CN105051005A - 环丙胺化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制作用的化合物，并且用作药物，例如，用作精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病等等的预防或治疗剂。本发明涉及下式所代表的化合物，其中，A是任选具有取代基的烃基团，或任选具有取代基的杂环基团；B是任选进一步具有取代基的苯环；R1、R2和R3各自独立地是氢原子、任选具有取代基的烃基团或任选具有取代基的杂环基团；A和R1任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团；R2和R3任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团，或其盐。

Description

环丙胺化合物及其用途
技术领域
本发明涉及具有赖氨酸特异性脱甲基酶-1(lysinespecificdemethylase1，在本说明书中，有时简写为LSD1)抑制作用的环丙胺化合物，并且用作药物，例如，用作癌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病等等的预防或治疗剂。
(发明背景)
LSD1是组蛋白的脱甲基化酶，其催化组蛋白H3的第4个赖氨酸残基(H3K4me1/2)的一甲基化产物和二甲基化产物的脱甲基化反应，并且形成副产物甲醛。另外，LSD1与作为一种辅酶的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)形成复合物，并且FAD通过作为氧化还原介质的酶来促进赖氨酸残基的氧化。
当具有LSD1抑制活性的化合物作用于神经细胞时，由组蛋白H3(GAD1基因促进剂)的甲基化修饰作用，可显著促进H3K4甲基化，这是由于所述化合物抑制LSD1组蛋白脱甲基化酶活性(后面叙述的实验实施例3)。有许多关于基因表达水平和组蛋白H3K4甲基化状态的分析的报道，推断出在基因促进剂作用下的组蛋白H3K4甲基化的促进作用，能够引起该基因的激活转录(Becker等人，Nature2006,442:31-32；Ruthenburg等人，NatureReviewsMolecularCellBiology2007,8:983-994)。因此，假定给予具有LSD1抑制活性的化合物，能够在脑部神经元中累积组蛋白H3K4甲基化，进而在脑中引起GAD1GAD1mRNA表达。普遍认识的是，诱导GAD1mRNA在脑中表达，可有效治疗中枢神经系统疾病。例如，已知的是，给帕金森氏病患者脑内注射GAD1基因表达载体，能够引起GAD1mRNA表达，并且改善帕金森氏病患者的症状(LeWitt等人，LancetNeurol.2011,10:309-319；CarlsonPhysiologyofBehavior11thedition2013)。从上可知，人们认为，给予LSD1抑制剂，可增加组蛋白H3K4甲基化，提高脑中的GAD1表达水平，这可以有效治疗中枢神经系统疾病。
WO2010/084160(专利文献1)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其可药用盐∶
其中，R1-R5是H、卤素等等；R6是H或烷基；R7是H、烷基或环烷基；R8是-L-杂环基或-L-芳基，其中L是-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-或-(CH2)nS(CH2)n-，n是0、1、2或3。
WO2010/043721(专利文献2)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其可药用盐∶
其中，R1-R5是H、卤素等等；R6是H或烷基；R7是H、烷基或环烷基；R8是-C(＝O)NRxRy或-C(＝O)Rz，其中，Rx和Ry各自独立地是H、烷基等等，Rz是H、烷氧基等等。
WO2011/035941(专利文献3)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其可药用盐∶
其中(A')是芳基、芳烷氧基、杂环基等等；(A)是杂芳基或芳基；X是0、1、2或3；(B)是环丙基环；(Z)是-NH-；(L)是-CH2CH2-等等；(D)是-N(-R1)-R2、-O-R3或-S-R3，其中R1和R2各自独立地是H、烷基等等；R3是H、烷基等等。
WO2011/042217(专利文献4)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其可药用盐∶
其中，(A')是芳基、芳烷氧基、芳烷基、杂环基等等；(A)是杂芳基或芳基；X是0、1、2或3；(B)是环丙基环；(Z)是-NH-；(L)是-(CH2)mCR1R2-，其中，m是0、1、2、3、4、5或6；R1和R2各自独立地是H或C1-6烷基。
US2010/0324147(专利文献5)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐∶
其中X是键、O、S或NH；RA、RB、RC、RD和RE各自独立地是H、C1-7烷基等等。
WO2010/143582(专利文献6)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其可药用盐∶
其中，R1是H、任选具有附加于其上的取代基的烷基，等等；R2是任选具有附加于其上的取代基的亚烷基；R3是任选具有附加于其上的取代基的烷基、任选具有附加于其上的取代基的苯基，等等；R4是任选具有附加于其上的取代基的烷基、任选具有附加于其上的取代基的苯基，等等；X是O、NH2、NHCO、CONH、S或CH2。
J.Am.Chem.Soc.2010,132,6827-6833(非专利文献1)公开了作为LSD1/2抑制剂的下式化合物∶
WO2012/156531(专利文献7)公开了LSD1抑制剂用于预防或治疗炎性疾病的用途。
WO2012/156537(专利文献8)公开了LSD1抑制剂用于预防或治疗血栓、血栓形成或循环系统疾病的用途。
WO2012/135113(专利文献9)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其可药用盐∶
其中
R1选自：C1-6烷基、-NSO2Me、-NSO2Ph、芳烷氧基、C3-7环烷基、-NC(O)Ra、1-甲基-1H-吡唑-4-基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、酰胺、氨基、取代的氨基和-C(O)ORa；
R2是H或COOH；
每个R3独立地选自：芳基、杂芳基、H、C1-6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳烷基和杂芳烷基；
每个Ra独立地是H、苯基、苯基甲基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、C3-7环烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷基氨基或-NHPh；
Rb是H或(C1-3)烷基，或当连接同一个原子时，
Ra和Rb一起形成5或6元杂环烷基环；
R4是C1-4烷基、酰基、-C(O)CF3或H；
W是-(CH2)1-4或-CH(Rc)(CH2)0-3，其中，Rc是CN或C1-4烷基；
Y是N或C；
X是N或C；
Z是O或(CH2)q，其中，q是0-2，并且当q是0时，Z是键；
m是0-3，n是0-3；
条件是，当Z是O时，Y是N，X是C；
此外，条件是，当X是C时，与X连接的至少一个R3基团不是H。
JournalofNeuroscience(2007年10月17日，27(42)∶11254-11262)(非专利文献2)公开了在精神分裂症患者的脑中观察到组蛋白H3K4甲基化降低和Gad1mRNA表达降低。
MOLECULARANDCELLULARBIOLOGY,Aug.2011,31(16),3298-3311(非专利文献3)公开了包含在蛋白质络合物中的LSD1(调节β球蛋白的转录)，可以参与抑制β球蛋白的转录。已知的是，β球蛋白转录的活化，可用于治疗镰刀形细胞性贫血和β地中海贫血，由此可假设LSD1抑制β球蛋白转录，并且提供治疗效果。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO2010/084160
专利文献2∶WO2010/043721
专利文献3∶WO2011/035941
专利文献4∶WO2011/042217
专利文献5∶US2010/0324147
专利文献6∶WO2010/143582
专利文献7:WO2012/156531
非专利文献8:WO2012/156537
非专利文献9:WO2012/135113
非专利文献
非专利文献1:J.Am.Chem.Soc.2010,132,6827-6833
非专利文献2:TheJournalofNeuroscience,October17,2007,27(42):11254-11262
非专利文献3:MOLECULARANDCELLULARBIOLOGY,Aug.2011,31(16),3298-3311
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是：提供具有优良的LSD1抑制作用和高LSD1选择性的环丙胺化合物，并且用作药物，例如，癌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病等等的预防或治疗剂。
解决问题的方法
为了尝试解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下述式(I)所代表的化合物具有优良的LSD1抑制作用和高LSD1选择性，从而完成本发明。
相应地，本发明涉及下列内容。
[1]下式所代表的化合物
其中，A是任选具有取代基的烃基团，或任选具有取代基的杂环基团；
B是任选进一步具有取代基的苯环；
R1、R2和R3各自独立地是氢原子、任选具有取代基的烃基团或任选具有取代基的杂环基团；
A和R1任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团；
R2和R3任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团，
或其盐(在下文中，有时缩写为化合物(I))。
[2][1]的化合物，其中，A是
(1)任选具有取代基的C1-6烷基，
(2)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(3)任选具有取代基的C6-14芳基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，其中，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(5)带有杂环基团的C1-6烷基，其中，所述杂环基团任选具有取代基，或
(6)任选具有取代基的杂环，
或其盐。
[3][1]或[2]的化合物，其中，B是任选进一步具有1至3个选自下列的取代基的苯环：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基，
或其盐。
[3A][1]、[2]或[3]的化合物或其盐，其是下式所代表的化合物：
或其盐。
[3B][1]、[2]或[3]的化合物或其盐，其是下式所代表的化合物：
或其盐。
[4][1]、[2]或[3]的化合物，其中，R1是
氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，
或其盐。
[4A][1]或[3]的化合物，其中，A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个选自羟基和氰基的取代基，
或其盐。
[5][1]、[2]、[3]、[4]或[4A]的化合物，其中，R2是
氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或C3-8环烷基，
或其盐。
[6][1]、[2]、[3]、[4]、[4A]或[5]的化合物，其中，R3是
(1)氢原子，
(2)任选具有取代基的C1-6烷基，
(3)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，其中，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(5)任选具有取代基的C3-8环烷基-C1-6烷基，
(6)带有杂环基团的的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有取代基，或
(7)任选具有取代基的杂环基团，
或其盐。
[6A][1]、[2]、[3]、[4]或[4A]的化合物，其中，R2和R3任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个氧代基团，
或其盐。
[6B][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)任选带有C3-8环烷基的C1-6烷基，所述C3-8环烷基任选具有1至5个卤素原子，
(2)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，
(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1至5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、C6-14芳基和任选具有1至3个氧代基团的5至7元非芳香杂环基团，
(c)C1-6烷基磺酰基，
(d)C1-6烷基磺酰氨基，
(e)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷氧基，
(f)C6-14芳基，
(g)4至7元杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，并且该杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代的取代基，和
(h)任选具有1至3个C1-6烷基的嘧啶基硫基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)4至10元杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，杂环基团任选具有1至3个氧代基团，
(c)C6-14芳氧基，和
(d)杂环基氧基，所述杂环基部分是4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，C1-6烷基任选进一步带有吗啉基，
(5)含有4至10元杂环基团的C1-6烷基，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基的取代基，该C1-6烷基取代基任选具有1至5个卤素原子，或
(6)4至14元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、C3-8环烷基和任选具有1至5个卤素原子的C6-14芳基，
(b)任选具有1至5个卤素原子的C6-14芳基，
(c)氧代，
(d)羟基，
(e)任选具有1至5个卤素原子的C6-14芳氧基，和
(f)5至7元杂环基团；
B是任选进一步具有1至3个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子或任选具有1至3个氰基的C1-6烷基；
R2是氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)任选具有1至3个氰基的C1-6烷基，
(3)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)单或二-C1-6烷基氨基，
(f)4至10元杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，和
(g)杂环基氧基，所述杂环基部分是4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，
(5)任选具有1至3个氰基的C3-8环烷基-C1-6烷基，
(6)具有1至3个选自下列取代基的C1-6烷基：4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，每个杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(b)C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基-C1-6烷基，
(d)C1-6烷基-羰基，和
(e)氧代；
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个选自羟基和氰基的取代基；
R2和R3任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，该杂环基团任选具有1至3个氧代基团，
或其盐。
[7][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)任选具有C3-环烷基的C1-6烷基，所述C3-8环烷基任选具有1至5个卤素原子，
(2)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，
(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、苯基和任选具有1至3个氧代基团的硫吗啉基，
(c)C1-6烷基磺酰基，
(d)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷氧基，
(e)苯基，
(f)嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代，和
(g)任选具有1至3个C1-6烷基的嘧啶基硫基，
(4)各自带有苯基的甲基或乙基，所述苯基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)各自任选带有1至3个氧代基团的吗啉基或吡咯烷基，
(c)苯氧基，和
(d)吡嗪基氧基，
所述甲基或乙基各自任选进一步带有吗啉基，
(5)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有1至3个选自下列的取代基：任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
所述杂环基团选自吡啶基、二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和吡嗪基，或
(6)吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、吲唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氮杂环庚烷基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噁嗪基、苯并咪唑基、喹喔啉基、7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]苯并咪唑基或四氢喹唑啉基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、C3-8环烷基和任选具有1至5个卤素原子的苯基，
(b)任选具有1至5个卤素原子的苯基，
(c)氧代，
(d)羟基，
(e)任选具有1至5个卤素原子的苯氧基，和
(f)吗啉基或噻吩基；
B是任选进一步具有1至3个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子或任选具有1至3个氰基的C1-6烷基；
R2是氢原子或C3-8环烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(4)带有苯基的甲基，所述苯基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)二-C1-6烷基氨基，和
(f)吡嗪基，
(5)C3-8环烷基-C1-6烷基，
(6)具有1至3个取代基的C1-6烷基，取代基选自：3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、噻吩基和四氢吡喃基，每个任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)哌啶基、四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(b)C3-8环烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，和
(d)氧代；
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基或1,3-二氢-2H-异吲哚基，
或其盐。
[7A][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)任选具有环丁基的C1-6烷基，所述环丁基任选具有1至5个卤素原子，
(2)环丁基、环戊基或环己基，每个任选具有1至5个卤素原子，
(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、苯基和任选具有1至3个氧代基团的硫吗啉基，
(c)C1-6烷基磺酰基，
(d)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷氧基，
(e)苯基，
(f)嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代，和
(g)二甲基嘧啶基硫基，
(4)各自带有苯基的甲基或乙基，所述苯基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)各自任选带有1至3个氧代基团的吗啉基或吡咯烷基，
(c)苯氧基，和
(d)吡嗪基氧基，
甲基或乙基各自任选进一步带有吗啉基，
(5)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基的取代基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子，
所述杂环基团选自吡啶基、二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和吡嗪基，或
(6)吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、吲唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氮杂环庚烷基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噁嗪基、苯并咪唑基、喹喔啉基、7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]苯并咪唑基或四氢喹唑啉基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、环丙基和任选具有1至5个卤素原子的苯基，
(b)任选具有1至5个卤素原子的苯基，
(c)氧代，
(d)羟基，
(e)任选具有1至5个卤素原子的苯氧基，和
(f)吗啉基或噻吩基；
B是任选进一步具有1至3个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子或任选具有1至3个氰基的C1-6烷基；
R2是氢原子或环丁基；
R3是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)环己基、环戊基或环丁基，每个任选具有1至3个卤素原子，
(4)带有苯基的甲基，所述苯基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)二-C1-6烷基氨基，和
(f)吡嗪基，
(5)环丙基甲基，
(6)具有一个取代基的C1-6烷基，取代基选自：3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、噻吩基和四氢吡喃基，每个任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)哌啶基、四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(b)环丙基，
(c)乙酰基，和
(d)氧代；和
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基或1,3-二氢-2H-异吲哚基，
或其盐。
[7B][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)任选具有环丁基的C1-6烷基，所述环丁基任选具有1或2个卤素原子，
(2)环丁基、环戊基或环己基，每个任选具有1或2个卤素原子，
(3)任选具有一个选自下列的取代基的苯基：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、苯基和任选具有1或2个氧代基团的硫吗啉基，
(c)C1-6烷基磺酰基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基，
(e)苯基，
(f)嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂基，每个任选具有1或2个选自下列的取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代，和
(g)二甲基嘧啶基硫基，
(4)各自带有苯基的甲基或乙基，所述苯基任选具有一个选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)各自任选具有一个氧代基团的吗啉基或吡咯烷基，
(c)苯氧基，和
(d)吡嗪基氧基，
甲基或乙基各自任选进一步带有吗啉基，
(5)具有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有一个选自C1-6烷基的取代基，所述C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子，
所述杂环基团选自吡啶基、二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和吡嗪基，或
(6)吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、吲唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氮杂环庚烷基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噁嗪基、苯并咪唑基、喹喔啉基、7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]苯并咪唑基或四氢喹唑啉基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、环丙基和任选具有一个卤素原子的苯基，
(b)任选具有一个卤素原子的苯基，
(c)氧代，
(d)羟基，
(e)任选具有一个卤素原子的苯氧基，和
(f)吗啉基或噻吩基；
B是任选进一步具有一个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子或任选具有一个氰基的C1-6烷基；
R2是氢原子或环丁基；
R3是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)环己基、环戊基或环丁基，每个任选具有1或2个卤素原子，
(4)带有苯基的甲基，所述苯基任选具有1或2个选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)二-C1-6烷基氨基，和
(f)吡嗪基，
(5)环丙基甲基，
(6)具有一个取代基的C1-6烷基，取代基选自：3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、噻吩基和四氢吡喃基，每个任选具有一个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)哌啶基、四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，每个任选具有1或2个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(b)环丙基，
(c)乙酰基，和
(d)氧代；和
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基或1,3-二氢-2H-异吲哚基，
或其盐。
[8][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，
(2)任选具有一个嘧啶基的苯基，或
(3)哌啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有1至3个取代基，取代基选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至5个选自卤素原子和C3-8环烷基的取代基；
B是任选进一步具有一个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(2)C3-8环烷基-C1-6烷基，
(3)具有一个四氢吡喃基的C1-6烷基，或
(4)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，和
(b)C3-8环烷基，
或其盐。
[8A][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)环丁基、环戊基或环己基，每个任选具有1至5个卤素原子，
(2)任选具有一个嘧啶基的苯基，或
(3)哌啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有1至3个取代基，取代基选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至5个选自卤素原子和环丙基的取代基；
B是
任选进一步具有一个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)环己基、环戊基或环丁基，每个任选具有1至3个卤素原子，
(2)环丙基甲基，
(3)具有一个四氢吡喃基的C1-6烷基，或
(4)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，和
(b)环丙基，
或其盐。
[8B][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)环丁基、环戊基或环己基，每个任选具有1或2个卤素原子，
(2)任选具有一个嘧啶基的苯基，或
(3)哌啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有1或2个取代基，取代基选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至3个选自卤素原子和环丙基的取代基；
B是
任选进一步具有一个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)环己基、环戊基或环丁基，每个任选具有1或2个卤素原子，
(2)环丙基甲基，
(3)具有一个四氢吡喃基的C1-6烷基，或
(4)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，和
(b)环丙基，
或其盐。
[9][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，或
(2)哌啶基、异噁唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有一个C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子；
B是苯环；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(2)C3-8环烷基-C1-6烷基，或
(3)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个C3-8环烷基，
或其盐。
[9A][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)环戊基或环己基，或具有1至5个卤素原子，或
(2)哌啶基、异噁唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有一个C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子；
B是苯环；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)环己基或环丁基，每个任选具有1至3个卤素原子，
(2)环丙基甲基，或
(3)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个环丙基，
或其盐。
[9B][1]或[3A]的化合物，其中，A是
(1)环戊基或环己基，每个任选具有1或2个卤素原子，或
(2)哌啶基、异噁唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有一个C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至3个卤素原子；
B是苯环；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)环己基或环丁基，每个任选具有1或2个卤素原子，
(2)环丙基甲基，或
(3)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个环丙基，
或其盐。
[9C][1]、[2]、[3]、[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[7B]、[8]、[8A]、[8B]、[9]、[9A]或[9B]的化合物，其中，式(I)所代表的化合物是式(IB)所代表的化合物
或其盐。
[10]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺或其盐。
[10A](+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺或其盐。
[10B](-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺或其盐。
[11]3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[11A](+)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[11B](-)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12]3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12A](+)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12B](-)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12a]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺或其盐(旋光异构体，保留时间短，参见实施例105，保留时间的测量条件)。
[12b]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺或其盐(旋光异构体，保留时间长，参见实施例105，保留时间的测量条件)。
[12c]3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐(旋光异构体，保留时间长，参见实施例257，保留时间的测量条件)。
[12d]3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐(旋光异构体，保留时间短，参见实施例257，保留时间的测量条件)。
[12e]3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐(旋光异构体，保留时间长，参见实施例261，保留时间的测量条件)。
[12f]3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐(旋光异构体，保留时间短，参见实施例261，保留时间的测量条件)。
[12C]N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺或其盐。
[12D](+)-N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺或其盐。
[12E](-)-N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺或其盐。
[12F]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12G](+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12H](-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12I]N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺或其盐。
[12J](+)-N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺或其盐。
[12K](-)-N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺或其盐。
[12L]3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12M](+)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12N](-)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
[12O]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺或其盐。
[12P](+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺或其盐。
[12Q](-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺或其盐。
[12R]3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12S](+)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12T](-)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12U]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12V](+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12W](-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺或其盐。
[12X]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，或
(-)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
或它们的盐。
[12Y]3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺，
(+)-N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺，
(-)-N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺，
(+)-N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺，
(-)-N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
(-)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，
(+)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺，或
(-)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
或它们的盐。
[13]含有[1]的化合物或其盐的药物。
[14][13]的药物，其是LSD1抑制剂。
[15][13]的药物，其是精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的预防或治疗剂。
[16][1]的化合物或其盐，用于预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病。
[17]在哺乳动物中抑制LSD1的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]的化合物或其盐。
[18]预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]的化合物或其盐。
[19][1]的化合物或其盐用于制备精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的预防或治疗剂的用途。
下面详细描述在本说明书中使用的每个符号的定义。
“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
A、R1、R2或R3的“任选具有取代基的烃基团”中的“烃基团”的例子包括：
(1)C1-20烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基)，优选，C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)，
(2)C2-6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基)，
(3)C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、2-丁炔基)，
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，
(5)C3-8环烯基(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)，
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基)，
(7)C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基、联苯基)，
(8)C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基)，和
(9)C10-14环烃基(例如，四氢萘基)。
上述“任选具有取代基的烃基团”的取代基的例子包括选自下列取代组A的取代基，等等。
[取代组A]
(1)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)任选卤代的C1-6烷氧基，
(6)任选卤代的C1-6烷硫基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C6-14芳基-C1-6烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)杂环基氧基，
(10)氨基，
(11)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(12)任选具有取代基的杂环基团，
(13)甲酰基，
(14)羧基，
(15)氨基甲酰基，
(16)硫代氨甲酰基，
(17)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(18)C1-6烷氧基-羰基，
(19)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰)，
(20)任选具有取代基的杂环基羰基，
(21)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)；
(22)C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)，
(23)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)，
(24)氨甲酰基-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，氨基甲酰基甲基氨基甲酰基、氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)，
(25)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(26)任选具有取代基的杂环基氨基甲酰基，
(27)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(28)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基)，
(29)甲酰氨基，
(30)任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基，
(31)C6-14芳基-C1-6烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(32)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(33)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(34)C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(35)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(36)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基)，
(37)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酸基、2-萘甲酸基)，
(38)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(39)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，
(40)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基，萘基氨甲酰氧基)，
(41)5或6元杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(42)氨磺酰基，
(43)氧代，
(44)C3-8环烷基，和
(45)任选具有1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基的C6-14芳基(例如，苯基)。
取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
当上述“任选具有取代基的烃基团”中的“烃基团”是C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C6-14芳基或C6-14芳基-C1-6烷基时，“任选具有取代基的烃基团”的取代基的例子包括：
(1)上述取代组A，
(2)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)，
(3)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，和
(4)C1-6烷基，其任选具有5元杂环基团(例如，咪唑基、三唑基)，作为环构成原子，除了碳原子以外，该5元杂环基团还含有2或3个氮原子，
等等。
取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
上述“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括：任选具有1至5个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)(优选1至3个)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基)。具体实例包括：甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
上述“任选卤代的C1-6烷硫基”包括：任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基)等等。具体实例包括：甲硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等等。
上述“任选具有取代基的杂环基团”中的“杂环基团”以及上述“杂环基氧基”的杂环基部分的例子包括：4至10元(优选，4至7元，更优选5至7元)杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，等等。优选的4至10元杂环基团的例子包括：4至10元(优选，4至7元，更优选5至7元)非芳香杂环基团，例如，吡咯烷基(例如，1-、2-或3-吡咯烷基)；咪唑烷基(例如，1-、2-、4-或5-咪唑烷基)；咪唑啉基(例如，2-或4-咪唑啉基)；吡唑烷基(例如，2-、3-或4-吡唑烷基)；哌啶基(例如，1-、2-、3-或4-哌啶基)；哌嗪基(例如，1-或2-哌嗪基)；四氢吡喃基；吗啉基；硫吗啉基；二氢吡唑基；2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯；3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基，等等；和
5至10元(优选，5至7元)芳香杂环基团，例如噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)；呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)；吡咯基(例如，1-、2-或3-吡咯基)；咪唑基(例如，1-、2-或4-咪唑基)；噻唑基(例如，2-、4-或5-噻唑基)；噁唑基(例如，2-、4-或5-噁唑基)；异噻唑基(例如，3-异噻唑基)；异噁唑基(例如，3-异噁唑基)；吡啶基(例如，2-、3-或4-吡啶基)；吡唑基(例如，1-、3-或4-吡唑基)；吡嗪基(例如，2-吡嗪基)；嘧啶基(例如，2-、4-或5-嘧啶基)；哒嗪基(例如，3-或4-哒嗪基)；噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑-5-基；1,2,4-噁二唑-3-基)；噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑-5-基；1,2,4-噻二唑-3-基)；三唑基(例如，1,2,3-三唑-1-基；1,2,3-三唑-4-基；1,2,4-三唑-1-基；1,2,4-三唑-3-基)；四唑基(例如，1-或5-四唑基)；吡喃基(例如，2-、3-或4-吡喃基)；苯并噁唑基，等等。
上述“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括：任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基)。具体实例包括：乙酰基、单氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等等。
上述“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
上述“任选具有取代基的杂环基羰基”的“杂环基羰基”的例子包括：烟酰、异烟酰、噻吩甲酰(例如，2-噻吩甲酰、3-噻吩甲酰)、糠酰(例如，2-糠酰、3-糠酰)、吗啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吲哚基羰基等等。
上述“任选具有取代基的杂环基氨基甲酰基”的“杂环基氨基甲酰基”的例子包括：吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基、吡啶基氨基甲酰基(例如，2-吡啶基氨基甲酰基、3-吡啶基氨基甲酰基、4-吡啶基氨基甲酰基)、噻吩基氨基甲酰基(例如，2-噻吩基氨基甲酰基、3-噻吩基氨基甲酰基)、吲哚基氨基甲酰基等等。
上述“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括：任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基)等等。具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等等。
上述“任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基”的例子包括：任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)等等。具体实例包括：乙酰氨基、三氟乙酰基氨、丙酰氨基、丁酰氨基等等。
上述“任选具有取代基的杂环基团”、“任选具有取代基的杂环基羰基”和“任选具有取代基的杂环基氨基甲酰基”的例子包括选自下列取代组B的取代基，等等。
[取代组B]
(1)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，
(2)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)，
(3)硝基，
(4)氰基，
(5)氧代，
(6)任选卤代的C1-6烷基，
(7)氨甲酰基-C1-6烷基(例如，氨基甲酰胺基甲基)，
(8)任选卤代的C3-8环烷基，
(9)C6-14芳基(例如，苯基、萘基)，
(10)C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基、苯乙基)，
(11)任选卤代的C1-6烷氧基，
(12)任选卤代的C1-6烷硫基，
(13)羟基，
(14)氨基，
(15)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(16)甲酰基，
(17)羧基，
(18)氨基甲酰基，
(19)硫代氨甲酰基，
(20)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(21)C1-6烷氧基-羰基，
(22)C2-6链烯氧基-羰基(例如，烯丙氧基羰基)，
(23)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰)，
(24)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)，
(25)单或二-C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基)，
(26)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(27)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，
(28)氨磺酰基，
(29)单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)，
(30)甲酰氨基，
(31)任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基，
(32)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基)，
(33)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(34)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基)，
(35)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(36)任选具有1至3个C1-6烷基的芳香杂环基团(例如，四唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基)，
(37)任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基的二氢吡唑基，
(38)具有1至3个C1-6烷基的哌嗪基，
(39)任选具有一个氧代的哌啶基，
(40)任选具有1至3个选自下列取代基的C1-6烷基：卤素原子、苯基、咪唑基和三唑基，
(41)任选具有1至3个选自卤素原子和苯基的取代基的C1-6烷氧基，
(42)任选具有1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基的苯基，
(43)苯氧基，
(44)苯基羰基氨基，
(45)苄氧羰基氨基，和
(46)苄基氨基。
取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
上述“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括：任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基)。具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等等。
上述“任选卤代的C3-8环烷基”的例子包括：任选具有1至5个卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)(优选1至3个)的C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，等等。具体实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4,4-二氯环己基、2,2,3,3-四氟环戊基、4-氯代环己基等等。
每个上述“任选卤代的C1-6烷氧基”、“任选卤代的C1-6烷硫基”、“任选卤代的C1-6烷基-羰基”、“C1-6烷氧基-羰基”、“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”和“任选卤代的C1-6烷基-羰基氨基”的例子包括上述“任选具有取代基的烃基团”的“取代基”所列举的那些基团。
A、R1、R2或R3的“任选具有取代基的杂环基团”的“杂环基团”的例子包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，和(iii)7至10元桥接杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，每个还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
本文中，“芳香杂环基团”的例子包括4至14元(优选4至10元)芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，等等。优选的“芳香杂环基团”的例子包括：单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡喃基等等；
稠合的多环(优选双环或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(例如，1,8-萘啶基)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯二甲酰亚氨基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并吡啶基，等等。
“非芳香杂环基团”的例子包括：4至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，等等。优选的“非芳香性的杂环基团”的例子包括：单环非芳香杂环基团，例如，氮杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂基、氮杂基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等等；
稠合的多环(优选双环或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢夹硫蒽基、八氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪基、7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]苯并咪唑基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基等等。
“7至10元桥接杂环基团”的优选例子包括：奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基，等等。
上述“任选具有取代基的杂环基团”的取代基的例子包括选自上述取代组B的取代基，等等。
取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
B的“任选进一步具有取代基的苯环”的“取代基”的例子包括：卤素原子、氰基、硝基、任选具有取代基的烃基团、任选具有取代基的杂环基团、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的氨磺酰基、任选具有取代基的羟基、任选具有取代基的硫烷基(SH)，等等。
上述“任选具有取代基的烃基团”的例子包括：与A、R1、R2或R3的“任选具有取代基的烃基团”相似的那些基团。
上述“任选具有取代基的杂环基团”的例子包括：与A、R1、R2或R3的“任选具有取代基的杂环基团”相似的那些基团。
上述“任选具有取代基的酰基”的酰基的例子包括：-COR1A、-CO-OR1A、-SO2R1A、-SOR1A、-PO(OR1A)(OR2A)，其中，R1A和R2A各自独立地是氢原子、烃基团或杂环基团，等等。
R1A或R2A的“烃基团”的例子包括：以A、R1、R2或R3的取代基形式所列举的“任选具有取代基的烃基团”中所列举的“烃基团”。优选，烃基团是C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基，等等。
