a mistura agitada durante a noite. À reacção foi adicionada uma mistura de 2 ml de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e 4 ml de água, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados. Por cromatografia em coluna flash obtiveram-se 81 mg (82%) do composto-mãe como um sólido branco.
Massa m/e (%) : 565 (M+H+, 100) . 0 composto em epígrafe foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 19 N-Metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida 41 a) N-Metil“6-morfolin-4-iI-4-o-tolil-nicotinamida 0 composto em epígrafe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com o processo descrito acima para a preparação do éster .terc-butílico do ácido 4 — {5— [(3,5 — bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazina-l-carboxilico (Exemplo 13, passo b) , utilizando morfolina em vez de 1-terc-butoxicarbonil-piperazina..
Massa m/e (%): 311 (M+, 63). b) N-Metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida 0 composto-mãe foi obtido, comó um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com o processo descrito acima para a preparação da N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6- morfolin-4-il-4^o-tolil-nicotinamida (Exemplo 16, passo d) , utilizando l-clorometil-2-metilnaftaleno em vez de brometo de 3,5-bis-trifluorometil-benzilo.
Massa m/e (%): 466 (M+H+, 100). 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo !.
Exemplo 20 N-Metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-l-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida 0 composto-mãe foi obtido, como, um óleo viscoso incolor, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos, descritos acima para a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19), utilizando 1-clorometilnaftaleno em vez de ' l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e. (%) : 452 (M+H+, 100) . 42 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 21 N-(2-Metoxi-naftalen-l-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida 0 cortipo st o-mãe foi obtido, como um óleo viscoso incolor, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morf olin-4-i.l-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19), utilizando o éster 2-metoxi-naftalen-l-il-metilico· do, ácido tolueno-4-sulfónico em vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%): 482 (M+H+, 100). O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 22 N-(2-Metoxi-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida O composto-mãe foi obtido, como um óleo, viscoso incolor, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos' acima para a, preparação da. N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4^il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19), utilizando cloreto de 2-metoxi-benzilo em vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%) : 432 (M+H+, 100) . O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1. 43
Exemplo 23 N-(5-Cloro-2-mêtoxi-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida 0 composto-mãe foi obtido, como um sólido branco,, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin- 4- il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19) , utilizando cloreto· de 5- cloro-2-metoxi-benzilo em vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%): 466 (M+H+, 100). 0 óxido de amina foi obtido de acordo, com o passo h) no Exemplo !.
Exemplo 24 N-(2-Cloro-5-iiietoxi-benzil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida O composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os" processos descritos acima pará a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19), utilizando brometo de 2-c.loro-5-metoxi-ben.zilo em vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%)': 466 (M+H+, 100) .. 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo i.
Exemplo 25 N-Metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-pentafluorofenilmetil-4-ο-tolil-nicotinamida 44 0 composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19), utilizando brometo de 2,3,4,5,6-pentafluoro-benzilo em vez de . l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%): 492 (M+H+, 100) . 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 26 N-Metil-6- (4-oxi-morfolin-4-il) -N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil--nicotinamida 0. composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos acima para a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19) , utilizando. 2-clorometilnaftaleno .em vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%) : 452 (M+H+, 10.0) . 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo, h) no Exemplo 1.
Exemplo· 27 N—[2-Metoxi-5“(5-trifluorometil-tetrazol-l-il}-benzil]-N-metil-6-(4-oximorfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida 0 composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com. os processos descritos acima para a preparação da N-metil-N- (2-metil-naftalen-l-ilmet.il) -6-morfolin- 45 4-il-4-o-tolil-nicòtinamida (Exemplo 19)., utilizando o éster [2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-l-il)-fenil]-metílico do ácido tolueno-4-sulfónico em vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e. {%) : 568 (M+H+, 100).. O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h)· no Exemplo 1.
Exemplo 28 N-(1,4-Dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida O composto-mãe foi obtido, como um sólido branco, em rendimentos comparáveis, de acordo com os. processos descritos acima para. a preparação da N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilrnetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida (Exemplo 19) , utilizando 2-clorometil-1,4-dimetoxi-naf'taleno em : vez de l-clorometil-2-metilnaftaleno no passo b).
Massa m/e (%) : 512 (M+H+,·. 100) . O óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1.
Exemplo 23 Ácido 5'-[(3,S-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-41-o-tolil-l-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Uma mistura de 200 mg (0,33 mmole) do éster etílico do ácido 5T-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metilcarbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico' (Exemplo 14), 10 ml de solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e 10 ml de metanol foi agitada â temperatura ambiente durante a noite.· 46
Após lavagem com 2 porções de acetato de etilo a fase aquosa foi' acidificada para pH 4 com solução . aquosa 1 N de ácido clorídrico. Extracção. com diclorometano, secagem com sulfato de sódio e cromatografia em coluna flash proporcionaram 81 mg (42%) do composto-mãe como um sólido branco..
