LSD1抑制剂及其制备方法和应用
相关申请的交叉引用
本申请主张2017年1月24日提交的中国专利申请CN201710060400.5、2017年8月24日提交的中国专利申请CN201710736745.8和2017年12月28日提交的中国专利申请CN201711460525.3的优先权,其内容在此并入本申请。
技术领域
本发明涉及一类作为赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)抑制剂的环丙胺类化合物,及其在制备治疗与LSD1相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
表观遗传通过不同机制调控基因的表达,这些机制包括对组蛋白的共价修饰,比如甲基化或去甲基化;对DNA的共价修饰,比如甲基化或羟甲基化;以及对核染色质的重组[Xueshun Wang,Boshi Huang,Takayoshi Suzuki et al.,Epigenomics,2015,1379-1396;]。尽管这些修饰并不改变DNA的基础序列,但这种表观遗传的变化可能通过细胞分裂在整个细胞生命周期或者细胞迭代过程持续存在[Adrian Bird,Nature,2007,396-398]。因此表观遗传功能异常会引发和参与各种疾病病理过程[James T Lynch,William J Harris&Tim C P Somervaille,Expert Opin.Ther.Targets,2012,1239-1249],比如各种实体瘤,血液瘤,病毒感染,神经异常等疾病。因此,表观遗传学现在成为药物研发领域的研究热点。赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1也称作KDM1A)是2004年发现的第一个去甲基化酶,属于黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖的氨基氧化酶家族。[Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson et al.,Cell,2004,941–953][Daniel P.Mould,Alison E.McGonagle,Daniel H.Wiseman et al.,Medicinal Research Reviews,2015,586–618]。LSD1结构包括三个主要部分:N-末端的SWIRM结构域,C-末端的氨基氧化酶结构域(AOL)和中央突出的Tower域。[Ruchi Anand,Ronen Marmorstein,the Journal of Biological Chemistry,2007,35425–35429]。C-末端的氨基氧化酶结构域包括两个活性口袋,一个是FDA结合的位点,另一个是用于识别并与底物结合的位点[Pete Stavropoulos,Günter Blobel,AndréHoelz,Nature Structral&Molecular Biology,2006,626-632]。SWIRM结构域的功能还没有明确的结论,它不直接参与FAD或者底物的结合,但是这个区域的突变或者是去除都会降低LSD1的活性,因此推测该区域可能是通过调整构象,影响活性区域的作用。[Yong Chen,Yuting Yang,Feng Wang et al.,Biochemistry,2006,13956–13961]。Tower结构域是LSD1与其他蛋白因子的结合域。LSD1与不同蛋白因子相结合后,作用于不同底物,从而对组蛋白以及基因表达起到不同的调控作用。比如LSD1与CoREST相结合后,会优先作用于组蛋白H3K4,通过去甲基化,去除激活相关的组蛋白标记,抑制基因转录;而与雄激素受体蛋白结合后,重组的LSD1会优先作用于H3K9,通过去甲基化激活雄激素受体相关的基因转录[Ruchi Anand,Ronen Marmorstein,the Journal of Biological Chemistry,2007,35425–35429;Tamara Maes,Cristina Mascaró1,Alberto Ortega et al.,Epigenomics,2015,609–626;Eric Metzger,Melanie Wissmann,Na Yin et al.,Nature,2005,436-439.]。此外,LSD1还有一些非组蛋白受体,比如p53,E2F1,DNMT1和MYPT1等等[Yi Chao Zheng,Jinlian Ma,Zhiru Wang,Medicinal Research Reviews,2015,1032–1071]。
LSD1是FAD依赖的氨基氧化酶,其中质子转移被认为是其最可能的氧化机理[Daniel P.Mould,Alison E.McGonagle,Daniel H.Wiseman et al.,Medicinal Research Reviews,2015,586–618]。首先通过质子转移,将底物的N-CH
3键转化成亚胺键,这个亚胺离子中间体发生水解反应,一边生成去甲基的胺,另一边生成甲醛。在这个催化循环过程中,FAD被还原成FADH2,随后又被一分子的氧气氧化回到FAD,同时生成一分子H2O2[Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson,Cell,2004,941–953]。
LSD1是表观遗传学中不可缺少的调节器,它通过去甲基化作用修饰组蛋白,也因此被称作生物体内的“橡皮擦”酶。LSD1能够调控基因表达,进而调控细胞的增殖和分化过程。
近些年,一大批结构各异的化合物被开发出来作为LSD1选择性抑制剂,以及LSD1和MAO-B双抑制剂。其中2个已经进入人体临床试验阶段,然而,面对巨大的未满足市场,该领域仍然需要活性更好,药代动力学参数更优的候选化合物推进临床试验,以满足治疗需求。
HCI-2509结构如下:
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,
其中,
f为1或2;
r为0、1或2;
e为0、1或2;
p为0或1;
m为0、1或2;
n为1或2;
R
1、R
2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-3烷基;
或者R
1和R
2连接在一起,形成一个3~6元环;
R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-6烷基、苯基、5~12元杂芳基、C
3-7环烷基和4~8元杂环烷基;
R
4选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
R
5选自任选被1、2或3个R取代的苯基、5~10元杂芳基、C
3-10环烷基、4~10元杂环烷基、5~6元杂环烷基-C(=O)-和5~6元杂环烷基-C
1-3烷基-;
R
6选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-6烷基和C
1-6杂烷基;
L选自-C(=O)-,或者选自任选被1、2或3个R取代的:-C
1-6烷基-、-5~9元杂芳基-、-4~8元杂环烷基-、-苯基-和-C
3-6环烷基-;
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、NH
2-C(=O)-,或选自任选被1、2或3个R’取代的C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、苯基-C
1-6烷基-、苯基、5~6元杂芳基、苯基-C(=O)-、C
3-6环烷基-C(=O)-、C
3-6环烷基-C(=O)-NH、C
3-6环烷基-NH-C(=O)-和C
3-6环烷基-C
1-3烷基--和C
3-6环烷基-C
1-3烷基-;
R’选自:F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、C
1-3烷基、被1~3个卤素取代的C
1-3烷基、C
1-3烷基-NH-、N,N-二(C
1-3烷基)-氨基、C
1-3烷基-O-C(=O)-、C
3-6环烷基和C
1-3烷氧基;
所述5~12元杂芳基、4~8元杂环烷基、C
1-6杂烷基、5~10元杂芳基、5~6元杂芳基、5~6元杂环烷基、4~10元杂环烷基之“杂”分别独立选自:-NH-、-S-、N、-O-、=O、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-S(=O)
2-、-S(=O)-、-C(=O)-NH-;
以上任何一种情况下,杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中,上述R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、CF
3、CHF
2、CH
2F、NHCH
3、N(CH
3)
2、COOH、-C(=O)-O-CH
3、-O-CH
3和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、NH
2-C(=O)-,或选自任选被1、2或3个R’取代的甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、C
1-6烷氧基、苯基-C
1-3烷基-、苯基、吡啶基、1,2,4-三唑基、苯基-C(=O)-、C
1-3烷基-C(=O)-、C
1-3烷基-NH-、环丙烷基-C(=O)-、C
1-3烷基-O-C(=O)-C
1-3烷基-、C
1-3烷基-O-C(=O)-、C
1-3烷基-S(=O)
2-、环丙烷基-C(=O)-NH-、环丙烷基-NH-C(=O)-、C
1-3烷基-NH-C(=O)-、环丁烷基-CH
2-和C
1-3烷基-C(=O)-NH-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、NH
2-C(=O)-,或选自任选被1、2或3个R’取代的Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、-CF
3、CN、COOH、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
1、R
2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、Me和Et,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自-C(=O)-,或者任选被1、2或3个R取代的-C
1-3烷基-、-苯基-、-5~6元杂芳基-、-5-6元杂环烷基-和-C
3-6环烷基-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自-C(=O)-,或者任选被1、2或3个R取代的-1,2,4-恶二唑基-、-甲基-、-乙基-、-1,3,4-噁二唑基-、-异噁唑基-、-噁唑基-、-哌啶基-、-1,2,3-三唑基-、-环丙烷基-和-苯基-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自-C(=O)-,或者任选被1、2或3个R取代的
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自任选被1、2或3个R取代的苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、环己烷基、环丁烷基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、哌啶基-2-酮基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、环己烷基-CH
2-、3a,7a-二氢-1H-吲哚基、吡唑基、吡啶基、3a,7a-二氢苯并[d]噻唑基、嘧啶基、环戊烷基、螺环[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、哌啶基-C(=O)-、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌啶基-CH
2-、双环[1.1.1]戊烷基和哌嗪基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自任选被1、2或3个R取代的
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述-L-R
5选自任选被1、2或3个R取代的:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-3烷基、苯基、吡咯烷基、1H-咪唑基、1H-1,2,4-三唑基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、2H-四唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、恶唑基、苯并[d]异恶唑基、苯并[d]恶唑基、1,2,3,4-4H-2,7-二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因基、吖丁啶基、异吲哚啉基、哌啶基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、苯并异恶唑基、5,6,7,8-四氢吡啶并嘧啶基、3a,7a-二氢苯并[d]噻唑基、2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、哌嗪基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、1,4-二氮杂庚烷基、环己烷基和1,2,4,-噁二唑基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、Me、Et、
本发明的一些方案中,上述R
4选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-3烷基和C
1-4烷基-O-C(=O)-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
4选自H、Me、Et和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
6选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的C
1-3烷基和C
1-4烷基-O-C(=O)-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
6选自H、Me、Et和
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述结构单元
选自
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述结构单元
选自
和
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中,上述化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,其选自:
其中,
e、f、m、n、R
5、R如本发明所定义;
q
1、q
2分别独立地选自:1或2。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,
其中,
f选自:1或2;
r选自:0、1或2;
e选自:0、1或2;
p选自:0或1;
m选自:0、1或2;
n选自:1或2;
R
1、R
2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基;
或者R
1和R
2连接在一起,形成一个3~6元环;
R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、苯基、5~12元杂芳基、C
3-7环烷基、4~8元杂环烷基;
R
4选自:H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
R
5选自任选被1、2或3个R取代的:苯基、5~10元杂芳基、C
3-10环烷基、4~10元杂环烷基、苯基、5~6元杂环烷基-C(=O)-、5~6元杂环烷基-C
1-3烷基-;
R
6选自:H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
L选自-C(=O)-,或者选自任选被1、2或3个R取代的:-C
1-6烷基-、-5~9元杂芳基-、-4~8元杂环烷基-、-苯基-、-3-6元环烷基-;
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH,或选自任选被1、2或3个R’取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基、苯基-C
1-6烷基-、苯基、5~6元杂芳基、苯基-C(=O)-、C
3-6环烷基-C(=O)-、C
3-6环烷基-C(=O)-NH-;
R’选自:F、Cl、Br、I、OH、NH
2、COOH、C
1-3烷基、被1~3个卤素取代的C
1-3烷基、C
1-3烷基-NH-、N,N-二(C
1-3烷基)-氨基、C
1-3烷基-O-C(=O)-或C
3-6环烷基;
所述5~12元杂芳基、4~8元杂环烷基、C
1-6杂烷基、5~10元杂芳基、5~6元杂芳基、5~6元杂环烷基、4~10元杂环烷基之“杂”分别独立选自:-NH-、-S-、N、-O-、=O、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-、-S(=O)
2-、-S(=O)-;
以上任何一种情况下,杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中,上述R’选自:F、Cl、Br、I、OH、Me、Et、CF
3、CHF
2、CH
2F、NHCH
3、N(CH
3)
2、COOH、-C(=O)-O-CH
3、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH,或选自任选被1、2或3个R’取代的:甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、C
1-6烷氧基、苯基-C
1-3烷基-、苯基、吡啶基、1,2,4-三唑基、苯基-C(=O)-、C
1-3烷基-C(=O)-、C
1-3烷基-NH-、环丙烷基-C(=O)-、C
1-3烷基-O-C(=O)-C
1-3烷基-、C
1-3烷基-O-C(=O)-、C
1-3烷基-S(=O)
2-、环丙烷基-C(=O)-NH-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH,或选自任选被1、2或3个R’取代的:Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自:H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、-CF
3、CN、COOH、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
1、R
2分别独立地选自:H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、Me、Et,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自-C(=O)-,或者任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、苯基、5~6元杂芳基、5-6元杂环烷基、3-6元环烷基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自-C(=O)-,或者任选被1、2或3个R取代的:1,2,4-恶二唑基、甲基、乙基、1,3,4-恶二唑基、异恶唑基、恶唑基、哌啶基、1,2,3-三唑基、环丙烷基、苯基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自-C(=O)-,或者任选被1、2或3个R取代的:
本发明的一些方案中,上述L选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自任选被1、2或3个R取代的:苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、环己烷基、环丁烷基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、哌啶基-2-酮基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、环己烷基-CH
2-、3a,7a-二氢-1H-吲哚基、吡唑基、吡啶基、3a,7a-二氢苯并[d]噻唑基、嘧啶基、环戊烷基、螺环[3.3]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、哌啶基-C(=O)-、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、哌啶基-CH
2-、双环[1.1.1]戊烷基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自任选被1、2或3个R取代的:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述-L-R
5选自任选被1、2或3个R取代的:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、苯基、吡咯烷基、1H-咪唑基、1H-1,2,4-三唑基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、2H-四唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、恶唑基、苯并[d]异恶唑基、苯并[d]恶唑基、1,2,3,4-4H-2,7-二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因基、吖丁啶基、异吲哚啉基、哌啶基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、苯并异恶唑基、5,6,7,8-四氢吡啶并嘧啶基、3a,7a-二氢苯并[d]噻唑基、2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、哌嗪基、吗啉基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、1,4-二氮杂庚烷基、环己烷基、1,2,4,-噁二唑基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的:Me、Et、
其他变量如本发明所定义。本发明的一些方案中,上述R
3选自:H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、Me、Et、
本发明的一些方案中,上述R
4选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、C
1-4烷基-O-C(=O)-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
4选自:H、Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
6选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、C
1-4烷基-O-C(=O)-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
6选自:H、Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述结构单元
选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述结构单元
选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,其选自:
其中,
e、f、m、n、R
5、R如本发明所定义;
q
1、q
2分别独立地选自:1或2。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,
其中,
f选自:1或2;
r选自:0、1或2;
e选自:0、1或2;
p选自:0或1;
m选自:0、1或2;
n选自:1或2;
R
1、R
2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基;
或者R
1和R
2连接在一起,形成一个3~6元环;
R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、苯基、5~12元杂芳基、C
3-7环烷基、4~8元杂环烷基;
R
4选自:H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
R
5选自任选被1、2或3个R取代的:苯基、5~9元杂芳基、C
3-7环烷基、4~8元杂环烷基;
R
6选自:H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、C
1-6杂烷基;
L选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-6烷基、5~9元杂芳基、4~8元杂环烷基;
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH,或选自任选被1、2或3个R’取代的:C
1-6烷基、 C
1-6杂烷基、苯基-C
1-6烷基-;
R’选自:F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、CF
3、CHF
2、CH
2F、NHCH
3、N(CH
3)
2、COOH;
所述5~12元杂芳基、4~8元杂环烷基、C
1-6杂烷基、5~9元杂芳基之“杂”分别独立选自:-NH-、-S-、N、-O-、=O;
以上任何一种情况下,杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4。
本发明的一些方案中,上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH,或选自任选被1、2或3个R’取代的:甲基、乙基、丙基、异丁基、C
1-6烷氧基、苯基-C
1-3烷基-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R选自:H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、Me、Et、-CF
3、CN、COOH、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
1、R
2分别独立地选自:H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、Me、Et,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、5~6元杂芳基、5-6元杂环烷基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自任选被1、2或3个R取代的:1,2,4-恶二唑基、甲基、乙基、1,3,4-恶二唑基、异恶唑基、恶唑基、哌啶基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自任选被1、2或3个R取代的:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述L选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自任选被1、2或3个R取代的:苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吖丁啶基、环己烷基、环丁烷基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自任选被1、2或3个R取代的:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
5选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述-L-R
5选自任选被1、2或3个R取代的:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述-L-R
5选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、苯基、吡咯烷基、1H-咪唑基、1H-1,2,4-三唑基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、2H-四唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、 恶唑基、苯并[d]异恶唑基、苯并[d]恶唑基、1,2,3,4-4H-2,7-二氮杂萘基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因基、吖丁啶基、异吲哚啉基、哌啶基、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、苯并异恶唑基、5,6,7,8-四氢吡啶并嘧啶基,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、-CONH
2、-L-R
5,或选自任选被1、2或3个R取代的:Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
3选自:H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-COOH、Me、Et、
本发明的一些方案中,上述R
4选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、C
1-4烷基-O-C(=O)-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
4分别选自:H、Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
6选自H,或选自任选被1、2或3个R取代的:C
1-3烷基、C
1-4烷基-O-C(=O)-,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
6分别选自:H、Me、Et、
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述结构单元
选自:
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,其选自:
其中,e、f、m、n、R
5、R如权利本发明所定义;q
1、q
2分别独立地选自:1或2。
本发明还提供了下式化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体,其选自:
本发明还提供了一种组合物,包括作为活性成分的治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或含有该化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗LSD1相关病症的药物上的应用。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品 名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐,所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氢根,磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等;以及有机酸盐,所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸;还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐,以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式,本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外,前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在,包括水合物形式。一般而言,溶剂化形式与非溶剂化的形式相当,都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物,包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体,及其外消旋混合物和其他混合物,例如对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明,术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明,术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明,术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心,并且分子间为非镜像的关 系的立体异构体。
除非另有说明,“(D)”或者“(+)”表示右旋,“(L)”或者“(-)”表示左旋,“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明,用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型,用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型,用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明,术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下,不同官能团异构体处于动态平衡,并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中),则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明,术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100%,并且,该异构体或对映体的含量大于等于60%,或者大于等于70%,或者大于等于80%,或者大于等于90%,或者大于等于95%,或者大于等于96%,或者大于等于97%,或者大于等于98%,或者大于等于99%,或者大于等于99.5%,或者大于等于99.6%,或者大于等于99.7%,或者大于等于99.8%,或者大于等于99.9%。
除非另有说明,术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如,其中一种异构体或对映体的含量为90%,另一种异构体或对映体的含量为10%,则异构体或对映体过量(ee值)为80%。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体,可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备,其中将所得非对映体混合物分离,并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,然后回收得到纯的对映体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的,所述色谱法采用手性固定相,并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氚(
3H),碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如,可用重氢取代氢形成氘代药物,氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固,相比于未氘化药物,氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本发明的范围之 内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的,并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可以任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时,比如-(CRR)
0-,表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时,表示其连接的两个基团直接相连,比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时,表示该取代基是不存在的,比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时,这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合,例如,结构单元