R1A或R2A的“杂环基团”的例子包括：以A、R1、R2或R3的取代基形式所列举的“任选具有取代基的杂环基团”中所列举的“杂环基团”。优选的杂环基团是：噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，等等。
酰基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。这种取代基的例子包括：任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；任选卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)；硝基；羟基；任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基)单或二取代的氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基)；C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)等等。
酰基的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基)、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-8环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-8环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰)、C6-14芳基-C1-6烷基-羰基(例如，苄基羰基、苯乙基羰基)、芳香杂环基羰基(例如，烟酰、异烟酰)、非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、哌啶基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基)、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧基羰基)、C6-14芳基-C1-6烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧基羰基)、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)、C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)、膦酰基、单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)，等等。
上述“任选具有取代基的氨基”、“任选具有取代基的氨基甲酰基”和“任选具有取代基的氨磺酰基”的例子包括：氨基、氨基甲酰基和氨磺酰基，每个任选具有1或2个选自下列的取代基：
(1)A、R1、R2或R3的“任选具有取代基的烃基团”和“任选具有取代基的杂环基团”；
(2)上述“任选具有取代基的酰基”；
(3)任选具有1或2个取代基的氨基甲酰基，取代基选自：C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、C3-8环烷基(例如，环丙基、环己基)、C6-14芳基(例如，苯基)和C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基)。当构成氨基、氨基甲酰基和氨磺酰基的氮原子被两个取代基取代时，取代基可以与相邻的氮原子一起形成含氮杂环。“含氮杂环”的例子包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还含有一个氮原子，并且任选进一步含有1或2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。优选，含氮杂环的实例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等等。
优选，“任选具有取代基的氨基”、“任选具有取代基的氨基甲酰基”和“任选具有取代基的氨磺酰基”分别是氨基、氨基甲酰基和氨磺酰基氨基，每个任选具有“1或2个选自下列的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C6-14芳基-C1-6烷基-羰基、芳香杂环基羰基、非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C6-14芳基C1-6烷基-氨基甲酰基、每个任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氨基和氨基甲酰基”。
任选具有取代基的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6链烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-8环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C6-14芳基C1-6烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C6-14芳基-C1-6烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-非芳香性的杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)，等等。
任选具有取代基的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-8环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)、芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)和含氮杂环基羰基(例如，吗啉代基羰基)。
任选具有取代基的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-8环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C6-14芳基-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)、芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)，等等。
“任选具有取代基的羟基”和“任选具有取代基的硫烷基”的例子包括：羟基和硫烷基，每个任选具有选自下列的取代基：“任选具有取代基的烃基团”、“任选具有取代基的杂环基团”和前述的A、R1、R2或R3的“任选具有取代基的酰基”。
优选，“任选具有取代基的羟基”和“任选具有取代基的硫烷基”是羟基和硫烷基，每个任选具有“选自下列的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基基团、C3-8环烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和芳香杂环基团，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氨基和氨基甲酰基”。
任选具有取代基的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊基氧基、己氧基)、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-8环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C6-14芳基-C1-6烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，等等。
任选具有取代基的硫烷基的优选例子包括：硫烷基、C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己硫基)、C2-6链烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-8环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C6-14芳基-C1-6烷硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)，等等。
任选由相互键合的A和R1与相邻的氮原子一起形成的“任选具有取代基的环基团”的“环基团”的例子包括：4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，等等。“4至10元杂环基团的例子”包括：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、二氢吡咯-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异噁唑烷-2-基、噻唑啉-3-基、噁唑啉-3-基、异噻唑啉-2-基、异噁唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、1,4-硫杂氮杂环庚烷-4-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基等等。
任选由相互键合的A和R1形成的“任选具有取代基的环基团”的取代基的例子包括：选自上述取代组B的取代基，等等。
取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
任选由相互键合的R2和R3与相邻的氮原子一起形成的“任选具有取代基的环基团”的“环基团”的例子包括：4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，等等。“4至10元杂环基团的例子”包括：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、二氢吡咯-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异噁唑烷-2-基、噻唑啉-3-基、噁唑啉-3-基、异噻唑啉-2-基、异噁唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、1,4-硫杂氮杂环庚烷-4-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基等等。
任选由相互键合的R2和R3形成的“任选具有取代基的环基团”的取代基的例子包括：选自上述取代组B的取代基，等等。
取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基数目是两个或多个时，各个取代基可以相同或不同。
A是任选具有取代基的烃基团，或任选具有取代基的杂环基团。
优选，A是
(1)任选具有取代基的C1-6烷基，
(2)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(3)任选具有取代基的C6-14芳基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(5)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有取代基，或
(6)任选具有取代基的杂环基团。
更优选，A是
(1)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(2)任选具有取代基的C6-14芳基，
(3)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(4)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有取代基，或
(5)任选具有取代基的杂环基团。
进一步优选，A是
(1)C3-8环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(b)C1-6烷基磺酰基，
(c)C1-6烷基磺酰氨基，和
(d)任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，哌嗪基、二氢吡唑基、四唑基、嘧啶基、噁唑基)，
(3)具有C6-14芳基的C1-6烷基(例如，苄基、苯乙基)，所述C6-14芳基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)任选具有1至3个氧代的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吗啉基、吡咯烷基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，和
(d)杂环基氧基(优选，其中杂环基部分是4至10元杂环基团的杂环基氧基，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡嗪基氧基)，
C1-6烷基任选进一步带有杂环基团(例如，吗啉基)，
(4)带有杂环基团的C1-6烷基(优选，杂环基团是4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡啶基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯、苯并噁唑基、吡嗪基)，所述杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基的取代基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子，或
(5)任选具有1至3个选自下列的取代基的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡唑基、异噁唑基、吲哚基)：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
进一步更优选，A是
(1)任选具有1至3个选自C1-6烷基的取代基的C6-14芳基(例如，苯基)，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子，或
(2)C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基)。
B是任选进一步具有取代基的苯环。
优选，B是任选进一步具有1至3个取代基的苯环，取代基选自：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基。
更优选，B是任选进一步具有1至3个(优选1个)C1-6烷基的苯环，进一步更优选苯环。
R1、R2和R3各自独立地是氢原子、任选具有取代基的烃基团或任选具有取代基的杂环基团。
优选，R1是氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，更优选，氢原子或任选具有1至3个氰基的C1-6烷基，进一步优选，氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
A和R1任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团。
优选，由相互键合的A和R1与相邻的氮原子一起形成的“任选具有取代基的环基团”的例子包括：4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，该杂环基团任选具有1至3个选自羟基和氰基的取代基。
优选，R2是氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或C3-8环烷基。
更优选，R2是氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，进一步优选，氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
优选，R3是
(1)氢原子，
(2)任选具有取代基的C1-6烷基，
(3)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(5)任选具有取代基的C3-8环烷基-C1-6烷基，
(6)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有取代基，或
(7)任选具有取代基的杂环基团。
更优选，R3是
(1)氢原子，
(2)任选具有1至3个氰基的C1-6烷基，
(3)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基(例如，环己基)，
(4)具有C6-14芳基的C1-6烷基(例如，苄基、苯乙基、3-苯丙基)，所述C6-14芳基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)单或二-C1-6烷基氨基，
(f)杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吗啉基、吡嗪基)，和
(g)杂环基氧基(优选，其中杂环基部分是4至10元杂环基团的杂环基氧基，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡嗪基氧基)，
C1-6烷基任选进一步带有杂环基团(例如，吗啉基)，
(5)任选具有1至3个氰基的C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丙基甲基)，
(6)带有杂环基团的C1-6烷基(优选，杂环基团是4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧代的杂原子，例如，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、噻吩基)，所述杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)任选具有1至3个选自下列的取代基的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基)：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(c)C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，
(d)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(e)氧代。
更优选，R3是氢原子或C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丙基甲基)。
R2和R3任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团。
优选，由相互键合的R2和R3与相邻的氮原子一起形成的“任选具有取代基的环基团”的例子包括：4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基)，所述杂环基团任选具有1至3个氧代基团。
式(I)所代表的化合物包括下列式(IA)和(IB)所代表的化合物。
式(I)所代表的化合物的优选例子是式(IA)所代表的化合物。
式(I)所代表的化合物的另一个优选例子是式(IB)所代表的化合物。
在式(I)中，下式所代表的取代基以及环丙烷环上的式-N(R2)(R3)所代表的取代基的构型
，更优选反式而不是顺式形式。
下式(IAA)或(IBB)显示了具有优选的相对构型的式(I)化合物。
优选的化合物(I)的例子包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
A是
(1)C3-8环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(2)任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(b)C1-6烷基磺酰基，
(c)C1-6烷基磺酰氨基，和
(d)任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，哌嗪基、二氢吡唑基、四唑基、嘧啶基、噁唑基)，
(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基、苯乙基)：
(a)氰基，
(b)任选具有1至3个氧代的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吗啉基、吡咯烷基)，
(c)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，和
(d)杂环基氧基(优选，其中杂环基部分是4至10元杂环基团的杂环基氧基，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡嗪基氧基)，
(4)带有杂环基团的C1-6烷基(优选，杂环基团是4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡啶基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯、苯并噁唑基、吡嗪基)，所述杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基的取代基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子，或
(5)任选具有1至3个选自下列的取代基的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡唑基、异噁唑基、吲哚基)：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)；
B是任选进一步具有1至3个C1-6烷基的苯环；
R1是氢原子或任选具有1至3个氰基的C1-6烷基；
R2是氢原子或C1-6烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)任选具有1至3个氰基的C1-6烷基，
(3)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基(例如，环己基)，
(4)任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基、苯乙基、3-苯丙基)：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)单或二-C1-6烷基氨基，
(f)杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吗啉基、吡嗪基)，和
(g)杂环基氧基(优选，其中杂环基部分是4至10元杂环基团的杂环基氧基，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡嗪基氧基)，
(5)任选具有1至3个氰基的C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丙基甲基)，
(6)带有杂环基团的C1-6烷基(优选，杂环基团是4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述4至10元杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧代的杂原子，例如，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、噻吩基)，所述杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)任选具有1至3个选自下列的取代基的杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基)：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(c)C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，
(d)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(e)氧代；
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)，该杂环基团任选具有1至3个选自羟基和氰基的取代基；
R2和R3任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基)，该杂环基团任选具有1至3个氧代基团。
[化合物B]
化合物(I)，其中
A是
(1)C3-8环烷基(例如，环己基)，
(2)任选具有1至3个取代基的C6-14芳基(例如，苯基)，取代基选自任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(3)C6-14芳基-C1-6烷基(例如，苄基)，或
(4)杂环基团(优选，4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例如，吡嗪基)；
B是苯环；
R1是氢原子或C1-6烷基；
R2是氢原子；
R3是氢原子或C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丙基甲基)；
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成4至10元杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，所述杂环基团含有一个氮原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子(例如，哌啶-1-基)。
[化合物C]
式(IA)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物A所定义，或其盐。
[化合物D]
式(IA)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物B所定义，或其盐。
[化合物E]
式(IB)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物A所定义，或其盐。
[化合物F]
式(IB)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物B所定义，或其盐。
[化合物G]
式(IAA)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物A所定义，空间构型是相对构型，或其盐。
[化合物H]
式(IAA)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物B所定义，空间构型是相对构型，或其盐。
[化合物I]
式(IBB)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物A所定义，空间构型是相对构型，或其盐。
[化合物J]
式(IBB)所代表的化合物
其中，A、B、R1、R2和R3如化合物B所定义，空间构型是相对构型，或其盐。
式(I)所代表的化合物的优选的具体例子包括下列化合物、随后叙述的实施例化合物、其旋光体和其旋光异构体的混合物。
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-环己基苯甲酰胺
(4-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-苯基苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-苯基苯甲酰胺
N-苄基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺
N-(3-氰苄基)-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(吗啉-4-基)苄基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)苯甲酰胺
N-苄基-N-(氰基甲基)-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
(4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)甲酮
N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-(吗啉-4-基)-2-苯乙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-(吡嗪-2-基氧基)苄基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-苯氧基苄基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-苄基苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-叔丁基苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(苄基氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-甲氧苯甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-甲氧苯甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-氰苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((3-甲氧苯甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-氯苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-氟苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-氟-5-甲氧苯甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-氯-5-氰苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-氯-2-甲氧苯甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-(二甲基氨基)苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((3-氰苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-氰苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-(吗啉-4-基)苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-(吡嗪-2-基氧基)苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-(吡嗪-2-基)苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(((4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-噻吩基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(((3-甲基-2-噻吩基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(((5-甲基-2-噻吩基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((3-苯丙基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-苯乙基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
(4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
(4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
1-(4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰基)哌啶-4-腈
1-(4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-腈
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-((甲磺酰基)氨基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)苯甲酰胺
N-甲基-4-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(1,3-噁唑-5-基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1H-吲哚-6-基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1H-吲哚-3-基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((氰基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((氰基(环丙基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((氰基(苯基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(吡咯烷-1-基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(哌啶-1-基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(吗啉-4-基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((环丙基甲基)(甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺
4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-苯基苯甲酰胺
4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((2-甲基苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-甲基苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-((4-(吡嗪-2-基)苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
N-苄基-4-(反式-2-(((4-甲基-2-噻吩基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺
(3-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
N-环戊基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
(3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
优选，化合物(I)的盐是药理学可接受的盐。这种盐的例子包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等等；铝盐；和铵盐。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺等等。
与无机酸形成的盐的优选例子包括与下列无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
优选，化合物(I)的盐是与无机酸(优选，盐酸)或有机酸(优选，三氟乙酸、富马酸)形成的盐。
化合物(I)还可以用作前体药物。化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等所产生的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶而用氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸等等造成水解等等而转变为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前体药物可以是化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等等所获得的化合物]；使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化和二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化和甲酰胺化所获得的化合物)，等等。这些化合物中的任何一个化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)来制备。
在下列文献中描述的生理条件下，化合物(I)的前体药物可以是能够转变为化合物(I)的化合物：DevelopmentofPharmaceuticalProducts,vol.7,MolecularDesign,163-198,HirokawaShoten(1990)。
可以用同位素(例如，2H、3H、14C、35S、11C、18F)等等标记化合物(I)。
可以使用同位素示踪或被同位素取代的化合物(I)，例如，正电子发射断层扫描术(PET)所使用的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医疗诊断领域，等等。
化合物(I)可以是无水或水合物。化合物(I)可以是溶剂化物或非溶剂化物。此外，化合物(I)可以是氘化的化合物。
化合物(I)可以是晶体，化合物(I)包括单晶体和晶体混合物。可以按照本身已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
另外，化合物(I)可以是药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指晶体物质，其由两种或多种特定物质构成，该物质在室温下是固体，各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性和稳定性)。共晶体和共晶体盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
当化合物(I)包括异构体时，例如，旋光异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体、几何异构体等等，化合物(I)包括这些异构体和其混合物。
化合物(I)或其前体药物(在下文中，有时简写为本发明的化合物)对于哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏中毒、致癌性)，并且可以原样使用，或在与药理学可接受的载体等等混合之后，使用药物组合物形式(在本说明书中，有时简写为“本发明的药物”)，作为预防或治疗下述各种疾病的药剂.
作为本文的可药用载体，普通有机或无机载体物质用作制剂原料。在固态剂型中，作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂加入载体；在液体制剂中，作为增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂等等加入。如果需要的话，可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的优选例子如下∶乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶态二氧化硅，等等。
粘合剂的优选例子如下∶α-淀粉、蔗糖、凝胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子如下∶乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、钙羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子如下∶注射用水、生理盐水、Linger溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的优选例子如下∶聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三-甲胺、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选例子包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括：氯化钠、丙三醇、D-甘露醇、山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选例子包括：缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸酯、碳酸盐和柠檬酸盐。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括：亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油染料(例如，可食用的染料，例如，食品红No.2和No.3，食品黄No.4和No.5，食品蓝No.1和2，等等)；不溶于水的色淀类染料(例如，上述水溶性的食用焦油染料的铝盐)，以及天然染料(例如，β-胡罗卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
本发明的药物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括舌下片剂、口腔崩解片)、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂，等等；以及肠胃外药剂，例如，注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、静脉输液剂)、外部制剂(例如，表皮制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻部制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼液等等，可以分别地口服或胃肠外安全给药。
这些制剂可以是控制释放制剂(例如，缓释微囊)，例如，立即释放制剂、缓释制剂等等。
本发明的药物可以利用制剂技术领域的常规方法来制备，例如，列于JapanesePharmacopoeia中的方法，等等。
本发明化合物在本发明的药物中的含量基于剂型、本发明化合物的剂量等等而变化。例如，大约0.1至100wt％。
本发明的化合物具有优良的LSD1抑制作用，并且可以用作哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)的各种疾病的预防或治疗剂。此外，由于本发明的化合物具有低水平的单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性以及高LSD1选择性，所以，它的副作用更小。
此外，本发明的化合物转移到脑中之后，它抑制组蛋白H3K4甲基化的降低，并且抑制Gad1mRNA表达的降低，这些都是因为抑制LSD1。因此，基于优良的神经元功能、增加神经可塑性、促进神经形成和促进BDNF产生的作用，它还用作药物。
本发明的化合物可以用作癌症的预防或治疗剂。癌症的例子包括：乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、直肠癌、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、脑肿瘤、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、成视网膜细胞瘤、阴茎癌、儿童期实体癌、卡波济氏肉瘤、AIDS相关的卡波济氏肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和血癌。在这些当中，所述化合物可以优选用于前列腺癌、血癌和恶性淋巴瘤。
本发明的化合物可以用作贫血症的治疗剂。对于贫血，可以提及的是镰形细胞贫血和β地中海贫血。
本发明的化合物可以用作病毒感染的治疗剂。病毒感染的例子包括：流感、病毒性肝炎、病毒性脑膜炎、获得性免疫缺乏综合症(AIDS)、成人细胞白血病、埃博拉出血热、黄热病、寒症、rabies、简单的疱疹病毒(HSV1、HSV2)感染、水泡性口膜炎病毒(VSV)感染、巨细胞病毒(CMV)感染、严重的急性呼吸性综合症(SARS)、进行性多灶性白质脑病、水痘、带状疱疹、手足口蹄疫、登革热、传染性红斑、发否氏病、天花、风疹、急性脊髓灰质炎(骨髓灰质炎)、囊虫、咽结膜热(游泳池发烧)、Marburg出血热、汉坦病毒出血热、拉沙热病发烧、流行性腮腺炎、西尼罗河热、疱疹性咽峡炎和切昆贡亚热发烧。在这些当中，所述化合物可以优选用于简单的疱疹病毒(HSV1、HSV2)感染、水泡性口膜炎病毒(VSV)感染和巨细胞病毒(CMV)感染。
已知的是，作为LSD1的底物的H3K4me2的水平以及记忆改善是有关联的(Nature2007,Vol.447,175页)，具有优良的LSD1抑制作用的本发明化合物还可以用作神经变性疾病的预防或治疗剂。
本发明的化合物可以用作中枢神经系统疾疾病的预防或治疗剂。它用作下列疾病的预防或治疗剂，例如。
(1)精神病学疾病[例如，抑郁症、重度抑郁症、双相抑郁症、精神抑郁病症、情绪障碍(季节性情感障碍，等等)、复发性的抑郁症、产后抑郁症、精神紧张性障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑症、广泛性焦虑症、焦虑综合症、情绪病症、恐慌症、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、外伤后的应激综合症、创伤后精神紧张性障碍、妥瑞症、孤独症、脆弱性爱克斯综合征、Rett综合症、适应障碍、双相性精神障碍、神经症、精神分裂症(例如，阳性症状、阴性症状、认知损害)、慢性疲劳综合症、焦虑性神经症、强制性神经症、恐慌症、癫痫、焦虑症状、忧虑性精神状态、情绪异常、循环性精神病、神经异常兴奋、淡漠、成瘾、性欲冲动水平低、注意缺陷多动障碍(ADHD)、重型精神病性抑郁症、难治的重度抑郁症、难治性抑郁症、Noonan综合症、Angelman综合症、Prader-Willi综合症、Beckwith-Wiedemann综合症、Silver-Russell综合症、结节性硬化、Williams综合症、Kallmann综合症、Rubinstein-Taybi综合症]，
(2)神经变性疾病[例如，阿尔茨海默氏病、阿尔海默氏型老年痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多梗塞性痴呆、额颞痴呆、伴有震颤性麻痹的额颞痴呆、渐进性的核上性麻痹、Pick's综合症、Niemann-Pick综合症、皮质基底核退化症、唐氏综合症、血管痴呆、脑炎后震颤麻痹、Lewy体痴呆、HIV痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动性神经形成疾病(MND)、Creutzfeldt-Jakob疾病或朊病毒疾病、脑性麻痹、渐进性的核上性麻痹、多发性硬化、神经肌病]，
(3)年龄相关的认知和记忆病症[例如，年龄相关的记忆病症、老年痴呆]
(4)睡眠障碍[例如，内因性睡眠障碍(例如，精神生理性的失眠等等)、外因性睡眠障碍、生理节奏障碍(例如，时区改变综合症(时差综合症)、换班工作睡眠障碍、不规律的睡醒型态、睡眠相位后移综合症、睡眠相位提前综合症、非24小时睡眠-醒觉障碍，等等)、深眠状态、与内在医学或精神病症(例如，慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑血管痴呆、精神分裂症、抑郁症、焦虑性神经症)相关的睡眠障碍、应激性失眠、失眠、失眠神经症、睡眠无呼吸综合症]，
(5)由麻醉剂、外伤性疾病或神经变性疾病等等所引起的呼吸抑制，
(6)外伤性的脑损伤、脑中风、神经病患者厌食症、进食障碍、神经性厌食症、食欲亢进、其它进食障碍、洒精依赖、洒精滥用、洒精性健忘症、洒精性偏执狂、偏爱洒精、洒精戒除、洒精中毒性精神病、洒精中毒、洒精性猜忌、酒狂、洒精依赖性精神病症、洒精中毒性精神病、嗜药癖、药物恐怖、药物癖、药物滥用、药瘾、药物戒除、偏头痛、应激性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病变、肥胖症、糖尿病、筋转、Meniere's疾病、自主神经系统的共济失调、脱发、青光眼、听力丧失、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、换气过度、支气管性哮喘、呼吸暂停、婴儿猝亡综合征、炎性疾病、过敏性疾病、阳萎、更年期障碍、不孕、癌症、由HIV感染所引起的免疫缺陷综合症、由应激所引起的免疫缺陷综合症、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢性综合症、骨质疏松症、消化性溃疡、肠易激综合征、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、应激性胃肠机能紊乱、应激性呕吐、应激性溃疡、腹泻、便秘、手术后肠梗阻，等等。
本发明的化合物特别用作疾病的预防或治疗剂，例如，精神分裂症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、脆弱性爱克斯综合征等等。
本发明的化合物特别用作疾病的预防或治疗剂，例如，精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病等等。
由于本发明的化合物具有优良的LSD1抑制活性和作用，所以，预计它对于上述疾病具有优良的治疗效果。
可以根据给药目标、给药途径、靶向疾病、症状等等来改变本发明化合物的剂量。例如，对于口服给予成年癌症患者，单剂量通常为大约0.01至100mg/kg体重，优选0.1至50mg/kg体重，进一步优选0.5至20mg/kg体重，优选，每天给予该剂量1至3次。
本发明的化合物可以与其它药物联用，例如，化学治疗剂、免疫治疗剂、细胞生长因子和其受体的抑制药物(在下文中，简写为并用药物)。
本发明的化合物和并用药物的联用药物具有优良的效果，例如
(1)与单一给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低剂量，
(2)可以按照患者的病症(轻微病例、严重病例等等)，选择与本发明化合物联用的药物，
(3)通过选择与本发明化合物的作用和机理不同的并用药物，可以设定更长的疗程，
(4)通过选择具有不同于本发明化合物的作用和机理的并用药物，可以设计持续治疗效果，
(5)通过联合使用本发明化合物和并用药物等等，可以达到协同效果。
在下文中，本发明的化合物和并用药物的联用药被称为“本发明的组合药物”。
当使用本发明的组合药物时，对本发明化合物和并用药物的给予时间没有限制，本发明化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物可以同时给予患者，或可以在不同的时间给予患者。可以按照临床上使用的剂量，确定“并用药物”的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等来合适地选择剂量。
对本发明的组合药物的给药模式没有限制，只要联合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列方法∶
(1)给予同时加工本发明化合物和并用药物所获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的顺序进行给药，或以反顺序给药)，等等。
可以基于临床使用剂量，合适地确定并用药物的剂量。可以恰当地根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药等等，恰当地确定本发明化合物和并用药物的混合比例。
例如，本发明的化合物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于制剂，含量通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，更优选大约0.5至大约20wt％。
并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于制剂，含量通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，更优选大约0.5至大约20wt％。
添加剂例如载体等等在本发明的组合药物中的含量根据制剂形式而不同，基于制剂，含量通常为大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％。
当将本发明的化合物和并用药物分别配制到制剂中时，其含量与上面相似。
化学治疗剂的例子包括：烷基化剂(例如，氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、盐酸嘧啶亚硝脲、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、达卡巴嗪、雷莫司汀(Ranimustine)、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺铵盐酸盐、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派(Pumitepa)、苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新)、代谢拮抗剂(例如，巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(Pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、安西他滨盐酸盐、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、gallocitabine、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨喋呤(aminopterin)、奈拉滨(nelzarabine)、亚叶酸钙、tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉(tiazofurin)、氨莫司汀、苯达莫司汀)、抗肿瘤抗生素(例如，放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星)、植物衍生的抗肿瘤剂(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、硫酸去乙酰长春酰胺、表鬼臼毒噻吩糖苷、太平洋紫杉醇、多西他赛、长春瑞宾)、HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制剂和DNMT(DNA甲基转移酶)抑制剂。
免疫治疗剂的例子包括：溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、小棒状杆菌、左旋四咪唑、多醣K、苯咪唑丙酸(procodazole)和抗CTLA4抗体。
“细胞生长因子和其受体的抑制药物”的例子包括：抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗)、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗VEGFR抗体、抗HGF抗体、甲磺酸伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼、拉帕替尼(lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、来他替尼(Lestaurtinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡拉替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯烷基)丁基]脲基]异噻唑-4-甲酰胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(AMG-706)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基]苯基]环丙酰胺(VX-680)、2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰胺基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙氨基]乙基磷酸酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-primido[5,4-d][2]苯并氮杂-2-基氨基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠(ON-1910Na)、4-[8-环戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢喋啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-糠酰异羟肟酸(carbohydroxamicacid)2-羟乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)和依维莫司(RAD001)。
中枢神经系统疾病的并用药物的例子包括下列并用药物。
苯并二氮杂(利眠宁、地西泮、氯拉酸钾、氯羟安定、氯硝西泮、阿普唑仑等等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林等等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等等)、选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰等等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法新、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛等等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)等等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、奈法唑酮盐酸盐、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂、(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、氢氯酸奥莫佐坦(osemozotan)等等)、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等等)、非心选择性的β阻断剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平，等等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等等)、精神分裂症的治疗药物(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(安宁等等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)等等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸位点激动剂、NMDA拮抗剂(美金胺(Memantine)等等)、周围苯并二氮杂受体激动剂、升压素拮抗剂、升压素V1b拮抗剂、升压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3，T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼、反苯环丙胺硫酸酯、吗氯贝胺等等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋等等)、双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、乐命达、利鲁唑(riluzole)、非尔氨酯等等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌醛甲酯、盐酸脱氧麻黄碱等等)、酒精中毒的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合症的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合症的治疗药物、头痛的治疗药物、失眠的治疗药物(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等等)、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂症的治疗药物、嗜睡的治疗药物、疼痛的治疗药物、情绪不良的治疗药物、自发性共济失调的治疗药物、男性和女性性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病理性赌博的治疗药物、多动腿综合症的治疗药物、物质成瘾的治疗药物、洒精相关的综合症的治疗药物、肠易激综合征的治疗药物、阿尔茨海默氏病的治疗药物(多奈哌齐、加兰他敏、美金胺(Memantine)等等)、帕金森氏病的治疗药物、ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)等等、神经营养因子等等)、脂质异常的治疗药物，例如，降低胆固醇的药物(他汀系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀(atrovastatin)、西伐他汀、罗苏伐他汀等等)、贝特类(fibrate)(氯贝特等等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为的治疗药物或由于痴呆造成的漂泊狂的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物等等)、细胞程序死亡抑制剂、抗肥胖药物、糖尿病的治疗药物、高血压的治疗药物、低血压的治疗药物、风湿病的治疗药物(DMARD)、抗癌症药剂、甲状旁腺的治疗药物(PTH)、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇等等)、神经元分化促进剂、神经再生促进剂、非甾体抗炎症药物(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、西乐葆、罗非考昔、阿司匹林、消炎痛等等)、甾体(地塞米松、醋酸可的松等等)、抗细胞素药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等等)、HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制剂、DNMT(DNA甲基转移酶)抑制剂、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物，等等。