Massa m/e (%) : 580 (M+H+, 100). 0 óxido de amina foi obtido de acordo com o passo h) no Exemplo 1 ·
Exemplo A
Os comprimidos, com a composição seguinte, são fabricados da forma habitual: mg/comprimido
Pró-fármaco 5
Lactose 45
Amido de milho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Peso do comprimido 100
Exemplo B São fabricadas cápsulas com a seguinte composição: mg/cápsula 10
Pró-fármaco 47 47 Lactose 155 Amido de milho 30 Talco 5 Peso do enchimento da cápsula 200 A substância activa, a lactose e o amido de milho são primeiramente misturados num misturador e depois num micronizador. A mistura volta ao misturador, o talco é adicionado a esta e bem misturado. A mistura é cheia, à máquina, em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo C São fabricados supositórios com a seguinte composição:
Pró-fármaco Massa para supositórios Total mg/supositório 15 1285 1300 A massa para supositórios é fundida num recipiente em vidro'ou açó, mistura-se bem e arrefece-se a 4£°C. De seguida, adiçiona-se-lhe a substância activa, em pó fino,· e agita-se até se encontrar completamente dispersa. A mistura é deitada em moldes para . supositórios de tamanho adequado, deixada arrefecer, e os supositórios são então removidos dos moldes e embalados individualmente em papel de cera ou em' folha de metal.
Lisboa, 26 de Agosto de 2008

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula geral
em que R é hidrogénio, Ci-7alquilo, Ci-7alcoxi, halogénio ou trifluorometilo; R1 é hidrogénio ou halogénio; ou R e R1 podem ser juntamente com os átomos de carbono do anel a que se encontram ligados -CH=CH-CH=CH-; R2 e R2' são independentemente um do outro hidrogénio, halogénio, trif luorometilo, Ci-7alcoxi ou ciano; ou R2 e R2' podem ser em conjunto -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados de Ci-7alquilo ou Ci-7alcoxi ; R3, R3' são independentemente um do outro hidrogénio, C^-j-alquilo inferior ou cicloalquilo; R4, R4' são independentemente um do outro - (CH2) m0R6 ou Ci- 7alquilo,- ou R4 e R4' formam em conjunto com o átomo de N a que se encontram ligados uma amina terciária cíclica do grupo 2 seleccionada do grupo que consiste em pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo e 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R5 é hidrogénio, hidroxilo, Ci„7alquilo, Ci-7alcoxi, -(CH2)rnOH, -COOR1, -CON(R2)2, -N{R1) CO-Ci.7alquilo ou -C(0)R1; R6 é hidrogénio, Ci-7alquilo ou fenilo; X é -C (O) N (R6) - , -N (R6) C (0) - , - (CH2) m0- OU -0<CH2)m-; néO, 1, 2, 3 ou 4; e m é 1, 2, ou 3; e um seus sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável.
2. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é -C (0) N (Rs) - e Rs é metilo. 1 Um composto, de acordo com a reivindicação 2, que é éster terc-butílico do ácido 4-{5-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-4-oxi-piperazina-l-carboxílico, 2 éster etílico do ácido 5'-[ (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil]-4'-o-tolil-l-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico, (RS)-6-[3-(acetil-metil-amino)-1-oxo-pirrolidin-l-il]-N-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida,
3 Ν-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-N-metil-6-{4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida mono-hidrato, N-{3,5-bis-trifluorometil-benzil)-6-(1,l-dioxo-lX6-4-oxi-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N- (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-6-(4-formil-l-oxi-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil}-6-{4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-l-ilmetil-4-ο-tolil-nicotinamida, N-(2-metoxi-naftalen-l-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(2-metoxi-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(5-cloro-2-metoxi-benzil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(2-cloro-5-metoxi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-pentafluorofenilmetil-4-o-tolil-nicotinamida, N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nicotinamida, N-[2-metoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida, N-(1,4-dimetoxi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-nicotinamida ou ácido 5'-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metil-carbamoil] 4'-o-tolil-l-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4 carboxílico.