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时,这种取代基可以通过其任何原子相键合,例如,吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向,其连接方向是任意的,例如,
中连接基团L为-M-W-,此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合 会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定,术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团),包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团,例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)
2-,以及任选被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)
2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有规定,“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数,例如,“5~7元环”是指环绕排列5~7个原子。除非另有规定,该环任选地包含1~3个杂原子。因此,“5~7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基;另一方面,术语“5~7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基,但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系,其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定,术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环,它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的),它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子,其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR,其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的,本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是,当杂环中S及O原子的总数超过1时,这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是,杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用,术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环,它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR,其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。值得注意的是,芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于:一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是,一个桥总是将单环转换成三环。桥环中,环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于:吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲 哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基,八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基,6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定,术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合,可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基),可以是单取代或多取代的,可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基),可以包括二价或多价原子团,具有指定数量的碳原子(如C
1-C
12表示1至12个碳,C
1-12选自C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11和C
12;C
3-12选自C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11和C
12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基,所述脂肪烃基包括链状和环状,具体包括但不限于烷基、烯基、炔基,所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基,例如苯、萘等。在一些实施例中,术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合,可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的,可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基,以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键,其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基,3-丁炔基,以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定,术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合,有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中,术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物,有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中,杂原子选自B、O、N和S,其中氮和硫原子任选地被氧化,氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置,包括该烃基附着于分子其余部分的位置,但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达,是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部 分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH
2-CH
2-O-CH
3、-CH
2-CH
2-NH-CH
3、-CH
2-CH
2-N(CH
3)-CH
3、-CH
2-S-CH
2-CH
3、-CH
2-CH
2、-S(O)-CH
3、-CH
2-CH
2-S(O)
2-CH
3、-CH=CH-O-CH
3、-CH
2-CH=N-OCH
3和–CH=CH-N(CH
3)-CH
3。至多两个杂原子可以是连续的,例如-CH
2-NH-OCH
3。
除非另有规定,术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外,就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言,杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基,3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基,1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定,术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH
2F)或多取代的(如-CF
3),可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me),乙基(Et),丙基(如,n-丙基和异丙基),丁基(如,n-丁基,异丁基,s-丁基,t-丁基),戊基(如,n-戊基,异戊基,新戊基)等。
除非另有规定,“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基,丙烯基,丁烯基,戊烯基,己烯基,丁间二烯基,戊间二烯基,己间二烯基等。
除非另有规定,“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基,丙炔基,丁炔基,戊炔基等。
除非另有规定,环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基,任何碳原子都是饱和的,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定,环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基,该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括,但不限于,环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定,环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基,该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定,“环烯烷基”或“环烯基烷基”指环烯基取代的烷基。
除非另有规定,“环炔烷基”或“环炔基烷基”指环炔基取代的烷基。
除非另有规定,术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外,术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“卤代(C
1-C
4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定,卤代烷基的实例 包括但不仅限于:三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基,和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基,除非另有规定,C
1-6烷氧基包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5和C
6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定,术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价,它可以是单环或多环(比如1至3个环;其中至少一个环是芳族的),它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中,杂原子选自B、N、O和S,其中氮和硫原子任选地被氧化,氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定,芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此,术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等),包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基,例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如,代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;酰氧基,如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基);烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基);芳基甲基,如苄基(Bn),对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二 甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词:aq代表水;HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐;EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐;m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸;eq代表当量、等量;CDI代表羰基二咪唑;DCM代表二氯甲烷;PE代表石油醚;DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯;DMF代表N,N-二甲基甲酰胺;DMSO代表二甲亚砜;EtOAc代表乙酸乙酯;EtOH代表乙醇;MeOH代表甲醇;CBz代表苄氧羰基,是一种胺保护基团;BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团;HOAc代表乙酸;NaCNBH
3代表氰基硼氢化钠;r.t.代表室温;O/N代表过夜;THF代表四氢呋喃;Boc
2O代表二-叔丁基二碳酸酯;TFA代表三氟乙酸;DIPEA代表二异丙基乙基胺;SOCl
2代表氯化亚砜;CS
2代表二硫化碳;TsOH代表对甲苯磺酸;NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺;NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮;n-Bu
4NF代表氟化四丁基铵;iPrOH代表2-丙醇;mp代表熔点;LDA代表二异丙基胺基锂;FAD代表黄素腺嘌呤二核苷酸;TMSOTf代表三氟甲基磺酸三甲基硅酯;Alloc代表甲酸烯丙酯基;DIBAL-H代表二异丁基氢化铝。
化合物经手工或者
软件命名,市售化合物采用供应商目录名称。
作为新型的LSD1抑制剂,本发明的化合物体外活性显著,有进一步研究的价值,可以用作各种疾病模型的体内活性的探索和验证。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。参考例1和参考例2使用原料为反式消旋体。
参考例1
合成路线:
氮气保护下将化合物A(26.0g,160mmol),叠氮磷酸二苯酯(44.1g,154mmol)和三乙胺(24.3g,231mmol)溶于叔丁醇(250mL)中,反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(500mL),用乙酸乙酯(300mLx2)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(300mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用硅胶柱层析法分离纯化(8:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.45),得到化合物A-1(27.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.26(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.15-7.10(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.48(s,9H),1.22-1.16(m,2H).
参考例2
合成路线:
将化合物A-1(27.0g,115mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中,0℃下加入盐酸/乙酸乙酯(4M,260mL,1.04mol),反应液在25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩浓缩除去溶剂,剩余物用饱和碳酸氢钠溶液将水相调节pH=8,用乙酸乙酯(100mLx2)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得化合物A-2(11.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.19-7.16(m,2H),7.09-7.07(m,1H),6.96-6.94(m,2H),2.50-2.46(m,1H),1.81-1.77(m,1H),0.99-0.95(m,1H),0.93-0.90(m,1H).
实施例1
合成路线:
第一步
将化合物1-1(10.60g,93.7mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,0℃下分批加入碳酸铯(61.1g,187mmol)和化合物1-2(21.1g,112mmol),反应液于0℃下搅拌30分钟,升至室温继续搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.34)分离纯化得到化合物1-3(2.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.26(q,J=6.8Hz,2H),1.68(t,J=3.2Hz,2H),1.62(t,J=3.2Hz,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H).
第二步
将化合物1-3(2.10g,15.9mmol)溶于甲醇(20mL)中,0℃下分批加入硼氢化锂(0.492g,22.6mmol),反应液升至室温搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL),滴加盐酸(1mol/L)调节pH~7,用乙酸乙酯(50mLx5)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物1-4(2.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.63(s,2H),2.20(s,1H),1.29(dd,J
1=5.2Hz,J
2=2.0Hz,2H),0.99(dd,J
1=5.2Hz,J
2=2.0Hz,2H).
第三步
将化合物1-4(1.90g,19.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,0℃下滴加甲烷磺酰氯(4.70g,41.0mmol)和三乙胺(4.16g,41.1mmol),反应液于室温搅拌1小时。用水(10mL)和氢氧化钠溶液(5mL,1mol/L)淬灭反应,加入1N盐酸溶液调节pH~6,用乙酸乙酯(30mLx2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.30)分离纯化得到化合物1-5(330mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.14(s,2H),3.09(s,3H),1.43-1.40(m,2H),1.16-1.13(m,2H).
第四步
将化合物A-1(221mg,0.954mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,0℃下加入氢化钠(76.1mg,1.90mmol,60%)搅拌0.5小时,再加入化合物1-5(200mg,1.14mmol),反应液于室温搅拌24小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mL x2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.46)分离纯化得到化合物1-6(145mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.44(s,9H),1.35-1.25(m,4H),1.05-0.99(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+313,实测值313.
第五步
将化合物1-6(70.0mg,0.224mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,0℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(4mol/L,4mL),反应液于室温搅拌1小时,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱分离纯化得到化合物1(38.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.37-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.20-7.17(m,2H),3.47-3.39(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.58-2.53(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.49-1.42(m,3H),1.31-1.28(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+213,实测值213.
实施例2
合成路线:
第一步
将化合物1-6(100mg,0.321mmol),三甲基硅基叠氮(147mg,1.28mmol)和二正丁基氧化锡(26.3mg,0.105mmol)溶解在无水二氧六环(2mL)中,微波加热到140℃,反应2.5小时。反应液浓缩得到化合物2-2(120mg)。MS-ESI计算值[M+H]+356,实测值356.
第二步
将化合物2-2(80mg,0.225mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(2mL)。反应液在0℃下搅拌反应1小时,减压浓缩,得到的粗产物经过制备高效液相色谱分离纯化得到化合物2(46.0mg,)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.43-1.38(m,5H).MS-ESI计算值[M+H]
+256,实测值256.
实施例3
合成路线:
参照实施例2第二步得到化合物3(12.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.12-3.08(m,1H),2.58-2.55(m,1H),1.72(s,9H),1.58-1.55(m,1H),1.43-1.36(m,5H).MS-ESI计算值[M+H]
+312,实测值312.
实施例4
合成路线:
第一步
将化合物1-6(70.0mg,0.224mmol)溶于甲醇(5mL)中,0℃下分批加入硼氢化钠(67.8mg,1.79mmol)和二氯化钴(116mg,0.896mmol),反应液于室温搅拌3小时。向反应液中依次加入乙酸乙酯(20mL),1N NaOH溶液(1mL),经硅藻土过滤。滤液用水(10mL)稀释,乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.32)分离纯化得到化合物4-2(45.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28-7.25(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.08-7.06(m,2H),3.54-3.50(m,1H),3.03(brs,2H),2.76-2.74(m,1H),2.60(d,J=13.6Hz,1H),2.41(d,J=13.6Hz,1H),2.11-2.06(m,1H),1.04(s,9H),1.28-1.17(m,3H),0.50-0.46(m,2H),0.39-0.30(m,2H).
第二步
参照实施例1第五步得到化合物4(24.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.31-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.39-3.28(m,2H),3.17-3.12(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.75-2.70(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.38-1.33(m,1H),0.95-0.92(m,2H),0.89-0.86(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+217,实测值217.
实施例5
合成路线:
第一步
将化合物4-2(100mg,0.316mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入多聚甲醛(42.7mg,0.474mmol),反应液于室温搅拌1小时。再加入乙酸(18.9mg,0.316mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.316mmol),反应液于室温搅拌23小时。向反应液中加入水(10mL),用二氯甲烷(50mLx3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物5-2(30.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.24(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.11-7.09(m,2H),3.52-3.44(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.79-2.75(m,1H),2.14(s,6H),2.09-2.05(m,1H),1.34(s,9H),1.32-1.17(m,4H),0.59-0.51(m,2H),0.40-0.35(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+345,实测值345.
第二步
参照实施例1第五步得到化合物5(13.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),3.45-3.30(m,4H),3.10-3.06(m,1H),2.95(s,6H),2.80-2.75(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.37-1.32(m,1H),1.03-1.01(m,2H),0.95-0.90(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+245,实测值245.
实施例6
合成路线:
第一步
参照实施例5第一步得到化合物6-2(38.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.25(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.06-7.03(m,2H),3.49-3.45(m,1H),3.08-3.01(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.80-2.74(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.50-1.40(m,12H),1.29-1.24(m,3H),0.96-0.90(m,2H),0.73-0.68(m,1H),0.59-0.54(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+345,实测值345.
第二步
参照实施例1第五步得到6(18mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.44-3.31(m,2H),3.19-3.06(m,5H),2.77-2.72(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.38-1.33(m,4H),0.95-0.90(m, 4H).MS-ESI计算值[M+H]
+245,实测值245.
实施例7
合成路线:
第一步
将化合物4-2(84.0mg,0.265mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,0℃下加入氢化钠(31.8mg,0.796mmol,60%)搅拌1小时,再加入碘乙烷(91.1mg,0.584mmol)和四丁基碘化铵(9.81mg,0.0265mmol),反应液于室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL),用二氯甲烷(50mLx3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.36)分离纯化得到化合物7-2(40.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+373,实测值373.
第二步
参照实施例1第五步得到化合物7(8.00mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.47-3.37(m,4H),3.31-3.25(m,4H),3.13-3.09(m,1H),2.76-2.71(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.38-1.29(m,7H),1.04-0.97(m,2H),0.96-0.93(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+273,实测值273.
实施例8
合成路线:
第一步
将化合物1-1(5.30g,46.8mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(15.7g,103mmol)搅拌0.5小时,再加入化合物8-2(10.4g,51.5mmol),反应液于80℃搅拌12小时。冷却至室温,向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯(250mLx2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(250mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.68)分离纯化得到化合物8-3(3.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.26(q,J=6.8Hz,2H),2.74-2.67(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.29-2.11(m,2H),1.31(t,J=6.8Hz,3H).
第二步
参照实施例1第二步得到8-4(1.54g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.80(s,2H),2.54-2.47(m,2H),2.35-2.15(m,4H).
第三步
参照实施例1第三步得到8-5(1.81g)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.35(s,2H),3.13(s,3H),2.62-2.57(m,2H),2.28-2.10(m,4H).
第四步
参照实施例1第四步得到8-6(450mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.21(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.06(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.51-2.25(m,2H),2.23-2.05(m,6H),1.41(s,9H),1.34-1.31(m,2H).
第五步
参照实施第五步得到化合物8(38.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,3H),3.68(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.61-2.56(m,3H),2.43-2.36(m,2H),2.29-2.12(m,2H),1.63-1.57(m,1H),1.45-1.40(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+227,实测值227.
实施例9
合成路线:
第一步
参照实施例4第一步得到化合物9-2(150mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28-7.24(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.08-7.06(m,2H),3.53(d,J=14.4Hz,1H),3.23(d,J=14.4Hz,1H),2.78(d,J=13.6Hz,1H),2.65(d,J=13.6Hz,1H),2.60-2.58(m,4H),2.14-2.09(m,1H),2.05-2.00(m,1H),191-1.82(m,2H),1.76-1.70(m, 2H),1.39(s,9H),1.34-1.29(m,1H),1.23-1.18(m,1H).
第二步
参照实施1第五步得到9(18.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.37-7.30(m,2H),7.25-7.20(m,3H),3.49(s,2H),3.28(s,2H),3.12-3.09(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.13-2.05(m,6H),1.76-1.70(m,1H),1.42-1.36(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+231,实测值231.
实施例10
合成路线:
第一步
将化合物4-2(80.0mg,0.253mmol)和10-2(31.4mg,0.253mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,向反应液中加入乙酸(45.5mg,0.758mmol),在30℃下反应1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(161mg,0.758mmol),然后在30℃下反应1小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(5mLx3),水(5mLx2)和饱和食盐水(10mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用薄层层析法(二氯甲烷/甲醇=10:1)分离纯化得到化合物10-3(56.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.46-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.04(m,6H),7.03-6.97(m,1H),3.89-3.76(m,2H),3.60-3.45(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.54(d,J=12.8Hz,1H),2.37(d,J=12.8Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),1.40(s,9H),1.25-1.12(m,2H),0.60-0.52(m,1H),0.46-0.33(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]
+425,实测值425.