上述并用药物的两种或多种并用药物可以以合适比例联用。
当本发明的化合物与并用药物联用时，考虑到各个药物的相反效果，可以将各个剂量降低到安全范围之内。因此，可以安全地防止这些药剂所引起的相反效果。
本发明的化合物还可以与非药物治疗方法联合使用。非药物治疗方法的具体例子包括：(1)手术；(2)使用血管紧张素II等等的高血压化学疗法；(3)基因治疗；(4)高温治疗；(5)冷疗法；(6)激光切除方法；(7)放射治疗；和(8)免疫治疗。
[制备方法]
下面给出了本发明的化合物(I)的制备方法。
例如，可以按照下列反应路线中所示的方法或与其类似的方法等等，制备本发明的化合物(I)。反应路线中的化合物可以形成盐，这种盐的例子包括与化合物(I)的上述盐相似的那些盐。当在每个步骤中获得的化合物是游离化合物时，可以通过本来已知的方法，将它转变为目标盐。反之，当在每个步骤中获得的化合物是盐时，可以按照本来已知的方法，将它转变为游离态或另一种目标盐。尽管各个步骤所获得的化合物可以以反应混合物形式或粗品形式直接用于下一个反应，但可以按照通常已知的方法将它们从反应混合物中分离和纯化，例如，浓缩、提取、重结晶、蒸馏、色谱，等等。另外，可以在利用已知的方法(例如，手性柱色谱、光学分级结晶、非对应异构体衍生化等等)进行光学拆分之后，使用各个步骤所获得的化合物。当每个步骤中的起始原料或试剂化合物是商购产品时，可以直接使用所述商购产品。
反应路线如下所示。在反应路线中，R4是烷基，例如甲基、乙基，等等，每个其它符号如上所述。化合物(Ia)和化合物(Ib)包括在上述化合物(I)范围内，它们分别说明了其中R3＝H的化合物(I)的化合物组，以及其中R2和R3相互键合与相邻氮原子一起形成环基团的化合物(I)的化合物组。
<反应路线1>
[步骤1]
在该步骤中，三甲基碘化亚砜与碱反应，同时与化合物(1)反应，得到化合物(2)。化合物(1)可以是商购产品，或可以通过本来已知的方法(例如，J.Org.Chem.,2011,76,5061-5073；Org.Biomol.Chem.,2009,7,2110-2119)或与其类似的方法来制备。该反应通常在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
所述碱的例子包括：氢化钠、叔丁醇钾、二(三甲硅烷基)酰胺锂、二(三甲硅烷基)酰胺钠、二(三甲硅烷基)酰胺钾、甲醇钠、乙醇钠等等。
相对于化合物(1)，三甲基碘化亚砜和碱的使用数量通常是1-10摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：二甲亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二乙醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤2]
在该步骤中，使化合物(2)进行叔丁基(-t-Bu)基团除去反应，得到化合物(3)。该反应通常在酸的存在下、在惰性溶剂中进行。或者，可以使用溶剂数量的酸本身来进行，在必要时，在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于酸，可以使用三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和氢氟酸。这些当中，优选盐酸和三氟乙酸。
相对于化合物(2)，酸的使用数量通常不少于1摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、水、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环戊基甲醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤3]
在该步骤中，使化合物(3)与叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇反应，制备化合物(4)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中或在溶剂数量的叔丁醇中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾，等等。这些当中，优选三乙胺和二异丙基乙胺。
相对于化合物(3)，叠氮磷酸二苯酯和碱的使用数量通常是1-10摩尔当量，相对于化合物(3)，叔丁醇的使用数量通常不少于1摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤4]
在该步骤中，利用与步骤3一样的方法，由化合物(5)制备化合物(6)。化合物(5)可以是商购产品，或可以利用本来已知的方法(例如，J.Am.Chem.Soc.,2010,132,6827-6833；J.Med.Chem.,2009，52,1885-1902)或与其类似的方法来制备。
[步骤5]
在该步骤中，使用钯催化剂，使化合物(6)进行一氧化碳插入反应，随后与醇进行亲核取代反应，制备化合物(4)。使用碱和钯催化剂进行该反应，在必要时，可以使用膦配体。该反应通常在惰性溶剂中、在常压至大约10atm的一氧化碳氛围中进行。
钯催化剂的例子包括：四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、反式-二氯双(三-O-甲苯基膦)钯(II)、三氟乙酸钯(II)、醋酸钯(II)，等等。
膦配体的例子包括：三苯基膦、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、三-叔丁基膦、三环己基膦、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)，等等。
碱的例子包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等。
醇的例子包括甲醇、乙醇、2-丙醇、苯甲醇，等等。
相对于化合物(6)，钯催化剂和膦配体的使用数量通常是0.01-2摩尔当量，相对于化合物(6)，碱的使用数量通常是1-10摩尔当量，相对于化合物(6)，醇的使用数量通常不少于1摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤6]
在该步骤中，使化合物(4)水解，制备化合物(7)。该反应通常在碱的存在下、在水中或在含有水的溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
碱的例子包括：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钡、乙醇钠、甲醇钠、氢过氧化钠，等等。
相对于化合物(4)，碱的使用数量通常是1-1000摩尔当量。
以含有水的溶剂形式所使用的溶剂的例子包括：四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙酮，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
<反应路线2>
[步骤7]
在该步骤中，使化合物(7)与胺(AR1NH)和缩合剂反应，制备化合物(8)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等。这些当中，优选三乙胺和二异丙基乙胺。
惰性溶剂的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
缩合剂的例子包括：1-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1,3-二环己基碳二亚胺、腈基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯、1,1'-羰二咪唑、苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，等等。
相对于化合物(7)，胺、碱和缩合剂的使用数量通常是1-10摩尔当量。
在该反应中，根据需要，可以使用合适的缩合加速剂(例如，1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N-二甲基-4-氨基吡啶，等等)。相对于化合物(7)，缩合加速剂的使用数量通常是0.1-10摩尔当量。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤8]
在该步骤中，利用与步骤2一样的方法，使化合物(8)进行叔丁氧羰基(-Boc)除去反应，制备化合物(9)。
[步骤9]
在该步骤中，在还原剂的存在下，使化合物(9)与醛或酮反应，制备化合物(Ia)(R3＝H)。该反应通常在还原剂的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
还原剂的例子包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、2-甲基吡啶硼烷复合物等等。
相对于化合物(9)，醛或酮以及还原剂的使用数量通常是0.1-10摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、乙酸、水，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-100℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤10]
在该步骤中，在碱性条件下，化合物(6)与化合物(14)(R2X；X是离去基团，例如，卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基，等等)反应，制备化合物(10)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
碱的例子包括：三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、氢氧化钠，等等。这些当中，优选三乙胺、二异丙基乙胺和碳酸钾。
相对于化合物(6)，化合物(14)的使用数量通常不少于1摩尔当量，相对于化合物(6)，碱的使用数量通常为0.1-10摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙酮、二氯甲烷，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤11]
在该步骤中，利用与步骤5一样的方法，由化合物(10)制备化合物(11)。
[步骤12]
在该步骤中，利用与步骤10一样的方法，由化合物(4)制备化合物(11)。
[步骤13]
在该步骤中，利用与步骤6一样的方法，由化合物(11)制备化合物(12)。
[步骤14]
在该步骤中，利用与步骤7一样的方法，由化合物(12)制备化合物(13)。
[步骤15]
在该步骤中，利用与步骤2一样的方法，使化合物(13)进行叔丁氧羰基(-Boc)除去反应，制备化合物(Ia)(R3＝H)。
[步骤16]
在该步骤中，在碱性条件下，化合物(9)与化合物(15)(X1和X2各自独立地是离去基团，例如卤素原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰基氧基等等)反应，制备化合物(Ib)(其中R2和R3任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成环基团)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于碱，例如，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、氢氧化钠等等。这些当中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾和氢氧化钠。
相对于化合物(9)，化合物(15)的使用数量通常为0.1-10摩尔当量，相对于化合物(9)，碱的使用数量通常为1摩尔当量或更多。
惰性溶剂的例子包括：四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙酮、二氯甲烷，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤17]
在该步骤中，利用与步骤9或步骤10一样的方法，由化合物(Ia)(R3＝H)制备化合物(I)(R3≠H)。
<反应路线3>
[步骤18]
在该步骤中，在碱性条件下，使化合物(Ia)(R3＝H)与二碳酸二叔丁酯反应，制备化合物(13)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
碱的例子包括：三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、氢氧化钠，等等。这些当中，优选三乙胺、二异丙基乙胺和碳酸钾。
相对于化合物(Ia)，二碳酸二叔丁酯的使用数量通常不少于1摩尔当量，相对于化合物(Ia)，碱的使用数量通常为0.1-10摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙酮、二氯甲烷等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
<反应路线4>
[步骤19]
在该步骤中，利用与步骤2一样的方法，使化合物(4)进行叔丁氧羰基(-Boc)除去反应，制备化合物(16)。
[步骤20]
在该步骤中，利用与步骤9一样的方法，由化合物(16)制备化合物(17)。
[步骤21]
在该步骤中，利用与步骤18一样的方法，由化合物(17)制备化合物(11)。
<反应路线5>
[步骤22]
在该步骤中，使化合物(18)与二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯反应，制备化合物(19)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等等。在这些当中，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和三乙胺，并且可以组合使用氯化锂。
相对于化合物(18)，二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯和碱的使用数量通常为1-10摩尔当量，相对于化合物(18)，氯化锂的使用数量通常不少于1摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-100℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-24小时。
[步骤23]
在该步骤中，利用与步骤1一样的方法，由化合物(19)制备化合物(20)。
[步骤24]
在该步骤中，利用与步骤2一样的方法，由化合物(20)制备化合物(21)。
[步骤25]
在该步骤中，利用与步骤3一样的方法，由化合物(21)制备化合物(22)。
[步骤26]
在该步骤中，利用与步骤4一样的方法，由化合物(23)制备化合物(24)。
[步骤27]
在该步骤中，利用与步骤5一样的方法，由化合物(24)制备化合物(22)。
[步骤28]
在该步骤中，利用与步骤6一样的方法，由化合物(22)制备化合物(25)。
<反应路线6>
[步骤29]
在该步骤中，使化合物(25)氯化，制备化合物(26)。该反应通常在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于氯化试剂，可以使用亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、草酰氯等等。在这些当中优选亚硫酰氯和草酰氯，N,N-二甲基甲酰胺可以用作催化剂。
相对于化合物(25)，氯化试剂的使用数量通常是1-10摩尔当量。
惰性溶剂的例子包括：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
反应温度通常是大约0-100℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.1-24小时。
[步骤30]
在该步骤中，使化合物(26)与胺(AR1NH)反应，制备化合物(27)。该反应通常在碱的存在下、在惰性溶剂中进行，在必要时，可以在氮气、氩气等等的惰性气氛中进行。
对于碱，可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，等等。这些当中，优选三乙胺和二异丙基乙胺。
惰性溶剂的例子包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯，等等。可以以合适比例使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
相对于化合物(26)，胺和碱的使用数量通常是1-10摩尔当量。
反应温度通常是大约0-150℃。对反应时间没有特别限制，通常是0.1-100小时，优选0.5-72小时。
[步骤31]
在该步骤中，利用与步骤7一样的方法，由化合物(25)制备化合物(27)。
[步骤32]
在该步骤中，利用与步骤8一样的方法，由化合物(27)制备化合物(28)。
[步骤33]
在该步骤中，利用与步骤9一样的方法，由化合物(28)制备化合物(Ia)(R3＝H)。
[步骤34]
在该步骤中，利用与步骤9一样的方法，由化合物(Ia)(R3＝H)制备化合物(I)(R3≠H)。
[步骤35]
在该步骤中，利用与步骤18一样的方法，由化合物(Ia)(R3＝H)制备化合物(29)。
[步骤36]
在该步骤中，利用与步骤2一样的方法，使化合物(29)进行叔丁氧羰基(-Boc)除去反应，制备化合物(Ia)(R3＝H)。
[步骤37]
在该步骤中，利用与步骤2一样的方法，使化合物(22)进行叔丁氧羰基(-Boc)除去反应，制备化合物(30)。
[步骤38]
在该步骤中，利用与步骤9一样的方法，由化合物(30)制备化合物(31)。
[步骤39]
在该步骤中，利用与步骤18一样的方法，由化合物(31)制备化合物(32)。
[步骤40]
在该步骤中，利用与步骤6一样的方法，由化合物(32)制备化合物(33)。
[步骤41]
在该步骤中，利用与步骤7一样的方法，由化合物(33)制备化合物(29)。
还可以按照本身已知的方法，通过进一步引入取代基或转化官能团，制备本发明所涵盖的化合物。按照已知的常规方法进行取代基引入和官能团转化，例如，通过酯水解反应转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化，羰基的肟化，氨基的酰化、脲化、磺酰化或烷基化，活性卤素与胺的胺化，通过硝基的还原转化为氨基，和羟基的酰化、氨基甲酰化、磺酰化或烷基化。在取代基引入和官能团转化期间，当引起非目标反应的反应性取代基存在时，可以根据需要，按照本身已知的方法，预先将保护基引入到反应性取代基上，进行目标反应，并按照本身已知的方法除去保护基，由此，可以制备本发明所涵盖的化合物。
在每个上述反应中，当原料化合物带有氨基、羧基、羟基或羰基作为取代基时，可以用肽化学等等通常使用的保护基保护这种基团。在此情况下，如果需要的话，可以在反应之后除去这种保护基，获得目标化合物。
氨基保护基的例子包括甲酰基和C1-6烷基羰基(例如，乙酰基、乙羰基等等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基，等等，每个任选带有取代基。“氨基保护基”的取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丁基羰基等等)，硝基等等，其中取代基的数目是1至几个取代基(例如，3个)。
羧基保护基的例子包括：C1-6烷基、C7-11芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个卤素原子、C1-6烷氧基、硝基等等取代。
羟基保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如，三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团任选被1至3个卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基等等取代。
羰基保护基的例子包括：环状缩醛(例如，1,3-二噁烷)、非环状缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)，等等。
可以按照本身已知的方法除去上述保护基，例如，描述在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1980)中的方法，等等。例如，可以采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲硅烷基碘、三甲硅烷基溴)等等的方法。
实施例
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例，详细说明本发明。然而，这些实施例不限制本发明，可以在本发明范围内修改本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常是大约10℃至大约35℃。混合溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明，％是指wt％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基键合硅胶。
在消旋化合物的HPLC或SFC(超临界流体色谱)的对映体分离条件中，用保留时间长来表示对应于保留时间长的旋光异构体，用保留时间短表示对应于保留时间短的旋光异构体。
利用Fourier变换类型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。为了分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。不描述羟基、氨基、氯化氢等等的质子的非常平缓的峰。
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。对于电离法，ESI(电喷射离子化)方法或APCI(常压化学电离)方法用作API(气压流电离)，用正模式(API+)或负模式(API-)进行测定。数据表示测定值(实测值)。通常，观察到分子离子峰，但有时观测到加入溶剂例如乙腈(CH3CN)等等或钠离子(Na+)所产生的离子峰。当使用带有叔丁氧羰基(-Boc)的化合物时，可以观察到不含叔丁氧羰基或叔丁基(-tert-Bu)的碎片离子峰。另外，当使用带有羟基(-OH)的化合物时，可以观测到碎片离子形式的不含水的峰。在盐的情况下，通常，观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
在下面实施例中，使用下列缩写。
mp∶熔点，CDCl3∶氘化氯仿，DMSO-d6∶氘化二甲亚砜，TFA∶三氟乙酸，DMSO∶二甲亚砜，DMF∶N,N-二甲基甲酰胺，THF∶四氢呋喃。
实施例1
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
A)4-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸乙酯
向氢化钠(60％，在油中)(374mg)的DMSO(50mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(2.06g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入文献(J.Org.Chem.2011,76,5061-5073.)所描述的4-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯(2.15g)，并将该混合物在氮气氛围下、在100-110℃下搅拌2天。将水(40mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(每次80mL)提取3次。合并提取物，用饱和盐水洗涤两次(每次80mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.42g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(3H,t,J＝6.8Hz),1.46(9H,s),1.55-1.62(2H,m),1.81-1.94(1H,m),2.42-2.51(1H,m),4.35(2H,q,J＝7.2Hz),7.12(2H,d,J＝8.0Hz),7.93(2H,d,J＝8.4Hz)。
B)反式-2-(4-(乙氧羰基)苯基)环丙甲酸
将4-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸乙酯(300mg)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，加入TFA(3.07g)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水(30mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(每次40mL)提取3次。合并提取物，用饱和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将获得的残余物与通过类似的操作、由4-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸乙酯(1.10g)单独制备的残余物混合，并用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化该混合物，得到标题化合物(987mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.33-1.42(1H,m),1.42-1.51(1H,m),1.83-1.93(1H,m),2.41-2.49(1H,m),4.27(2H,q,J＝7.2Hz),7.29(2H,d,J＝8.8Hz),7.83(2H,d,J＝8.4Hz),12.38(1H,brs)。
C)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸乙酯
在室温下，向反式-2-(4-(乙氧羰基)苯基)环丙甲酸(1.30g)的无水叔丁醇(20mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(2.29g)和三乙胺(842mg)，并将该混合物在80-90℃下搅拌3小时。将获得的反应混合物与利用类似的方法由反式-2-(4-(乙氧羰基)苯基)环丙甲酸(1.30g)单独制备的反应混合物混合。将水(60mL)加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(60、80、80mL)提取3次。合并提取物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和饱和盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，用石油醚(40mL)和乙酸乙酯(2mL)的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(1.37g)。
MS(API+):[M-Boc+H]+205.8。
D)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸乙酯(500mg)溶于乙醇(10mL)中，在室温下，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，并充分搅拌该混合物。用水(30mL)提取有机层。将水层合并，用1mol/L盐酸调节至pH3-4，用乙酸乙酯提取3次(每次40mL)。合并提取物，用饱和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(440mg)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14-1.24(2H,m),1.38(9H,s),1.93-2.01(1H,m),2.60-2.78(1H,m),7.19(2H,d,J＝8.4Hz),7.33(1H,brs),7.82(2H,d,J＝8.4Hz),12.79(1H,brs)。
E)(反式-2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(300mg)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(250mg)和1-羟基苯并三唑(176mg)溶于无水DMF(5mL)中，加入苯胺(121mg)和三乙胺(218mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将水(30mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(30、50、50mL)提取3次。合并提取物，用饱和盐水洗涤3次(每次40mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯)，用石油醚(40mL)和乙酸乙酯(2mL)的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(233mg)。
MS(API+):[M+H]+353.1。
F)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(4-(苯氨基甲酰)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg)悬浮在10％盐酸/甲醇溶液(10.0mL)中，并将该悬浮液在室温下搅拌7小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(83mg)。
1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.14-1.93(2H,m),2.49(1H,brs),2.95(1H,brs),6.80-8.26(9H,m)。
实施例2
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(52.2mg)和苄胺(24.7μl)的DMF(0.94mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(38.2mg)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54.1mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜，倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(66.1mg)。
MS(API+):[M+H]+367.3。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(4-(苄基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(66.1mg)溶于4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)中，将该混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(44.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.32(1H,m),1.33-1.45(1H,m),2.23-2.38(1H,m),2.79-2.92(1H,m),4.47(2H,d,J＝5.8Hz),7.20-7.38(7H,m),7.83(2H,d,J＝8.3Hz),8.13(3H,brs),9.00(1H,t,J＝5.8Hz)。
实施例3
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-(甲基(苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(49.5mg)和N-甲基苯胺(23.2μl)的DMF(0.89mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(36.2mg)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(51.3mg)。将该混合物在60℃下搅拌过夜，倒入0.5mol/L盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(65.5mg)。
MS(API+):[M+H]+367.3。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(4-(甲基(苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(65.5mg)溶于4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)中，将该混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中，用碳酸氢钠碱化，并滤出过量碳酸氢钠。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(24.9mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.22(1H,m),1.26-1.39(1H,m),2.12-2.25(1H,m),2.84-3.01(1H,m),3.35(3H,s),6.99(2H,d,J＝7.7Hz),7.12-7.20(5H,m),7.22-7.30(2H,m),8.26(3H,brs)。
实施例4
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(48.0mg)和3-氨基三氟甲苯(25.8μl)的DMF(0.87mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(35.1mg)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(49.8mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜，倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到含有(反式-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯的混合物(105.6mg)。将一部分(66.1mg)所获得的混合物溶于4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中，用碳酸氢钠碱化，并滤出过量碳酸氢钠。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并减压蒸发溶剂。将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(14.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.36(1H,m),1.39-1.50(1H,m),2.32-2.44(1H,m),2.88-2.94(1H,m),7.33(2H,d,J＝8.4Hz),7.45(1H,d,J＝7.7Hz),7.60(1H,dd,J＝8.3,7.7Hz),7.94(2H,d,J＝8.3Hz),8.06(1H,d,J＝8.3Hz),8.28(1H,brs),8.26(3H,s),10.52(1H,s)。
实施例5
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(4-(1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(50.7mg)和1H-吡唑-4-胺(18.2mg)的DMF(0.91mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(37.1mg)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(52.6mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜，倒入饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(56.3mg)。
MS(API+):[M+H]+343.3。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(4-(1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(56.3mg)溶于4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1mL)中，将该混合物在室温下搅拌过夜，并减压蒸发溶剂。将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(32.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.35(1H,m),1.42-1.52(1H,m),2.37-2.46(1H,m),2.85-2.96(1H,m),7.30(2H,d,J＝8.3Hz),7.86(2H,s),7.91(2H,d,J＝8.3Hz),8.52(3H,d,J＝3.5Hz),10.43(1H,s)。
C13H16Cl2N4O·0.2H2O的分析计算值∶C,48.98；H,5.19；N,17.57。实测值∶C,48.84；H,5.30；N,17.59。
实施例6
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-环己基苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-(环己基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(38.8mg)和环己胺(19.2μl)的DMF(0.70mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(28.4mg)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40.2mg)。将该混合物在室温下搅拌3小时，倒入0.5mol/L盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(48.9mg)。
MS(API+):[M+H]+359.3。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-环己基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(4-(环己基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(48.9mg)溶于4mol/L盐酸/环戊基甲醚溶液(1mL)中，将该混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(30.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.19(1H,m),1.20-1.40(6H,m),1.57-1.65(1H,m),1.67-1.84(4H,m),2.23-2.31(1H,m),2.77-2.90(1H,m),3.67-3.80(1H,m),7.20(2H,d,J＝8.3Hz),7.77(2H,d,J＝8.3Hz),7.94(3H,brs),8.13(1H,d,J＝7.9Hz)。
实施例7
(4-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐
A)(反式-2-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(50.7mg)和哌啶(21.7μl)的DMF(0.91mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(37.1mg)和N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(52.6mg)。将该混合物在室温下搅拌3小时，倒入0.5mol/L盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(46.9mg)。
MS(API+):[M+H]+345.2。
B)(4-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮盐酸盐
将(反式-2-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(46.9mg)溶于4mol/L盐酸/环戊基甲醚溶液(1mL)中，将该混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(36.5mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.67(8H,m),2.24-2.38(1H,m),2.78-2.91(1H,m),3.11-3.44(2H,m),3.47-3.68(2H,m),7.21(2H,d,J＝8.3Hz),7.29(2H,d,J＝8.3Hz),8.25(3H,brs)。
实施例8
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐(61.9mg)和碳酸氢钠(36.0mg)溶于THF(0.54mL)/甲醇(0.54mL)中，并加入环丙基甲醛(20.8μl)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(16.2mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，加入4mol/L盐酸/环戊基甲醚溶液(0.54mL)，并减压蒸发溶剂。将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(24.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.41(2H,m),0.51-0.63(2H,m),0.97-1.12(1H,m),1.28-1.45(1H,m),1.46-1.67(1H,m),2.52-2.62(1H,m),2.87-3.09(3H,m),7.02-7.14(1H,m),7.27-7.40(4H,m),7.77(2H,d,J＝8.2Hz),7.91(2H,d,J＝8.2Hz),9.14(2H,brs),10.19(1H,s)。
实施例9
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-(苄基(甲基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
在冰冷却下，向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(144mg)、N-甲基苄基胺(94mg)和三乙胺(210mg)的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(395mg)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(193mg)。
MS(API+):[M+H]+381.2。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
在冰冷却下，将(反式-2-(4-(苄基(甲基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(190mg)悬浮在4mol/L盐酸/环戊基甲醚溶液(4mL)中，并将该悬浮液在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。向残余物中加入乙酸乙酯，并将该混合物减压浓缩，得到标题化合物(157mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.43(2H,m),2.22-2.31(1H,m),2.77-2.96(3H,m),4.37-4.78(2H,m),7.10-7.45(7H,m),7.82-8.26(2H,m)。
实施例10
N-苄基-4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐(157mg)和碳酸氢钠(45.8mg)溶于THF(1.5mL)/甲醇(1.5mL)中，并加入环丙基甲醛(53.7mg)。将该混合物在60℃下、在氮气氛围下搅拌1小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(46.9mg)。将该混合物在冰冷却下搅拌1小时，在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用二乙醚提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥。加入乙酸乙酯(5mL)，并将该混合物减压浓缩，直到溶液的总量变成大约2mL为止。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH，己烷/乙酸乙酯)，加入4mol/L盐酸/环戊基甲醚溶液(1.24mL)，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(114.3mg)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ0.34-0.53(2H,m),0.62-0.79(2H,m),1.04-1.24(1H,m),1.38-1.51(1H,m),1.52-1.69(1H,m),2.49-2.66(1H,m),2.78-3.14(6H,m),4.47-4.78(2H,m),6.62(1H,s),7.11-7.52(9H,m)。
实施例11
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
A)3-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸甲酯
向氢化钠(60％，在油中)(1.05g)的DMSO(100mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(4.90g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入文献(Org.Biomol.Chem.2009,7,2110-2119.)所描述的3-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4.77g)，并将该混合物在氮气氛围下、在100℃搅拌过夜。将水(200mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次200mL)。合并提取物，用饱和盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将获得的残余物与利用类似的操作方法、由3-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4.46g)单独制备的残余物混合，用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.21g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.30(1H,m),1.47(9H,s),1.53-1.60(1H,m),1.87(1H,ddd,J＝8.4,5.4,4.4Hz),2.49(1H,ddd,J＝9.1,6.4,4.2Hz),3.91(3H,s),7.27-7.38(2H,m),7.73-7.76(1H,m),7.84-7.89(1H,m)。
B)反式-2-(3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸
将3-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸甲酯(4.21g)冷却至0℃，加入TFA(11.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水(100mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.89g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(1H,ddd,J＝8.1,6.6,4.9Hz),1.67-1.75(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.66(1H,ddd,J＝9.3,6.6,4.2Hz),3.92(3H,s),7.31-7.41(2H,m),7.77(1H,s),7.90(1H,dt,J＝7.0,1.6Hz),10.57(1H,brs)。
C)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
向反式-2-(3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸(2.85g)的无水甲苯(65.0mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(4.18mL)和三乙胺(2.71mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入无水叔丁醇(12.1mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在80℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.23g)。
MS(API+):[M-Boc+H]+192.2。
D)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(1.23g)溶于甲醇(20.0mL)中，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(2.64mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水(50.0mL)和乙酸乙酯(50.0mL)，并将有机层用水(50.0mL)提取。将水层合并，用1mol/L盐酸调节至pH3-4，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次50.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.10g)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07-1.21(2H,m),1.38(9H,s),1.94-2.03(1H,m),2.55-2.65(1H,m),7.27(1H,brs),7.30-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.67(1H,s),7.73(1H,dt,J＝7.2,1.5Hz),12.83(1H,brs)。
E)(反式-2-(3-(苯氨基甲酰)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(500mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(823mg)和苯胺(204mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.754mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水(50.0mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次50.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(515mg)。
MS(API+):[M+H]+353.2。
F)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(苯氨基甲酰)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(468mg)溶于甲醇(15.0mL)/THF(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.98mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(381mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.38(1H,m),1.45(1H,dt,J＝9.9,5.1Hz),2.39-2.48(1H,m),2.85-2.95(1H,m),7.08-7.14(1H,m),7.32-7.42(3H,m),7.43-7.49(1H,m),7.70-7.85(4H,m),8.47(3H,brs),10.24(1H,brs)。
实施例12
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-(苄基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(500mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(823mg)和苄胺(237mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.754mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(50.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次50.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(501mg)。
MS(API+):[M+H]+367.3。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(苄基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(482mg)溶于甲醇(10.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.93mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(413mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.32(1H,m),1.39-1.48(1H,m),2.40(1H,ddd,J＝9.9,6.3,3.8Hz),2.88(1H,dt..J＝7.8,4.1Hz),4.48(2H,d,J＝6.1Hz),7.20-7.29(1H,m),7.29-7.43(6H,m),7.66(1H,s),7.75(1H,dt,J＝7.5,1.6Hz),8.49(3H,brs),9.07(1H,t,J＝6.1Hz)。
实施例13
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
A)(环丙基甲基)(反式-2-(3-(苯氨基甲酰)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐(200mg)和碳酸氢钠(116mg)溶于THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，并加入环丙基甲醛(58.3mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(52.4mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.241mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(223mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.10-0.20(1H,m),0.22-0.30(1H,m),0.39-0.55(2H,m),0.95-1.10(1H,m),1.22-1.36(2H,m),1.44(9H,s),2.19(1H,ddd,J＝9.7,6.6,3.4Hz),2.90(1H,ddd,J＝7.5,4.4,3.6Hz),3.02(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),3.31(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),7.13-7.20(1H,m),7.31-7.43(4H,m),7.60-7.68(4H,m),7.81(1H,brs)。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
将(环丙基甲基)(反式-2-(3-(苯氨基甲酰)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(223mg)溶于THF(1.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.74mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(150mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.41(2H,m),0.53-0.63(2H,m),0.98-1.14(1H,m),1.35-1.46(1H,m),1.50-1.64(1H,m),2.56(1H,dd,J＝9.5,5.3Hz),2.98(2H,d,J＝7.6Hz),3.03-3.09(1H,m),7.06-7.16(1H,m),7.31-7.50(4H,m),7.70-7.85(4H,m),9.13(2H,brs),10.23(1H,brs)。
实施例14
N-苄基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-(苄基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺盐酸盐(200mg)和碳酸氢钠(111mg)溶于THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，并加入环丙基甲醛(55.6mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(50.0mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.230mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(105mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.10-0.19(1H,m),0.20-0.29(1H,m),0.37-0.53(2H,m),0.95-1.07(1H,m),1.19-1.32(2H,m),1.42(9H,s),2.15(1H,ddd,J＝9.6,6.3,3.4Hz),2.87(1H,ddd,J＝7.5,4.6,3.4Hz),3.01(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),3.28(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),4.66(2H,d,J＝5.7Hz),6.38(1H,brs),7.26-7.40(7H,m),7.54(1H,dt,J＝6.9,1.8Hz),7.58(1H,s)。
B)N-苄基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-(苄基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(105mg)溶于THF(1.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.25mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(54.9mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.39(2H,m),0.54-0.62(2H,m),0.99-1.11(1H,m),1.31-1.41(1H,m),1.48-1.56(1H,m),2.53-2.56(1H,m),2.92-3.06(3H,m),4.48(2H,d,J＝6.1Hz),7.20-7.27(1H,m),7.28-7.45(6H,m),7.67(1H,s),7.75(1H,dt,J＝7.2,1.5Hz),9.03(1H,t,J＝5.1Hz),9.09(2H,brs)。
实施例15
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