4. Um composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é N(Re)-CO- e R6 é hidrogénio ou metilo.
5. Um composto, de acordo com a reivindicação 4, que é 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il] -isobutiramida, 2-{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-oxi-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il) 4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[41 -(2-cloro-fenil)-1-oxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-51-il]-N-metil i s obut i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-6-oxi-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-ilj-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-oxi dimetilamino-piridin-3-il3-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-l-(4-hidroxi-l-oxi-41-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-51-il]-N-me t i1-isobuti ramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-1-oxi-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-i s obut i rami da, 5 (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-l-oxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida, 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-N-[6-{4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida ou 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-{4-oxi-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-acetamida.
6. Um medicamento contendo um ou mais compostos da fórmula I, tal como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-5, e excipientes farrnaceuticamente aceitáveis.
7. Um medicamento de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento de doenças relacionadas com os antagonistas dos receptores NK-1.
8. Um processo para a preparação de um composto da fórmula I, tal como definido na reivindicação 1, cujo processo compreende oxidar um composto da fórmula
II 6 com um agente oxidante adequado para se obter um composto da fórmula 6 Λ
em que os substituintes têm os significados indicados na reivindicação 1 e se desejado, converter o composto obtido num sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável.
9. A utilização de um composto da fórmula I em qualquer das reivindicações 1-5 para o fabrico de medicamentos, contendo um ou mais compostos da fórmula I, para o tratamento de doenças relacionadas com os antagonistas dos receptores NK-1.
10. A utilização de um composto da fórmula I em qualquer das reivindicações 1-5 como um pró-fãrmaco para um composto-mãe da fórmula
N N tl 7 em que as definições são fornecidas na reivindicação 1.
11. A utilização de um composto em qualquer das reivindicações 1-5 para o fabrico de um medicamento, contendo um ou mais dos referidos compostos, para o tratamento ou prevenção de uma perturbação do sistema nervoso central.
12. A utilização de acordo com a reivindicação 11 em que a perturbação é seleccionada do grupo que consiste em doença de Parkinson, ansiedade, doença de Alzheimer, psicose e emese. Lisboa, 26 de Agosto de 2008
PT01949475T 2000-07-14 2001-07-09 Óxidos de aminas como pró-fármacos de antagonistas dosreceptores nk1, de derivados de 4-fenil-piridina PT1303490E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00115287 2000-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1303490E true PT1303490E (pt) 2008-09-04

Family

ID=8169262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01949475T PT1303490E (pt) 2000-07-14 2001-07-09 Óxidos de aminas como pró-fármacos de antagonistas dosreceptores nk1, de derivados de 4-fenil-piridina

Country Status (39)

Country Link
US (4) US6593472B2 (pt)
EP (1) EP1303490B1 (pt)
JP (1) JP3950044B2 (pt)
KR (1) KR100501608B1 (pt)
CN (1) CN1178917C (pt)
AR (1) AR029717A1 (pt)
AT (1) ATE400556T1 (pt)
AU (1) AU7061901A (pt)
BR (1) BRPI0112475B8 (pt)
CA (1) CA2415890C (pt)
CY (1) CY1108557T1 (pt)
CZ (1) CZ303639B6 (pt)
DE (1) DE60134749D1 (pt)
DK (1) DK1303490T3 (pt)
EC (1) ECSP034431A (pt)
EG (1) EG24968A (pt)
ES (1) ES2309075T3 (pt)
GT (1) GT200100137A (pt)
HK (1) HK1058198A1 (pt)
HR (1) HRP20030003B1 (pt)
HU (1) HU230316B1 (pt)
IL (2) IL153834A0 (pt)
JO (1) JO2372B1 (pt)
MA (1) MA26929A1 (pt)
ME (1) ME01311B (pt)
MX (1) MXPA03000366A (pt)
MY (1) MY154976A (pt)
NO (1) NO324700B1 (pt)
NZ (1) NZ523273A (pt)
PA (1) PA8522001A1 (pt)
PE (1) PE20020272A1 (pt)
PL (1) PL205207B1 (pt)
PT (1) PT1303490E (pt)
RS (1) RS50932B (pt)
RU (1) RU2266284C2 (pt)
SI (1) SI1303490T1 (pt)
UY (1) UY26839A1 (pt)
WO (1) WO2002006236A1 (pt)
ZA (1) ZA200210207B (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
TWI287003B (en) * 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