第二步
将化合物10-3(56.0mg,132μmol)溶于乙酸乙酯(1mL)中,在0℃下加入盐酸/乙酸乙酯(4mol/L,3mL),反应液在室温下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩,得到的粗品用制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物10(28.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.50-7.39(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.29-7.09(m,5H), 4.26(s,2H),3.33-3.19(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.53-2.44(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.37-1.30(m,1H),0.84(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+325,实测值325.
实施例11
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物11-3(26.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.26(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.06-7.02(m 2H),6.88-6.81(m,1H),6.12-6.06(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.46(d,J=15.2Hz,1H),3.01(d,J=15.2Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.66-2.59(m,1H),2.53-2.42(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.45(s,9H),1.23-1.14(m,2H),0.72-0.61(m,3H),0.53-0.42(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+396,实测值396.
第二步
参照实施例10第二步得到11(8.00mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.39-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.38-6.30(m,1H),6.25-6.18(m,1H),4.27-4.19(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.56-2.47(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.42-1.34(m,1H),0.88-0.81(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+296,实测值296.
实施例12
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物12-3(30.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.31-7.27(m,1H),7.26-7.15(m,3H),7.13-6.98(m,3H),4.19-3.97(m,1H),3.78-3.40(m,2H),3.32-2.82(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.18-2.10(m,1H),1.43-1.38(m,9H),1.24-1.12(m,2H),0.96-0.77(m,2H),0.72-0.67(m,1H),0.62-0.49(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+397,实测值397.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物12(6.00mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.77-8.73(m,1H),7.69(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.17(m,2H),4.42(s,2H),3.40-3.28(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.60-2.57(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.45-1.37(m,1H),0.92(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+297,实测值297.
实施例13
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物13-3(50.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.31-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.10-7.00(m,2H),3.64-3.37(m,4H),3.40-3.20(m,1H),3.10-2.91(m,2H),2.82-2.72(m,1H),2.65-2.46(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.45(s,9H),1.42(s,9H),1.29-1.10(m,2H),0.64-0.30(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+500,实测值500.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物13(9.00mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.41-7.35(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.29(m,3H),3.25-3.11(m,4H),3.09-2.99(m,2H),2.84-2.72(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.41-2.29(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.48-1.39(m,1H),0.97-0.86(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+300,实测值300.
实施例14
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物14-3(30.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+426,实测值426.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物14(1.30mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.02(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,2H),4.56-4.50(m,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),3.50-3.36(m,2H),3.34-3.23(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.61-2.53(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.47-1.42(m,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),0.95(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+326,实测值326.
实施例15
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物15-3(40.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.66(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.11-7.03(m,2H),3.87-3.78(m,2H),3.64-3.52(m,1H),3.12-2.96(m,1H),2.84-2.74(m,1H),2.54(d,J=12.4Hz,1H),2.27(d,J=12.4Hz,1H),2.13-2.05(m,1H),1.42(s,9H),1.27-1.18(m,2H),0.60-0.51(m,1H),0.42-0.29(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]
+476,实测值476.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物15(23.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.74(d,J=1.6Hz,1H),8.20(dd,J
1=1.6Hz,J
2=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,1H),7.19-7.12(m,2H),4.42-4.32(m,2H),3.40-3.27(m,2H),3.27-3.16(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.59-2.50(m,1H),1.55-1.48(m,1H),1.42-1.33(m,1H),0.95-0.85(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+376,实测值376.
实施例16
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物16-3(50.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.76-7.69(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.15-7.03(m,2H),4.18-3.99(m,2H),3.77-3.42(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.86-2.48(m,3H),2.19-2.03(m,1H),1.54-1.32(m,9H),1.31-1.04(m,3H),0.60-0.52(m,1H),0.46-0.34(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物16(14.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.66(d,J=3.6Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.16-7.12(m,2H),4.59(s,2H),3.37-3.27(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.97-2.92(m,1H),2.55-2.47(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.40-1.33(m,1H),0.87(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+314,实测值314.
实施例17
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物17-3(40.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.29-7.24(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(s,1H),4.15-4.05(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.53-2.42(m,1H),2.26-2.12(m,2H),1.41(s,9H),1.28-1.13(m,2H),0.60-0.48(m,1H),0.40-0.23(m,3H).MS-ESI计算值[M+H]
+437,实测值437.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物17(14.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.55(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,2H),4.33(s,2H),4.28-4.23(m,2H),3.39-3.25(m,2H),3.22-3.09(m,4H),3.00-2.94(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.57-2.50(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.89(s,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+337,实测值337.
实施例18
合成路线:
第一步
参照实施例10第一步得到化合物18-3(80.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.03-8.00(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.07-7.03(m,2H),3.90(s,3H),3.57-3.48(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.61(d,J=12.4Hz,1H),2.42(d,J=12.4Hz,1H),2.12-2.05(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.40(s,9H),1.25-1.13(m,3H),0.61-0.47(m,3H),0.43-0.36(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+465,实测值465.
第二步
参照实施例10第二步得到化合物18-4(60.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365.
第三步
将化合物18-4(60.0mg,0.165mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中,将氢氧化锂(139mg,3.29mmol)加入反应液中,在室温下搅拌16小时,在50℃下搅拌16小时。反应液降至室温,用稀盐酸(1mol/L)调节pH~5,减压浓缩,得到的粗品用制备高效液相色谱法分离纯化得到18(7.00mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),7.16-7.11(m,1H),7.07-7.02(m,2H),4.20(s,2H),3.13(s,2H),2.87(s,2H),2.42-2.36(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.68-0.61(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+351,实测值351.
实施例19
合成路线:
第一步
将化合物8-6(1.8g,5.51mmol)溶于无水乙醇(20mL)中,加入盐酸羟胺(767mg,11.1mmol)和二异丙基乙胺(2.85g,22.2mmol),反应液在80℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,剩余混合物溶于水(100mL),用乙酸乙酯萃取(80mLx3),有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。得到的粗产物经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf1=0.5,Rf2=0.3)分离纯化得到化合物19-2(760mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.25-7.23(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.08-7.07(m,2H),4.51(brs,2H),3.79-3.75(m,1H),3.50-3.47(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.39-2.26(m,2H),2.11-1.87(m,5H),1.39(s,9H),1.30-1.16(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+360,实测值360.
第二步
将苯甲酸(24.5mg,0.201mmol)和羰基二咪唑(35.2mg,0.217mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,30℃氮气保护下搅拌2小时。向反应液中加入化合物19-2(60.0mg,0.167mmol),反应液升温到110℃搅拌10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mLx3)萃取, 合并有机相,用饱和食盐水(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物19-3(80.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+446,实测值446.
第三步
将化合物19-3(80mg,0.179mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(2mL)。反应液在0℃下搅拌1小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物19(30.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.17(d,J=7.2Hz,2H),7.68-7.58(m,3H),7.28-7.15(m,5H),3.88(s,2H),3.09-3.08(m,1H),2.69-2.69(m,2H),2.59-2.57(m,1H),2.43-2.41(m,2H),2.24-2.21(m,2H),1.60-1.57(m,1H),1.39-1.32(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+346,实测值346.
实施例20
合成路线:
参照实施例19第一步得到化合物20-2(300mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+345,实测值345.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物20(60.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.31-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.58(s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.52-2.47(m,2H),2.21-2.01(m,4H),1.65-1.55(m,1H),1.36-1.31(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+245,实测值245.
实施例21
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物21-2(75.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+480,实测值480.
第二步
参照实施例19第三步得到21(38.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),3.87(s,2H),3.07-3.05(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.58-2.56(m,1H),2.44-2.41(m,2H),2.23-2.19(m,2H),1.59-1.57(m,1H),1.38-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+380,实测值380.
实施例22
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物22-2(80.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+480,实测值480.
第二步
参照实施例19第三步得到22(35.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.89(s,2H),3.09-3.08(m,1H), 2.70-2.67(m,3H),2.47-2.42(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+380,实测值380.
实施例23
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物23-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+464,实测值464.
第二步
参照实施例19第三步得到23(31.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.19(t,J=1.6Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.20-7.15(m,3H),3.89(s,2H),3.09-3.08(m,1H),2.69-2.67(m,2H),2.59-2.58(m,1H),2.46-2.43(m,2H),2.24-2.21(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.38-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+364,实测值364.
实施例24
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物24-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+464,实测值464.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物24(36.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.89-7.88(m,1H),7.65-7.64(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.88(s,2H),3.09-3.07(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.59-2.58(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.62-1.60(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+364,实测值364.
实施例25
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物25-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+464,实测值464.
第二步
参照实施例19第三步得到25(31.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.25-8.19(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.28-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.87(s,2H),3.09-3.07(m,1H),2.67-2.65(m,2H),2.59-2.56(m, 1H),2.42-2.41(m,2H),2.24-2.20(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.39-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+364,实测值364.
实施例26
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物26-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+447,实测值447.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物26(42.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ9.62(s,1H),9.26(d,J=8.0Hz,1H),9.16(d,J=5.6Hz,1H),8.36-8.32(m,1H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.13(m,3H),3.91(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.70-2.63(m,3H),2.50-2.49(m,2H),2.23-2.22(m,2H),1.67-1.65(m,1H),1.35-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+347,实测值347.
实施例27
合成路线:
第一步
参照实施例19第二步得到化合物27-2(80.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+515,实测值515.
第二步
参照实施例19第三步得到化合物27(42.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ9.42(s,1H),8.75-8.73(m,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,3H),3.91(s,2H),3.07-3.06(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.56-2.55(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.26-2.22(m,2H),1.61-1.60(m,1H),1.38-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415.
实施例28
合成路线:
第一步
将化合物9-2(50.0mg,0.151mmol)和28-2(16.2mg,0.151mmol)溶于无水二氯甲烷(2.00mL)中,向反应液中加入乙酸(27.3mg,0.454mmol),在30℃下搅拌1小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(96.2mg,0.454mmol),在30℃下继续搅拌16小时。向反应液中加入二氯甲烷(10mL)稀释,分别用饱和碳酸钠水溶液(5mLx3),水(5mLx2)和饱和食盐水(10mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤, 浓缩。得到的粗品用薄层层析法(二氯甲烷/甲醇=10:1,Rf=0.34)分离纯化得到化合物28-3(35.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.54(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=6.8Hz,1H),7.26-7.23(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.06-7.04(m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.69-3.51(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.56(s,2H),2.09-2.02(m,2H),1.82-1.75(m,5H),1.38(s,9H),1.32-1.31(m,1H),1.30-1.19(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+422,实测值422。
第二步
将化合物28-3(35.0mg,83.0μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL),在0℃下加入三甲硅基三氟甲磺酸酯(36.9mg,0.166mmol),反应液在0℃下搅拌30分钟。向反应液加入一滴水淬灭,减压浓缩,得到的粗品经制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物28(32.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.93(s,1H),8.80(d,J=6.0Hz,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.07-8.04(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.13(m,2H),4.52(s,2H),3.46(s,2H),3.40(s,2H),3.00-2.95(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.03-1.94(m,6H),1.53-1.50(m,1H),1.39-1.35(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+322,实测值322。
实施例29
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物29-3(40.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.17-7.14(m,2H),7.08-7.06(m,2H),3.87(s,2H),3.60-3.56(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.68-2.63(m,3H),2.12-2.09(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.87-1.74(m,5H),1.38(s,9H),1.33-1.29(m,1H),1.22-1.16(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+455,实测值455。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物29(31mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.49-7.47(m,2H),7.41-7.29(m,4H),7.25-7.22(m,1H),7.14-7.13(m,2H),4.42(s,2H),3.40(s,2H),3.35(s,2H),2.93-2.89(m,1H),2.51-2.50(m,1H),2.00-1.95(m,6H),1.49-1.46(m,1H),1.37-1.33(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+355,实测值355。
实施例30
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物30-33(33.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.88(d,J=6.8Hz,1H),7.62-7.60(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.10(m,3H),4.78-4.77(m,2H),4.42-4.48(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.20-1.89(m,7H),1.45-1.41(m,1H),1.33(s,9H),1.28-1.27(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+446,实测值446。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物30(21.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.26-7.20(m,3H),7.11-7.08(m,2H),4.92(s,2H),3.84(s,2H),3.43(s,2H),2.97-2.94(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.18-1.85(m,6H),1.55-1.50(m,1H),1.40-1.35(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+346,实测值346。
实施例31
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物31-3(70.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.16-7.15(m,1H),7.06-7.05(m,2H),3.90(s,3H),3.81-3.76(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.28-3.24(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.57-2.56(m,2H),2.12-2.07(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.83-1.76(m,5H),1.38(s,9H),1.33-1.30(m,1H),1.19-1.17(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+479,实测值479。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物31-4(50.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+379,实测值379。
第三步
将化合物31-4(50.0mg,0.132mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(1mL),向反应液中加入氢氧化锂(111mg,2.64mmol),反应液在室温下搅拌过夜。反应液用1N的盐酸调pH至6后直接减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法分离纯化得到化合物31(31.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.90(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.05-7.03(m,2H),4.25(s,2H),3.31(s,2H),3.21(s,2H),2.81-2.78(m,1H),2.42-2.38(m,1H),1.90-1.84(m,6H),1.41-1.30(m,1H),1.26-1.22(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365。
实施例32
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物32-3(27.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31(d,J=4.8Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.67-6.65(m,1H),6.51-6.50(m,1H),4.22-4.13(m,2H),3.53-3.50(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.63-2.61(m,1H),2.58(s,2H),2.08-2.05(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.76-1.59(m,5H),1.37(s,9H),1.31-1.28(m,1H),1.17-1.13(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+461,实测值461。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物32(3.0mg)。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.30(d,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.78-6.75(m,1H),6.64-6.62(m,1H),4.21(s,2H),2.76(s,2H),2.69(s,2H),2.19-2.15(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.79-1.74(m,5H),0.94-0.89(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+361,实测值361。
实施例33
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物33-3(25.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+489,实测值489。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物33(20.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.63(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.14-7.12(m,2H),4.44(s,2H),3.41(s,2H),3.39(s,2H),2.95-2.92(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.00-1.94(m,6H),1.50-1.49(m,1H),1.36-1.33(m,1H)MS-ESI计算值[M+H]
+389,实测值389。
实施例34
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物34-3(20.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+489,实测值489。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物34(12.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.10-7.08(m,2H),4.29(s,2H),3.36(d,J=2.0Hz,2H),3.23(s,2H),2.90-2.87(m,1H),2.49-2.47(m,1H),1.93-1.85(m,6H),1.45-1.42(m,1H),1.31-1.27(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+389,实测值389。
实施例35
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物35-3(77.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+439,实测值439。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物35(12.2mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.47-7.43(m,2H),7.43-7.29(m,2H),7.24-7.12(m,5H),4.33(s,2H),3.39(s,2H),3.29(s,2H),2.91-2.88(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.96-1.94(m,6H),1.48-1.45(m,1H),1.36-1.33(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]+339,实测值339。
实施例36
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物35-3(30.0mg,0.680mmol)溶于甲醇中,加入37%甲醛水溶液(27.7mg,0.342mmol)和醋酸(20.5mg,0.342mmol),反应液在25℃下搅拌10分钟,然后再加入氰基硼氢化钠(12.9mg,0.205mmol),反应液在25℃下搅拌50分钟。向反应液中加入50mL水,用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(80mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用薄层层析法(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.34)分离纯化,得到36-3(30.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+453,实测值453。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物36(14.5mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.43-7.42(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.16-7.10(m,5H),4.34(s,2H),3.44(s,2H),3.34(s,2H),2.92-2.89(m,1H),2.79(s,3H),2.53-2.47(m,1H),1.91-1.90(m,4H),1.89-1.88(m,2H),1.50-1.48(m,1H),1.35-1.32(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例37
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步的合成方法得到化合物37-3(127mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+490,实测值490。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物37(12.5mg)。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ9.03(d,J=1.6Hz,1H),8.46(dd,J
1=1.6,J
2=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.24-7.21(m,3H),4.56(s,2H),3.59(d,J=4.0Hz,2H),3.54(s,2H),3.18-3.16(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.15-2.13(m,6H),1.82-1.76(m,1H),1.41-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+390,实测值390。
实施例38
合成路线:
第一步
参照实施例36第一步得到化合物38-3(53.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+504,实测值504。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物38(20.4mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.17(dd,J
1=2.0,J
2=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.12-7.10(m,2H),4.45(s,2H),3.47-3.43(m,4H),2.97-2.95(m,1H),2.73(s,3H),2.53-2.52(m,1H),2.04-1.92(m,6H),1.52-1.49(m,1H),1.36-1.32(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
实施例39
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物9-2(100mg,0.302mmol)溶于异丙醇(5mL)中,再加入三乙胺(153mg,1.51mmol)和丙烯酸甲酯(78.2mg,0.907mmol),反应液在封管中加热到80℃搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.21)得到化合物39-2(30.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.26-7.23(m,2H),7.17-7.15(m,1H),7.07-7.05(m,2H),3.66(s,3H),3.51-3.47(m,1H),3.24-3.20(m,1H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),2.66-2.62(m,1H),2.57-2.56(m,2H),2.46(t,J=7.2Hz,2H),2.10-2.05(m,1H),1.84-1.74(m,8H),1.38(s,9H).