A)(反式-2-(4-溴苯基)环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将文献(Bioorg.Med.Chem.2011,19,3709-3716.)所描述的(反式-2-(4-溴苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(950mg)溶于无水DMF(15.0mL)中，将该混合物冷却至0℃，并加入氢化钠(60％，在油中)(243mg)。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，在0℃，加入(溴甲基)环丙烷(0.443mL)的无水DMF(1.00mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。在冰冷却下，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(970mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.09-0.31(2H,m),0.36-0.54(2H,m),0.92-1.09(1H,m),1.13-1.21(1H,m),1.23-1.31(1H,m),1.39(9H,s),2.00-2.12(1H,m),2.75-2.84(1H,m),3.02(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),3.26(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),6.96-7.06(2H,m),7.33-7.44(2H,m)。
B)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
将(反式-2-(4-溴苯基)环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(1.06g)和二氯(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)钯(212mg)溶于甲醇(30.0mL)中，并加入三乙胺(0.444mL)。将该混合物在一氧化碳氛围(3atm)中、在90℃下搅拌2天，过滤收集不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(875mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.08-0.18(1H,m),0.19-0.29(1H,m),0.37-0.54(2H,m),0.93-1.07(1H,m),1.29-1.39(2H,m),1.41(9H,s),2.08-2.19(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.05(1H,dd,J＝14.2,7.0Hz),3.26(1H,dd,J＝14.2,7.0Hz),3.90(3H,s),7.10-7.19(2H,m),7.90-7.98(2H,m)。
C)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(870mg)溶于甲醇(15.0mL)中，在室温下，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(2.52mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。向该反应混合物中加入水和二乙醚，并将该混合物充分搅拌。用水提取有机层。将水层合并，用6mol/L盐酸调节至pH3-4，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到标题化合物(631mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.04-0.14(1H,m),0.17-0.28(1H,m),0.32-0.52(2H,m),0.91-1.01(1H,m),1.20-1.39(11H,m),2.09-2.22(1H,m),2.78-2.85(1H,m),2.97(1H,dd,J＝14.2,7.0Hz),3.21(1H,dd,J＝14.2,7.0Hz),7.24(2H,d,J＝8.3Hz),7.83(2H,d,J＝8.3Hz),12.77(1H,brs)。
D)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
向4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(26.5mg)、2-(氨甲基)-5-甲基吡嗪(19.7mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.0557mL)的DMF(1.50mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(60.8mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯(50.0mL)，提取有机层，并用空气吹扫仪器进行蒸发。向残余物中加入TFA(0.50mL)，并将该混合物搅拌1小时，使用空气吹扫装置蒸发TFA。用HPLC纯化残余物(C18，移动相∶乙腈/水(含有0.1％TFA))，并利用空气吹扫装置蒸发溶剂，得到标题化合物(46.9mg)。
利用与实施例15相似的方法，制备实施例16至30的化合物。
实施例31
N-苄基-4-(反式-2-((4-叔丁基苄基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-苄基苯甲酰胺(21.0mg)和4-叔丁基苯甲醛(25.9mg)的DMF(1.00mL)溶液在室温下搅拌过夜，逐滴加入硼氢化钠(12.0mg)的甲醇(1.00mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，提取有机层，并利用空气吹扫装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(C18，移动相∶乙腈/水(含有0.1％TFA))，并利用空气吹扫装置蒸发溶剂，得到标题化合物(17.8mg)。
利用与实施例31相似的方法，制备实施例32至49的化合物。
实施例50
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(400mg)，4-(嘧啶-2-基)苯胺(305mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(658mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.603mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(50.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次50.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(482mg)。
MS(API+):[M+H]+431.2。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(472mg)溶于THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.11mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(442mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.37(1H,m),1.45-1.53(1H,m),2.40-2.46(1H,m),2.89-2.97(1H,m),7.34(2H,d,J＝8.3Hz),7.41(1H,t,J＝4.9Hz),7.92-7.99(4H,m),8.36-8.42(2H,m),8.51(3H,brs),8.88(2H,d,J＝4.9Hz),10.45(1H,s)。
实施例51
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(400mg)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(147mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(658mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.603mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(50.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次50.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(259mg)。
MS(API+):[M+H]+357.2。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(256mg)溶于THF(3.00mL)/甲醇(9.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.69mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(232mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.34(1H,m),1.43-1.54(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.85-2.95(1H,m),3.82(3H,s),7.29(2H,d,J＝8.3Hz),7.59(1H,s),7.90(2H,d,J＝8.3Hz),8.02(1H,s),8.59(3H,brs),10.43(1H,s)。
实施例52
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(400mg)和碳酸氢钠(167mg)溶于THF(4.00mL)/甲醇(4.00mL)中，并加入环丙基甲醛(83.0mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(75.0mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.345mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(40.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次40.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(244mg)。
MS(API+):[M+H]+485.2。
B)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(244mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.89mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(203mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.34-0.41(2H,m),0.55-0.63(2H,m),1.02-1.11(1H,m),1.36-1.45(1H,m),1.57-1.66(1H,m),2.55-2.62(1H,m),2.94-3.02(2H,m),3.04-3.10(1H,m),7.36(2H,d,J＝8.3Hz),7.41(1H,t,J＝4.7Hz),7.93-7.99(4H,m),8.36-8.42(2H,m),8.88(2H,d,J＝4.9Hz),9.24(2H,brs),10.43(1H,s)。
实施例53
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(200mg)和碳酸氢钠(153mg)溶于THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，并加入环丙基甲醛(51.1mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(46.0mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.212mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(148mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.11-0.20(1H,m),0.20-0.29(1H,m),0.38-0.54(2H,m),0.96-1.08(1H,m),1.29-1.40(2H,m),1.43(9H,s),2.11-2.19(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.06(1H,dd,J＝14.2,7.0Hz),3.27(1H,dd,J＝14.0,7.2Hz),3.90(3H,s),7.21(2H,d,J＝8.3Hz),7.48(1H,s),7.71(1H,s),7.75(2H,d,J＝8.3Hz),8.05(1H,s)。
B)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(148mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.36mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(114mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.40(2H,m),0.54-0.61(2H,m),1.02-1.13(1H,m),1.33-1.41(1H,m),1.57-1.67(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.92-3.00(2H,m),3.01-3.07(1H,m),3.82(3H,s),7.31(2H,d,J＝8.3Hz),7.58(1H,s),7.90(2H,d,J＝8.3Hz),8.01(1H,s),9.38(2H,brs),10.41(1H,s)。
实施例54
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(250mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(411mg)和4-(嘧啶-2-基)苯胺(191mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.377mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(25.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次25.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(234mg)。
MS(API+):[M+H]+431.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(222mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.93mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(189mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.40(1H,m),1.41-1.50(1H,m),2.39-2.45(1H,m),2.91-3.01(1H,m),7.39-7.42(1H,m),7.43(1H,s),7.45-7.51(1H,m),7.75(1H,s),7.81-7.86(1H,m),7.93-7.99(2H,m),8.37-8.43(2H,m),8.46(3H,brs),8.89(2H,d,J＝4.5Hz),10.49(1H,s)。
实施例55
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(250mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(411mg)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(92.0mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.377mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(25.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次25.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(214mg)。
MS(API+):[M+H]+357.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(205mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.16mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(167mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.36(1H,m),1.41-1.50(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.82(3H,s),7.34-7.40(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.59(1H,s),7.73(1H,s),7.79(1H,d,J＝7.6Hz),8.02(1H,s),8.52(3H,brs),10.48(1H,brs)。
实施例56
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(250mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(411mg)和环戊胺(81.0mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.377mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(25.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次25.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(286mg)。
MS(API+):[M+H]+345.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(280mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(3.05mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(207mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.32(1H,m),1.38-1.47(1H,m),1.49-1.60(4H,m),1.64-1.75(2H,m),1.83-1.94(2H,m),2.35-2.44(1H,m),2.84-2.91(1H,m),4.17-4.29(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.34-7.40(1H,m),7.59(1H,s),7.68(1H,dt,J＝7.4,1.4Hz),8.28(1H,d,J＝7.2Hz),8.49(3H,brs)。
实施例57
(3-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐
A)(反式-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(250mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(411mg)和吡咯烷(67.5mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.377mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(25.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次25.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(190mg)。
MS(API+):[M+H]+331.3。
B)(3-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐
将(反式-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(190mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.16mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(150mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.31(1H,m),1.33-1.42(1H,m),1.74-1.92(4H,m),2.31-2.39(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.33(2H,t,J＝6.2Hz),3.45(2H,t,J＝6.6Hz),7.22-7.26(1H,m),7.28(1H,s),7.31-7.39(2H,m),8.31(3H,brs)。
实施例58
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐(173mg)和碳酸氢钠(108mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(36.2mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(32.5mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.150mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(172mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.12-0.21(1H,m),0.23-0.31(1H,m),0.39-0.55(2H,m),0.81-0.94(1H,m),0.97-1.09(1H,m),1.31-1.37(1H,m),1.44(9H,s),2.16-2.25(1H,m),2.87-2.94(1H,m),3.02(1H,dd,J＝14.0,7.2Hz),3.32(1H,dd,J＝14.2,6.6Hz),7.17(1H,t,J＝4.7Hz),7.33-7.38(1H,m),7.38-7.44(1H,m),7.67(1H,dd,J＝7.6,1.5Hz),7.70(1H,brs),7.78-7.85(2H,m),7.97(1H,brs),8.45-8.52(2H,m),8.80(2H,d,J＝4.9Hz)。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(223mg)溶于THF(1.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.74mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(150mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.34-0.42(2H,m),0.54-0.62(2H,m),1.03-1.15(1H,m),1.37-1.47(1H,m),1.57-1.67(1H,m),2.60-2.68(1H,m),2.94-3.02(2H,m),3.05-3.12(1H,m),7.41(1H,t,J＝4.9Hz),7.44(1H,t,J＝1.5Hz),7.46-7.51(1H,m),7.79(1H,s),7.84(1H,dt,J＝7.2,1.5Hz),7.97(2H,d,J＝9.1Hz),8.37-8.43(2H,m),8.89(2H,d,J＝4.5Hz),9.39(2H,brs),10.51(1H,s)。
实施例59
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(152mg)和碳酸氢钠(117mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(38.9mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(35.0mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.161mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(100mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.11-0.20(1H,m),0.22-0.30(1H,m),0.40-0.55(2H,m),0.82-0.93(1H,m),0.97-1.08(1H,m),1.28-1.35(1H,m),1.44(9H,s),2.12-2.24(1H,m),2.86-2.93(1H,m),3.01(1H,dd,J＝14.6,7.0Hz),3.31(1H,dd,J＝14.2,6.2Hz),3.91(3H,s),7.30-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.50(1H,s),7.59-7.65(2H,m),7.81(1H,brs),8.06(1H,s)。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(100mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.914mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(79.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.40(2H,m),0.54-0.62(2H,m),1.00-1.14(1H,m),1.35-1.44(1H,m),1.53-1.63(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.93-3.02(2H,m),3.03-3.11(1H,m),3.83(3H,s),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.59(1H,s),7.75(1H,s),7.78-7.82(1H,m),8.02(1H,s),9.25(2H,d,J＝15.5Hz),10.45(1H,s)。
实施例60
N-环戊基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)-环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐(190mg)和碳酸氢钠(170mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(56.8mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(51.1mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.235mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(153mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.11-0.20(1H,m),0.20-0.30(1H,m),0.37-0.54(2H,m),0.96-1.08(1H,m),1.21-1.32(2H,m),1.43(9H,s),1.46-1.55(2H,m),1.60-1.80(4H,m),2.06-2.19(3H,m),2.85-2.91(1H,m),3.03(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),3.28(1H,dd,J＝14.2,7.0Hz),4.34-4.47(1H,m),6.01(1H,d,J＝6.8Hz),7.24-7.35(2H,m),7.48(1H,dt,J＝7.2,1.5Hz),7.54(1H,s)。
B)N-环戊基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)-环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(153mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.44mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(91.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.40(2H,m),0.54-0.62(2H,m),0.98-1.11(1H,m),1.31-1.40(1H,m),1.49-1.59(6H,m),1.64-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.92-3.05(3H,m),4.15-4.27(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.40(1H,m),7.61(1H,s),7.69(1H,dt,J＝7.6,1.5Hz),8.26(1H,d,J＝7.2Hz),9.17(2H,brs)。
实施例61
(3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将(3-(反式-2-氨基环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐(150mg)和碳酸氢钠(142mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(47.4mg)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(42.7mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.196mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(121mg)。
MS(API+):[M+H]+385.3。
B)(3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(121mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.18mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(102mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.39(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.01-1.14(1H,m),1.29-1.37(1H,m),1.49-1.60(1H,m),1.72-1.92(4H,m),2.53-2.59(1H,m),2.90-3.03(3H,m),3.34(2H,t,J＝6.4Hz),3.42-3.48(2H,m),7.24-7.30(2H,m),7.32-7.39(2H,m),9.33(2H,brs)。
实施例62
4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
A)4-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸甲酯
向氢化钠(60％，在油中)(2.03g)的DMSO(200mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(9.48g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入文献(Org.Biomol.Chem.2009,7,2110-2119.)所描述的4-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4.77g)，并将该混合物在100℃、在氮气氛围中搅拌过夜。将水(200mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次200mL)。合并提取物，用饱和盐水(20.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.60g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.31(1H,m),1.47(9H,s),1.57-1.63(1H,m),1.89(1H,ddd,J＝8.5,5.5,4.2Hz),2.47(1H,ddd,J＝9.1,6.1,4.2Hz),3.90(3H,s),7.10-7.16(2H,m),7.91-7.97(2H,m)。
B)反式-2-(4-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸
将4-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸甲酯(4.54g)冷却至0℃，加入TFA(12.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水(100mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.89g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(1H,ddd,J＝8.3,6.6,4.7Hz),1.69-1.77(1H,m),1.97(1H,ddd,J＝8.3,5.3,4.2Hz),2.58-2.68(1H,m),3.91(3H,s),7.13-7.19(2H,m),7.93-7.99(2H,m)。
C)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
向反式-2-(4-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸(2.95g)的无水甲苯(65.0mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(4.33mL)和三乙胺(2.80mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入无水叔丁醇(12.6mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在80℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.01g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.26(2H,m),1.44(9H,s),2.08(1H,td,J＝7.9,3.2Hz),2.78(1H,brs),3.89(3H,s),4.83(1H,brs),7.16(2H,d,J＝8.3Hz),7.90-7.96(2H,m)。
D)4-(反式-2-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(828mg)溶于THF(10.0mL)/甲醇(10.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(599mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.36(1H,m),1.42-1.51(1H,m),2.36-2.45(1H,m),2.88-2.95(1H,m),3.84(3H,s),7.31(2H,d,J＝8.3Hz),7.81-7.94(2H,m),8.42(3H,brs)。
E)4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
将4-(反式-2-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(300mg)和二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮1,1-二氧化物(234mg)溶于甲醇(36.0mL)/乙酸(3.60mL)中，加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(211mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到标题化合物(114mg)。
MS(API+):[M+H]+324.1。
F)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
将4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(114mg)溶于THF(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入二碳酸二叔丁酯(0.328mL)，而后加入三乙胺(0.099mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(70.6mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.32-1.39(1H,m),1.41(9H,s),1.45-1.51(1H,m),2.07-2.23(3H,m),2.40-2.77(3H,m),3.02-3.14(4H,m),3.90(3H,s),3.93-4.07(1H,m),7.15(2H,d,J＝8.3Hz),7.93-7.99(2H,m)。
G)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酸
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(90.4mg)溶于甲醇(5.00mL)中，在室温下，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1.07mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入1mol/L盐酸(1.12mL)，再加入水(20.0mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到标题化合物(64.7mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.34-1.53(11H,m),2.07-2.26(3H,m),2.41-2.77(3H,m),3.02-3.16(4H,m),3.93-4.07(1H,m),7.18(2H,d,J＝8.3Hz),8.02(2H,d,J＝8.3Hz)。
H)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(反式-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酸(67.8mg)、3-(三氟甲基)苯胺(32.0mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(76.0mg)溶于无水DMF(2.00mL)中，加入三乙胺(0.069mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水(20.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次20.0mL)。合并提取物，用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(22.2mg)。
MS(API+):[M+H]+553.2。
I)4-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
将(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)(反式-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(22.2mg)溶于THF(2.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.151mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(17.4mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44(1H,q,J＝7.6Hz),1.63-1.73(1H,m),2.06-2.26(2H,m),2.39-2.60(2H,m),2.61-2.71(1H,m),3.08-3.19(1H,m),3.22-3.33(5H,m),7.38(2H,d,J＝8.3Hz),7.44(1H,d,J＝7.6Hz),7.60(1H,t,J＝8.0Hz),7.96(2H,d,J＝8.3Hz),8.07(1H,d,J＝8.3Hz),8.27(1H,s),9.84(2H,brs),10.53(1H,s)。
实施例63
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)3-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸甲酯
向氢化钠(60％，在油中)(13.9g)的DMSO(1800mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(76.5g)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。向该反应混合物中加入文献(Org.Biomol.Chem.2009,7,2110-2119.)所描述的3-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(76.0g)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(500mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取三次(每次500mL)。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(石油醚/乙酸乙酯)，得到标题化合物(50.0g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.27(1H,m),1.48(9H,s),1.56-1.59(1H,m),1.71-1.86(1H,m),2.47-2.50(1H,m),3.90(3H,s),7.28-7.36(2H,m),7.74(1H,s),7.84-7.87(1H,m)。
B)反式-2-(3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸
将3-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)苯甲酸甲酯(2.48g)冷却至0℃，加入TFA(6.91mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.76g)。
MS(API-):[M-H]-219.1。
C)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
向反式-2-(3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸(2.44g)的无水叔丁醇(20.8mL)溶液中加入三乙胺(1.85mL)和叠氮磷酸二苯酯(2.86mL)，并在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时，在80℃下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.48g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.18-1.27(2H,m),1.45(9H,s),2.09(1H,ddd,J＝9.5,6.4,3.0Hz),2.75(1H,brs),3.90(3H,s),4.84(1H,brs),7.32-7.40(2H,m),7.76(1H,s),7.82-7.87(1H,m)。
D)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(14.0g)溶于甲醇(30.0mL)中，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(30.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯洗涤该反应混合物，在冰冷却下，用1mol/L盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(13.0g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.15(2H,m),1.36(9H,s),1.94-1.99(1H,m),2.55-2.65(1H,m),7.25(1H,brs),7.29-7.38(2H,m),7.65(1H,s),7.71(1H,d,J＝7.6Hz),12.87(1H,brs)。
E)(反式-2-(3-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(1.00g)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.51g)和1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(689mg)溶于无水DMF(30.0mL)中，加入三乙胺(2.01mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.38g)。
MS(API+):[M+H]+397.3。
F)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(485mg)溶于甲醇(15.0mL)/THF(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.58mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(450mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.39(2H,m),0.48-0.57(2H,m),1.16-1.27(1H,m),1.27-1.36(1H,m),1.41-1.51(1H,m),2.39-2.46(1H,m),2.92(1H,brs),3.96(2H,d,J＝7.2Hz),7.35-7.40(1H,m),7.41-7.47(1H,m),7.61(1H,s),7.73(1H,s),7.79(1H,d,J＝7.6Hz),8.10(1H,s),8.52(3H,brs),10.48(1H,d,J＝3.0Hz)。
实施例64
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(4.00g)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.92g)和三乙胺(8.04mL)溶于无水DMF(40.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(6.58g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(5.08g)。
MS(API+):[M+H]+375.1。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(768mg)溶于甲醇(5.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(15.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(712mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.52(2H,m),2.38-2.46(1H,m),2.65(3H,s),2.87-3.02(1H,m),7.42-7.56(2H,m),7.80-7.85(1H,m),7.88-7.96(1H,m),8.39-8.57(3H,m),12.61-12.99(1H,m)。
实施例65
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(670mg)、1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-胺(460mg)和三乙胺(1.35mL)溶于无水DMF(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.84g)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。用短硅胶柱色谱纯化该溶液(乙酸乙酯)，用NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，减压浓缩。在声波的作用下，将所获得的残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(776mg)。
MS(API+):[M+H]+399.4。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(775mg)溶于甲醇(40.0mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(14.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用四氢呋喃/二乙醚结晶，得到标题化合物(703mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.36(1H,m),1.41-1.48(1H,m),1.52(9H,s),2.37-2.45(1H,m),2.87-2.97(1H,m),7.34-7.48(2H,m),7.64(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.76-7.82(1H,m),8.09(1H,s),8.45(3H,brs),10.43(1H,s)。
实施例66
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(300mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(494mg)和4,4-二氟环己胺(154mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.452mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(357mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+339.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(352mg)溶于甲醇(25.0mL)/THF(10.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(3.35mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(289mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(1H,q,J＝6.6Hz),1.35-1.45(1H,m),1.56-1.72(2H,m),1.88(3H,dd,J＝14.0,3.0Hz),1.99-2.11(3H,m),2.33-2.42(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.92-4.06(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.60(1H,s),7.69(1H,dt,J＝7.4,1.4Hz),8.26(1H,d,J＝8.0Hz),8.36(3H,brs)。
实施例67
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(250mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(411mg)和四氢-2H-吡喃-4-胺(115mg)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入三乙胺(0.377mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(294mg)。
MS(API+):[M+H]+361.3。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(905mg)溶于甲醇(30.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(9.42mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二乙醚结晶，得到标题化合物(759mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(1H,q,J＝6.7Hz),1.39-1.49(1H,m),1.59(2H,qd,J＝11.9,4.4Hz),1.70-1.80(2H,m),2.37-2.46(1H,m),2.88(1H,dq,J＝8.0,4.0Hz),3.38(2H,td,J＝11.6,1.7Hz),3.88(2H,dd,J＝11.9,2.5Hz),3.94-4.07(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.34-7.41(1H,m),7.62(1H,s),7.69(1H,dt,J＝7.5,1.4Hz),8.32(1H,d,J＝3.0Hz),8.57(3H,brs)。
实施例68
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
实施例69
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例70
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例71
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例72
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例73
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例67相似的方法，制备实施例68至73的化合物。
实施例74
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(400mg)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(0.226mL)和三乙胺(0.302mL)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(658mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(489mg)。
MS(API+):[M+H]+371.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(480mg)溶于甲醇(15.0mL)/THF(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.85mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(428mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.39(4H,m),1.49(1H,ddd,J＝10.0,5.9,4.5Hz),2.44-2.48(1H,m),2.94(1H,dq,J＝8.0,4.1Hz),4.12(2H,q,J＝7.2Hz),7.34-7.40(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.65(1H,s),7.76(1H,s),7.80(1H,dt,J＝7.6,1.5Hz),8.07(1H,s),8.69(3H,brs),10.57(1H,s)。
实施例75
5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基-2-氟苯甲酰胺盐酸盐
A)5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向无水氯化锂(1.16g)的乙腈(80.0mL)溶液中加入2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(4.00g)和二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯(5.81mL)，并将该混合物在0℃下、在氮气氛围中搅拌5分钟。向该反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.69mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌6小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次150mL)。合并提取物，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.50g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),3.87(3H,s),6.56(1H,d,J＝16.0Hz),7.39(1H,dd,J＝10.6,8.8Hz),7.60(1H,d,J＝16.0Hz),8.03-8.07(1H,m),8.14(1H,dd,J＝7.0,2.2Hz)。
B)5-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯
向氢化钠(50％，在油中)(960mg)的DMSO(150mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(4.42g)的DMSO(2.00mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。将5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(4.50g)的DMSO(50.0mL)溶液中加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌18小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次150mL)。合并提取物，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.50g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.33(1H,m),1.40(9H,s),1.45-1.48(1H,m),1.83-1.87(1H,m),2.44-2.47(1H,m),3.84(3H,s),7.25(1H,dd,J＝10.7,8.8Hz),7.43-7.47(1H,m),7.65(1H,dd,J＝6.8,2.4Hz)。
C)反式-2-(4-氟-3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸
将5-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(3.80g)冷却至0℃，加入TFA(10.0mL)，并将该混合物在0℃下搅拌18小时。将该反应混合物浓缩，加入水(50.0mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(200mL)提取。用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用戊烷洗涤残余物，将固体悬浮在甲苯中，并将该混合物浓缩，得到标题化合物(3.00g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.39(1H,m),1.40-1.45(1H,m),1.80-1.84(1H,m),3.60-3.66(1H,brs),3.87(3H,s),7.25(1H,dd,J＝10.6,8.8Hz),7.41-7.48(1H,m),7.64-7.66(1H,m),12.41(1H,brs)。
D)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯
向反式-2-(4-氟-3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸(1.00g)的无水叔丁醇(8.00mL)溶液中加入三乙胺(0.70mL)和叠氮磷酸二苯酯(1.10mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，在80℃下搅拌16小时。将水(100mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，依次用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(600mg)。