CN100398106C (zh) * 2001-04-23 2008-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Nk-1受体拮抗剂对抗良性前列腺增生的用途
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
DE602005026669D1 (de) 2004-07-06 2011-04-14 Hoffmann La Roche Herstellungsverfahren für carboxamid-pyridin-derivate als zwischenprodukte bei der synthese von nk-1-rezeptor-antagonisten
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
UA90708C2 (ru) 2005-02-25 2010-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества
DK1863767T3 (da) * 2005-03-23 2009-05-04 Hoffmann La Roche Metabolitter til NK-I-antagonister til emesis
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
US8966414B2 (en) 2009-05-29 2015-02-24 Cypress Semiconductor Corporation Implementing a circuit using an integrated circuit including parametric analog elements
US9858367B1 (en) 2009-08-31 2018-01-02 Cypress Semiconductor Corporation Integrated circuit including parametric analog elements
CN106512010A (zh) 2009-11-18 2017-03-22 赫尔辛医疗股份公司 用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
EP2744497B1 (en) 2011-10-18 2016-04-06 Helsinn Healthcare SA Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10350098B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Volcano Corporation Devices and methods for controlled endoluminal filter deployment
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN106588899B (zh) * 2015-10-15 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AU2018251604B2 (en) 2017-04-10 2022-04-14 Chase Therapeutics Corporation NK1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56106286A (en) 1980-01-28 1981-08-24 Nippon Musical Instruments Mfg Electronic musical instrument
EP0103545A3 (en) 1982-09-13 1984-10-03 Arc Technologies Systems, Ltd. Electrode for arc furnaces
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK283070B6 (sk) 1993-12-29 2003-02-04 Merck Sharp & Dohme Limited Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
DK1394150T3 (da) * 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
WO2000050398A2 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- and pyridinyl derivatives as neurokinin 1 antagonists
DK1103545T3 (da) * 1999-11-29 2004-03-15 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
KR100501608B1 (ko) * 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0112475B8 (pt) 2021-05-25
US6897226B2 (en) 2005-05-24
PL205207B1 (pl) 2010-03-31
KR100501608B1 (ko) 2005-07-18
EG24968A (en) 2011-03-14
EP1303490A1 (en) 2003-04-23
SI1303490T1 (sl) 2008-10-31
HRP20030003A2 (en) 2003-02-28
US6593472B2 (en) 2003-07-15
NO20030154D0 (no) 2003-01-13
UY26839A1 (es) 2002-01-31
US20040048901A1 (en) 2004-03-11
MY154976A (en) 2015-08-28
YU603A (sh) 2006-01-16
MA26929A1 (fr) 2004-12-20
PE20020272A1 (es) 2002-04-16
ECSP034431A (es) 2003-03-10
ZA200210207B (en) 2004-03-17
US6747026B2 (en) 2004-06-08
CN1178917C (zh) 2004-12-08
ATE400556T1 (de) 2008-07-15
WO2002006236A1 (en) 2002-01-24
ME01311B (me) 2013-12-20
HUP0301311A2 (hu) 2003-08-28
US20030149039A1 (en) 2003-08-07
NO324700B1 (no) 2007-12-03
NZ523273A (en) 2004-08-27
BR0112475B1 (pt) 2013-10-15
CZ303639B6 (cs) 2013-01-23
IL153834A0 (en) 2003-07-31
GT200100137A (es) 2002-05-16
CN1441782A (zh) 2003-09-10
EP1303490B1 (en) 2008-07-09
BR0112475A (pt) 2003-07-29
ES2309075T3 (es) 2008-12-16
JP3950044B2 (ja) 2007-07-25
AR029717A1 (es) 2003-07-10
MXPA03000366A (es) 2003-05-27
KR20030015387A (ko) 2003-02-20
DE60134749D1 (de) 2008-08-21
AU7061901A (en) 2002-01-30
US6806370B2 (en) 2004-10-19
RU2266284C2 (ru) 2005-12-20
HU230316B1 (hu) 2016-01-28
PL365684A1 (en) 2005-01-10
JO2372B1 (en) 2006-12-12
JP2004504301A (ja) 2004-02-12
RS50932B (sr) 2010-08-31
CA2415890A1 (en) 2002-01-24
CA2415890C (en) 2009-04-07
HK1058198A1 (en) 2004-05-07
IL153834A (en) 2008-11-03
NO20030154L (no) 2003-01-13
CY1108557T1 (el) 2014-04-09
US20020045642A1 (en) 2002-04-18
PA8522001A1 (es) 2002-04-25
US20040014793A1 (en) 2004-01-22
HRP20030003B1 (en) 2011-01-31
DK1303490T3 (da) 2008-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1303490E (pt) Óxidos de aminas como pró-fármacos de antagonistas dosreceptores nk1, de derivados de 4-fenil-piridina
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
ES2260265T3 (es) Derivados de 4-fenilpiridina como antagonistas del receptor de la neuroquinina-1.
AU2001282005A1 (en) 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
AU2001270619B2 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
AU2001270619A1 (en) N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
IL185010A (en) History of bipyridinyl, pharmaceutical preparations that include them and the process for their preparation