第二步
将化合物39-2(30.0mg,72μmol)溶于水(1mL)和四氢呋喃(4mL)中,再加入一水和氢氧化锂(8.6mg,0.360mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。用1M盐酸水溶液将水相调节到pH 5,用二氯甲烷/甲醇(10:1)(20mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得化合物39-3(20.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+403,实测值403.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物39(11.1mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.44(s,2H),3.32(t,J=6.8Hz,2H),3.28(s,2H),2.98-2.97(m,1H),2.78(t,J=6.8Hz,2H),2.56-2.51(m,1H),2.00-1.95(m,6H),1.53-1.52(m,1H),1.38-1.36(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+303,实测值303.
实施例40
合成路线:
第一步
参照实施例36第一步得到化合物40-2(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+431,实测值431.
第二步
参照实施例39第二步得到得到化合物40-3(70.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+417,实测值417.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物40(22.5mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.58(s,2H),3.44-3.34(m,4H),3.06-3.03(m,1H),2.90-2.80(m,5H),2.63-2.58(m,1H),2.14-1.98(m,6H),1.59-1.58(m,1H),1.41-1.39(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+317,实测值317.
实施例41
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物9-2(35mg,0.106mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,再加入对氟苯乙酮(14.6mg,0.106mmol)和四乙基氧钛(48.3mg,0.212mmol),反应液在60℃下搅拌11小时,然后加入硼氢化钠(12.0mg,0.317mmol)和甲醇(1mL),反应液在25℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(20mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品用薄层层析法(20:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.54)分离纯化,得到化合物41-3(20.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+453,实测值453。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物41(3.2mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.42-7.40(m,2H),7.24-7.22(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.05(m,4H),4.38-4.33(m,1H),3.29-3.11(m,3H),2.88-2.85(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.89-1.70(m,6H),1.57(d,J=6.8Hz,3H),1.44-1.35(m,1H),1.27-1.21(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例42
合成路线:
第一步
参照实施例41第一步得到得到化合物42-3(25.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+453,实测值453。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物42(4.0mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.44-7.43(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.19(m,2H),7.10-7.08(m,5H),4.64-4.59(m,1H),3.32-3.27(m,3H),2.97-2.93(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.48-2.39(m,1H),1.91-1.80(m,6H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.47-1.37(m,1H),1.29-1.25(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例43
合成路线:
第一步
参照实施例41第一步得到得到化合物43-3(30.0mg)。MS-ESI计算值[M+H]
+460,实测值460。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物43(3.4mg)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.12-7.10(m,2H),4.51-4.45(m,1H),3.31-3.17(m,3H),2.94-2.91(m,1H),2.85-2.84(m,1H),2.50-2.40(m,1H),1.94-1.80(m,6H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.48-1.40(m,1H),1.32-1.28(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+360,实测值360。
实施例44
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物9-2(70.0mg,0.212mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中,25℃下加入二异丙基乙胺(82.1mg,0.635mmol)和化合物44-2(49.3mg,0.318mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),混合物用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)得到化合物44-3。MS-ESI计算值[M+H]
+466,实测值466.
第二步
参照实施例39第二步得到化合物44-4。MS-ESI计算值[M+H]
+452,实测值452.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物44。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.90-7.86(m,1H),7.30(d,J=6.8Hz,1H),7.16-7.07(m,4H),7.00-6.98(m,2H),3.52(s,2H),3.39(s,2H),2.89-2.85(m,1H),2.44-2.39(m,1H),1.99-1.93(m,6H),1.49-1.44(m,1H),1.30-1.25(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+352,实测值352.
实施例45
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物45-1(2.00g,28.5mmol)溶于甲醇(20mL)中,25℃下加入氨水(17.0g,485mmol),氰化钠(1.75g,35.7mmol)和氯化铵(3.05g,57.1mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL),混合物用乙酸乙酯(80mLx1)萃取,有机相用饱和食盐水(80mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物45-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.66-2.58(m,2H),2.17-2.02(m,4H),1.84(br s,2H).
第二步
将化合物45-2(1.65g,17.2mmol)溶于二碳酸二叔丁酯(5mL)中,反应液在90℃下搅拌12小时。反应液用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物45-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ2.78-2.73(m,2H),2.42-2.33(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.53(s,18H).
第三步
氮气保护下,将化合物45-3(500mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,6.76mL,6.76mmol),反应液在-78℃下搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL),过滤,用二氯甲烷(20mLx1)萃取,有机相用饱和食盐水(30mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物45-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.53(s,1H),2.39-2.35(m,2H),2.28-2.26(m,2H), 1.86-1.81(m,2H),1.36(s,18H).
第四步
参照实施例28第一步得到化合物45-6。MS-ESI计算值[M+H]
+317,实测值317.
第五步
参照实施例28第二步得到化合物45。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.36-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,3H),3.73(s,2H),3.19-3.15(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.49-2.37(m,4H),2.20-2.07(m,2H),1.78-1.72(m,1H),1.48-1.42(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+217,实测值217.
实施例46
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物46-1(200mg,1.39mmol)溶于丙二酸二甲酯(3mL)中,25℃下加入对甲苯磺酸(12.0mg,69.5μmol),反应液在140℃下搅拌12小时。反应液用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物46-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.72(s,3H)。
第二步
参照实施例1第一步得到化合物46-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),1.84-1.81(m,2H),1.71-1.68(m,2H)
第三步
参照实施例1第二步得到化合物46-4。MS-ESI计算值[M+H]
+224,实测值224。
第四步
氮气保护下,将化合物46-4(24.0mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,25℃下加入戴斯马丁试剂(91.0mg,0.215mmol),反应液在25℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠(20mL),混合物用二氯甲烷(20mLx1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物46-5。MS-ESI计算值[M+H]
+222,实测值222.
第五步
将化合物46-5(24.0mg,0.180mmol)和A-2(40.0mg,0.180mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,向反应液中加入乙酸(32.5mg,0.541mmol),在25℃下搅拌1小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg,0.541mmol),在25℃下继续搅拌11小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(20mLx1),饱和食盐水(20mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物46。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.19(m,2H),7.10-7.09(m,1H),7.01-6.99(m,2H),3.25-3.13(m,2H),2.49-2.45(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.46-1.43(m,2H),1.22-1.16(m,2H),1.11-1.09(m,1H),1.02-0.97(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339.
实施例47
合成路线:
第一步
参照实施例46第一步得到化合物47-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.04(s,2H),3.81(s,3H).
第二步
参照实施例1第一步得到化合物47-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=2.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),3.78(s,3H),1.83-1.80(m,2H),1.70-1.67(m,2H).
第三步
参照实施例1第二步得到化合物47-4。MS-ESI计算值[M+H]
+224,实测值224.
第四步
参照实施例46第四步得到化合物47-5。MS-ESI计算值[M+H]
+222,实测值222.
第五步
参照实施例46第五步得到化合物47。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.55-7.52(m,2H),7.32(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.10-7.06(m,1H),7.00-6.98(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.48-2.44(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.47-1.41(m,2H),1.19-1.10(m,3H),1.09-0.96(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339.
实施例48
合成路线:
第一步
将化合物45-6(4.00g,12.6mmol)溶于无水二氯甲烷中(40mL),0℃下加入三乙胺(3.84g,37.9mmol)和氯甲酸烯丙酯(1.83g,15.2mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL),混合物用二氯甲烷(20mLx1)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化,得到化合物48-3。MS-ESI计算值[M+H]
+401,实测值401。
第二步
将化合物48-3(4.00g,9.99mmol)溶于无水二氯甲烷中(50mL),0℃下加入三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯(4.44g,20.0mmol)。反应液在0℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入水(1mL),减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.1)分离纯化,得到化合物48-4。MS-ESI计算值[M+H]
+301,实测值301。
第三步
参照实施例28第一步得到化合物48-6。MS-ESI计算值[M+H]
+416,实测值416.
第四步
氮气保护下将化合物48-6(32mg,77.0μmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入二乙基胺(56.3mg,0.077mmol)和四三苯基磷钯(8.90mg,7.70μmol),反应液在70℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用高效液相色谱法分离纯化得到化合物48。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.81-7.79(m,2H),7.75-7.73(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.16-7.12(m,3H),4.35-4.27(m,2H),3.84(s,2H),3.14-3.04(m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.55-2.47(m,2H),2.41-2.28(m,2H),2.13-1.96(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.35-1.30(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+332,实测值332.
实施例49
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物1-6(4.00g,12.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,25.6mL,25.6mmol),反应液在-78℃下搅拌3小时。向反应液中加入饱和酒石酸钾钠水溶液(100mL),25℃下搅拌12小时,混合物用二氯甲烷(100mLx1)萃取,有机相用饱和食盐水(100mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物49-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.00(s,1H),7.26-7.24(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.03-7.01(m,2H),3.71-3.63(m,2H),2.63-2.59(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.34(s,9H),1.25-1.19(m,2H),1.14-1.08(m,4H).
第二步
参照实施例28第一步得到化合物49-4。MS-ESI计算值[M+H]
+434,实测值434.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物49。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.94(s,1H),8.77(d,J=6.0Hz,1H),8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,3H),4.91-4.66(m,2H),4.3-3.3(m,8H),3.18-3.14(m,1H),2.85-2.75(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.39-1.34(m,1H),1.15-1.08(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+334,实测值334.
实施例50
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物50-2。MS-ESI计算值[M+H]
+477,实测值477.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物50。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.33-7.30(m,6H),7.26-7.18(m,3H),4.69-4.49(m,4H),3.70-3.47(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.26-3.05(m,3H),2.73-2.68(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.00-0.84(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+377,实测值377.
实施例51
合成路线:
第一步
将化合物51-2(45.2mg,0.190mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(19.3mg,0.190mmol),反应液搅拌0.5小时,再向反应液中加入化合物49-2(50.0mg,0.159mmol)和乙酸(28.6mg,0.476mmol),在25℃下搅拌0.5小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg,0.176mmol),在25℃下继续搅拌11小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(20mLx1),饱和食盐水(20mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)得到化合物51-3。MS-ESI计算值[M+H]
+501,实测值501.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物51。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.66-7.62(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.88-4.86(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.10-3.90(m,1H),3.85-3.47(m,5H),3.27-3.22(m,2H),3.13-3.12(m,1H),2.79-2.72(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.36-1.31(m,1H),1.11-0.96(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+401,实测值401.
实施例52
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物52-2。MS-ESI计算值[M+H]
+495,实测值495.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物52。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.37-7.31(m,6H),7.26-7.22(m,3H),3.87-3.82(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.20-3.12(m,3H),2.96-2.90(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.36-2.27(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.06-1.03(m,2H),1.00-0.95(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+395,实测值395.
实施例53
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物53-2。MS-ESI计算值[M+H]
+491,实测值491.
第二步
参照实施例39第二步得到化合物53-3。MS-ESI计算值[M+H]
+477,实测值477.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物53。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.97-7.96(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.87-4.80(m,1H),4.51-7.48(m,1H),4.12-3.88(m 1H),3.86-3.46(m,4H),3.33-3.21(m,3H),3.15-3.05(m,1H),2.88-2.79(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.11-0.97(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]+377,实测值377.
实施例54
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物54-2。MS-ESI计算值[M+H]
+443,实测值443.
第二步
参照实施例39第二步得到化合物54-3。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429.
第三步
参照实施例28第二步得到化合物54。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,3H),3.80-3.64(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.06-2.91(m,2H),2.79-2.74(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.28-2.13(m,4H),1.77-1.72(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.03-0.93(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+329,实测值329.
实施例55
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物55-2。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物55。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.38-7.35(m,2H),7.29-7.20(m,3H),7.11-7.09(m,2H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),3.59-3.53(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.08-3.04(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.60-2.50(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.95-0.86(m,2H),0.81-0.73(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+387,实测值387.
实施例56
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物56-2。MS-ESI计算值[M+H]
+505,实测值505.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物56。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.22(m,3H),3.93-3.81(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.18-3.15(m,2H),3.08-2.94(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.37-2.34(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.42-1.31(m,2H),1.05-1.03(m,2H),0.99-0.97(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+405,实测值405.
实施例57
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物57-2。MS-ESI计算值[M+H]
+477,实测值477.
第二步
参照实施例28第二步得到化合物57。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.39-7.30(m,6H),7.28-7.20(m,3H),4.81-4.77(m,2H),4.70-4.51(m,1H),3.88-3.62(m,3H),3.47-3.43(m,1H),3.24-3.21(m,2H),3.09-3.08(m,1H),2.78-2.70(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.04-0.97(m,3H),0.95-0.80(m,1H).MS-ESI计算值[M+H]
+377,实测值377.