MS(API+):[M+H]+310.2。
E)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.80g)溶于甲醇(9.00mL)中，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(4.50mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，用1mol/L盐酸中和该反应混合物，过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(1.60g)。
MS(API-):[M-H]-294.2。
F)(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸(200mg)、环戊胺(0.081mL)和三乙胺(0.142mL)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(309mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(149mg)。
MS(API+):[M+H]+363.2。
G)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基-2-氟苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg)溶于甲醇(5.00mL)/THF(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.45mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(90.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.28(1H,m),1.30-1.41(1H,m),1.43-1.59(4H,m),1.60-1.72(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.34(1H,ddd,J＝9.8,6.1,3.8Hz),2.78-2.85(1H,m),4.12-4.25(1H,m),7.15-7.22(1H,m),7.25-7.35(2H,m),8.23(1H,d,J＝7.2Hz),8.28(3H,brs)。
实施例76
5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
A)5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向无水氯化锂(500mg)的乙腈(50.0mL)溶液中加入5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.00g)和二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯(2.50mL)，并将该混合物在0℃下、在氮气氛围中搅拌5分钟。向该反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.60mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次75.0mL)。合并提取物，用水(70.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.80g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(9H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),6.28(1H,d,J＝15.9Hz),6.96(1H,d,J＝8.7Hz),7.51(1H,d,J＝15.9Hz),7.59(1H,dd,J＝8.6,2.2Hz),7.96(1H,d,J＝2.2Hz)。
B)5-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向氢化钠(50％，在油中)(552mg)的DMSO(70.0mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(2.50g)的DMSO(2.00mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。将5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.80g)的DMSO(30.0mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次150mL)。合并提取物，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.70g)。
MS(API+):[M+H]+307.0。
C)反式-2-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸
将5-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.70g)冷却至0℃，加入TFA(4.20mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水(50.0mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取(200mL)。用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.20g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.39(1H,m),1.61-1.65(1H,m),1.82-1.87(1H,m),2.55-2.59(1H,m),3.88(6H,s),6.89(1H,d,J＝8.6Hz),7.21(1H,d,J＝2.2Hz),7.53(1H,d,J＝2.2Hz)。
D)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
向反式-2-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基)环丙甲酸(5.00g)的无水叔丁醇(40.0mL)溶液中加入三乙胺(3.40mL)和叠氮磷酸二苯酯(5.18mL)，并在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时，在80℃下搅拌16小时。将水(100mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，依次用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.50g)。
MS(API+):[M+H]+321.8。
E)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-甲氧苯甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.20g)溶于甲醇(20.0mL)中，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(6.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，用1mol/L盐酸中和该反应混合物，过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(1.20g)。
MS(API+):[M+H]+308.2。
F)(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-甲氧苯甲酸(200mg)、环戊胺(0.078mL)和三乙胺(0.136mL)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(297mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(203mg)。
MS(API+):[M+H]+375.3。
G)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(193mg)溶于甲醇(10.0mL)/THF(10.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.94mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(165mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.12-1.21(1H,m),1.29-1.37(1H,m),1.42-1.74(6H,m),1.81-1.94(2H,m),2.26-2.37(1H,m),2.68-2.78(1H,m),3.84(3H,s),4.19(1H,sxt,J＝6.7Hz),7.04(1H,d,J＝8.7Hz),7.23(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),7.48(1H,d,J＝2.3Hz),7.99(1H,d,J＝7.2Hz),8.35(3H,brs)。
实施例77
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(400mg)和碳酸氢钠(273mg)溶于THF(20.0mL)/甲醇(20.0mL)中，并加入环丙基甲醛(91.0mg)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(82mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.377mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(263mg)。
MS(API+):[M+H]+451.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(263mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.19mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(185mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.40(4H,m),0.48-0.62(4H,m),1.02-1.12(1H,m),1.15-1.28(1H,m),1.39(1H,q,J＝6.7Hz),1.53-1.63(1H,m),2.58(1H,brs),2.92-3.03(2H,m),3.03-3.12(1H,m),3.96(2H,d,J＝7.2Hz),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.61(1H,s),7.75(1H,s),7.78-7.83(1H,m),8.10(1H,s),9.27(2H,brs),10.45(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例78
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(50.0mg)和碳酸氢钠(42.2mg)加入到THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，在冰冷却下，加入环丙基甲醛(0.015mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，而后在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，加入硼氢化钠(12.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将所获得的馏份冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(43.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.42(2H,m),0.54-0.62(2H,m),1.06-1.14(1H,m),1.36-1.42(1H,m),1.52(9H,s),1.55-1.63(1H,m),2.56-2.64(1H,m),2.93-3.11(3H,m),7.35-7.49(2H,m),7.64(1H,s),7.72-7.83(2H,m),8.09(1H,s),9.15-9.45(2H,m),10.43(1H,s)。
实施例79
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((2-甲基噻唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(600mg)、2-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(342mg)和三乙胺(0.905mL)溶于无水DMF(10.8mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(987mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，在60℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(717mg)。
MS(API+):[M+H]+374.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
向(反式-2-(3-((2-甲基噻唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(717mg)中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集所得到的固体，得到标题化合物(650mg)。
MS(API+):[M-HCl+H]+274.1。
C)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐(100mg)和碳酸氢钠(72.8mg)溶于THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，并在冰冷却下，加入环丙基甲醛(0.065mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜，在冰冷却下，加入硼氢化钠(21.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该反应混合物减压浓缩。将所获得的残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(57.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.42(2H,m),0.51-0.62(2H,m),1.01-1.17(1H,m),1.37-1.48(1H,m),1.55-1.67(1H,m),2.55-2.67(4H,m),2.91-3.03(2H,m),3.05-3.16(1H,m),7.42-7.53(2H,m),7.67(1H,s),7.82-7.92(2H,m),9.24-9.50(2H,m),11.92(1H,s)。
实施例80
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺盐酸盐
实施例81
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例82
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例83
N-环戊基-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例84
N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例85
3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)-N-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例77相似的方法，制备实施例80至85的化合物。
实施例86
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)(反式-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(100mg)和碳酸氢钠(82.0mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.034mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(24.7mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将二碳酸二叔丁酯(0.114mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(52.2mg)。
MS(API-):[M-H]-467.3。
B)N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)(反式-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(52.2mg)溶于甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.418mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(41.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.30(2H,m),1.35-1.42(2H,m),1.51-1.62(1H,m),1.68(2H,d,J＝12.2Hz),1.97(1H,brs),2.61(1H,brs),2.96-3.03(2H,m),3.04-3.11(1H,m),3.22-3.32(4H,m),3.83-3.89(3H,m),4.15(1H,d,J＝3.2Hz),7.35-7.42(1H,m),7.45(1H,t,J＝7.5Hz),7.60(1H,s),7.75(1H,brs),7.80(1H,d,J＝8.6Hz),8.05(1H,s),9.20(2H,brs),9.90(1H,s),10.45(1H,brs)。
实施例87
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例88
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例89
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例90
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例91
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例78相似的方法，制备实施例87至91的化合物。
实施例92
N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-((3-甲基异噁唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(80.0mg)和一滴DMF溶于THF(1.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.038mL)，将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(1.00mL)中，将该溶液加入到3-甲基异噁唑-5-胺(56.6mg)的THF(1.00mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(17.0mg)。
MS(API-):[M-H]-356.2。
B)N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-((3-甲基异噁唑-5-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(17.0mg)溶于乙酸乙酯(1.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时，减压浓缩，得到3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐(11.0mg)。
将所获得的3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(11.0mg)和碳酸氢钠(9.44mg)溶于THF(1.00mL)/甲醇(1.00mL)中，并加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.00585mL)。在氮气氛围中，将该混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下加入硼氢化钠(2.83mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，加入二碳酸二叔丁酯(0.013mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，将该混合物在室温下搅拌3小时，并减压浓缩。将所获得的残余物用乙醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(4.00mg)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.25-1.79(7H,m),1.92-2.14(1H,m),2.28(3H,s),2.54-2.70(1H,m),3.05-3.17(3H,m),3.38-3.50(2H,m),3.85-4.06(2H,m),6.38(1H,s),7.41-7.57(2H,m),7.75-7.90(2H,m)。
实施例93
N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例92相似的方法，制备实施例93的化合物。
实施例94
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例79相似的方法，制备实施例94的化合物。
实施例95
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)3-(反式-2-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(2.00g)溶于甲醇(40.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(25.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(1.63g)。
MS(API+):[M-HCl+H]+192.2。
B)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.10g)和碳酸氢钠(808mg)溶于THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，并加入环丙基甲醛(0.435mL)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(364mg)。将该混合物在室温下搅拌2小时，加入二碳酸二叔丁酯(1.68mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.57g)。
MS(API+):[M-Boc+H]+246.2。
C)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(1.57g)溶于甲醇(20.0mL)中，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(2.84mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入1mol/L盐酸(22.0mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.27g)。
MS(API-):[M-H]-330.2。
D)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(400mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(167mg)和三乙胺(0.505mL)溶于无水DMF(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(551mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，，减压浓缩，得到标题化合物(390mg)。
MS(API+):[M+H]+429.3。
E)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(48.0mg)溶于甲醇(2.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(0.84mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇-四氢呋喃混合物/二异丙醚结晶，得到标题化合物(185mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.40(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.04-1.13(1H,m),1.41-1.50(1H,m),1.54-1.64(1H,m),2.56-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.93-3.12(3H,m),7.45-7.57(2H,m),7.82-7.96(2H,m),8.98-9.43(2H,m),12.81(1H,s)。
(没有观察到HCl的1H)
实施例96
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(4.67g)和碳酸氢钠(4.52g)溶于THF(67.2mL)/甲醇(67.2mL)中，并在冰冷却下，加入环丙基甲醛(1.21mL)。将该混合物在50℃下搅拌1小时，并在室温下，加入环丙基甲醛(1.21mL)。将该混合物在50℃下搅拌2小时，在冰冷却下，加入硼氢化钠(611mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将所获得的残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(3.15g)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.41(2H,m),0.53-0.63(2H,m),1.00-1.16(1H,m),1.39-1.50(1H,m),1.55-1.66(1H,m),2.55-2.69(4H,m),2.90-3.14(3H,m),7.50(2H,d,J＝7.2Hz),7.86(1H,s),7.89-7.96(1H,m),9.13-9.52(2H,m),12.84(1H,br..s)。
实施例97
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
A)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
将3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(120mg)溶于甲醇(4.00mL)/水(2.00mL)中，冰冷却下，加入碳酸氢钠(138mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5.00mL)中，并将该混合物用乙酸乙酯提取(40.0mL)。依次用水(10.0mL)和饱和盐水(5.00mL)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。用乙酸乙酯(20.0mL)提取水层，并将提取物用饱和盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。合并提取物，减压浓缩，得到标题化合物(110mg)。
MS(API+):[M+H]+329.1。
B)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(105mg)和二碳酸二叔丁酯(0.111mL)溶于THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，在冰冷却下，加入碳酸氢钠(40.3mg)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(121mg)。
MS(API+):[M+H]+429.3。
C)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(旋光异构体，保留时间短)
利用SFC(柱∶CHIRALPAKADH(商标名)，4.6mmIDx150mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶二氧化碳/甲醇＝80/20)，将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯的消旋体(119mg)分馏，得到保留时间短的标题化合物(53.0mg)。
MS(API+):[M+H]+429.3。
D)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(旋光异构体，保留时间短)(51.0mg)溶于甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(1.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(0.893mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，在60℃下搅拌40分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(34.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.40(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.98-1.14(1H,m),1.40-1.49(1H,m),1.54-1.64(1H,m),2.55-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.93-3.00(2H,m),3.02-3.09(1H,m),7.44-7.58(2H,m),7.85(1H,s),7.89-7.97(1H,m),9.26(2H,brs),12.81(1H,brs)。
实施例98
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](250mg)和碳酸氢钠(242mg)溶于THF(3.80mL)/甲醇(3.80mL)中，并在冰冷却下，加入环丙基甲醛(0.065mL)。将该混合物在50℃下搅拌1小时，并在室温下，加入环丙基甲醛(0.065mL)。将该混合物在50℃下搅拌1小时，在冰冷却下，加入硼氢化钠(32.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯/THF混合物提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(3.00mL)，并将该混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/甲醇/庚烷结晶，得到标题化合物(151mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.39(2H,m),0.53-0.62(2H,m),1.00-1.13(1H,m),1.39-1.49(1H,m),1.52-1.64(1H,m),2.53-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.93-3.00(2H,m),3.01-3.09(1H,m),7.42-7.57(2H,m),7.83-7.88(1H,m),7.93(1H,dt,J＝7.2,1.5Hz),9.23(1H,brs),12.84(1H,brs)。
mp：202-204℃
C17H20N4OS-HCl的分析计算值:C,55.96；H,5.80；N,15.35。实测值∶C,55.90；H,5.81；N,15.25。
HPLC保留时间：16.815分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙基乙酸铵＝1000/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV254nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例99
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(400mg)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(173mg)和三乙胺(0.336mL)溶于无水DMF(5.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(505mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(495mg)。
MS(API-):[M-H]-419.2。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(490mg)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(7.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙醇/水/庚烷重结晶，得到标题化合物(230mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.44(2H,m),0.50-0.64(2H,m),0.94-1.19(1H,m),1.28-1.40(1H,m),1.50-1.69(1H,m),2.53-3.09(8H,m),4.15-4.39(1H,m),7.29-7.47(2H,m),7.61-7.77(2H,m),8.90(1H,d,J＝6.4Hz),9.39(2H,brs)。
实施例100
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(100mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(37.4mg)和三乙胺(0.126mL)溶于无水DMF(5.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(138mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(111mg)。
MS(API-):[M-H]-413.1。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(111mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，在0℃，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(60.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.39(2H,m),0.53-0.62(2H,m),1.00-1.11(1H,m),1.30-1.40(1H,m),1.58(3H,qd,J＝11.9,4.4Hz),1.71-1.79(2H,m),2.53-2.58(1H,m),2.93-3.03(3H,m),3.34-3.43(2H,m),3.88(2H,dd,J＝11.4,2.3Hz),3.94-4.07(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.36-7.42(1H,m),7.62(1H,s),7.67-7.72(1H,m),8.29(1H,d,J＝7.6Hz),9.17(2H,brs)。
实施例101
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(80.0mg)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(34.9mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(101mg)溶于DMF(1.00mL)中，加入三乙胺(0.067mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(85.0mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.08-0.33(2H,m),0.37-0.59(2H,m),0.90-1.11(1H,m),1.20-1.34(2H,m),1.44(9H,s),1.51(3H,t,J＝7.4Hz),2.13-2.25(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.00(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),3.31(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),4.18(2H,q,J＝7.2Hz),7.29-7.43(2H,m),7.51(1H,s),7.59-7.70(2H,m),7.90(1H,brs),8.11(1H,s)。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(85.0mg)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(79.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.44(2H,m),0.49-0.67(2H,m),0.95-1.21(1H,m),1.28-1.45(4H,m),1.53-1.73(1H,m),2.58-2.69(1H,m),2.88-3.16(3H,m),4.12(2H,q,J＝7.2Hz),6.23(1H,brs),7.22-7.52(2H,m),7.63(1H,d,J＝0.8Hz),7.72-7.86(2H,m),8.06(1H,s),9.51(2H,brs),10.51(1H,s)。
实施例102
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(106mg)、4,4-二氟环己胺(51.8mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(146mg)溶于无水DMF(5.00mL)中，加入三乙胺(0.133mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(99.7mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+393.2。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(99.7mg)溶于THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)中，在0℃，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.834mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(65.9mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.40(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.03-1.16(1H,m),1.34(1H,q,J＝6.4Hz),1.56-1.74(3H,m),1.81-2.12(6H,m),2.57-2.66(1H,m),2.95(2H,d,J＝7.2Hz),2.97-3.03(1H,m),3.92-4.06(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.6Hz),8.31(1H,d,J＝7.6Hz),9.49(2H,brs)。
实施例103
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(500mg)和一滴DMF溶于THF(5mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.196mL)，将该混合物在0℃下搅拌1小时，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(3.00mL)中，在60℃，将该溶液加入到5-甲基异噁唑-3-胺(265mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(110mg)的吡啶(5.00mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(10.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，将所获得的残余物和碳酸氢钠(756mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(0.420mL)。将该混合物在60℃下搅拌12小时，在冰冷却下，加入硼氢化钠(204mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水倒入该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)加入到所获得的馏份中。将该溶液减压浓缩，并将残余物用乙醇/水/庚烷重结晶，得到标题化合物(190mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.43(2H,m),0.50-0.65(2H,m),0.96-1.19(1H,m),1.36-1.47(1H,m),1.51-1.67(1H,m),2.42(3H,d,J＝0.8Hz),2.58(1H,ddd,J＝9.8,6.2,3.2Hz),2.96(2H,d,J＝7.6Hz),3.03(1H,dt,J＝7.8,4.1Hz),6.76(1H,d,J＝0.8Hz),7.36-7.54(2H,m),7.72-7.79(1H,m),7.79-7.92(1H,m),9.29(2H,brs),11.27(1H,s)。
实施例104
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例105相似的方法，制备实施例104的化合物。
实施例105
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](300mg)和一滴DMF溶于THF(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.117mL)，将该混合物在0℃下搅拌1小时，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(3.00mL)中，在60℃，将该溶液加入到5-甲基异噁唑-3-胺(159mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(66.1mg)的吡啶(5.00mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(2.00mL)中，将该溶液加入到4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，将所获得的残余物和碳酸氢钠(223mg)溶于THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)中，并加入环丙基甲醛(0.124mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，在冰冷却下，加入硼氢化钠(60.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)加入到所获得的馏份中。将该溶液减压浓缩，并将残余物用乙醇/水/庚烷重结晶，得到标题化合物(83.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.29-0.45(2H,m),0.51-0.67(2H,m),0.93-1.20(1H,m),1.33-1.49(1H,m),1.52-1.69(1H,m),2.42(3H,d,J＝0.8Hz),2.54-2.65(1H,m),2.96(2H,d,J＝7.6Hz),3.01-3.06(1H,m),6.76(1H,d,J＝1.1Hz),7.40-7.51(2H,m),7.73-7.88(2H,m),9.35(2H,brs),11.27(1H,s)。
mp：185-190℃
C18H21N3O2-HCl的分析计算值：C,62.15；H,6.37；N,12.08；Cl,10.19。实测值：C,62.05；H,6.28；N,11.96；Cl,10.21。
HPLC保留时间：13.091分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙胺/乙酸＝1000/1/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例106
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(500mg)和一滴DMF溶于THF(1.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.196mL)，将该混合物在0℃下搅拌1小时，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(2.00mL)中，在60℃，将该溶液加入到3-甲基异噁唑-5-胺(265mg)的吡啶(5.00mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(10.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，将所获得的残余物和碳酸氢钠(756mg)溶于THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，并加入环丙基甲醛(0.420mL)。将该混合物在60℃下搅拌6小时，在冰冷却下，加入硼氢化钠(204mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)加入到所获得的馏份中。将该溶液减压浓缩，并将固体用乙酸乙酯洗涤，用乙醇/水/庚烷重结晶，得到标题化合物(100mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.42(2H,m),0.52-0.62(2H,m),1.01-1.15(1H,m),1.32-1.47(1H,m),1.55-1.67(1H,m),2.22(3H,s),2.61(1H,ddd,J＝10.0,6.4,3.6Hz),2.96(2H,d,J＝7.2Hz),3.04(1H,dt,J＝7.5,4.0Hz),6.32(1H,s),7.42-7.54(2H,m),7.78(1H,s),7.81-7.90(1H,m),9.39(2H,brs),11.89(1H,s)。
实施例107
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(50.0mg)和一滴DMF溶于THF(1.00mL)中。加入草酰氯(0.015mL)，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(1.00mL)中，加入1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(18.5mg)、三乙胺(0.063mL)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(3.69mg)的THF(1.00mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于乙酸乙酯(1.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(15.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.42(2H,m),0.50-0.66(2H,m),0.95-1.15(1H,m),1.29-1.47(1H,m),1.47-1.66(1H,m),2.13(3H,s),2.54-2.70(1H,m),2.88-3.13(3H,m),3.60(3H,s),6.01(1H,s),7.39-7.51(2H,m),7.71-7.86(2H,m),9.27(2H,brs),10.28(1H,s)。
实施例108
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(60.0mg)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二盐酸盐(55.4mg)和三乙胺(0.076mL)溶于无水DMF(5.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(83.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(44.4mg)。
MS(API+):[M+H]+496.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(56.6mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.428mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(65.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.41(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.08(1H,t,J＝5.9Hz),1.35(1H,q,J＝6.6Hz),1.52-1.63(1H,m),1.69-1.96(4H,m),2.54-2.62(2H,m),2.87-3.07(4H,m),3.10-3.26(1H,m),7.31-7.42(2H,m),7.65(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.2Hz),8.37(1H,brs),9.37(2H,brs)。
实施例109
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(5-溴-2-氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
向反式-2-(5-溴-2-氟苯基)环丙甲酸(2.10g)的无水叔丁醇(20.0mL)溶液中加入三乙胺(1.35mL)和叠氮磷酸二苯酯(2.10mL)，并在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时，在80℃下搅拌16小时。将水(100mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，依次用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.70g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.20(2H,m),1.37(9H,s),1.94-1.98(1H,m),2.99(1H,brs),7.10-7.50(4H,m)。
B)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸甲酯
将(反式-2-(5-溴-2-氟苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.40g)溶于甲醇(70.0mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.444mL)和二氯(1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)钯二氯甲烷复合物(600mg)。将该混合物在75℃下、在一氧化碳氛围(60psi)中搅拌3小时，过滤收集不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(750mg)。
MS(API+):[M+H]+310.2。
C)3-(反式-2-氨基环丙基)-4-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸甲酯(650mg)溶于甲醇(10.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(15.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，在声波的作用下，将所获得的残余物用乙酸乙酯-二异丙醚的混合物洗涤，得到标题化合物(431mg)。
MS(API+):[M-HCl+H]+210.2。
D)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸甲酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-4-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(430mg)和碳酸氢钠(294mg)加入到THF(5.00mL)/甲醇(7.00mL)中，将该混合物在室温下搅拌20分钟，并加入环丙基甲醛(0.158mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(132mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.610mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(576mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.12-0.30(2H,m),0.39-0.54(2H,m),0.96-1.10(1H,m),1.29-1.39(2H,m),1.42(9H,s),2.25-2.34(1H,m),2.91-2.98(1H,m),3.09(1H,dd,J＝14.2,6.6Hz),3.28(1H,dd,J＝14.2,6.6Hz),3.90(3H,s),7.03-7.11(1H,m),7.63(1H,dd,J＝7.4,2.1Hz),7.82-7.89(1H,m)。
E)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸甲酯(575mg)溶于甲醇(6.00mL)/THF(4.00mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(3.96mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用己烷洗涤。将水层用6mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(541mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+294.2。
F)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(2-氟-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸(80.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(31.6mg)和三乙胺(0.096mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(104mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(80.9mg)。
MS(API+):[M+H]+447.3。
G)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(2-氟-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(80.0mg)溶于甲醇(3.00mL)-乙酸乙酯(2.00mL)的混合物中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.34mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/四氢呋喃-乙酸乙酯的混合物重结晶，得到标题化合物(55.9mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.42(2H,m),0.53-0.64(2H,m),1.02-1.16(1H,m),1.48-1.57(1H,m),1.61-1.71(1H,m),2.65(3H,s),2.68-2.76(1H,m),2.93-3.04(2H,m),3.11-3.23(1H,m),7.33-7.46(1H,m),7.85(1H,dd,J＝7.2,2.3Hz),7.95-8.07(1H,m),9.21-9.57(2H,m),12.84(1H,brs)。
实施例110
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(860mg)溶于甲醇(25.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(20.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，在声波的作用下，将所获得的残余物用乙酸乙酯-二异丙醚的混合物洗涤，得到标题化合物(602mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.30(1H,m),1.36-1.45(1H,m),2.42(1H,ddd,J＝10.0,6.4,3.6Hz),2.79-2.86(1H,m),3.86(3H,s),7.25-7.34(1H,m),7.43-7.51(1H,m),7.66-7.72(1H,m),8.44(3H,brs)。
B)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯
将5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯盐酸盐(430mg)和碳酸氢钠(294mg)加入到THF(5.00mL)/甲醇(7.00mL)中，将该混合物在室温下搅拌20分钟，并加入环丙基甲醛(0.158mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(132mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.610mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(563mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.10-0.29(2H,m),0.38-0.54(2H,m),0.94-1.08(1H,m),1.14-1.23(1H,m),1.25-1.30(1H,m),1.43(9H,s),2.08-2.16(1H,m),2.78-2.84(1H,m),2.98(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),3.30(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),3.93(3H,s),7.00-7.09(1H,m),7.30-7.38(1H,m),7.64-7.69(1H,m)。
C)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(563mg)溶于甲醇(6.00mL)/THF(4.00mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(3.87mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用己烷洗涤。将水层用6mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(550mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+294.3。
D)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸(80.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(31.6mg)和三乙胺(0.096mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(104mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(98.0mg)。
MS(API+):[M+H]+447.3。