实施例58
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物58-2。MS-ESI计算值[M+H]
+447,实测值447。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物58。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,7H),3.97-3.95(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.54-3.47(m,2H),3.36-3.33(m,2H),3.22-3.18(m,1H),
3.10-3.00(m,4H),2.82-2.78(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.10-1.06(m,2H),0.95-0.91(m,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+347,实测值347。
实施例59
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物59-2。MS-ESI计算值[M+H]
+433,实测值433。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物59。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.35-7.26(m,6H),7.25-7.20(m,3H),4.76-4.46(m,2H),3.97-3.45(m,5H),3.20-3.16(m,2H),3.10-3.09(m,2H),2.84-2.70(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.11-0.97(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+333,实测值333。
实施例60
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物60-2。MS-ESI计算值[M+H]
+447,实测值447。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物60。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.39-7.28(m,6H),7.24-7.14(m,3H),4.33-3.77(m,2H),3.75-3.34(m,2H),3.20-2.87(m,5H),2.75-2.37(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.86-1.48(m,2H),1.31-1.29(m,1H),0.86-0.10(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+347,实测值347。
实施例61
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物61-2。MS-ESI计算值[M+H]
+420,实测值420。
第二步
参照实施例19第三步得到化合物61。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ9.10-8.93(m,2H),8.22-8.21(m,1H),7.32-7.21(m,5H),5.28-5.21(m,4H),3.92-3.80(m,2H),3.67-3.49(m,2H),3.14-3.12(m,1H),2.84-2.81(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.12-1.09(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+320,实测值320。
实施例62
合成路线:
第一步
将化合物1-6(500mg,1.60mmol)溶解于无水乙醇(10mL)中,氮气保护下加入盐酸羟胺(222mg,3.20mmol)和二异丙基乙胺(827mg,6.40mmol),反应液80℃下搅拌12小时。反应液降温至0℃,加入水(30mL),混合物用乙酸乙酯(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物 62-2。MS-ESI计算值[M+H]
+346,实测值346。
第二步
将化合物62-3(63.7mg,0.278mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL),加入羰基二咪唑(48.8mg,0.301mmol),30℃下搅拌2小时,加入化合物62-2(80.0mg,0.232mmol),在110℃搅拌12小时。反应液降温至0℃,加入水(20mL),混合物用乙酸乙酯(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物62-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+561,实测值561。
第三步
将化合物62-4(91.0mg,0.169mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入三氟乙酸(77.0mg,0.676mmol),20℃下搅拌2小时,减压浓缩,粗品通过高效液相色谱法分离纯化得到62。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.49-3.40(m,3H),3.24-3.19(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.35-2.32(m,2H),2.15-2.02(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.45-1.35(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339。
实施例63
合成路线:
第一步
将对氟苯甲酸(73.0mg,0.521mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(91.5mg,0.564mmol),搅拌2小时,向反应液中加入化合物62-2(150mg,0.434mmol),反应液升温到110℃,搅拌10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法分离纯化得到化合物63-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+472,实测值472。
第二步
将化合物63-2(160mg,0.356mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(1mL)。反应液在0℃下搅拌1小时,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法分离纯化得到化合物63。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.17-8.14(m,2H),7.36-7.26(m,4H),7.25-7.14(m,3H),3.79-3.68(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.59-1.54(m,3H),1.43-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+350,实测值350。
实施例64
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物64-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+479,实测值479。
第二步
参照实施例63第二步得到化合物64。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.26(d,J=8.0Hz,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.12(m,3H),3.80-3.66(m,2H),3.11-3.08(m,1H),2.53-2.49(m,1H),1.58-1.54(m,3H),1.40-1.36(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+357,实测值357。
实施例65
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物65-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+488,实测值488。
第二步
参照实施例63第二步得到化合物65。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,3H),3.79-3.67(m,2H),3.13-3.10(m,1H),2.56-2.52(m,1H),1.59-1.53(m,3H),1.43-1.39(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+366,实测值366。
实施例66
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物66-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+523,实测值523。
第二步
参照实施例63第二步得到化合物66。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ9.36(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.22(m,2H),7.16-7.12(m,3H),3.85-3.70(m,2H),3.23-3.15(m,1H),2.56-2.52(m,1H),1.62-1.57(m,3H),1.45-1.39(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+401,实测值401。
实施例67
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物67-2。MS-ESI计算值[M+H]
+496,实测值496。
第二步
将化合物67-2(130mg,0.262mol)溶于水(8mL)和四氢呋喃(2mL)中,加入氢氧化钠(41.9mg,1.05mmol),反应液在40℃下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃,向反应液中加入水(50mL),用盐酸(1mol/L)调pH到3。混合物用乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩除得到化合物67-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+504,实测值504。
第三步
参照实施例63第二步得到化合物67。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.11-3.07(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.19-2.11(m,4H),1.67-1.51(m,5H),1.45-1.37(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
实施例68
合成路线:
第一步
将化合物68-1(4.50g,19.6mmol)溶于无水乙醇(50mL)中,加入盐酸羟胺(2.73g,39.3mmol)和二异丙基乙胺(10.2g,78.6mmol),反应液在80℃搅拌12小时。减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物68-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.72(s,1H),7.74-7.65(m,2H),7.47-7.44(m,2H),5.84(brs,2H)。
第二步
将化合物1(640mg,3.01mmol)溶于无水二氯甲烷中(10mL),加入二异丙基乙胺(778mg,6.02mmol)和氯甲酸烯丙酯(544mg,4.51mmol)。反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩得到化合物68-4。MS-ESI计算值[M+H]
+297,实测值297。
第三步
将化合物68-4(900mg,3.04mmol)溶于盐酸/甲醇中(4mol/L 10mL),在30℃下搅拌1小时。升温至60℃,搅拌11小时。反应冷却到0℃,向反应液中滴加浓硫酸(1mL),反应液升温至70℃,搅拌36小时。减压浓缩除,剩余物用水(50mL)溶解,用饱和碳酸钠调节到pH 9,用乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有 机相,用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物68-5。MS-ESI计算值[M+H]
+330,实测值330。
第四步
参照实施例67第二步得到化合物68-6。MS-ESI计算值[M+H]
+316,实测值316。
第五步
参照实施例63第一步得到化合物68-7。MS-ESI计算值[M+H]
+542,实测值542。
第六步
将化合物68-7(110mg,0.203mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,氮气保护下加入氰化锌(47.7mg,0.406mmol),2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(9.7mg,20.3μmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(5.8mg,10.2μmol)。反应液在90℃下搅拌12小时。减压浓缩,粗品用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物68-8。MS-ESI计算值[M+H]
+441,实测值441。
第七步
将化合物68-8(47.0mg,0.107mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,氮气保护下加入二乙胺(78.0mg,1.07mmol)和四三苯基磷钯(12.3mg,10.6μmol)。反应液在80℃下搅拌2小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法分离纯化得到化合物68。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.22(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.14(m,3H),3.90-3.77(m,2H),3.21-3.17(m,1H),2.59-2.55(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.62-1.59(m,3H),1.44-1.42(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+357,实测值357。
实施例69
合成路线:
第一步
参照实施例68第一步得到化合物69-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.74(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.45-7.42(m,2H),5.87(brs,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+171,实测值171。
第二步
参照实施例63第一步得到化合物69-3。MS-ESI计算值[M+H]
+450,实测值450。
第三步
参照实施例68第七步得到化合物69。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.88-3.76(m,2H),3.20-3.16(m,1H),2.60-2.55(m,1H),1.73-1.71(m,2H),1.64-1.58(m,3H),1.45-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+366,实测值366。
实施例70
合成路线:
第一步
将化合物68-6(88.0mg,0.279mmol)溶于三氯氧磷(1mL)中,氮气保护下加入4-氯苯甲酰肼(47.6mg,0.279mmol),反应液在100℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃,将反应液滴加到水(30mL)中,用饱和碳酸钠调到pH=8。混合物用乙酸乙酯萃取(20mLx3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品经薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物70-3。MS-ESI计算值[M+H]
+450,实测值450。
第二步
参照实施例68第七步得到化合物70。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.85-3.72(m,2H),3.17-3.13(m,1H),2.59-2.57(m,1H),1.65-1.59(m,3H),1.55-1.53(m,2H),1.41-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+366,实测值366。
实施例71
合成路线:
第一步
将化合物71-1(1.70g,9.60mmol)溶于无水甲醇(20mL)中,在0℃下滴加浓硫酸(2mL)。反应液在80℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩,剩余物溶于水中,用饱和碳酸钠调节到pH=9,混合物用乙酸乙酯萃取(50mLx3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物71-2。MS-ESI计算值[M+H]
+192,实测值192。
第二步
将化合物71-2(1.00g,5.23mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸铯(6.82g,20.9mmol)和1,2-二溴乙烷(1.97g,10.5mmol),反应液于50℃搅拌12小时。冷却至室温,向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合 物71-3。MS-ESI计算值[M+H]
+218,实测值218。
第三步
将化合物71-3(800mg,3.68mmol)溶于甲醇(10mL)中,0℃下分批加入硼氢化锂(321mg,14.7mmol),反应液升至20℃搅拌1小时,50℃搅拌11小时。反应液冷却至室温,加入水(100mL),混合物用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物71-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.61-7.53(m,3H),7.30-7.28(m,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),2.60(t,J=6.8Hz,1H),1.50(dd,J
1=5.2Hz,J
2=1.2Hz,2H),1.18(dd,J
1=5.2Hz,J
2=1.2Hz,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+190,实测值190。
第四步
将化合物71-4(250mg,1.32mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,在0℃下加入戴斯-马丁试剂(649mg,1.45mmol,95%),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和硫代硫酸钠(30mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物71-5。MS-ESI计算值[M+H]
+188,实测值188。
第五步
将化合物71-5(140mg,0.751mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入化合物A-2(100mg,0.751mmol)和醋酸(135mg,2.25mmol),反应液在30℃下搅拌1小时。加入醋酸蹦氢化钠(477mg,2.25mmol),反应液在30℃下搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)。有机相依次用饱和碳酸氢钠(20mLx3),水(20mLx2),饱和食盐水洗涤(20mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法分离纯化得到化合物71。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.72-7.71(m,1H),7.68-7.66(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.32-7.22(m,3H),7.16-7.14(m,2H),3.71(s,2H),3.15-3.09(m,1H),2.54-2.48(m,1H),1.74-1.69(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.47-1.37(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+305,实测值305。
实施例72
合成路线:
第一步
参照实施例71第二步得到化合物72-2。MS-ESI计算值[M+H]
+232,实测值232。
第二步
参照实施例1第二步得到化合物72-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.80-7.78(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.35-7.33(m,1H),4.12(s,2H),2.77-2.71(m,2H),2.41-2.40(m,2H),2.26-2.20(m,2H)。
第三步
参照实施例46第四步得到化合物72-4。MS-ESI计算值[M+H]
+202,实测值202。
第四步
参照实施例46第五步得到化合物72。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.75-7.74(m,1H),7.57-7.56(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.15-7.13(m,2H),7.06-7.05(m,1H),6.89-6.87(m,2H),3.36-3.35(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.25-2.21(m,1H),2.18-1.95(m,2H),1.71-1.69(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.83-0.79(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+319,实测值319。
实施例73
合成路线:
第一步
将化合物73-1(2.00g,12.9mmol)和化合物73-2(685mg,6.43mmol)溶于乙酸(1mL)中,混合物在120℃下搅拌48小时。将反应液降至室温,加入水(30mL),并用饱和碳酸氢钠溶液调节到pH=9,用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物73-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)。
第二步
将化合物73-3(420mg,2.02mmol)溶于乙腈(5mL)中,加入N-氯代丁二酰亚胺(269mg,2.02mmol)。反应液在60℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(20mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物73-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),4.55(s,2H),2.43(s,3H)。
第三步
将化合物73-4(300mg,1.24mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入氰化钾(121mg,1.86mmol)和碘化钾(144mg,0.869mmol)。反应液在85℃下搅拌12小时。反应液冷却到0℃,加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到的粗品经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化,得到化合物73-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=8.8Hz,2H),3.65(s,2H),2.45(s,3H)。
第四步
参照实施例71第二步得到化合物73-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d, J=8.8Hz,2H),2.58(s,3H),1.66-1.60(m,4H)。
第五步
将化合物73-6(45.0mg,0.174mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL),-78℃下逐滴加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,696μL,0.696mmol),-78℃下反应2小时,向反应液中加入水(10mL),过滤,用二氯甲烷(10mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(10mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化,得化合物73-7。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.12(s,1H),7.95-7.82(m,2H),7.34-7.32(m,2H),2.30(s,3H),1.58-1.56(m,2H),1.47-1.46(m,2H)。
第六步
参照实施例46第五步得到化合物73。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.94-7.92(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.20-7.19(m,1H),7.14-7.12(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.11-3.10(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.43(s,3H),1.53-1.50(m,1H),1.37-1.35(m,1H),1.15-1.08(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+379,实测值379。
实施例74
合成路线:
第一步
将化合物74-1(5.00g,30.3mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,0℃下加入钠氢(60%, 2.54g,63.6mmol),搅拌0.5h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷(9.51g,36.3mmol)。反应液加热至60℃搅拌16h。冷却到室温,向反应液中加入水(300mL),用乙酸乙酯(100mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(100mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4),分离纯化得到化合物74-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.59-8.50(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.27-7.25(m,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.21(s,3H),3.19-3.17(m,2H),3.14(s,3H),2.59-2.55(m,2H),1.22-1.18(t,J=7.2Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+266,实测值266。
第二步
将化合物74-2(600mg,2.26mmol)溶解于丙酮(10mL),加入硫酸(2mol/L,11.3mL),反应液在30℃搅拌12h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节到pH=8,用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化,得到化合物74-3。MS-ESI计算值[M+Na]+242,实测值242。
第三步
将化合物74-3(130mg,0.590mmol)溶解于二氯甲烷(5mL),0℃下逐滴加入二乙胺基三氟化硫(0.200mL,1.48mmol)。反应液在30℃搅拌12h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL),混合物用二氯甲烷(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯Rf=0.5)分离纯化,得到化合物74-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.53-8.47(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.28-7.22(m,1H),4.11-4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.50-3.39(m,2H),3.05-2.93(m,2H),1.14-1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步
将化合物74-4(50mg,0.210mmol)溶于无水甲醇(3mL)中,0℃下加入硼氢化锂(9.03mg,0.410mmol)。反应液在30℃搅拌3h。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释,加入盐酸(1mol/L,5mL),混合物用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(10mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化,得到化合物74-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.31-8.26(m,2H),7.52-7.50(m,1H),7.26-7.21(m,1H),3.76(s,2H),2.99-2.80(m,4H)。
第五步
草酰氯(105mg,0.831mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL),-78℃下逐滴加入二甲基亚砜(130mg,1.66mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液。反应液在-78℃下搅拌0.5h,逐滴加入化合物74-5(36.0mg,0.181mmol)的无水二氯甲烷(1mL)溶液,-78℃下继续搅拌1h,逐滴加入三乙胺(0.440mL,3.18mmol),反应液在-78℃下搅拌2h。升温至0℃,加入饱和氯化铵水溶液(10mL),用二氯甲烷(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析 法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化,得到化合物74-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.80(s,1H),8.62-8.51(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.05-2.95(m,2H)。
第六步
将化合物74-6(20.0mg,0.101mmol)和化合物A-2(13.5mg,0.101mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中,加入冰醋酸(18.3mg,0.304mmol),反应液在30℃下搅拌1h,加入醋酸硼氢化钠(64.5mg,0.304mmol),继续搅拌1h。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL),混合物用二氯甲烷(10mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用高效液相色谱法分离纯化得到化合物74。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ9.12(s,1H),8.88(d,J=8.0Hz,1H),8.80(d,J=8.0Hz,1H),8.21-8.17(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.18(d,J=7.2Hz,2H),3.90(s,2H),3.39-3.33(m,2H),3.31-3.24(m,2H),3.05-3.01(m,1H),2.73-2.69(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.38-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+315,实测值315。
实施例75
合成路线:
第一步
将75-1(10.0g,68.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL),0℃下分批加入羰基二咪唑(11.0g,68.0mmol),反 应液在0℃下搅拌0.5小时,分批加入加入羟胺盐酸盐(6.63g,68.0mmol)和三乙胺(6.88g,68.0mmol),反应液在0℃继续搅拌1小时,升温至25℃搅拌12小时。降温至0℃,加入盐酸(1mol/L,50mL)淬灭,混合物用二氯甲烷(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产品用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化,得到化合物75-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.40(s,3H)。
第二步
将钠氢(60%,1.77g,44.2mmol)加入到无水四氢呋喃(50mL)中,0℃下逐滴加入乙酰乙酸乙酯(4.93g,37.9mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,降温至-78℃,逐滴滴加正丁基锂(2mol/L正己烷溶液,13.9mL,34.7mmol),在-78℃搅拌10分钟,逐滴加入化合物75-2(6.00g,31.2mmol),继续搅拌30分钟,升温至0℃搅拌1小时,滴加水(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化,得到化合物75-3。
第三步
化合物75-3(8.00g,30.9mmol)和盐酸羟胺(2.36g,34.0mmol)溶解于吡啶(50mL),反应液在25℃氮气保护下搅拌0.5小时,加热到110℃搅拌1小时。反应液降温至0℃,滴加盐酸(1mol/L,200mL),混合物用乙酸乙酯(100mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化,得到化合物75-4。
第四步
将碳酸铯(2.54g,7.80mmol)加入到无水四氢呋喃(5mL)中,0℃下逐滴加入化合物75-4(400mg,1.56mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液,搅拌0.5小时,逐滴加入1,2-二溴乙烷(351mg,1.87mmol)。反应液升温至50℃,搅拌16小时,降温至0℃,加入饱和氯化铵水溶液(15mL),用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品用制备薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.43)分离纯化,得到化合物75-5。
第五步
参照实施例46第三步得到化合物75-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),6.42(s,1H),3.85(s,2H),1.51-1.08(m,4H)。
第六步
将化合物75-6(50.0mg,0.208mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),25℃下加入戴斯马丁试剂(97.1mg,0.229mmol),反应液在25℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸钠(5mL),混合物用二氯甲烷(10mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(10mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗品 用制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化,得到化合物75-7。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.15(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.03(s,1H),1.86-1.84(m,2H),1.77-1.75(m,2H).
第七步
参照实施例74第六步得到化合物75。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.20-7.16(m,2H),7.08-7.04(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.80(s,1H),3.08-3.01(m,2H),2.45-2.42(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.14-0.94(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]
+356,实测值356。
实施例76
合成路线:
第一步
参照实施例46第一步得到化合物76-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.71(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.39-7.32(m,2H),4.04(s,2H),3.79(s,3H)。
第二步
参照实施例1第一步得到化合物76-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.68(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.38-7.31(m,2H),3.76(s,3H),1.81-1.78(m,2H),1.69-1.66(m,2H)。
第三步
参照实施例1第二步得到化合物76-4。MS-ESI计算值[M+H]
+190,实测值190。
第四步
参照实施例46第四步得到粗品化合物76-5。MS-ESI计算值[M+H]
+188,实测值188。
第五步
参照实施例74第六步得到化合物76。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.58-7.57(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.10-7.07(m,1H),7.02-6.99(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.48-2.44(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.18-1.08(m,3H),1.01-0.95(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+305,实测值305。
实施例77
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物77-2。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物77。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.19(m,3H),3.83(s,2H),3.50-3.35(m,4H),3.11-3.07(m,3H),2.78-2.70(m,1H),2.20-2.05(m,4H),1.74-1.71(m,1H),1.39-1.36(m,1H),0.98-0.93(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+271,实测值271。
实施例78
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物78-2。MS-ESI计算值[M+H]
+385,实测值385。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物78。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,3H),3.70-3.65(m,2H),3.48-3.44(m,1H),3.38-3.36(m,1H),3.26-3.23(m,2H),3.14-3.12(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.01-1.92(m,5H),1.75-1.74(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.02-0.91(m,4H).MS-ESI计算值[M+H]
+285,实测值285。
实施例79
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物79-2。MS-ESI计算值[M+H]
+421,实测值421。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物79。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.31-7.28(m,2H),7.23-7.20(m,3H),3.85-3.77(m,2H),3.58-3.55(m,1H),3.47-3.42(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.31-3.24(m,2H), 3.21-3.17(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.44-2.30(m,2H),1.80-1.74(m,1H),1.36-1.29(m,1H),1.07(s,2H),0.95(s,2H).MS-ESI计算值[M+H]
+321,实测值321。
实施例80
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物80-2。MS-ESI计算值[M+H]
+453,实测值453。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物80。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.30-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),3.87-3.84(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.32(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.15-3.12(m,1H),3.07-3.05(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.17-2.13(m,4H),1.75-1.73(m,1H),1.35-1.34(m,1H),1.02-1.00(m,2H),0.96-0.93(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例81
合成路线:
第一步
参照实施例28第一步得到化合物81-2。MS-ESI计算值[M+H]
+410,实测值410。
第二步
参照实施例62第三步得到化合物81。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,3H),3.77-3.74(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.40-3.37(m,2H),3.28-3.13(m,3H),3.04-3.02(m,2H),2.78-2.73(m,1H),2.48-2.34(m,3H),2.23-2.19(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.38-1.33(m,1H),1.02-1.00(m,2H),0.94-0.91(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+310,实测值310。
实施例82
合成路线:
第一步
参照实施例62第一步得到化合物82-2。MS-ESI计算值[M+H]
+330,实测值330。
第二步
参照实施例62第二步得到化合物82-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+545,实测值545。
第三步
将化合物82-3(460mg,0.880mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入三氟乙酸(200mg,1.76mmol),反应液在20℃搅拌0.5小时,降温至0℃,向反应液中滴加饱和碳酸钠水溶液(20mL),混合物用二氯甲烷(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物82-4。MS-ESI计算值[M+H]
+423,实测值423。
第四步
参照实施例28第一步得到化合物82-5。MS-ESI计算值[M+H]
+571,实测值571。
第五步
参照实施例48第四步得到化合物82-6。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487。
第六步
参照实施例54第二步得到化合物82。1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.15(m,3H),4.49-4.47(m,2H),3.74-3.60(m,3H),3.54-3.31(m,3H),3.27-3.24(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.45-2.12(m,4H),1.71-1.58(m,1H),1.41-1.36(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+473,实测值473。
实施例83
合成路线:
第一步
参照实施例51第一步得到化合物83-2。MS-ESI计算值[M+H]
+435,实测值435。
第二步
参照实施例28第二步得到化合物83。
1H NMR(400MHz,Methonal-d
4)δ9.19(s,1H),8.85(s,1H),7.30-7.29(m,2H),7.23-7.20(m,3H),4.69-4.43(m,1H),4.07-3.47(m,7H),3.19-2.80(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.39-1.10(m,6H).MS-ESI计算值[M+H]
+335,实测值335。
实施例84
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物9-2(50.0mg,0.151mmol)溶于二甲亚砜(1mL)中,25℃下加入二异丙基乙胺(58.7mg,0.454mmol)和化合物84-1(32.0mg,0.227mmol),反应液在110℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL),用二氯甲烷(20mLx5)萃取,饱和食盐水(50mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.1)分离纯化得到化合物84-2。MS-ESI计算值[M+H]
+452,实测值452。
第二步
氮气保护下,将化合物84-2(50.0mg,0.111mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中,0℃下滴加三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯(49.2mg,0.222mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,反应液在25℃下用0.5毫升水淬灭,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物84(4.40mg)。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.28(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.21-7.12(m,3H),7.04-7.02(m,2H),6.97-6.94(m,1H),3.52(s,2H),3.41(s,2H),2.93-2.89(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.03-1.86(m,6H),1.49-1.43(m,1H),1.32-1.27(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+352,实测值352。
实施例85
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物85-1(2.00g,16.9mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中,-78℃下加入甲基锂(1M甲基四氢呋喃溶液,20.3mL,20.3mmol),反应液在-78℃下搅拌1小时,-78℃将溶于四氢呋喃(15mL)的环氧溴丙烷(2.78g,20.3mmol)滴加到反应液中,反应液在-78℃下搅拌1小时,-70℃再将甲基溴化镁(3M四氢呋喃溶液,6.8mL,20.3mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(60mL),用乙酸乙酯(60mLx1)萃取,饱和食盐水(60mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物85-2。MS-ESI计算值[M+H]
+175,实测值175。
第二步
氮气保护下将化合物85-2(1.44g,8.30mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,-78℃下滴加二乙胺基三氟化硫(2.66g,16.5mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),用二氯甲烷(50mLx1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物85-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.57-8.56(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.33-7.30(m,1H),5.47-5.27(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.83-2.73(m,2H)。
第三步
氮气保护下,将化合物85-3(300mg,1.70mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,3.4mL,3.40mmol),反应液在-78℃下搅拌3小时.向反应液中加入水(20mL),过滤,母液用二氯甲烷(20mLx1)萃取,饱和食盐水(30mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物85-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.59(s,1H),8.58-8.57(m,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.36-7.33(m,1H),5.19-5.05(m,1H),3.26-3.19(m,2H),2.68-2.59(m,2H)。
第四步
氮气保护下将化合物85-4(70.0mg,0.391mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入乙酸(70.4mg,1.17mmol)和化合物A-2(52.0mg,0.391mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,加入三乙氧基硼氢化钠(248mg,1.17mmol),反应液在25℃下搅拌11小时,向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.5)制备得到产物,再用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物85。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.70-8.69(m,1H),8.53-8.52(m,1H),8.49-8.47(m,1H),7.93-7.89(m,1H),7.27-7.18(m,3H),6.97-6.95(m,2H),5.37-5.17(m,1H),3.70(s,2H),3.05-2.93(m,2H),2.79-2.62(m,3H),2.35-2.29(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.26-1.21(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+297,实测值297。
实施例86
合成路线:
第一步
参照实施例85第三步得到化合物86-1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.61(s,1H),8.59-8.56(m,2H),7.60-7.57(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.44-4.38(m,1H),2.89-2.81(m,2H),2.74-2.69(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+178,实测值178。
第二步
参照实施例85第四步得到化合物86。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.79(d,J=1.6Hz,0.5H),8.64(d,J=1.6Hz,0.5H),8.60-8.58(m,0.5H),8.50-8.47(m,1H),8.45-8.43(m,0.5H),7.91-7.86(m,1H),7.24-7.16(m,3H),6.94-6.92(m,2H),4.51-4.43(m,0.5H),4.12-4.05(m,0.5H),3.73-3.68(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.39-2.28(m,3H),1.39-1.34(m,1H),1.23-1.17(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+295,实测值295。
实施例87
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物19-2(90.2mg,0.501mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,一次性加入N,N-羰基二咪唑(88.0mg,0.543mmol),反应液在30℃下搅拌2小时,再一次性加入化合物19-2(150mg,0.417mmol),反应液在110℃下搅拌10小时,反应液降至25℃,向反应液加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx2)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法制备(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物87-2。MS-ESI计算值[M+H]
+504,实测值504。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物87。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.09(d,J=9.2Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),7.10(d,J=9.2Hz,2H),4.80-4.73(m,1H),3.87(s,2H),3.11-3.06(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.45-2.37(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.43-1.41(m,1H),1.39-1.37(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
实施例88
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物88-2。MS-ESI计算值[M+H]
+530,实测值530。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物88。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.30-8.28(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.90(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.63-1.57(m,1H),1.43-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+430,实测值430。
实施例89
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物89-2。MS-ESI计算值[M+H]
+512,实测值512。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物89。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.24-8.20(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,0.25H),7.21-7.17(m,3H),7.06(s,0.5H),6.88(s,0.25H),3.90(s,2H),3.12-3.09(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.28-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.43-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+412,实测值412。
实施例90
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物90-1(76.2mg,0.501mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中,一次性加入N,N-羰基二咪唑(88.0mg,0.543mmol),反应液在30℃下搅拌2小时,再一次性加入化合物19-2(150mg,0.417mmol),反应液在110℃下搅拌10小时,反应液降至25℃,向反应液加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx2)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物90-2。MS-ESI计算值[M+H]
+476,实测值476。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物90。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.09-8.07(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.33-7.13(m,7H),3.98(s,3H),3.89(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.44-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+376,实测值376。
实施例91
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物91-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+493,实测值493。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物91。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.35(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),8.05(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.18(m,3H),3.91(s,2H),3.16-3.12(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.61-2.56(m,1H),2.52-2.44(m,2H),2.32-2.18(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.43-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
实施例92
合成路线:
第一步
参照实施例90第一步得到化合物92-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+493,实测值493。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物92。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.50-8.49(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.30-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,3H),3.92(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.50-2.41(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.43-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
实施例93
合成路线:
第一步
参照实施例90第一步得到化合物93-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+548,实测值548。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物93。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.07-8.05(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,3H),3.90(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.61-2.56(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+426,实测值426。
实施例94
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物94-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+555,实测值555。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物94。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.08-8.06(m,1H),7.68-7.67(m,1H),7.30-7.26(m,3H),7.21-7.17(m,3H),3.94(s,3H),3.93(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.64-1.58(m,1H),1.44-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+433,实测值433。
实施例95
合成路线:
第一步
参照实施例87第一步得到化合物95-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+493,实测值493。
第二步
氮气保护下,将化合物95-1(50.0mg,0.106mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中,加入30%双氧水(120mg,1.06mmol)和碳酸钾(29.4mg,0.213mmol),反应液在25℃下搅拌2小时.向反应液加入硫代硫酸钠(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤, 减压浓缩得到化合物95-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+511,实测值511。
第三步
参照实施例84第二步得到化合物95。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.20-8.18(m,2H),8.07-8.05(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.99-6.97(m,2H),3.32-3.31(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.36-2.32(m,1H),2.31-2.22(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.87-1.83(m,1H),1.06-1.01(m,1H),0.95-0.90(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+389,实测值389。
实施例96
合成路线:
第一步
将化合物96-1(2.50g,19.6mmol)溶于乙腈(10mL)中,0℃下加入亚硝酸叔丁脂(3.03g,29.4mmol),和叠氮三甲基硅烷(3.39g,29.4mmol),在0℃下搅拌2小时,向反应液中加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)稀释,减压浓缩得到化合物96-2的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。
第二步
氮气保护下,向化合物96-2(3.00g,19.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中,加入五水硫酸 铜(1M水溶液,4.3mL,4.30mmol),抗坏血酸钠(1.94g,9.77mmol)和化合物96-3(2.30g,27.4mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(40mLx1)萃取,水相用1M盐酸水溶液调节pH=3-5之间,用乙酸乙酯(30mLx4)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物96-4。MS-ESI计算值[M+H]
+238,实测值238。
第三步
将化合物96-4(2.30g,4.26mmol)溶于甲醇(20mL)中,0℃下加入浓硫酸(0.209g,2.13mmol),反应液在80℃下搅拌4小时,降温至25℃,向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mLx1)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物96-5。MS-ESI计算值[M+H]
+252,实测值252。
第四步
将化合物96-5(245mg,0.974mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,25℃下加入碳酸铯(1.27g,3.89mmol)和1,2二溴乙烷(365.8mg,1.95mmol),反应液在65℃下搅拌12小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物96-6。MS-ESI计算值[M+H]
+278,实测值278。
第五步
将化合物96-6(113mg,0.407mmol)溶于无水甲醇(5mL)中,25℃下加入硼氢化锂(35.5mg,1.63mmol),反应液在65℃下搅拌12小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物96-7。MS-ESI计算值[M+H]
+250,实测值250。
第六步
将化合物96-7(8.00mg,0.032mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中,25℃下加入戴斯-马丁试剂(27.2mg,0.064mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用二氯甲烷(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物96-8。MS-ESI计算值[M+H]
+248,实测值248。
第七步
参照实施例85第四步得到化合物96。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.44(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.63-7.60(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.14-3.10(m, 1H),2.57-2.52(m,1H),1.59-1.55(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.31-1.27(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365。
实施例97
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物97-1(26.9mg,0.183mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,加入1-羟基苯并三唑(27.0mg,0.200mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(38.3mg,0.200mmol)和二异丙基乙胺(43.0mg,0.333mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时,在加入化合物48-4(50.0mg,0.166mmol),反应液在25℃下搅拌11.5小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)得到化合物97-2。MS-ESI计算值[M+H]
+430,实测值430。
第二步
氮气保护下,将化合物97-2(14.0mg,0.033mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入二乙胺(23.8mg,0.222mmol)和四三苯基磷钯(3.80mg,0.003mmol),反应液在70℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物97。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06-8.04(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.20-7.17(m,2H),3.79(s,2H),3.10-3.06(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.47-2.42(m,4H),2.10-2.04(m,2H),1.59-1.53(m,1H),1.41-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+346,实测值346。
实施例98
合成路线:
第一步
将化合物98-1(100mg,0.822mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入三乙胺(83.4mg,0.824mmol),反应液搅拌0.5小时,再向反应液中加入化合物49-2(100mg,0.317mmol)和乙酸(57.1mg,0.951mmol),在25℃下搅拌0.5小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(202mg,0.951mmol),在25℃下继续搅拌11小时。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)稀释,分别用饱和碳酸钠水溶液(20mLx1),饱和食盐水(20mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物98-2。MS-ESI计算值[M+H]
+385,实测值385。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物98。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.34-7.30(m,2H),7.25-7.21(m,3H),3.95-3.77(m,1.5H),3.58-3.56(m,0.5H),3.45-3.38(m,3H),3.33-3.16(m,2.5H),3.14-3.10(m,1H),2.78-2.75(m,1.5H),2.70-2.50(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.38-1.36(m,1H),1.19-1.18(m,3H),1.00-0.96(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+285,实测值285。
实施例99
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物99-1(0.930g,3.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,加入二碳酸二叔丁酯(1.73g,7.93mmol),对二甲氨基吡啶(48.5mg,0.397mmol)和二异丙基乙胺(0.602g,5.95mmol),反应液在25℃下搅拌12小时.向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物99-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.42-7.36(m,2H),7.16-7.08(m,1H),4.67-4.59(m,4H),1.51(s,9H)。
第二步
氮气保护下,将化合物99-2(0.450g,1.51mmol)溶于二甲基亚砜(4.5mL)和甲醇(4.5mL)中,加入1,3-双(二苯基磷)丙烷(125mg,0.302mmol),醋酸钯(67.8mg,0.302mmol)和三乙胺(1.53g,15.09mmol),反应液在15PSI的一氧化碳氛围中80℃下搅拌12小时.反应液减压浓缩,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx2)萃取,饱和食盐水(20mLx3)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)得到化合物99-3。MS-ESI计算值[M+H]
+278,实测值278。
第三步
将化合物99-3(410mg,1.48mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,25℃下加入盐酸(4M的乙酸乙酯溶液,5mL,20mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,反应液减压浓缩得到化合物99-4。MS-ESI计算值[M+H]
+178,实测值178。
第四步
参照实施例98第一步得到化合物99-5。MS-ESI计算值[M+H]
+477,实测值477。
第五步
将化合物99-5(85.0mg,0.178mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.50mmol),反应液在40℃下搅拌46小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物99-6。MS-ESI计算值[M+H]
+463,实测值463。
第六步
参照实施例84第二步得到化合物99。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.10-8.08(m,2H),7.56-7.54(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,3H),5.25-5.05(m,2H),4.86-4.60(m,2H),3.77-3.74(m,2H),3.56-3.53(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.84-2.79(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.39-1.34(m,1H),1.09-1.05(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+363,实测值363。