E)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(98.0mg)溶于甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)的混合物中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.65mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/四氢呋喃-乙酸乙酯的混合物重结晶，得到标题化合物(71.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.41(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.98-1.13(1H,m),1.34-1.43(1H,m),1.52-1.62(1H,m),2.54-2.61(1H,m),2.66(3H,s),2.88-3.09(3H,m),7.26-7.37(1H,m),7.44-7.60(2H,m),9.15-9.45(2H,m),12.87(1H,brs)。
实施例111
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-氟-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸(84.3mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(29.9mg)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(110mg)溶于无水DMF(5.00mL)中，加入三乙胺(0.101mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(93.9mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+377.2。
B)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(4-氟-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(93.9mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.814mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(47.6mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.36(2H,d,J＝4.2Hz),0.52-0.61(2H,m),1.07(1H,brs),1.25-1.34(1H,m),1.44-1.60(3H,m),1.76(2H,d,J＝12.1Hz),2.55(1H,brs),2.94(3H,d,J＝7.2Hz),3.37-3.43(2H,m),3.85(2H,d,J＝11.0Hz),3.92-4.03(1H,m),7.16-7.25(1H,m),7.28-7.38(2H,m),8.28(1H,d,J＝7.2Hz),9.34(2H,brs)。
实施例112
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(246mg)和碳酸氢钠(182mg)加入到THF(3.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.135mL)。将该混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(82.0mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.376mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(150mg)。
MS(API+):[M-Boc+H]+290.3。
B)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(149mg)溶于THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.956mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，并用己烷洗涤。将水层用6mol/L盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(140mg)。
MS(API+):[M-Boc+H]+276.3。
C)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(140mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(51.5mg)和三乙胺(0.156mL)溶于无水DMF(8.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(170mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(16.0mL)中，在冰冷却下，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(4.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇-四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物结晶，得到标题化合物(92.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.35(2H,m),1.38-1.51(1H,m),1.54-1.75(3H,m),1.87-1.97(1H,m),2.54-2.69(4H,m),2.94-3.14(3H,m),3.23-3.33(2H,m),3.83-3.85(1H,m),3.87-3.90(1H,m),7.45-7.58(2H,m),7.83-7.88(1H,m),7.90-7.99(1H,m),9.02-9.28(2H,m),12.83(1H,brs)。
实施例113
(3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯基)(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲酮三氟乙酸盐
向3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(19.9mg)和1,3-二氢-2H-异吲哚(14.3mg)的DMF(0.50mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(45.6mg)的DMF(0.50mL)溶液。将N,N-二异丙基乙胺(0.0262mL)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯，提取有机层，并用空气吹扫装置蒸发溶剂。将2mol/L盐酸/甲醇溶液(0.50mL)加入到残余物中，将该混合物摇动1.5小时，并利用空气吹扫装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(柱∶YMCTriartC18，移动相∶乙腈/水(含有0.1％TFA))，并使用空气吹扫装置蒸发溶剂，得到标题化合物(21.8mg)。
实施例114
N-叔丁基-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例115
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例116
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-((3,3-二氟环丁基)甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例117
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-氧代氮杂-3-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例118
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例119
N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例120
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
利用与实施例113相似的方法，制备实施例114至120的化合物。
实施例121
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-氟苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酸(19.9mg)和2-氟苯胺(13.3mg)的DMF(0.50mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(45.6mg)的DMF(0.50mL)溶液。将N,N-二异丙基乙胺(0.0262mL)加入到该混合物中，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。向该反应溶液中加入水和乙酸乙酯，提取有机层，并用空气吹扫装置蒸发溶剂。将2mol/L盐酸/甲醇溶液(0.50mL)加入到残余物中，将该混合物摇动1.5小时，并利用空气吹扫装置蒸发溶剂。用HPLC纯化残余物(柱∶YMCTriartC18，移动相∶乙腈/水(含有0.1％TFA))，并使用空气吹扫装置蒸发溶剂，得到标题化合物(18mg)。
实施例122
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例123
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例124
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(甲磺酰基)苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例125
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(吗啉-4-基)苯基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例126
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-((1,1-二氧代硫吗啉-4-基)甲基)苯基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例127
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(2,3-二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)苯基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例128
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例129
N-(4-苄基苯基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例130
N-(联苯-3-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例131
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例132
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫烷基)苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例133
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂-3-基)苯基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例134
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺三(三氟乙酸盐)
实施例135
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(6-苯氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例136
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例137
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例138
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例139
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例140
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例141
N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例142
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例143
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例144
N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例145
N-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例146
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例147
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例148
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]苯并咪唑-3-基)苯甲酰胺二(三氟乙酸盐)
实施例149
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
实施例150
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4-羟基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
利用与实施例121相似的方法，制备实施例122至150的化合物。
实施例151
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例152
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例99相似的方法，制备实施例151和152的化合物。
实施例153
3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例154
N-(3,3-二氟环丁基)-3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例155
3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例156
3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例157
3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例158
3-(反式-2-((2,2-二甲丙基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例95相似的方法，制备实施例153至158的化合物。
实施例159
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例160
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例110相似的方法，制备实施例159和160的化合物。
实施例161
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)3-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-甲基苯磺酸甲酯
在冰冷却下，向无水氯化锂(1.16g)的乙腈(80.0mL)溶液中加入3-甲酰基-4-甲基苯磺酸甲酯(4.00g)和二乙基膦酰基乙酸叔丁基酯(5.40mL)，并在氮气氛围中，将该混合物在0℃下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.48mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。合并提取物，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.00g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),2.45(3H,s),3.82(3H,s),6.43(1H,d,J＝15.8Hz),7.42(1H,d,J＝7.9Hz),7.78(1H,d,J＝15.9Hz),7.86(1H,d,J＝8.1Hz),8.15(1H,s)。
B)3-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯
向氢化钠(50％，在油中)(834mg)的DMSO(100mL)悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(3.80g)的DMSO(2.00mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌1小时。将3-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧基丙-1-烯-1-基)-4-甲基苯磺酸甲酯(4.00g)的DMSO(30.0mL)溶液中加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌20小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取三次(每次100mL)。合并提取物，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.32(1H,m),1.47(9H,s),1.55-1.56(1H,m),1.70-1.72(1H,m),2.42-2.46(4H,m),3.89(3H,s),7.21(1H,d,J＝7.8Hz),7.63(1H,s),7.78(1H,d,J＝7.8Hz)。
C)反式-2-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)环丙甲酸
将3-(反式-2-(叔丁氧羰基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯(2.00g)冷却至0℃，加入TFA(5.30mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水(50.0mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次100mL)。用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.38(1H,m),1.40-1.45(1H,m),1.65-1.70(1H,m),2.40(4H,m),3.83(3H,s),7.34(1H,d,J＝7.8Hz),7.58(1H,s),7.74(1H,d,J＝7.8Hz),12.39(1H,brs)。
D)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯
向反式-2-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)环丙甲酸(2.00g)的无水叔丁醇(17.0mL)溶液中加入三乙胺(1.40mL)和叠氮磷酸二苯酯(2.20mL)，并在氮气氛围中，将该混合物在室温下搅拌1小时，在80℃下搅拌16小时。将水(100mL)加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取3次(每次100mL)。合并提取物，依次用水(50.0mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.00g)。
MS(API+):[M+H]+306.0。
E)3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯(1.07g)溶于甲醇(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(26.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，在声波的作用下，将所获得的残余物用乙酸乙酯-二异丙醚的混合物洗涤，得到标题化合物(749mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.25(1H,m),1.34-1.42(1H,m),2.36-2.44(1H,m),2.46(3H,s),2.79-2.86(1H,m),3.83(3H,s),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.60(1H,d,J＝1.5Hz),7.75(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),8.42(3H,brs)。
F)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯
将3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯盐酸盐(430mg)和碳酸氢钠(299mg)加入到THF(5.00mL)/甲醇(7.00mL)中，将该混合物在室温下搅拌20分钟，并加入环丙基甲醛(0.161mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(135mg)。将该混合物在室温下搅拌1小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.620mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(582mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.15-0.31(2H,m),0.42-0.56(2H,m),0.99-1.11(2H,m),1.27-1.35(1H,m),1.43(9H,s),2.08-2.17(1H,m),2.47(3H,s),2.97-3.12(2H,m),3.34(1H,dd,J＝14.0,6.8Hz),3.89(3H,s),7.21(1H,d,J＝8.0Hz),7.70(1H,s),7.73-7.79(1H,m)。
G)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯(581mg)溶于甲醇(6.00mL)/THF(4.00mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(4.04mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，用己烷洗涤，用6mol/L盐酸酸化水层，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(560mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+290.3。
H)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基苯甲酸(75.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(30.0mg)和三乙胺(0.091mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(99.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(50.2mg)。
MS(API+):[M+H]+443.4。
I)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(50.0mg)溶于甲醇(3.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(0.847mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用甲醇/四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物结晶，得到标题化合物(42.9mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.35-0.44(2H,m),0.56-0.64(2H,m),1.03-1.18(1H,m),1.34-1.45(1H,m),1.50-1.63(1H,m),2.56-2.68(4H,m),2.94-3.04(2H,m),3.06-3.17(1H,m),7.39(1H,d,J＝8.3Hz),7.71(1H,d,J＝1.7Hz),7.87(1H,dd,J＝8.3,1.7Hz),9.13-9.32(2H,m),12.75(1H,brs)。
(利用DMSO，没有观察到甲苯基的3H的峰)
实施例162
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例163
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例161相似的方法，制备实施例162和163的化合物。
实施例164
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(50.0mg)、二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.016mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.025mL)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(23.1mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.13mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在60℃下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，在冰冷却下，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(2.00mL)，并将该混合物在0℃下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，并在声波的作用下，将所获得的残余物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(20.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41-1.52(1H,m),1.58-1.78(3H,m),1.92-2.05(2H,m),2.60-2.69(4H,m),3.01-3.13(1H,m),3.25-3.37(2H,m),3.41-3.53(1H,m),3.85-3.98(2H,m),7.43-7.58(2H,m),7.82-7.88(1H,m),7.89-7.98(1H,m),9.45-9.83(2H,m),12.84(1H,brs)。
实施例165
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺富马酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(173mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(92.0mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，向该反应混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.160mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(2.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)中，加入富马酸(44.7mg)的甲醇(1.00mL)溶液。将该混合物减压浓缩，并将残余物用乙醇/水/庚烷重结晶，得到标题化合物(145mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.19(2H,m),1.22-1.41(2H,m),1.70-1.82(2H,m),1.88-1.97(1H,m),2.39-2.47(1H,m),2.64(3H,s),2.75-2.88(1H,m),3.28(2H,d,J＝1.9Hz),3.76-3.88(2H,m),6.60(2H,s),7.35-7.45(2H,m),7.71(1H,s),7.80-7.87(1H,m)。
实施例166
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(50.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(23.1mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入4,4-二氟环己酮(0.089mL)，并将该混合物在室温下搅拌2天。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)。在冰冷却下，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(2.00mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将所获得的残余物用四氢呋喃/二乙醚结晶，得到标题化合物(31.1mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.53(1H,m),1.56-1.65(1H,m),1.66-1.75(2H,m),1.81-2.02(2H,m),2.06-2.21(4H,m),2.55-2.63(1H,m),2.65(3H,s),3.05-3.16(1H,m),3.39-3.46(1H,m),7.45-7.59(2H,m),7.83-7.87(1H,m),7.90-7.97(1H,m),9.35-9.58(2H,m),12.81(1H,brs)。
实施例167
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(150mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(69.3mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入4,4-二氟环己酮(0.267mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，并将残余物用乙醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(123mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.54(1H,m),1.56-2.24(9H,m),2.55-2.69(4H,m),3.04-3.17(1H,m),3.33-3.49(1H,m),7.46-7.59(2H,m),7.85(1H,s),7.90-7.97(1H,m),9.35-9.61(2H,m),12.74-12.88(1H,m)。
实施例168
N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(400mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(658mg)和环戊胺(0.173mL)溶于无水DMF(20.0mL)中，加入三乙胺(0.603mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(483mg)。
MS(API+):[M+H]+345.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(426mg)溶于THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，并将该混合物是冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.64mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(414mg)。
MS(API+):[M-HCl+H]+245.2。
C)N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐(200mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(114mg)溶于甲醇(20.0mL)/乙酸(2.00mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.207mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(10.0mL)中，并加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.356mL)。在室温下搅拌1小时之后，减压蒸发溶剂，并将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(104mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.44(1H,m),1.46-1.79(10H,m),1.83-2.01(4H,m),2.53-2.56(1H,m),3.03(1H,dd,J＝9.1,4.2Hz),3.34-3.39(1H,m),3.41-3.55(1H,m),3.87-3.97(2H,m),4.16-4.29(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.60(1H,s),7.69(1H,dt,J＝7.2,1.3Hz),8.24(1H,d,J＝7.2Hz),9.12(2H,brs)。
实施例169
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(250mg)，1-甲基-1H-吡唑-4-胺(96.0mg)和三乙胺(0.377mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(377mg)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(285mg)。
MS(API+):[M+H]+357.3。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(676mg)溶于THF(20.0mL)/甲醇(20.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(7.11mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(655mg)。
MS(API+):[M-HCl+H]+257.2。
C)3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(100mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(48.7mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入环丁酮(63.9mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。再加入环丁酮(63.9mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.14mL)加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(36.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.43(1H,m),1.47-1.60(1H,m),1.72-1.91(2H,m),2.12-2.33(4H,m),2.42-2.60(2H,m),2.88-3.01(1H,m),3.82(3H,s),7.35-7.48(2H,m),7.58(1H,d,J＝0.8Hz),7.70-7.74(1H,m),7.77-7.82(1H,m),8.02(1H,s),9.53(2H,br..s),10.43(1H,s)。
实施例170
3-(反式-2-(二环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例169相似的方法，制备实施例170的化合物。
实施例171
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(100mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(48.7mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-酮(245mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.14mL)加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(80.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.47(1H,m),1.56-1.89(3H,m),2.01-2.16(2H,m),2.52-2.71(3H,m),3.01-3.18(3H,m),3.20-3.52(3H,m),3.82(3H,s),7.37-7.49(2H,m),7.60(1H,s),7.74-7.83(2H,m),8.03(1H,s),9.56-9.80(2H,m),10.46-10.53(1H,m)。
实施例172
3-(反式-2-(环戊基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(50.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(24.4mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入环戊酮(0.040mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。再加入环戊酮(0.134mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌3小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(35.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.47(1H,m),1.47-1.80(7H,m),1.90-2.05(2H,m),2.53-2.62(1H,m),2.98-3.13(1H,m),3.53-3.75(1H,m),3.82(3H,s),7.36-7.49(2H,m),7.56-7.60(1H,m),7.71-7.76(1H,m),7.77-7.83(1H,m),7.98-8.06(1H,m),9.01-9.34(2H,m),10.34-10.46(1H,m)。
实施例173
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(50.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(23.1mg)溶于甲醇(4.0mL)/乙酸(0.4mL)中，在冰冷却下，加入环丁酮(0.043mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，进一步加入环丁酮(0.022mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。在冰冷却下，向该反应混合物中加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(11.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，在冰冷却下，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(2.00mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇-四氢呋喃/乙酸乙酯的混合物结晶，得到标题化合物(21.8mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.48(1H,m),1.49-1.59(1H,m),1.71-1.92(2H,m),2.12-2.33(4H,m),2.54-2.59(1H,m),2.65(3H,s),2.89-3.02(1H,m),3.80-3.94(1H,m),7.42-7.57(2H,m),7.78-7.86(1H,m),7.89-7.96(1H,m),9.37-9.64(2H,m),12.82(1H,brs)。
实施例174
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(216mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(100mg)溶于甲醇(12.0mL)/乙酸(1.2mL)中，在冰冷却下，加入环丁酮(0.139mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，再加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(49.9mg)，并将该混合物在室温下搅拌9小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入环丁酮(0.070mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(4.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(58.7mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.48(1H,m),1.51-1.60(1H,m),1.71-1.91(2H,m),2.15-2.29(4H,m),2.53-2.61(1H,m),2.65(3H,s),2.88-3.00(1H,m),3.80-3.92(1H,m),7.44-7.56(2H,m),7.81-7.86(1H,m),7.89-7.95(1H,m),9.46-9.73(2H,m),12.82(1H,brs)。
实施例175
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺三盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(33.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(15.3mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，在冰冷却下，加入1-环丙基哌啶-4-酮(0.046mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，在冰冷却下，向所获得的馏份中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将所获得的残余物用四氢呋喃/二乙醚结晶，得到标题化合物(21.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.84(2H,m),1.00-1.11(2H,m),1.42-1.54(1H,m),1.57-1.68(1H,m),1.92-2.12(2H,m),2.20-2.35(3H,m),2.65(3H,s),3.04-3.28(3H,m),3.39-3.65(4H,m),7.43-7.58(2H,m),7.79-7.88(1H,m),7.89-8.00(1H,m),9.66-10.32(3H,m),12.83(1H,brs)。
实施例176
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺富马酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(130mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(60.1mg)溶于甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，在冰冷却下，加入1-环丙基哌啶-4-酮(0.136mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用四氢呋喃提取。合并提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(4.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)中，加入富马酸(24.0mg)的甲醇(2.00mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(76.1mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.28(2H,m),0.34-0.41(2H,m),1.03-1.16(2H,m),1.17-1.33(2H,m),1.51-1.60(1H,m),1.70-1.82(2H,m),1.86-1.95(1H,m),2.09-2.21(2H,m),2.37-2.42(1H,m),2.54-2.62(1H,m),2.64(3H,s),2.81-2.92(2H,m),6.58(2H,s),7.34-7.45(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.79-7.87(1H,m)。
实施例177
N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(48.5mg)溶于甲醇(10.0mL)/乙酸(1.00mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.088mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，并加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.378mL)。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(51.7mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(1H,q,J＝6.4Hz),1.58-1.77(5H,m),1.81-2.13(9H,m),2.64(1H,ddd,J＝9.7,6.1,3.6Hz),3.01(1H,d,J＝3.0Hz),3.31(2H,t,J＝11.4Hz),3.91(2H,dd,J＝11.4,3.4Hz),3.96-4.06(1H,m),7.32-7.43(2H,m),7.64(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.2Hz),8.33(1H,d,J＝7.6Hz),9.75(2H,brs)。
实施例178
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(103mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(55.7mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入4,4-二氟环己酮(69.8mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(80.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.45(1H,m),1.48-2.25(13H,m),2.53-2.62(1H,m),2.96-3.12(1H,m),3.34-3.47(3H,m),3.81-4.08(3H,m),7.31-7.44(2H,m),7.58-7.66(1H,m),7.67-7.75(1H,m),8.22-8.34(1H,m),9.21-9.53(2H,m)。
实施例179
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(300mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(162mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入环丁酮(0.083mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并减压浓缩。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯，减压蒸发溶剂，并将残余物用乙醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(142mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.39(1H,m),1.44-1.67(3H,m),1.69-1.90(4H,m),2.11-2.31(4H,m),2.42-2.49(1H,m),2.84-2.95(1H,m),3.33-3.44(2H,m),3.77-4.09(4H,m),7.29-7.44(2H,m),7.60(1H,s),7.66-7.74(1H,m),8.23-8.34(1H,m),9.22-9.60(2H,m)。
实施例180
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(300mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(132mg)和三乙胺(0.302mL)溶于DMF(3.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(452mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(373mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.37(1H,m),1.41-1.52(1H,m),2.15(3H,s),2.38-2.48(1H,m),2.82-3.02(1H,m),3.63(3H,s),6.05(1H,s),7.39-7.53(2H,m),7.68-7.88(2H,m),8.58(3H,brs),10.39(1H,s)。
实施例181
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(2-氨基环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐(215mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(100mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.10mL)中，加入环丁酮(0.187mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)，减压蒸发溶剂，并用乙酸乙酯洗涤固体，得到标题化合物(16.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.44(1H,m),1.48-1.64(1H,m),1.68-1.90(2H,m),2.14(3H,s),2.16-2.38(4H,m),2.54-2.66(1H,m),2.86-3.04(1H,m),3.61(3H,s),3.73-3.95(1H,m),6.02(1H,s),7.39-7.51(2H,m),7.71-7.86(2H,m),9.68(2H,brs),10.32(1H,s)。
实施例182
5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸(300mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(140mg)和三乙胺(0.425mL)溶于无水DMF(15.0mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(464mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将该溶液减压浓缩，并用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(279mg)。
MS(API+):[M+H]+393.3。
B)5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(244mg)溶于甲醇(20.0mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(4.66mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(227mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.35(1H,m),1.38-1.47(1H,m),2.35-2.45(1H,m),2.66(3H,s),2.83-2.96(1H,m),7.31(1H,dd,J＝10.2,8.3Hz),7.43-7.57(2H,m),8.48(3H,brs),12.86(1H,brs)。
实施例183
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(125mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(54.9mg)溶于甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，在冰冷却下，加入环丁酮(0.077mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，再加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(27.5mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入环丁酮(0.038mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，在冰冷却下，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(2.00mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇-四氢呋喃/乙酸乙酯-二异丙醚的混合物重结晶，得到标题化合物(23.5mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.40(1H,m),1.45-1.57(1H,m),1.71-1.90(2H,m),2.14-2.32(4H,m),2.53-2.59(1H,m),2.66(3H,s),2.84-2.97(1H,m),3.75-3.90(1H,m),7.21-7.39(1H,m),7.43-7.59(2H,m),9.41-9.65(2H,m),12.85(1H,brs)。
实施例184
4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-甲基苯甲酸
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-甲基苯磺酸甲酯(1.50g)溶于甲醇(20.0mL)中，)加入8mol/L氢氧化钠水溶液(4.00mL，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，用1mol/L盐酸中和该反应混合物，过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(900mg)。
MS(API+):[M+H]+290.3。
B)(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-4-甲基苯甲酸(200mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(95.0mg)和三乙胺(0.287mL)溶于无水DMF(7.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(313mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将该溶液减压浓缩，将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚结晶，得到标题化合物(156mg)。
MS(API+):[M+H]+389.3。
C)3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(156mg)溶于甲醇(6.00mL)/THF(6.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(3.01mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(145mg)。
MS(API+):[M+H]+289.2。
D)4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(144mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(63.9mg)溶于甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.110mL)，并将该混合物在室温下搅拌2天。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(1.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物用甲醇/THF/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(13.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.48(1H,m),1.53-1.79(3H,m),1.97-2.07(2H,m),2.60-2.68(4H,m),3.10-3.20(1H,m),3.27-3.40(2H,m),3.42-3.57(1H,m),3.94-3.98(2H,m),7.39(1H,d,J＝7.8Hz),7.68(1H,d,J＝1.7Hz),7.86(1H,dd,J＝7.8,1.7Hz),9.41(2H,brs),12.74(1H,brs)。
实施例185
4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(360mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(160mg)溶于甲醇(25.0mL)/乙酸(2.50mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.276mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌2天。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯/THF混合物提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺(210mg)。将所获得的4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺(210mg)溶于甲醇(20.0mL)/THF(10.0mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(4.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(214mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.48(1H,m),1.56-1.79(3H,m),1.95-2.09(2H,m),2.61-2.74(4H,m),3.08-3.20(1H,m),3.29-3.39(2H,m),3.44-3.54(1H,m),3.90-3.96(2H,m),7.39(1H,d,J＝8.3Hz),7.68(1H,d,J＝1.5Hz),7.86(1H,dd,J＝8.3,1.7Hz),9.58(2H,brs),12.75(1H,brs)。