实施例100
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物100-1(100mg,0.335mmol)溶于乙腈(10mL)中,加入氰化锌(78.8mg,0.671mmol)和四三苯基磷钯(77.5mg,0.067mmol),反应液在80℃下搅拌12小时.向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法制备(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)得到化合物100-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.51-7.45(m,2H),7.33-7.26(m,1H),4.67-4.62(m,4H),1.45(s,9H)。
第二步
氮气保护下,将化合物100-2(52.0mg,0.213mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(1.54g,13.5mmol),反应液在25℃下搅拌2小时.反应液减压浓缩得到化合物100-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.83(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.64-7.62(m,1H),4.74-4.72(m,4H)。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物100-4。MS-ESI计算值[M+H]
+444,实测值444。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物100。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.84-7.81(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.35-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,3H),5.25-4.96(m,2H),4.86-4.65(m,2H),3.74-3.66(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.71-2.66(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.13-1.05(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+344,实测值344。
实施例101
合成路线:
第一步
参照实施例99第二步得到化合物101-2。MS-ESI计算值[M+H]
+292,实测值292。
第二步
参照实施例99第三步得到化合物101-3。MS-ESI计算值[M+H]
+192,实测值192。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物101-4。MS-ESI计算值[M+H]
+491,实测值491。
第四步
将化合物101-4(67.0mg,0.137mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.50mmol),反应液在25℃下搅拌168小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物101-5。MS-ESI计算值[M+H]
+477,实测值477。
第五步
参照实施例84第二步得到化合物101。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.95-7.93(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.3-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.75-4.40(m,2H),4.00-3.50(m,6H),3.12-3.10(m,3H),2.90-2.70(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.38-1.33(m,1H),1.12-0.90(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+377,实测值377。
实施例102
合成路线:
第一步
参照实施例87第三步得到化合物102-2。MS-ESI计算值[M+H]
+512,实测值512。
第二步
参照实施例99第二步得到化合物102-3。MS-ESI计算值[M+H]
+491,实测值491。
第三步
将化合物102-3(67.0mg,0.137mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入一水合氢氧化锂 (57.3mg,1.37mmol),反应液在25℃下搅拌48小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物102-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+499,实测值499。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物102。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.35-9.33(m,1H),8.77-8.68(m,1H),8.44-8.37(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.17-7.14(m,3H),3.89-3.85(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.17-3.16(m,1H),2.61-2.59(m,1H),1.64-1.59(m,2H),1.50-1.38(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+377,实测值377。
实施例103
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物103-1(400mg,1.99mmol)溶于甲醇(10mL)中,0℃下加入浓硫酸(97.6mg,0.995mmol),反应液在80℃下搅拌2小时。降温至25℃,反应液减压浓缩,加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物103-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.94-7.91(m,2H),7.62-7.59(m,2H),3.94(s,3H)。
第二步
氮气保护下,将化合物103-3(200mg,0.902mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),加入三乙胺(95.8mg,0.947mmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时,再加入化合物103-2(213mg,0.992mmol),碳酸铯(588mg,1.80mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(41.3mg,0.045mmol)和4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(52.2mg,0.090mmol),反应液在100℃下搅拌11.5小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)得到化合物103-4。MS-ESI计算值[M+H]
+320,实测值320。
第三步
参照实施例99第三步得到化合物103-5。MS-ESI计算值[M+H]
+264,实测值264。
第四步
参照实施例87第三步得到化合物103-6。MS-ESI计算值[M+H]
+573,实测值573。
第五步
将化合物103-6(56.0mg,0.098mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.5mmol),反应液在50℃下搅拌72小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),水相用1M的盐酸水溶液调pH=5,用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物103-7。MS-ESI计算值[M+H]
+559,实测值559。
第六步
参照实施例84第二步得到化合物103。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.13-8.11(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.95-3.91(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.49-3.42(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.42-2.39(m,2H),2.30-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.50-1.49(m,2H),1.45-1.40(m,1H),1.38-1.35(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+459,实测值459。
实施例104
合成路线:
第一步
参照实施例103第二步得到化合物104-3。MS-ESI计算值[M+H]
+321,实测值321。
第二步
参照实施例99第三步得到化合物104-4。MS-ESI计算值[M+H]
+265,实测值265。
第三步
参照实施例87第三步得到化合物104-5。MS-ESI计算值[M+H]
+574,实测值574。
第四步
将化合物104-5(35.0mg,0.061mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中,加入氢氧化钠(62.4mg,1.56mmol),反应液在50℃下搅拌12小时,降温至25℃,向反应液中加入水(20mL),水相用1M的盐酸水溶液调pH=5,用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物104-6。MS-ESI计算值[M+H]
+560,实测值560。
第五步
参照实施例84第二步得到化合物104。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.39-8.38(m,1H),8.30-8.28(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.18-7.16(m,2H),4.18-4.15(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.44-3.38(m,3H),3.12-3.08(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.29-2.27(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.60-1.57(m,1H),1.47-1.45(m,2H),1.43-1.39(m,1H),1.36-1.35(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+460,实测值460。
实施例105
合成路线:
第一步
参照实施例87第三步得到化合物105-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+503,实测值503。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物105。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.17(m,2H),4.46-4.42(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.74-3.65(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.23-2.19(m,3H),2.18-2.12(m,2H),1.90-1.85(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.47-1.44(m,2H),1.42-1.40(m,1H),1.38-1.35(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+381,实测值381。
实施例106
合成路线:
第一步
将化合物106-1(320mg,1.53mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入三乙胺(279mg,2.75mmol),0℃下加入甲烷磺酰氯(228mg,1.99mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物106-2和化合物106-3的混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.82-7.79(m,1H),4.60-4.57(m,2H),4.36-4.33(m,2H),3.55-3.54(m,3H),1.46-1.45(m,9H)。
第二步
将化合物106-2和化合物106-3的混合物(340mg,1.18mmol)溶于乙酸异丙酯(5mL)中,滴加溶于乙酸异丙酯(5mL)的苯磺酸(205.9mg,1.30mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,在15℃下搅拌12小时,反应液过滤,滤饼用乙酸异丙酯(5mL)洗涤一次得到化合物106-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ10.03-9.91(m,2H),7.83(s,1H),7.63-7.61(m,5H),4.59-4.53(m,2H),4.33-4.25(m,2H),3.62(s,3H)。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物106-5。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487。
第四步
氮气保护下,将化合物106-5(50.0mg,0.103mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,0℃下滴加三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯(45.7mg,0.206mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,反应液在25℃下用碳酸氢 钠饱和水溶液(20mL)淬灭,二氯甲烷(10mLx2)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(中性)分离纯化得到化合物106。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.60(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),7.04-7.02(m,2H),4.08-4.02(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.37(s,3H),2.81-2.67(m,4H),2.44-2.40(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.10-1.05(m,1H),1.01-0.96(m,1H),0.51-0.37(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+387,实测值387。
实施例107
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物82-4(60.0mg,0.142mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(70.2mg,0.185mmol),二异丙基乙胺(36.7mg,0.284mmol)和化合物107-1(38.4mg,0.213mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法制备(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)得到化合物107-2。MS-ESI计算值[M+H]
+585,实测值 585。
第二步
氮气保护下,将化合物107-2(55.0mg,0.094mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入二乙胺(68.8mg,0.941mmol)和四三苯基磷钯(10.9mg,0.009mmol),反应液在70℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用1M盐酸水溶液调节pH=5,用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,水相在用饱和碳酸氢钠调节pH=8,用乙酸乙酯(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物107-3。MS-ESI计算值[M+H]
+501,实测值501。
第三步
将化合物107-3(40.0mg,0.080mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)和水(4mL)中,加入氢氧化钠(160mg,4.0mmol),反应液在50℃下搅拌12小时,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(盐酸)分离纯化得到化合物107。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.15-8.13(m,2H),7.55-7.53(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),4.60-4.52(m,1H),3.74-3.65(m,3H),3.39-3.36(m,2H),3.21-3.19(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.49-1.45(m,2H),1.43-1.40(m,1H),1.35-1.34(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487。
实施例108
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物108-1(500mg,3.49mmol)溶于无水甲醇(10mL)中,加入二氯亚砜(1.66g,14.0mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩得到化合物108-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.68-8.22(m,3H),3.69(s,3H),3.25-3.11(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.15-2.11(m,2H),1.63-1.47(m,4H)。
第二步
氮气保护下,将化合物108-2(470mg,2.99mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入37%甲醛水溶液(594mg,7.32mmol),乙酸钠(245mg,2.99mmol)和10%湿钯碳(70.0mg),反应液在15PSI的氢气氛围中25℃下搅拌4小时,过滤反应液,有机相减压浓缩,向反应液中加入饱和碳酸钾水溶液(20mL),用氯仿(20mLx1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析法分离纯化(10:1二氯甲烷/甲醇,加几滴氨水碱化,Rf=0.1)得到化合物108-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.60(s,3H),2.21(s,6H),2.19-2.06(m,2H),2.00-1.89(m,4H),1.44-1.34(m,2H),1.19-1.11(m,2H)。
第三步
将化合物108-3(270mg,1.46mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中,加入一水合氢氧化锂(306mg,7.29mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,减压浓缩,剩余物用1M盐酸水溶液调节pH=5,减压浓缩,加入二氯甲烷:甲醇=10:1(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物108-4。
1H NMR(400MHz,CDOD)δ2.15(s,6H),2.09-2.03(m,1H),1.89-1.84(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.30-1.19(m,2H),1.15-1.05(m,2H)。
第四步
将化合物108-4(200mg,0.963mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中,加入二氯亚砜(458mg,3.85mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,减压浓缩得到化合物108-5。
第五步
氮气保护下,将化合物108-5(131mg,0.579mmol)溶于氯仿(6mL)中,加入吡啶(980mg,12.4mmol)和化合物62-2(100mg,0.289mmol),反应液在80℃下搅拌1小时.反应液减压浓缩,向反应液中加入1M盐酸水溶液调节pH=5,用二氯甲烷:甲醇=10:1(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物108-6。MS-ESI计算值[M+H]
+481,实测值481。
第六步
参照实施例84第二步得到化合物108。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.28-7.22(m,1H), 7.19-7.17(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.11-3.08(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.90(s,6H),2.59-2.54(m,1H),2.35-2.33(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.61-1.56(m,1H),1.46-1.44(m,2H),1.42-1.38(m,2H),1.36-1.34(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+381,实测值381。
实施例109
合成路线:
第一步
将化合物109-1(500mg,2.39mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(10mL)中,加入碳酸铯(1.56g,4.78mmol)和碘甲烷(509mg,3.58mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(1:1石油醚/乙酸乙酯,化合物109-2Rf=0.4,化合物109-3Rf=0.3)得到化合物109-2(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.04-7.00(m,1H),4.42-4.33(m,4H),3.83(s,3H),1.44-1.43(m,9H).MS-ESI计算值[M+H]
+224,实测值224。化合物109-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.18-7.14(m 1H),4.42-4.31(m,4H),3.75-3.74(m,3H),1.44-1.43(m,9H).MS-ESI计算值[M+H]
+224,实测值224。
第二步
将化合物109-2(180mg,0.806mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,滴加盐酸(4M乙酸乙酯溶液,5mL,20 mmol),反应液在25℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩得到化合物109-4。MS-ESI计算值[M+H]
+124,实测值124。
第三步
参照实施例98第一步得到化合物109-5。MS-ESI计算值[M+H]
+423,实测值423。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物109。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.56(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,3H),4.98-4.95(m,2H),4.50-4.42(m,2H),3.93(s,3H),3.83-3.38(m,4H),3.12-3.08(m,1H),2.82-2.77(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.06-1.03(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+323,实测值323。
实施例110
合成路线:
第一步
参照实施例109第二步得到化合物110-2。MS-ESI计算值[M+H]
+124,实测值124。
第二步
参照实施例98第一步得到化合物110-3。MS-ESI计算值[M+H]
+423,实测值423。
第三步
参照实施例84第二步得到化合物110。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.41(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,3H),5.10-5.00(m,2H),4.64-4.47(m,2H),3.90(s,3H),3.75-3.72(m,2H),3.57-3.38(m,2H), 3.14-3.10(m,1H),2.83-2.78(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.41-1.36(m,1H),1.07-1.03(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+323,实测值323。
实施例111
合成路线:
第一步
将化合物111-1(48.4mg,0.285mmol)溶于无水甲醇(10mL)中,加入三乙胺(28.9mg,0.285mmol),反应液搅拌0.5小时,再向反应液中加入化合物49-2(100mg,0.285mmol)和乙酸(57.4mg,0.856mmol),在50℃下搅拌0.5小时,加入氰基硼氢化钠(53.8mg,0.856mmol),在50℃下继续搅拌11小时.向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(20mL),旋干除去甲醇,剩余物用二氯甲烷/甲醇(10:1)(20mLx1),有机相用饱和食盐水(20mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物111-2。MS-ESI计算值[M+H]
+433,实测值433。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物111。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.34-7.31(m,2H),7.27-7.21(m,3H),5.50-5.36(m,1H),4.56-4.48(m,1H),4.34-4.24(m,1H),3.58-3.55(m,2H),3.50-3.43(m,1H),3.38(s,2H),3.07-3.03(m,1H),2.82-2.73(m,2H),2.44-2.28(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.98-0.87(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+333,实测值333。
实施例112
合成路线:
第一步
参照实施例98第一步得到化合物112-2。MS-ESI计算值[M+H]
+479,实测值479。
第二步
将化合物112-2(97.0mg,0.203mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中,加入氢氧化钠(200mg,20.0mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用1N盐酸水溶液调节Ph=5,用乙酸乙酯(20mLx1)萃取,饱和食盐水(20mL)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物112-3。MS-ESI计算值[M+H]
+465,实测值465。
第三步
参照实施例84第二步得到化合物112。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.38-7.31(m,7H),7.27-7.25(m,1H),7.22-7.20(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.29-3.23(m,2H),3.07-3.04(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.75-2.73(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.43-1.37(m,1H),0.99-0.91(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365。
实施例113
合成路线:
第一步
参照实施例111第一步得到化合物113-2。MS-ESI计算值[M+H]
+451,实测值451。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物113。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.19(m,3H),3.84-3.78(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.89-2.78(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.49-2.36(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.535-1.50(m,1H),1.42-1.37(m,1H),0.87-0.82(m,1H),0.79-0.74(m,1H),0.68-0.63(m,1H),0.59-0.54(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+351,实测值351。
实施例114
合成路线:
第一步
参照实施例111第一步得到化合物114-2。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
第二步
参照实施例84第二步得到化合物114。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.11(m,3H),4.12-4.06(m,3H),3.50-3.42(m,1H),3.11-3.05(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.33-2.31(m,3H),2.26-2.19(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.64(s,3H),1.45-1.39(m,1H),1.07-1.03(m,3H),0.96-0.94(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+329,实测值329。
实施例115
合成路线:
第一步
参照实施例108第五步得到化合物115-2。MS-ESI计算值[M+H]
+481,实测值481。
第二步
参照实施例108第六步得到化合物115。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.73-3.64(m,2H),3.37-3.34(m,1H),3.11-3.03(m,2H),2.90(s,6H),2.59-2.54(m,1H),2.35-2.33(m,2H),2.25-2.23(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.62-1.56(m,1H),1.46-1.34(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+381,实测值381。
实施例116
合成路线:
第一步
参照实施例108第二步得到化合物116-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.69(s,3H),2.26(s,6H),2.15-2.14(m,2H),1.76-1.54(m,8H)。
第二步
参照实施例108第三步得到化合物116-3。
1H NMR(400MHz,CDOD)δ3.30-3.23(m,1H),2.85(s,6H),2.74-2.69(m,1H),2.33-2.31(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.75-1.64(m,4H)。
第三步
参照实施例108第四步得到化合物116-4。
第四步
参照实施例108第五步得到化合物116-5。MS-ESI计算值[M+H]
+481,实测值481。
第五步
参照实施例84第二步得到化合物116。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.20-7.18(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.38-3.36(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.84(s,6H),2.64-2.58(m,1H),2.41-2.38(m,2H),2.07-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.51-1.49(m,2H),1.41-1.41(m,1H),1.39-1.36(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+381,实测值381。
实施例117
合成路线:
第一步
将化合物117-1(200mg,1.03mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中,加入三乙胺(313mg,3.10mmol)和环丙基酰氯(119mg,1.14mmol),反应液在25℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mLx1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物117-2。MS-ESI计算值[M+H]
+226,实测值226。
第二步
参照实施例108第三步得到化合物117-3。MS-ESI计算值[M+H]
+265,实测值265。
第三步
参照实施例87第一步得到化合物117-4。MS-ESI计算值[M+H]
+521,实测值521。
第四步
参照实施例84第二步得到化合物117。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.89-3.85(m,1H),3.74-3.66(m,2H),3.18-3.16(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.14-2.11(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.69-1.56(m,4H),1.50-1.47(m,2H),1.45-1.40(m,1H),1.37-1.34(m,2H),0.86-0.82(m,2H),0.76-0.71(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+421,实测值421。
实施例118
合成路线:
第一步
将化合物118-1(2.00g,17.7mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,逐滴加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(5.92g,38.9mmol),0℃下搅拌0.5小时,逐滴加入1,5-二溴戊烷(4.47g,19.5mmol)。升温至80℃搅拌2小时。反应液冷却到25℃,向反应液中加入水(300mL),用乙酸乙酯(400mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(250mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物118-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.29-4.21(q,J=7.2Hz,2H),2.13-2.09(m,2H),1.83-1.68(m,8H),1.34-1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
第二步
将化合物118-2(3.00g,16.6mmol)溶解于无水四氢呋喃(50mL),0℃下加入硼氢化锂(721mg,33.1mmol),反应液25℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL),盐酸水溶液(50mL,1mol/L)。之后加入水(300mL),用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(300mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物118-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.62(s,2H),2.04-2.01(m,3H),1.80-1.76(m,3H),1.64-1.61(m,2H),1.31-1.26(m,2H)。
第三步
草酰氯(2.31g,18.2mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL),-78℃下逐滴加入二甲基亚砜(2.84g,36.3mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液。-78℃下搅拌0.5小时,逐滴加入化合物118-3(550mg,3.95mmol)的无水二氯甲烷(12mL)溶液,-78℃下搅拌1小时,之后逐滴加入三乙胺(7.03g,69.5mmol),-78℃下搅拌2小时。加入盐酸水溶液(30mL,1mol/L),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物118-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.48(s,1H),2.04-2.03(m,2H),1.81-1.78(m,3H),1.66-1.62(m,3H),1.28-1.23(m,2H)。
第四步
将化合物118-4(100mg,0.729mmol)和化合物A-2(97.1mg,0.729mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL),加入乙酸(131mg,2.19mmol)。反应液30℃搅拌1小时。之后加入醋酸硼氢化钠(0.46g,2.19mmol),反应液30℃搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,依次用饱和碳酸钠水溶液(10mLx3),水 (10mLx2),饱和食盐水(10mLx2)洗涤,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物118-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.18-7.10(m,2H),7.09-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,2H),2.79(s,2H),2.37-2.35(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.78-1.71(m,2H),1.71-1.61(m,3H),1.20-1.13(m,3H),1.03-0.90(m,2H)。