实施例186
5-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将5-(2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸(300mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(109mg)和三乙胺(0.425mL)溶于无水DMF(5.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(464mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将该溶液减压浓缩，得到标题化合物(350mg)。
MS(API+):[M+H]+375.2。
B)5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将(反式-2-(4-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(350mg)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(200mg)。
MS(API+):[M+H]+275.2。
C)5-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(60.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(27.7mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入4,4-二氟环己酮(34.8mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(56.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.43(1H,m),1.51-2.24(9H,m),2.54-2.66(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.30-3.50(1H,m),3.82(3H,s),7.23-7.32,(1H,m),7.36-7.48(2H,m),7.52(1H,d,J＝0.8Hz),7.98(1H,s),9.43-9.65(2H,m),10.43(1H,s)。
实施例187
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例164相似的方法，制备实施例187的化合物。
实施例188
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三盐酸盐[旋光异构体，衍生自N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
将N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐(75.0mg)溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。利用SFC(柱∶CHIRALPAKAYH(商标名)，4.6mmIDx150mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝600/300/3)，将所获得的N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺的消旋体(56.8mg)分馏，向所获得的保留时间较短的馏份中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥。向该溶液中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(10.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.41(2H,m),0.48-0.58(2H,m),0.71-0.90(2H,m),1.01-1.12(2H,m),1.14-1.31(1H,m),1.33-1.49(1H,m),1.54-1.70(1H,m),1.93-2.15(2H,m),2.22-2.37(3H,m),3.02-3.71(7H,m),3.96(2H,d,J＝6.8Hz),7.36-7.51(2H,m),7.62(1H,s),7.74-7.84(2H,m),8.10(1H,s),9.74-10.07(2H,m),10.19-10.38(1H,m),10.44-10.53(1H,m)。
实施例189
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三盐酸盐[旋光异构体，衍生自N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐(75.0mg)溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。利用SFC(柱∶CHIRALPAKAYH(商标名)，4.6mmIDx150mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶二氧化碳/乙醇/二乙胺＝600/300/3)，将所获得的N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺的消旋体(56.8mg)分馏。向所获得的保留时间长的馏份中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥。向该溶液中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(20.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.30-0.40(2H,m),0.49-0.57(2H,m),0.73-0.84(2H,m),1.00-1.11(2H,m),1.15-1.28(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.54-1.67(1H,m),1.92-2.14(2H,m),2.20-2.43(3H,m),3.06-3.60(7H,m),3.92-4.00(2H,m),7.36-7.51(2H,m),7.60-7.63(1H,m),7.72-7.84(2H,m),8.08-8.11(1H,m),9.65-9.90(2H,m),10.00-10.18(1H,m),10.41-10.48(1H,m)。
实施例190
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例164相似的方法，制备实施例190的化合物。
实施例191
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
将N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐(65.0mg)溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。利用HPLC(柱∶CHIRALCELOD(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶己烷/异丙醇＝50/50)，将所获得的N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺的消旋体(47.9mg)分馏，向所获得的保留时间短的馏份中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(16.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.39(2H,m),0.49-0.57(2H,m),1.12-1.29(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.50-1.74(3H,m),1.91-2.04(2H,m),2.52-2.62(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.24-3.58(3H,m),3.88-3.99(4H,m),7.36-7.51(2H,m),7.58-7.62(1H,m),7.71-7.76(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.06-8.11(1H,m),9.16-9.45(2H,m),10.37-10.47(1H,m)。
实施例192
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐(65.0mg)溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。利用HPLC(柱∶CHIRALCELOD(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶己烷/异丙醇＝50/50)，将所获得的N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺的消旋体(47.9mg)分馏。向所获得的保留时间长的馏份中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液，并将该混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(16.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.40(2H,m),0.47-0.58(2H,m),1.12-1.30(1H,m),1.34-1.48(1H,m),1.52-1.77(3H,m),1.91-2.04(2H,m),2.54-2.66(1H,m),3.01-3.16(1H,m),3.23-3.58(3H,m),3.87-4.00(4H,m),7.37-7.49(2H,m),7.59-7.62(1H,m),7.72-7.77(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.09(1H,s),9.31-9.55(2H,m),10.41-10.47(1H,m)。
实施例193
3-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例194
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例195
N-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例196
N-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例197
3-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例198
N-环戊基-3-(反式-2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例164相似的方法，制备实施例193至198的化合物。
实施例199
N-环戊基-3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐(50.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(28.6mg)溶于甲醇(5.00mL)/乙酸(0.50mL)中，加入1-环丙基哌啶-4-酮(0.066mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。在冰冷却下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.223mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(27.6mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.82(2H,m),1.09(2H,brs),1.37(1H,q,J＝6.4Hz),1.45-1.77(7H,m),1.83-1.94(2H,m),1.97-2.13(2H,m),2.23-2.35(2H,m),2.56-2.66(1H,m),2.72(1H,d,J＝1.9Hz),3.03-3.27(3H,m),3.40-3.73(3H,m),4.15-4.29(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.62(1H,s),7.67-7.73(1H,m),8.29(1H,d,J＝7.2Hz),9.91(2H,brs),10.41(1H,brs)。
实施例200
N-环戊基-3-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例201
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例202
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三盐酸盐
实施例203
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)苯甲酰胺三盐酸盐
实施例204
N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例205
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例206
3-(反式-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例207
N-(4-氟苯基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例164相似的方法，制备实施例200至207的化合物。
实施例208
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐(50.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(24.3mg)溶于甲醇(5.00mL)/乙酸(0.50mL)中，加入1-环丙基哌啶-4-酮(0.056mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，在冰冷却下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.189mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(31.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.74-0.87(2H,m),1.10(2H,brs),1.36(1H,q,J＝6.7Hz),1.58-1.74(3H,m),1.82-2.14(9H,m),2.31(2H,d,J＝13.3Hz),2.59-2.79(2H,m),3.02-3.29(2H,m),3.49-3.75(3H,m),3.91-4.06(1H,m),7.32-7.43(2H,m),7.64(1H,s),7.71(1H,d,J＝7.2Hz),8.35(1H,d,J＝7.6Hz),10.00(2H,brs),10.51(1H,brs)。
实施例209
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例210
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例211
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例164相似的方法，制备实施例209至211的化合物。
实施例212
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐(100mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(46.3mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(43.4mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(25.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.50(1H,m),1.54-1.80(3H,m),1.93-2.05(2H,m),2.59(4H,s),3.07-3.20(1H,m),3.25-3.38(2H,m),3.39-3.57(1H,m),3.84-3.98(2H,m),7.48(2H,s),7.63(1H,s),7.85(2H,s),9.34-9.61(2H,m),11.78-11.89(1H,m)。
实施例213
N-环戊基-2-氟-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基-2-氟苯甲酰胺盐酸盐(72.2mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(38.8mg)溶于甲醇(7.00mL)/乙酸(0.70mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.070mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，在冰冷却下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.302mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/二异丙醚结晶，得到标题化合物(30.7mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(1H,d,J＝5.3Hz),1.41-1.76(9H,m),1.80-2.04(4H,m),2.57(1H,brs),2.99(1H,brs),3.17(1H,d,J＝1.9Hz),3.31(2H,t,J＝11.5Hz),3.91(2H,d,J＝9.5Hz),4.18(1H,d,J＝6.1Hz),7.15-7.24(1H,m),7.31(2H,d,J＝5.3Hz),8.24(1H,d,J＝6.1Hz),9.60(2H,brs)。
实施例214
N-环戊基-2-甲氧基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将5-(2-氨基环丙基)-N-环戊基-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(125mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(64.4mg)溶于甲醇(12.4mL)/乙酸(1.24mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.116mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，在冰冷却下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.501mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(38.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.30(1H,m),1.41-1.74(9H,m),1.80-2.02(4H,m),2.86-2.98(1H,m),3.25-3.55(4H,m),3.85(3H,s),3.92(2H,dd,J＝12.1,3.4Hz),4.14-4.25(1H,m),7.06(1H,d,J＝8.7Hz),7.26(1H,dd,J＝8.5,2.1Hz),7.47(1H,d,J＝2.3Hz),7.99(1H,d,J＝7.6Hz),9.27(2H,brs)。
实施例215
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(2-氨基环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐(76.0mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(35.5mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入4,4-二氟环己酮(89.0mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC分馏(C18，移动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(40.0mg)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.49-2.09(6H,m),2.11-2.35(4H,m),2.44(3H,s),2.59-2.75(1H,m),3.12-3.24(1H,m),3.44-3.63(1H,m),3.95(3H,s),6.65(1H,s),7.45-7.62(2H,m),7.81-7.99(2H,m)。
实施例216
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例217
N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例218
3-(反式-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例219
3-(反式-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例220
N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
实施例221
2-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺
实施例222
5-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例184相似的方法，制备实施例216至222的化合物。
实施例223
5-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将5-(反式-2-氨基环丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐(125mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(54.9mg)溶于甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，在冰冷却下，加入4,4-二氟环己酮(138mg)，并将该混合物在室温下搅拌6小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)。在冰冷却下，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(2.00mL)，并将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，将残余物用甲醇/乙酸乙酯-二异丙醚的混合物重结晶，得到标题化合物(48.6mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37-1.46(1H,m),1.52-1.61(1H,m),1.62-1.78(2H,m),1.81-2.03(2H,m),2.06-2.21(4H,m),2.53-2.63(1H,m),2.66(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.29-3.48(1H,m),7.26-7.38(1H,m),7.48-7.57(2H,m),9.36-9.56(2H,m),12.86(1H,brs)。
实施例224
4-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺富马酸盐
实施例225
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例226
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例227
5-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
实施例228
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例184相似的方法，制备实施例224至228的化合物。
实施例229
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸(90.0mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.032mL)和三乙胺(0.108mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(118mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(111mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+377.2。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(110mg)溶于甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.91mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(75.7mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.39(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.98-1.15(1H,m),1.39-1.47(1H,m),1.49-1.64(3H,m),1.69-1.79(2H,m),2.59-2.68(1H,m),2.98(2H,d,J＝7.6Hz),3.09-3.16(1H,m),3.34-3.43(2H,m),3.81-4.07(3H,m),7.22-7.35(1H,m),7.57(1H,dd,J＝7.4,2.1Hz),7.68-7.88(1H,m),8.23-8.38(1H,m),9.20(2H,brs)。
实施例230
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基苯甲酸(90.0mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.032mL)和三乙胺(0.109mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(119mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(114mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+373.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(112mg)溶于甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.96mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时，在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(82.7mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.34-0.42(2H,m),0.55-0.64(2H,m),1.03-1.15(1H,m),1.23-1.31(1H,m),1.45-1.64(3H,m),1.68-1.78(2H,m),2.43(3H,s),2.53-2.59(1H,m),2.94-3.09(3H,m),3.33-3.43(2H,m),3.81-4.06(3H,m),7.27(1H,d,J＝8.0Hz),7.44(1H,d,J＝1.5Hz),7.61-7.68(1H,m),8.20(1H,d,J＝7.6Hz),9.09(2H,brs)。
实施例231
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
A)(反式-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(500mg)和两滴DMF溶于THF(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.196mL)，将该混合物在0℃下搅拌1小时，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(3.00mL)中，在60℃，将该溶液加入到5-甲基异噁唑-3-胺(265mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(110mg)的吡啶(5.00mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(436mg)。
MS(API+):[M+H]+358.0。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺二盐酸盐
向(反式-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(436mg)中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(325mg)。
MS(API+):[M-2HCl+H]+257.8。
C)N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)苯甲酰胺
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺二盐酸盐(153mg)和碳酸氢钠(131mg)溶于THF(1.00mL)/甲醇(1.00mL)中，并加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(0.081mL)。将该混合物在60℃下搅拌3小时，在冰冷却下，加入硼氢化钠(39.4mg)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将水倒入该反应混合物中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，并将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(50.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.89-1.27(4H,m),1.50-1.71(3H,m),1.82-1.88(1H,m),2.24-2.35(1H,m),2.41(3H,d,J＝0.8Hz),2.40-2.50(2H,m),3.17-3.29(2H,m),3.67-3.91(2H,m),6.75(1H,d,J＝0.8Hz),7.27-7.42(2H,m),7.56-7.65(1H,m),7.69-7.80(1H,m),11.23(1H,s)。
实施例232
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺二盐酸盐(175mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(96.0mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.10mL)中，加入环丁酮(125mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。再加入环丁酮(125mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(96.0mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.99mL)，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(20.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.60(2H,m),1.65-1.90(2H,m),2.00-2.35(4H,m),2.42(3H,d,J＝0.8Hz),2.53-2.63(1H,m),2.83-3.04(1H,m),3.65-4.06(1H,m),6.76(1H,d,J＝1.1Hz),7.40-7.52(2H,m),7.69-7.77(1H,m),7.84(1H,d,J＝10.6Hz),9.55(2H,brs),11.26(1H,s)。
实施例233
3-(反式-2-(二环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
利用与实施例232相似的方法，制备实施例233的化合物。
实施例234
N-(3,3-二氟环丁基)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
A)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(200mg)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(104mg)和三乙胺(0.302mL)溶于无水DMF(2.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(302mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)，将该混合物用乙酸乙酯提取两次(每次50.0mL)。合并提取物，用水(50.0mL)和饱和盐水(10.0mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物冷却至0℃，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(218mg)。
MS(API+):[M-HCl+H]+266.9。
B)N-(3,3-二氟环丁基)-3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)苯甲酰胺盐酸盐(218mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(116mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入4,4-二氟环己酮(193mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液(50.0mL)，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)加入到所获得的残余物中，减压蒸发溶剂，并将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(170mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-2.25(10H,m),2.55-3.14(6H,m),3.21-3.51(1H,m),4.07-4.41(1H,m),7.31-7.54(2H,m),7.59-7.79(2H,m),8.88(1H,d,J＝6.4Hz),9.57(2H,brs)。
实施例235
N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(500mg)和一滴DMF溶于THF(5.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入草酰氯(0.196mL)，将该混合物在0℃下搅拌1小时，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于THF(2.00mL)中，在60℃，将该溶液加入到3-甲基异噁唑-5-胺(265mg)的吡啶(5.00mL)溶液中，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。向所获得的残余物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)，将该混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，将所获得的残余物和硼烷-2-甲基吡啶复合物(298mg)溶于甲醇(5.00mL)/乙酸(0.50mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.538mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(4.00mL)。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(200mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.77(4H,m),1.87-2.08(2H,m),2.22(3H,s),2.60-2.65(1H,m),2.99-3.14(1H,m),3.23-3.58(3H,m),3.78-3.98(2H,m),6.32(1H,s),7.35-7.56(2H,m),7.68-8.05(2H,m),9.52(2H,brs),11.89(1H,s)。
实施例236
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-对甲苯甲酸(90.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(57.6mg)和三乙胺(0.145mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(119mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(111mg)。
MS(API+):[M+H]+369.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(111mg)溶于甲醇(5.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.96mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(89.8mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.36-0.43(2H,m),0.56-0.64(2H,m),1.02-1.15(1H,m),1.26-1.36(1H,m),1.52-1.60(1H,m),2.46(3H,s),2.57-2.66(1H,m),2.95-3.05(2H,m),3.08-3.18(1H,m),3.82(3H,s),7.33(1H,d,J＝8.0Hz),7.54-7.64(2H,m),7.74(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),8.00(1H,s),9.17-9.42(2H,m),10.38(1H,s)。
实施例237
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸(90.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(56.9mg)和三乙胺(0.144mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(118mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(87.2mg)。
MS(API+):[M+H]+373.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(2-(2-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯(110mg)溶于甲醇(5.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.93mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，在60℃下搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(87.2mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.32-0.42(2H,m),0.52-0.65(2H,m),0.99-1.17(1H,m),1.41-1.52(1H,m),1.58-1.68(1H,m),2.64-2.73(1H,m),2.93-3.03(2H,m),3.17-3.28(1H,m),3.82(3H,s),7.30-7.39(1H,m),7.59(1H,s),7.73(1H,dd,J＝7.4,2.1Hz),7.83-7.91(1H,m),8.01(1H,s),9.20-9.48(2H,m),10.49(1H,s)。
实施例238
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-对甲苯甲酸(400mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(257mg)和三乙胺(0.957mL)溶于DMF(10.0mL)中，在冰冷却下，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(626mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(500mg)。
MS(API+):[M+H]+371.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
向(反式-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg)中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。过滤收集所得到的固体，得到标题化合物(460mg)。
MS(API+):[M-2HCl+H]+271.3。
C)3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(200mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(93.0mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入环丁酮(0.065mL)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。再加入环丁酮(0.044mL)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(93.0mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌3小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.19mL)。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(159mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.35(1H,m),1.47-1.58(1H,m),1.73-1.93(2H,m),2.15-2.34(4H,m),2.45(3H,s),2.52-2.61(1H,m),2.93-3.06(1H,m),3.82(3H,s),3.84-3.97(1H,m),7.32(1H,d,J＝8.0Hz),7.56(1H,d,J＝1.5Hz),7.58-7.60(1H,m),7.70-7.76(1H,m),8.00(1H,s),9.47-9.72(2H,m),10.37(1H,s)。
实施例239
3-(反式-2-(环戊基氨基)环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-(反式-2-氨基环丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(150mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(70.1mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入环戊酮(0.116mL)，并将该混合物在氮气氛围中、在室温下搅拌4小时。再加入环戊酮(0.116mL)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(70.1mg)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.64mL)。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(80.0mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.38(1H,m),1.48-1.81(7H,m),1.93-2.11(2H,m),2.46(3H,s),2.53-2.66(1H,m),3.06-3.17(1H,m),3.66-3.74(1H,m),3.82(3H,s),7.31-7.37(1H,m),7.54-7.59(2H,m),7.70-7.76(1H,m),7.98-8.01(1H,m),8.99-9.25(2H,m),10.29-10.35(1H,m)。
实施例240
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(5-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-4-氟苯甲酸(90.0mg)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(48.1mg)和三乙胺(0.144mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(118mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化所获得的残余物(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(110mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+383.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(5-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)环丙基)氨基甲酸酯(110mg)溶于甲醇(5.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.89mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(73.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.41(2H,m),0.52-0.63(2H,m),0.97-1.15(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.52-1.64(1H,m),2.58-2.85(3H,m),2.87-3.03(4H,m),3.10-3.20(1H,m),4.15-4.33(1H,m),7.25-7.41(1H,m),7.53-7.66(1H,m),7.71-7.85(1H,m),8.88(1H,d,J＝6.4Hz),9.17(2H,brs)。
实施例241
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟苯甲酰胺盐酸盐
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)-4-氟苯基)环丙基)氨基甲酸酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-氟苯甲酸(90.0mg)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(48.1mg)和三乙胺(0.144mL)溶于无水DMF(4.00mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(118mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，减压浓缩，得到标题化合物(83.1mg)。
MS(API+):[M-(tert-Bu)+H]+383.3。
B)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-氟苯甲酰胺盐酸盐
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)-4-氟苯基)环丙基)氨基甲酸酯(83.1mg)溶于甲醇(4.00mL)中，加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(1.42mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(64.1mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.41(2H,m),0.52-0.60(2H,m),0.98-1.14(1H,m),1.26-1.37(1H,m),1.48-1.59(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.61-2.81(2H,m),2.87-3.04(5H,m),4.16-4.31(1H,m),7.18-7.28(1H,m),7.31-7.45(2H,m),8.81(1H,d,J＝6.8Hz),9.25(2H,brs)。
实施例242
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸(200mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(146mg)和三乙胺(0.402mL)溶于无水DMF(2.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(302mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于TFA(3.00mL)中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将所获得的残余物和硼烷-2-甲基吡啶复合物(19.6mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入4,4-二氟环己酮(49.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并减压浓缩。将所获得的残余物用HPLC分离(C18，移动相∶水/乙腈(含有0.1％TFA))。向获得的馏份中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.00mg)。
1HNMR(300MHz,CD3OD)δ1.47-2.09(6H,m),2.11-2.34(4H,m),2.37(3H,s),2.61(1H,ddd,J＝10.3,6.7,3.8Hz),3.12-3.17(1H,m),3.42-3.63(1H,m),3.99(3H,s),7.41-7.55(2H,m),7.76-7.88(2H,m),8.18(1H,s)。
实施例243
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
A)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(旋光异构体，保留时间长)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAKIC(MD026)(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶己烷/2-丙醇＝650/350)，将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的消旋体(20.8g)，得到保留时间长的标题化合物(10.0g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.13-1.27(2H,m),1.45(9H,s),2.02-2.14(1H,m),2.68-2.82(1H,m),3.90(3H,s),4.57-5.01(1H,m),7.29-7.41(2H,m),7.73-7.78(1H,m),7.81-7.87(1H,m)。
HPLC保留时间：16.062分钟(柱∶CHIRALPAKIC(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶己烷/2-丙醇＝650/350/1，流速∶0.5mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
B)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(旋光异构体，保留时间长)(10.0g)溶于乙醇(150mL)中，加入8mol/L氢氧化钠水溶液(8.58mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用6mol/L盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。依次用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(9.42g)。
MS(API-):[M-H]-276.2。
C)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](1.00g)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(481mg)和三乙胺(2.01mL)溶于无水DMF(10.0mL)中，在0℃，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.65g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。用短硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题化合物(1.10g)。
MS(API+):[M+H]+375.2。
D)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](1.10g)悬浮在乙酸乙酯(10.0mL)/甲醇(5.00mL)中，在室温下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(14.7mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集所得到的沉淀，得到标题化合物(1.02g)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.40(1H,m),1.43-1.53(1H,m),2.40-2.48(1H,m),2.65(3H,s),2.89-3.00(1H,m),7.43-7.58(2H,m),7.79-7.86(1H,m),7.88-7.95(1H,m),8.57(3H,brs),12.85(1H,brs)。
实施例244
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
A)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯(旋光异构体，保留时间短)
利用HPLC(柱∶CHIRALPAKIC(MD026)(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶己烷/2-丙醇＝650/350)，将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的消旋体(20.8g)分馏，得到保留时间短的标题化合物(10.0g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.09-1.28(2H,m),1.45(9H,s),1.93-2.23(1H,m),2.58-2.90(1H,m),3.90(3H,s),4.82(1H,brs),7.28-7.43(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.80-7.90(1H,m)。
B)3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例243的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(API-):[M-H]-276.1。
C)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例243的步骤C-D相似的方法，获得标题化合物。
实施例245
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
A)(反式-2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](700mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(323mg)和三乙胺(1.06mL)溶于无水DMF(7.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.15g)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题化合物(880mg)。
MS(API+):[M+H]+361.3。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
在室温下，向(反式-2-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](880mg)中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(725mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.33(1H,m),1.37-1.48(1H,m),1.50-1.67(2H,m),1.69-1.80(2H,m),2.34-2.45(1H,m),2.81-2.94(1H,m),3.32-3.44(2H,m),3.83-3.93(2H,m),3.94-4.06(1H,m),7.28-7.43(2H,m),7.61(1H,s),7.66-7.73(1H,m),8.27-8.35(1H,m),8.47(3H,brs)。
实施例246
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例245相似的方法，制备实施例246的化合物。
实施例247
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
A)(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](310mg)、环戊胺(0.134mL)和三乙胺(0.234mL)溶于无水DMF(3.00mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(510mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题化合物(380mg)。
MS(API+):[M+H]+345.2。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
在室温下，向(反式-2-(3-(环戊基氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](380mg)中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(310mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.33(1H,m),1.34-1.44(1H,m),1.44-1.78(6H,m),1.82-1.94(2H,m),2.29-2.40(1H,m),2.82-2.93(1H,m),4.14-4.31(1H,m),7.27-7.41(2H,m),7.56-7.61(1H,m),7.65-7.72(1H,m),8.20-8.27(1H,m),8.28-8.40(3H,m)。
实施例248
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例247相似的方法，制备实施例248的化合物。
实施例249
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
A)(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](600mg)、4,4-二氟环己胺(351mg)和三乙胺(0.905mL)溶于无水DMF(20.0mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(987mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(721mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.14-1.26(2H,m),1.45(9H,s),1.60-1.71(2H,m),1.80-2.04(2H,m),2.05-2.22(5H,m),2.70-2.79(1H,m),4.02-4.19(1H,m),4.83(1H,brs),6.00(1H,d,J＝6.4Hz),7.25-7.29(1H,m),7.29-7.36(1H,m),7.49-7.55(2H,m)。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](704mg)溶于甲醇(42.2mL)/THF(16.9mL)中，并将该混合物冷却至0℃。在室温下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(6.70mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(536mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23-1.32(1H,m),1.43(1H,dt,J＝9.8,4.9Hz),1.56-1.73(2H,m),1.81-1.98(3H,m),1.99-2.13(3H,m),2.35-2.45(1H,m),2.82-2.92(1H,m),3.94-4.04(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.60(1H,s),7.69(1H,dt,J＝7.6,1.5Hz),8.29(1H,d,J＝7.6Hz),8.49(3H,brs)。
实施例250
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例249相似的方法，制备实施例250的化合物。
实施例251
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
A)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](300mg)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二盐酸盐(276mg)和三乙胺(0.603mL)溶于无水DMF(10.0mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(494mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(331mg)。
MS(API+):[M+H]+442.1。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](314mg)溶于甲醇(18.8mL)/THF(7.53mL)中，并将该混合物冷却至0℃。在室温下，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(2.67mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(312mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.32(1H,m),1.39-1.48(1H,m),1.67-1.98(4H,m),2.36-2.44(1H,m),2.64-2.94(3H,m),3.10-3.27(2H,m),3.82-3.94(3H,m),7.29-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.2Hz),8.37(1H,d,J＝4.9Hz),8.49(3H,brs)。
实施例252
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例251相似的方法，制备实施例252的化合物。
实施例253
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺1/2富马酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](250mg)和碳酸氢钠(242mg)溶于甲醇(3.80mL)/THF(3.80mL)中，加入环丁酮(0.065mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下，进一步加入环丁酮(0.065mL)，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入硼氢化钠(32.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯/THF的混合物提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，向所获得的馏份中加入2mol/L盐酸/甲醇溶液(3.00mL)，并将该反应混合物减压浓缩。将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](139mg)。将3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](139mg)溶于水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯/THF的混合物提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物溶于甲醇(7.00mL)/乙酸乙酯(3.00mL)中，加入富马酸(41.8mg)的甲醇(3.00mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(81.3mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97-1.13(2H,m),1.49-1.66(2H,m),1.68-1.82(2H,m),1.85-1.93(1H,m),2.00-2.17(2H,m),2.29-2.35(1H,m),2.40-2.46(1H,m),2.64(3H,s),6.59(1H,s),7.33-7.44(2H,m),7.68-7.73(1H,m),7.79-7.87(1H,m)。
HPLC保留时间：9.640分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙基乙酸铵＝1000/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV254nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例254
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺1/2富马酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例253相似的方法，制备实施例254的化合物。
实施例255
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺醋酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](250mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(116mg)溶于甲醇(15.0mL)/乙酸(1.50mL)中，在冰冷却下，加入1-环丙基哌啶-4-酮(0.174mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入二异丙醚，并将所得到的沉淀过滤，得到标题化合物(300mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.88(2H,m),1.01-1.16(2H,m),1.41-1.53(1H,m),1.57-1.68(1H,m),1.91(3H,s),1.95-2.13(2H,m),2.19-2.34(2H,m),2.58-2.68(4H,m),2.71-2.78(1H,m),3.05-3.23(3H,m),3.45-3.67(3H,m),7.46-7.58(2H,m),7.82-7.90(1H,m),7.91-7.98(1H,m),9.82-10.34(2H,m),12.84(1H,brs)。
实施例256
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺醋酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间短)]
利用与实施例255相似的方法，制备实施例256的化合物。
实施例257
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺富马酸氢盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺醋酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](250mg)溶于水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯/THF的混合物提取。合并提取物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残余物溶于甲醇(8.00mL)/乙酸乙酯(4.00mL)中，加入富马酸(51.7mg)的甲醇(4.00mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(110mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.30(2H,m),0.34-0.43(2H,m),1.07-1.18(2H,m),1.24-1.32(2H,m),1.51-1.62(1H,m),1.71-1.83(2H,m),1.89-1.97(1H,m),2.10-2.23(2H,m),2.39-2.44(1H,m),2.56-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.82-2.92(2H,m),6.59(4H,s),7.34-7.45(2H,m),7.69-7.74(1H,m),7.80-7.87(1H,m)。
HPLC保留时间：20.804分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙胺/乙酸＝1000/0.1/0.1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV254nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例258
3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺富马酸氢盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例257相似的方法，制备实施例258的化合物。
实施例259
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](200mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(108mg)溶于甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，加入4,4-二氟环己酮(136mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(229mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.45(1H,m),1.49-2.24(13H,m),2.53-2.64(1H,m),2.96-3.12(1H,m),3.33-3.47(3H,m),3.83-4.08(3H,m),7.31-7.44(2H,m),7.63(1H,s),7.67-7.74(1H,m),8.26-8.35(1H,m),9.29-9.63(2H,m)。
mp：204-205℃
C21H28N2O2F2-HCl的分析计算值∶C,60.79；H,7.04；N,6.75。实测值∶C,60.74；H,6.98；N,6.76。
HPLC保留时间：25.020分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙胺/乙酸＝1000/0.125/0.375，流速∶0.5mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例260
3-(反式-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例259相似的方法，制备实施例260的化合物。
实施例261
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](350mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(189mg)溶于甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，加入环丁酮(0.097mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(275mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.39(1H,m),1.43-1.67(3H,m),1.68-1.90(4H,m),2.12-2.30(4H,m),2.42-2.48(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.33-3.44(2H,m),3.77-4.07(4H,m),7.28-7.43(2H,m),7.58-7.63(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.23-8.33(1H,m),9.22-9.55(2H,m)。
mp：188-190℃
C19H26N2O2-HCl的分析计算值∶C,65.04；H,7.76；N,7.98。实测值∶C,64.97；H,7.69；N,7.95。
HPLC保留时间：16.273分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙胺/乙酸＝1000/0.25/0.75，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例262
3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例261相似的方法，制备实施例262的化合物。
实施例263
N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](300mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(171mg)溶于甲醇(3.00mL)/乙酸(0.30mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.310mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，并将4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.534mL)加入到所获得的馏份中。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(300mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.43(1H,m),1.45-1.78(9H,m),1.81-2.03(4H,m),2.38-2.59(1H,m),2.96-3.09(1H,m),3.24-3.38(2H,m),3.39-3.55(1H,m),3.85-3.98(2H,m),4.14-4.29(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.58-7.65(1H,m),7.66-7.72(1H,m),8.17-8.32(1H,m),9.14-9.50(2H,m)。
mp：195-196℃；
C20H28N2O2-HCl的分析计算值∶C,65.83；H,8.01；N,7.68。实测值∶C,65.78；H,7.97；N,7.65。
HPLC保留时间：4.542分钟(柱∶CHIRALCELODRH(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶水/乙腈/TFA＝800/200/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV254nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例264
N-环戊基-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例263相似的方法，制备实施例264的化合物。
实施例265
N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](200mg)和硼烷-2-甲基吡啶复合物(97.0mg)溶于甲醇(20.0mL)/乙酸(2.00mL)中，加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.175mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(5.00mL)中，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.756mL)，并将该混合物在0℃下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(111mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33-1.44(1H,m),1.47-1.55(1H,m),1.57-1.72(4H,m),1.79-2.15(9H,m),2.98-3.09(1H,m),3.26-3.38(2H,m),3.41-3.57(1H,m),3.87-4.06(3H,m),7.32-7.37(1H,m),7.37-7.43(1H,m),7.61(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.2Hz),8.26(1H,d,J＝8.0Hz),9.19(2H,brs)。
mp：199-201℃
C21H28N2O2F2-HCl的分析计算值∶C,60.79；H,7.04；N,6.75。实测值∶C,60.81；H,7.08；N,6.78。
HPLC保留时间：6.404分钟(柱∶CHIRALCELODRH(商标名)，4.6mmIDx250mmL，DaicelCorporation制造，移动相∶水/乙腈/TFA＝800/200/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV254nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例266
N-(4,4-二氟环己基)-3-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例265相似的方法，制备实施例266的化合物。
实施例267
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](200mg)和碳酸氢钠(152mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(0.056mL)。在氮气氛围中，将该反应混合物在60℃下搅拌2小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(45.7mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.211mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(128mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.11-0.19(1H,m),0.21-0.30(1H,m),0.38-0.54(2H,m),0.94-1.08(1H,m),1.20-1.33(2H,m),1.43(9H,s),1.54-1.76(4H,m),1.78-2.04(2H,m),2.12-2.20(3H,m),2.84-2.91(1H,m),3.01(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),3.29(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),4.03-4.17(1H,m),6.04(1H,brs),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.50(1H,dt,J＝7.2,1.7Hz),7.55(1H,s)。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](128mg)溶于THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)中，在℃，加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.07mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷结晶，得到标题化合物(79.1mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.31-0.41(2H,m),0.54-0.62(2H,m),0.99-1.12(1H,m),1.31-1.40(1H,m),1.49-1.59(1H,m),1.60-1.72(2H,m),1.81-1.97(3H,m),1.98-2.12(3H,m),2.53-2.59(1H,m),2.93-3.05(3H,m),3.99(1H,q,J＝8.7Hz),7.31-7.36(1H,m),7.36-7.42(1H,m),7.61(1H,s),7.67-7.73(1H,m),8.27(1H,d,J＝7.2Hz),9.16(2H,brs)。
mp：179-181℃
C20H26N2OF2-HCl的分析计算值∶C,62.41；H,7.07；N,7.28。实测值∶C,62.41；H,7.20；N,7.27。
HPLC保留时间：40.244分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙胺/乙酸＝1000/0.25/0.75，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例268
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)苯甲酰胺盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例267相似的方法，制备实施例268的化合物。
实施例269
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
A)叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)]
将3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](302mg)和碳酸氢钠(184mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入环丙基甲醛(0.068mL)。在氮气氛围中，将该反应混合物在60℃下搅拌3小时，并在冰冷却下，加入硼氢化钠(55.2mg)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.254mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(177mg)。
MS(API+):[M+H]+496.3。
B)3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将叔丁基(环丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基)环丙基)氨基甲酸酯[旋光异构体，衍生自3-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)苯甲酸甲酯的化合物(旋光异构体，保留时间长)](177mg)溶于THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)中，并将该混合物冷却至0℃。加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(1.34mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(192mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.33-0.41(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.02-1.17(1H,m),1.30-1.39(1H,m),1.47-1.55(1H,m),1.56-1.65(1H,m),1.69-1.81(1H,m),1.84-2.02(3H,m),2.61(1H,ddd,J＝9.9,6.3,3.4Hz),2.86-3.09(4H,m),3.26-3.36(1H,m),3.41(1H,t,J＝6.4Hz),3.64(1H,t,J＝6.6Hz),7.31-7.36(1H,m),7.36-7.41(1H,m),7.67(1H,s),7.69-7.73(1H,m),8.47(1H,d,J＝7.2Hz),9.52(2H,brs)。
HPLC保留时间：9.514分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙胺/乙酸＝1000/1/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例270
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(旋光异构体，保留时间短)
利用与实施例269相似的方法，制备实施例270的化合物。
实施例271
3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺3/2富马酸盐(旋光异构体，保留时间长)
将3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐(旋光异构体，保留时间长)(167mg)溶于甲醇中，在冰冷却下，加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。合并提取物，用水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，并减压浓缩。将所获得的残余物溶于甲醇(2.00mL)中，加入富马酸(52.2mg)的乙醇(3.00mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。将该反应混合物减压浓缩，将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(65.4mg)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.09-0.18(2H,m),0.37-0.46(2H,m),0.82-0.96(1H,m),1.02-1.19(2H,m),1.50-1.66(2H,m),1.70-1.81(2H,m),2.01(1H,dd,J＝9.1,4.9Hz),2.36-2.47(2H,m),2.58(2H,d,J＝6.8Hz),2.88-2.98(2H,m),3.16(2H,q,J＝10.2Hz),3.25-3.45(2H,m),3.68-3.84(1H,m),6.58(3H,s),7.18-7.24(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.48(1H,s),7.59(1H,d,J＝7.2Hz),8.16(1H,d,J＝8.0Hz)。
mp：120-122℃
C21H28N3OF3-1.5C4H4O4的分析计算值∶C,56.94；H,6.02；N,7.38。实测值∶C,56.74；H,6.09；N,7.35。
HPLC保留时间：9.579分钟(柱∶CHIROBIOTICV2(商标名)，4.6mmIDx250mmL，Sigma-AldrichCo.LLC制造，移动相∶甲醇/三乙基乙酸铵＝1000/1，流速∶1.0mL/min，温度∶30℃，检测∶UV220nm，浓度∶0.5mg/mL，注射体积∶0.010mL)
实施例272
2-(反式-2-氨基环丙基)-5-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
A)(E)-3-(2-溴-4-氟苯基)丙烯酸甲酯
向2-溴-4-氟苯甲醛(7.68g)的甲苯(20.0mL)溶液中加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(3.11g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向该反应混合物中加入甲苯，并将该混合物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.90g)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.82(3H,s),6.33(1H,d,J＝16.3Hz),7.02-7.10(1H,m),7.34-7.39(1H,m),7.60(1H,dd,J＝8.9,5.9Hz),7.99(1H,d,J＝16.3Hz)。
B)反式-2-(2-溴-4-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯
利用与实施例63的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.28-1.33(1H,m),1.59-1.66(1H,m),1.73-1.81(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.75(3H,s),6.90-7.04(2H,m),7.32(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz)。
C)反式-2-(2-溴-4-氟苯基)环丙甲酸
将反式-2-(2-溴-4-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(840mg)溶于甲醇(15.0mL)/THF(10.0mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(4.61mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用二乙醚洗涤。在冰冷却下，将水层用6mol/L盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(625mg)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.35-1.43(1H,m),1.64-1.73(1H,m),1.74-1.81(1H,m),2.66-2.76(1H,m),6.91-7.07(2H,m),7.33(1H,dd,J＝8.0,2.7Hz)。
D)2-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-氟苯甲酸甲酯
利用与实施例109的步骤A和B相似的方法，获得标题化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.17-1.26(2H,m),1.46(9H,s),2.48-2.58(2H,m),3.92(3H,s),5.18(1H,brs),7.08-7.21(2H,m),7.56-7.65(1H,m)。
E)2-(反式-2-氨基环丙基)-5-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例63的步骤D-F相似的方法，获得标题化合物。
实施例273
2-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用与实施例175相似的方法，制备实施例273的化合物。
按照上述实施例所描述的方法或与其类似的方法制备的化合物示于下表中。在该表中，MS表示测定值。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
[表1-24]
[表1-25]
[表1-26]
[表1-27]
[表1-28]
[表1-29]
[表1-30]
[表1-31]
[表1-32]
[表1-33]
[表1-34]
[表1-35]
实验实施例1
按照书本(Maniatis等人MolecularCloning,ColdSpringHarborLaboratory,1989)所描述的方法或试剂所附方案描述的方法，进行如下所述的遗传工程方法。
(1)构建带有TEV蛋白酶分裂序列的GST标记的表达载体
利用连续2次的PCR方法，构建带有TEV蛋白酶分裂序列的GST标记的表达载体。首先，使用pGEX6P1(GEHealthcare)作为模板进行PCR、两个引物
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
[SEQIDNO:1]
GST-Tv-R1:
5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’
[SEQIDNO:2]
以及PrimeStarGXLDNA聚合酶(TAKARABIOINC.)进行PCR。将0.5μl模板DNA、PrimeStarGXLDNA聚合酶缓冲剂10μL、4μl2.5mMdNTP溶液、各自1.5μl的10μM引物溶液、1μLPrimeStarGXLDNA聚合酶和31.5μl消毒的蒸馏水混合。在98℃下处理1分钟之后，使PCR开始，在98℃下经过10秒钟、在65℃下经过5秒钟、在72℃下经过25秒钟，使反应重复35次，而后在72℃下反应1分钟。然后，使用获得的PCR产物作为模板进行PCR、两个引物
GST-Sw-F:
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
[SEQIDNO:1]
GST-Tv-R2:
5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’
[SEQIDNO:3]
以及PrimeStarGXLDNA聚合酶。将0.5μl模板DNA、PrimeStarGXLDNA聚合酶缓冲剂10μL、4μl2.5mMdNTP溶液、各自1.5μl的10μM引物溶液、1μLPrimeStarGXLDNA聚合酶和31.5μl消毒的蒸馏水混合。在98℃下处理1分钟之后，使PCR反应开始，在98℃下经过10秒钟、在65℃下经过5秒钟、在72℃下经过25秒钟，使反应重复25次，而后在72℃下反应1分钟。将获得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并从凝胶中回收含有一部分GST基因的大约0.3kbpDNA片段。将回收的DNA片段用限制酶SwaI(NewEnglandBiolabs)和BamHI(TakaraBioInc.)裂解，并插入到pGEX6P1的SwaI/BamHI位点中，构成表达载体pGEX7V1。
(2)克隆人LSD1(AOF2)基因
利用PCR方法来克隆人LSD1基因，使用脑cDNA文库(TakaraBioInc.)作为模板、两个引物
hLSD1-NheI-ko-F:
5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’
[SEQIDNO:4]
hLSD1-St-NotI-R:
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
[SEQIDNO:5]
以及PyrobestDNA聚合酶(TakaraBioInc.)。将0.5μl模板DNA、5μLPyrobestDNA聚合酶、4μl2.5mMdNTP溶液、各自2.5μL的10μM引物溶液、0.5μLPyrobestDNA聚合酶和35μL消毒的蒸馏水混合。在98℃下处理1分钟之后，使PCR反应开始，在98℃下经过10秒钟、在68℃下经过5秒钟、在72℃下经过2.5分钟，使反应重复35次，而后在72℃下反应1分钟。将获得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并从凝胶中回收含有一部分人类LSD1基因的大约2.5kbpDNA片段。将回收的DNA片段用限制酶NheI和NotI(TakaraBioInc.)裂解，并插入到pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的NheI/NotI位点中，构成表达质粒pcDNA3.1/hLSD1。
(3)在大肠杆菌中构建人LSD1(172-833)的表达质粒
利用PCR方法，在大肠杆菌中构建人LSD1(172-833)的表达质粒，使用pcDNA3.1/hLSD1作为模板、两个引物
hLSD1-172aa-Bgl2-F:
5’-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3’
[SEQIDNO:6]
hLSD1-833aa-St-NotI-R:
5’-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3’
[SEQIDNO:7]
以及PrimeStarMAXDNA聚合酶(TakaraBioInc.)。将1μL模板DNA、25μLPrimeStarMAXDNA聚合酶、各自1.5μL的10μM引物溶液和21μL消毒的蒸馏水混合。在98℃下处理1分钟之后，使PCR反应开始，在98℃下经过10秒钟、在68℃下经过8秒钟，使反应重复25次，而后在72℃下反应1分钟。将获得的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并从凝胶中回收含有人LSD1(172-833)基因的大约2kbpDNA片段。将回收的DNA片段用限制酶BglII和NotI(TakaraBioInc.)裂解，并插入到pGEX7V1的BamHI/NotI位点中，构成表达质粒pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)。
(4)制备LSD1
利用表达质粒pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)，将大肠杆菌C43(DE3)pLysS进行转化。将获得的重组大肠杆菌接种在加入了100mg/L氨苄西林和35mg/L氯霉素的TB培养基(1.2％胰胨、2.4％酵母抽提物、0.4％甘油、17mM磷酸二氢钾和72mM磷酸氢二钾)中，并在37℃培养。当混浊度达到500Klett单位时，将培养温度改变为16℃，为了诱导表达，加入IPTG(异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷)，最后浓度为0.5mM，引起表达，并将细胞进一步培养14小时。将培养基在6,000g下离心15分钟，回收大肠杆菌小粒。
将大肠杆菌小粒(12L培养基)悬浮在1000mLPBS(Immuno-BiologicalLaboratoriesCo.,Ltd.)、0.15MNaCl、5％(V/V)甘油(缓冲剂A)和5000单位的Benzonase(Merck)中，并加入1000mg溶菌酶和10片蛋白酶抑制剂(Roche)。使用Branson超声粉碎器，利用超声作用，将该悬浮液破裂3分钟，并在33,000g下离心60分钟，回收上清液。将上清液施加到预先用0.1MTris(pH8.0)、0.15MNaCl、5％(V/V)甘油(缓冲剂B)平衡的两个GSTrap4B5mL柱(GEHealthcare)上，并将每个柱用30mL缓冲剂B洗涤。利用缓冲剂B(加入了13mLGSH，最后浓度为20mM)，从每个柱中洗脱出GST-hLSD1(172-833)，施加到预先用缓冲剂B平衡的两个HiLoad26/60Superdex200pg柱(GEHealthcare)上，并用380mL缓冲剂B洗脱。利用20mMTris(pH8.0)(缓冲剂C)，将含有GST-hLSD1(172-833)的总共60mL馏份稀释5倍，施加到预先用缓冲剂C平衡的MonoQ10/100GL柱(GEHealthcare)上，进行0-500mMNaCl梯度洗脱，得到纯的GST-hLSD1(172-833)。将3.4mgHis-TEV蛋白酶加入到大约34mgGST-hLSD1(172-833)中，并在4℃下，将该混合物用50mMTris(pH8.0)、0.5mMEDTA、1mMDTT处理16小时，使GST标记断裂。将断裂反应之后的反应混合物施加到两个串联的柱上：1mLNi-NTASuperflow柱(QIAGEN)，以及GSTrap4B5mL柱(GEHealthcare)，将两个柱预先用缓冲剂A(加入咪唑，最后浓度为20mM)平衡，并回收含有hLSD1(172-833)(不含GST-标记)的流过的馏份。利用AmiconUltra15(NWCO30K)(MilliporeJapan)，浓缩至10mL，用缓冲剂A平衡的HiLoad26/60Superdex200pg柱(GEHealthcare)纯化，得到hLSD1纯产物(8.4mg)。利用BCA蛋白试验试剂盒(ThermoFisherScientificK.K.)，使用牛血清白蛋白作为标准，测定hLSD1的蛋白浓度。
(5)测定LSD1的抑制活性
将试验化合物溶于2.5％DMSO中，将4μL加入到3μL含有7.5ngLSD1的反应溶液(50mMTris-HCl(pH8.0)、0.1％BSA、1mMDTT)中，并使该混合物在室温下反应60分钟。加入3μL生物素-组蛋白H3单甲基化的K4肽溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(生物素)-CONH2)(3.3μM)，使反应开始。在室温下反应5分钟之后，加入1mM2-PCPA溶液(5μL)，使反应终止。进一步加入5μL含有铕示踪的抗组蛋白H3抗体(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.)和链亲和素-XL665(Cisbio)的检测溶液(800mM氟化钾，0.1％BSA)，并将该混合物静置60分钟。利用Envision(PerkinElmer)测定时间分辨荧光(激发320nm，发射615nm，665nm)。利用下式计算试验化合物的LSD1抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物计数-空白)÷(对照-空白))x100
在没有加入化合物的条件下，LSD1酶反应混合物的计数代表对照，在没有加入化合物并且没有加入LSD1酶的条件下的计数代表空白。达到50％抑制率所需要的浓度作为IC50值。结果示于表2中。
实验实施例2
(1)测定MAO-A抑制活性
下面按照PromegaKK的MAO-Glo(注册商标)试验，描述了MAO-A抑制活性评价。
将试验化合物溶于4％DMSO中，将12.5μL加入到25μL含有400ngMAO-A酶(Sigma-AldrichCo.LLC.)的反应溶液(100mMHEPES(pH7.5)，5％甘油)中，并使该混合物在室温下反应10分钟。加入12.5μL的MAO底物(PromegaKK)(160μM)，使反应开始。在室温下反应60分钟之后，加入Luciferine检测试剂(PromegaKK)(50μL)，使反应终止。在搅拌下，在室温下反应20分钟之后，利用Envision(PerkinElmer)测定荧光。利用下式计算试验化合物的MAO-A抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物计数-空白)÷(对照-空白))x100
在没有加入化合物的条件下，MAO-A酶反应混合物的计数表示对照，在没有加入化合物并且没有加入MAO-A酶的条件下的计数表示空白。达到50％抑制率所需要的浓度作为IC50值。结果示于表2中。
(2)测定MAO-B抑制活性
下面按照PromegaKK的MAO-Glo(注册商标)试验，描述了MAO-B抑制活性评价。
将试验化合物溶于4％DMSO中，将12.5μL加入到25μL含有400ngMAO-B酶(Sigma-AldrichCo.LLC.)的反应溶液(100mMHEPES(pH7.5)，5％甘油，10％DMSO)中，并使该混合物在室温下反应10分钟。加入12.5μL的MAO底物(PromegaKK)(16μM)，使反应开始。在室温下反应60分钟之后，加入Luciferine检测试剂(PromegaKK)(50μL)，使反应终止。在搅拌下，在室温下反应20分钟之后，利用Envision(PerkinElmer)测定荧光。利用下式计算试验化合物的MAO-B抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物计数-空白)÷(对照-空白))x100
在没有加入化合物的条件下，MAO-B酶反应混合物的计数表示对照，在没有加入化合物并且没有加入MAO-B酶的条件下的计数表示空白。达到50％抑制率所需要的浓度作为IC50值。结果示于表2中。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
如表2所示，本发明的化合物具有优良的LSD1抑制活性。另外，本发明化合物的MAO-A抑制活性和MAO-B抑制活性低，本发明的化合物具有选择性的LSD1抑制活性。
实验实施例3
Gad1H3K4甲基化在大鼠原始培养神经元中诱导活性
实验方法
从胚胎期19天的胎儿SD大鼠中分离出海马和大脑皮层，使用神经细胞解离培养基(SUMITOMOBAKELITECO.,LTD.,#MB-X9901)，制备细胞悬液，并涂覆在聚D-赖氨酸涂渍的6孔板(JapanBD,#356413)上，密度为900000个细胞/孔。在37℃和5％CO2条件下，将细胞在含有B27补充物(Invitrogen，#17504044，1:50稀释)、2mML-谷氨酰胺(Lonza，#B76053)、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素(Lonza，#17-602E)和20μg/mL硫酸庆大霉素(Lonza，#17-519Z)的神经干细胞(neurobasal)培养基(Invitrogen，#211103049)中培养9-12天。
而后，加入化合物，最后浓度为1或10μM，并将细胞再培养3天。吸出培养上清液，加入冰冷的PBS，并使用细胞刮棒(IWAKI)，将细胞悬液收集在冰上。在3000rpm、4℃下离心5分钟，取出上清液，并将小粒悬浮在细胞溶解缓冲剂1[60mMKCl、30mMNaCl、10mMMgCl2、0.2mMEGTA、30mMTris-HCl(pH7.6)、0.3M蔗糖、0.5mMDTT、蛋白酶抑制剂(Roche，#4693132)](750μL)中。再加入0.3％NP40/细胞溶解缓冲剂1(750μL)，并在冰上培养5分钟，使细胞溶解。而后，将悬浮液在10000g、4℃下离心10分钟，取出上清液，将小粒悬浮在细胞溶解缓冲剂2[60mMKCl、30mMNaCl、10mMMgCl2、0.2mMEGTA、30mMTris-HCl(pH7.6)、1.2M蔗糖、0.5mMDTT、蛋白酶抑制剂(Roche，#4693132)](1mL)中，并将该悬浮液在10000g、4℃下离心10分钟。取出上清液，将小粒悬浮在MNase缓冲剂[50mMTris-HCl(pH7.6)、4mMMgCl2、1mMCaCl2、0.3M蔗糖、蛋白酶抑制剂(Roche，#4693132)](180μL)中，加入MNaseI(Thermo#88216)，最后浓度为5U/mL，并将该混合物在37℃下培养20分钟。加入0.5MEDTA(10μl)，并将该混合物在13000rpm、4℃下离心5分钟。收集上清液，作为染色质片段，并对其进行染色质免疫沉淀反应。
使用OneDayChIP试剂盒(Diagenode，#313-80461)和H3K4me2抗体(Millipore，#07-030)，进行染色质免疫沉淀反应。使用染色质免疫沉淀反应所获得的DNA作为模板，进行Gad1基因上游基因组区域的定量PCR，并将测定值作为Gad1H3K4me2水平。利用ABIPRISM7900HT序列检测系统(AppliedBiosystems)，使用正向引物∶
5'-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3'(SEQIDNO∶8)、反向引物∶
5'-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3'(SEQIDNO∶9)以及SYBRGreenRealtimePCRMasterMix-Plus-(TOYOBO，#QPK-212)，进行定量PCR。当加入化合物时，通过H3K4me2水平，表示化合物所产生的Gad1H3K4me2诱导，与作为100％的对照物(没有加入化合物)的H3K4me2水平相比较。
Gad1H3K4me2诱导活性(％)(表示为对照物的百分数的H3K4me2诱导)＝(加入化合物时的H3K4me2水平÷没有加入化合物时的H3K4me2水平)×100
通过上述方法测定的每个化合物的Gad1H3K4me2诱导活性示于表3中。
[表3]
从上述结果可知，本发明的化合物对H3K4甲基化具有诱导效果。
实验实施例4
评价小鼠的血细胞数量
实验方法
在饲养装置中，使雄性ICR小鼠(下文中的小鼠)适应至少一周。在饲养室中喂养小鼠，在12:12小时照明-黑暗循环中，控制饲养室的温度和湿度，并允许自由地摄入食物和水。
将化合物悬浮在0.5％甲基纤维素/0.02％柠檬酸/蒸馏水中，并口服给予。给予小鼠的所有化合物的剂量为1mg/kg、10mg/kg、50mg/kg或100mg/kg(体重)。给予化合物的第2天，采集全血。
使用SysmexXT-1800i(SysmexCorporation)，测定每单位体积的所采集的全血中的白细胞数量、红细胞数量和血小板数量。将该数量与没有给予化合物(对照组)的小鼠的每种血细胞数量的平均值进行比较，测定每个化合物对每种血细胞数量的影响，并且以百分数形式来表示给予化合物的小鼠的每种血细胞数量的数值。
化合物给予组的血细胞数量与对照组的血细胞数量相比较的百分数(％)＝(化合物给予组的平均血细胞数量÷非化合物给予组的平均血细胞数量)×100
相比于对照组，通过上述方法测定的化合物给予组的血细胞数量的百分比(％)示于表4中。
从上述结果可知，本发明的化合物降低了对白细胞数量、红细胞数量和血小板数量的影响。
实验实施例5
评价小鼠的海马分布
实验方法
在饲养装置中，使雄性ICR小鼠(下文中的小鼠)适应至少一周。在饲养室中喂养小鼠，在12:12小时照明-黑暗循环中，控制饲养室的温度和湿度，并允许自由地摄入食物和水。
将化合物悬浮在0.5％甲基纤维素/0.02％柠檬酸/蒸馏水中，并口服给予。给予小鼠的所有化合物的剂量为10mg/kg(体重)。
从给予化合物开始，在0.5小时、或1小时、或1.5小时采集血样，并同时分离海马。利用LC/MS/MS方法，测定每种试验化合物的血浆浓度和海马浓度，计算比值(海马/血浆浓度比)，并评价在海马中的分布状况。结果示于表5中。
如表5所示，证明所有的本发明化合物已经分布到海马中。
缩写列表
H3K4me2∶在赖氨酸4处二甲基化的组蛋白H3
PBS∶磷酸盐缓冲盐水
EGTA∶乙二醇四乙酸
DTT∶二硫苏糖醇
NP40∶NonidetP-40
MNase∶微球菌核酸酶
EDTA：乙二胺四乙酸
定量PCR(qPCR)∶定量聚合酶链式反应
制剂实施例1
例如，按照下列配方，可以制备含有本发明化合物作为活性成分的药物。
1.胶囊剂
(1)实施例1所获得的化合物：10mg
(2)乳糖：90mg
(3)结晶纤维素：70mg
(4)硬脂酸镁：10mg
1个胶囊剂：180mg
将上述(1)、(2)和(3)总量以及5mg(4)混合，并将该混合物造粒。向其中加入余下的5mg(4)，并将全部混合物密封在胶囊中。
2.片剂
(1)实施例1所获得的化合物：10mg
(2)乳糖：35mg
(3)玉米淀粉：150mg
(4)结晶纤维素：30mg
(5)硬脂酸镁：5mg
1个片剂：230mg
将上述(1)、(2)和(3)的总量以及20mg(4)和2.5mg(5)混合，并将该混合物造粒。向其中加入余下的10mg(4)和2.5mg(5)，并将该混合物压缩模塑，得到片剂。
工业实用性
本发明的化合物具有优良的LSD1抑制作用，并且用作药物，例如，癌症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病等等的预防或治疗剂。
本申请基于在日本申请的专利申请2012-227243和2013-22534，本文以引证的方式结合其全部内容。

Claims (19)

1.下式所代表的化合物
其中，A是任选具有取代基的烃基团，或任选具有取代基的杂环基团；
B是任选进一步具有取代基的苯环；
R1、R2和R3各自独立地是氢原子、任选具有取代基的烃基团或任选具有取代基的杂环基团；
A和R1任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团；
R2和R3任选相互结合，与相邻的氮原子一起形成任选具有取代基的环基团，
或其盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中，A是
(1)任选具有取代基的C1-6烷基，
(2)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(3)任选具有取代基的C6-14芳基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(5)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有取代基，或
(6)任选具有取代基的杂环基团，
或其盐。
3.按照权利要求1的化合物，其中，B是任选进一步具有1至3个选自下列的取代基的苯环：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基，
或其盐。
4.按照权利要求1的化合物，其中，R1是
氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，
或其盐。
5.按照权利要求1的化合物，其中，R2是
氢原子、任选具有取代基的C1-6烷基或C3-8环烷基，
或其盐。
6.按照权利要求1的化合物，其中，R3是
(1)氢原子，
(2)任选具有取代基的C1-6烷基，
(3)任选具有取代基的C3-8环烷基，
(4)带有C6-14芳基的C1-6烷基，所述C6-14芳基任选具有取代基，所述C1-6烷基任选进一步具有取代基，
(5)任选具有取代基的C3-8环烷基-C1-6烷基，
(6)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有取代基，或
(7)任选具有取代基的杂环基团，
或其盐。
7.按照权利要求1的化合物，其中，A是
(1)任选带有C3-8环烷基的C1-6烷基，所述C3-8环烷基任选具有1至5个卤素原子，
(2)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，
(3)任选具有1至3个选自下列的取代基的苯基：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、苯基和任选具有1至3个氧代基团的硫吗啉基，
(c)C1-6烷基磺酰基，
(d)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷氧基，
(e)苯基，
(f)嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、二氢咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代，和
(g)任选具有1至3个C1-6烷基的嘧啶基硫基，
(4)各自带有苯基的甲基或乙基，所述苯基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)氰基，
(b)各自任选带有1至3个氧代基团的吗啉基或吡咯烷基，
(c)苯氧基，和
(d)吡嗪基氧基，
所述甲基或乙基各自任选进一步带有吗啉基，
(5)带有杂环基团的C1-6烷基，所述杂环基团任选具有1至3个选自C1-6烷基的取代基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子，
所述杂环基团选自吡啶基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯和吡嗪基，或
(6)吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、吲唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氮杂环庚烷基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并噁嗪基、苯并咪唑基、喹喔啉基、7,8,9,10-四氢-6H-氮杂并[1,2-a]苯并咪唑基或四氢喹唑啉基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个选自下列的取代基的C1-6烷基：卤素原子、C3-8环烷基和任选具有1至5个卤素原子的苯基，
(b)任选具有1至5个卤素原子的苯基，
(c)氧代，
(d)羟基，
(e)任选具有1至5个卤素原子的苯氧基，和
(f)吗啉基或噻吩基；
B是任选进一步具有1至3个选自下列的取代基的苯环：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子或任选具有1至3个氰基的C1-6烷基；
R2是氢原子或C3-8环烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(4)带有苯基的甲基，所述苯基任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)二-C1-6烷基氨基，和
(f)吡嗪基，
(5)C3-8环烷基-C1-6烷基，
(6)具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基：3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、噻吩基和四氢吡喃基，每个任选具有1至3个选自C1-6烷基和氧代的取代基，或
(7)哌啶基、四氢吡喃基或四氢硫吡喃基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，
(b)C3-8环烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，和
(d)氧代；和
A和R1任选相互键合，与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基或1,3-二氢-2H-异吲哚基，
或其盐。
8.按照权利要求1的化合物，其中，A是
(1)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，
(2)任选具有一个嘧啶基的苯基，或
(3)哌啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有1至3个选自下列的取代基：C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至5个选自卤素原子和C3-8环烷基的取代基；
B是任选进一步具有一个选自下列的取代基的苯环：
(1)卤素原子，
(2)C1-6烷基，和
(3)C1-6烷氧基；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(2)C3-8环烷基-C1-6烷基，
(3)具有一个四氢吡喃基的C1-6烷基，或
(4)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个选自下列的取代基：
(a)任选具有1至5个卤素原子的C1-6烷基，和
(b)C3-8环烷基，
或其盐。
9.按照权利要求1的化合物，其中，A是
(1)任选具有1至5个卤素原子的C3-8环烷基，或
(2)哌啶基、异噁唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，每个任选具有一个C1-6烷基，所述C1-6烷基任选具有1至5个卤素原子；
B是苯环；
R1是氢原子；
R2是氢原子；
R3是
(1)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基，
(2)C3-8环烷基-C1-6烷基，或
(3)哌啶基或四氢吡喃基，每个任选具有一个C3-8环烷基，
或其盐。
10.3-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)苯甲酰胺或其盐。
11.3-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺或其盐。
12.3-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺或其盐。
13.含有按照权利要求1的化合物或其盐的药物。
14.按照权利要求13的药物，其是LSD1抑制剂。
15.按照权利要求13的药物，其是精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的预防或治疗剂。
16.按照权利要求1的化合物或其盐，用于预防或治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病。
17.在哺乳动物中抑制LSD1的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
18.预防或治疗哺乳动物的精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的化合物或其盐。
19.按照权利要求1的化合物或其盐用于制备精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或亨廷顿氏舞蹈病的预防或治疗剂的用途。
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