第五步
将化合物118-5(86.0mg,0.338mmol)溶解于无水甲醇(2mL),0℃下加入硼氢化钠(102mg,2.70mmol)和二氯化钴(0.18g,1.35mmol),25℃下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(15mL)稀释,加入氢氧化钠水溶液(10mL,1mol/L),加硅藻土过滤,向滤液中加入水(10mL),乙酸乙酯(15mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物118。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.24-7.20(m,2H),7.15-7.13(m,3H),3.30-3.24(m,1H),3.12-3.12(m,1H),2.76-2.74(m,2H),2.74-2.72(m,1H),2.72-2.71(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.49-1.45(m,10H),1.29-1.27(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+259,实测值259。
实施例119
合成路线:
第一步
将碳酸铯(9.86g,30.3mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(15mL),0℃下加入化合物119-1(1.00g,6.05mmol),反应物0℃下搅拌0.5小时,之后0℃下分批加入1,3-二溴丙烷(1.47g,7.26mmol),反应物50℃搅拌12小时。之后反应物0℃下用水(100mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物119-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.48-8.39(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.17-7.14(m,1H),4.01(q,J=6.8Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.44-2.41(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.85-1.83(m,1H),1.08(t,J=6.8Hz,3H)。
第二步
将化合物119-2(780mg,3.80mmol)溶解于无水甲醇(10mL),0℃下分批加入硼氢化锂(165mg,7.60mmol),反应物30℃下搅拌3小时,0℃下向反应液中加入盐酸水溶液(20mL,1mol/L),用乙酸乙酯(50mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物119-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.44-8.38(m,2H),7.56-7.46(m,1H),7.25-7.21(m,1H),3.81(s,2H),2.39-2.29(m,4H),2.28-2.17(m,2H)。
第三步
参照实施例118第三步得到化合物119-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.64(s,1H),8.57-8.47(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.35-7.32(m,1H),2.83-2.78(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.13-2.03(m,2H)。
第四步
参照实施例118第四步得到化合物119。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.92(s,1H),8.81(d,J=5.6Hz,1H),8.65(d,J=8.0Hz,1H),8.14(dd,J=5.6,8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.91(s,2H),3.06-3.02(m,1H),2.68-2.56(m,5H),2.40-2.27(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.38-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+279,实测值279。
实施例120
合成路线:
第一步
将化合物120-1(200mg,1.15mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中,-78℃下加入二异丁基氢化铝(2.30mL,1mol/L),-78℃下反应2小时,-78℃下加入饱和氯化铵水溶液(10mL),反应液升至室温,用碳酸钠调节pH至7,二氯甲烷(20mLx3)萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,通过薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)得到化合物120-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.23(s,1H),7.26-7.24(m,2H),6.92-6.89(m,2H),3.81(s,3H),1.56-1.53(m,2H),1.38-1.36(m,2H)。
第二步
参照实施例118第四步得到化合物120。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.38(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.94-6.90(m,2H),3.79(s,3H),3.46-3.39(m,2H),2.89-2.85(m, 1H),2.48-2.43(m,1H),1.51-1.45(m,1H),1.31-1.26(m,1H),1.09-1.00(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+294,实测值294。
实施例121
合成路线:
第一步
参照实施例120第一步得到化合物121-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.41(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.29-7.24(m,3H),2.55-2.51(m,2H),1.91-1,83(m,2H),1.82-1.64(m,4H)。
第二步
参照实施例118第四步得到化合物121。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.50-7.48(m,2H),7.42(t,J=7.6Hz2H),7.33-7.27(m,3H),7.24-7.20(m,1H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),3.58(s,2H),2.75-2.72(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.18-2.15(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.73-1.72(m,2H),1.49-1.43(m,1H),1.24-1.21(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+292,实测值292。
实施例122
合成路线:
第一步
参照实施例120第一步得到化合物122-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.54(s,1H),7.40-7.37(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.15(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.46-2.37(m,2H),2.05-1.94(m,2H)。
第二步
参照实施例118第四步得到化合物122。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.42-7.38(m,2H),7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.30-7.26(m,3H),7.22-7.19(m,1H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),3.66(s,2H),2.78-2.78(m,1H),2.54-2.37 (m,5H),2.25-2.13(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.28-1.24(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+278,实测值278。
实施例123
合成路线:
第一步
参照实施例120第一步得到化合物123-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.46(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.03-7.00(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.32-2.29(m,2H),1.97-1.88(m,2H)。
第二步
将化合物123-2(138mg,0.709mmol)和化合物A-2(94.4mg,0.709mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL),加入乙酸(128mg,2.13mmol)。反应液30℃搅拌1h。之后加入醋酸硼氢化钠(451mg,2.13mmol),反应液30℃搅拌1h。反应液0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭,二氯甲烷(25mLx2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(25mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物123。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),3.68(s,2H),2.83-2.81(m,1H),2.53-2.42(m,5H),2.26-2.15(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.54-1.49(m,1H),1.32-1.28(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+312,实测值312。
实施例124
合成路线:
将化合物123(45.0mg,0.144mmol),化合物124-1(28.0mg,0.144mmol),碳酸钾(59.8mg,0.433mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(6.61mg,7.22μmol),2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(6.88mg,14.4μmol)氮气保护下加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.5mL)中,氮气保护下70℃反应16小时,反应液降温至25℃,向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(25mLx2)萃取,合并有机相,饱和食盐水(25mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到124。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.21(br,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.09-7.07(m,2H),3.68(s,2H),2.82-2.78(m,1H),2.57-2.48(m,2H),2.40-2.38(m,2H),2.25-2.14(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.32-1.31(m,1H),0.93-0.88(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+344,实测值344。
实施例125
合成路线:
第一步
将化合物125-1(61.7mg,0.501mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(4mL),加入羰基二咪唑(88.0mg,0.542mmol),反应液30℃下反应2小时,之后加入化合物19-2(150mg,0.417mmol),110℃下反应12小时,反应液0℃下加入水(20mL)淬灭,之后用乙酸乙酯(25mLx2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(25mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到125-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+469,实测值469。
第二步
将化合物125-2(120mg,0.269mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL),0℃加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(120mg,0.537mmol),反应液0℃下反应0.5小时,0℃下向反应液中加入水(0.2mL)淬灭,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到125。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.90(d,J=8.0Hz, 1H),8.48(d,J=8.0Hz,1H),8.37-8.33(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.93(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.30-2.22(m,2H),1.86-1.60(m,1H),1.43-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+347,实测值347。
实施例126
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物126-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+537,实测值537。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物126。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.09(d,J=5.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.04(d,J=5.2Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.20-7.15(m,3H),3.93(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.55-2.42(m,3H),2.31-2.23(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.43-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
实施例127
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物127-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+525,实测值525。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物127。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.49(s,1H),8.95(s,1H),8.35-8.26(m,2H),7.31-7.28(m,2H),7.22-7.17(m,3H),3.93(m,2H),3.15-3.11(m,1H),3.28-3.69(m,2H),2.57-2.55(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.31-2.23(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.45-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+403,实测值403。
实施例128
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物128-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+470,实测值470。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物128。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.10-9.09(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.93(s,2H),3.15-3.09(m,1H),2.76-2.69(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.51-2.43(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.63-1.54(m,1H),1.44-1.41(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+348,实测值348。
实施例129
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物129-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+499,实测值499。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物129。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.97(d,J=2.4Hz,1H),8.38(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,3H),7.03-7.01(d,J=8.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.90(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.73-2.66(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.28-2.23(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.44-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+377,实测值377。
实施例130
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物130-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+469,实测值469。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物130。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.65(s,1H),9.30(d,J=7.6Hz,1H),9.18(d,J=7.6Hz,1H),8.39-8.36(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.19-7.16(m,3H),3.94(s,2H),3.10-3.09(m, 1H),2.77-2.63(m,3H),2.52-2.49(m,2H),2.29-2.22(m,2H),1.68-1.65(m,1H),1.40-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+347,实测值347。
实施例131
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物131-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+537,实测值537。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物131。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.04(d,J=4.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.34(d,J=4.8Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.19-7.08(m,3H),3.97(s,2H),3.11-3.08(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.55-2.43(m,3H),2.30-2.22(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.42-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
实施例132
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物132-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+536,实测值536。
第二步
参照实施例125第二步得到化合物132。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.37(d,J=8.0Hz,2H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.16(m,3H),3.91(s,2H),3.12-3.08(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.49-2.41(m,2H),2.29-2.22(m,2H),1.60-1.55(m,1H),1.43-1.39(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414。
实施例134
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物134-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+568,实测值568。
第二步
将化合物134-2(46.0mg,0.843mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中,加入三氟乙酸(127mg,1.11mmol),25℃搅拌2小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物134。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.01-8.00(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.80-7.77(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,2H),3.88(s,2H),3.11-3.07(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.27-2.22(m,2H),1.59-1.58(m,1H),1.40-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+390,实测值390。
实施例135
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物135-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+526,实测值526。
第二步
将化合物135-2(56.0mg,0.111mmol)与氢氧化锂(13.3mg,0.556mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中,25℃搅拌2小时,反应液中加入盐酸水溶液(5mL,1mol/L)淬灭,乙酸乙酯(5mLx2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(5mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物135-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+512,实测值512。
第三步
将化合物135-3(45.0mg,91.9μmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(52.4mg,0.460mmol),25℃搅拌2小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物135。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.75(s,1H),8.38-8.31(m,2H),7.77-7.73(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.21-7.15(m,3H),3.90(s,2H),3.10-3.08(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.62-2.57(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.29-2.21(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.39-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+390,实测值390。
实施例136
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物136-2。MS-ESI计算值[M+H]
+513,实测值513。
第二步
参照实施例135第三步得到化合物136。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ9.96(s,2H),8.46(d,J=8.4Hz,2H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,3H),3.93(s,2H),3.13-3.10(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.53-2.47(m,2H),2.30-2.23(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.43-1.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+413,实测值413。
实施例137
合成路线:
第一步
将化合物137-1(700mg,3.03mmol)溶解于无水甲醇(10mL),0℃下分批加入硼氢化锂(132mg,6.06mmol),反应物30℃下搅拌16小时,0℃下向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(25mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物137-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.80(d,J=6.8Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.35-7.33(m,1H),4.12(d,J=6.8Hz,2H),2.79-2.71(m,2H),2.44-2.37(m,2H),2.31-2.14(m,2H)。
第二步
将化合物137-2(210mg,1.03mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中,加入戴斯-马丁氧化剂(482mg,1.14mmol),15℃搅拌2小时,反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭直至无气体放出,加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL),用二氯甲烷(20mLx3)萃取,收集有机相,用饱和食盐水(20mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物137-3。MS-ESI计算值[M+H]
+202,实测值202。
第三步
将化合物137-3(215mg,1.07mmol)和化合物A-2(157mg,1.18mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL),加入乙酸(193mg,3.21mmol)。反应液20℃搅拌1小时。之后加入醋酸硼氢化钠(680mg,3.21mmol), 反应液20℃搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,先后用饱和碳酸钠水溶液(10mLx3),水(10mLx2),饱和食盐水(10mLx2)清洗,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过高效液相色谱法(中性体系)分离,通过盐酸水溶液(0.5mL,4mol/L)成盐,减压浓缩得到化合物137。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.76-7.74(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.16-7.13(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.89-6.87(m,2H),3.36-3.35(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.43-2.35(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.17-2.02(m,2H),1.71-1.67(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.83-0.80(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+319,实测值319。
实施例138
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物138-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+561,实测值561。
第二步
将化合物138-2(100mg,0.186mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(84.7mg,0.743mmol),20℃搅拌2小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物138。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.75-3.57(m,4H),3.42-3.36(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.03-1.88(m,3H),1.68-1.63(m,1H),1.47-1.37(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339。
实施例139
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步得到化合物139-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+561,实测值561。
第二步
参照实施例138第二步得到化合物139。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.74-3.49(m,4H),3.42-3.36(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.28-2.26(m,1H),2.03-1.88(m,3H),1.67-1.62(m,1H),1.47-1.37(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339。
实施例140、实施例141
合成路线:
第一步
参照实施例125第一步经制备得到粗品,用薄层层析法纯化得到化合物140-2(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。140-3(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。
第二步
将化合物140-2(115mg,0.246mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(0.5mL)中,加入氢氧化锂(103mg,2.46mmol),50℃搅拌12小时,0℃向反应液中加入盐酸水溶液(5mL,1mol/L)淬灭,乙酸乙酯(10mLx2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(10mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物140-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+476,实测值476。参照同样方法,化合物140-3制备得到化合物141-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+476,实测值476。
第三步
将化合物140-4(108mg,0.238mmol)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(54.3mg,0.476mmol),20℃搅拌0.5小时,减压浓缩,通过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物140,即实施例140。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.30(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.19-7.17(m,2H),3.76-3.65(m,3H),3.39-3.31(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.67-2.59(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.48-1.38(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+354,实测值354。参照同样方法,化合物141-1制备得到化合物141,即实施例141。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.72-3.62(m,3H),3.28-3.21(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.77-2.55(m,5H),1.67-1.58(m,1H), 1.45-1.36(m,5H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+354,实测值354。
实施例142
合成路线:
第一步
化合物142-1(200mg,1.40mmol)溶解于丙酮(5mL)和水(1mL),加入二碳酸二叔丁酯(396mg,1.82mmol),碳酸钾(232mg,1.68mmol),20℃搅拌12小时,反应液0℃加入盐酸水溶液(10mL,1mol/L),乙酸乙酯(10mLx2)萃取,收集有机相,饱和食盐水(10mLx2)清洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,通过制备薄层层析法(10:1二氯甲烷/甲醇,Rf=0.6)分离纯化得到化合物142-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48-3.47(m,1H),2.51-2.48(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.72-1.54(m,6H),1.45(s,9H)。
第二步
参照实施例125第一步得到化合物142-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第三步
参照实施例140第三步得到化合物142。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.34-7.30(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.19(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.32-3.27(m,2H),3.13-3.09(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.30-2.26(m,2H),2.00-1.92(m,4H),1.78-1.64(m,3H),1.52-1.47(m,2H),1.43-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+353,实测值353。
实施例143
合成路线:
第一步
参照实施例142第一步得到化合物143-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(s,1H),3.43(m,1H),2.30-2.24(m,2H),2.07-2.04(m,6H),1.45(s,9H)。
第二步
参照实施例125第一步得到化合物143-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第三步
参照实施例140第三步得到化合物143。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.15-7.13(m,2H),3.54-3.43(m,3H),3.06-2.94(m,3H),2.10-2.06(m,4H),1.60-1.44(m,7H),1.23-1.23(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例144
合成路线:
第一步
氮气保护下,将化合物144-1(5.80g,59.7mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中,加入戴斯马丁试剂(26.6g,62.7mmol),反应液在25℃下搅拌1小时,向反应液加入饱和碳酸钠水溶液(200mL),用二氯甲烷(100mLx1)萃取,饱和食盐水(100mLx1)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)得到化合物144-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.31(s,1H),1.71-1.68(m,4H)。
第二步
将化合物144-3(41.2g,288mmol)溶于无水二氯甲烷(400mL)中,将乙酸(1.73g,28.8mmol)和化合物144-2(33.8g,316mmol)加入反应液中,反应液25℃搅拌1小时,再加入三乙酰氧基硼氢化钠(91.5g,432mmol),反应液25℃搅拌11小时,向反应液中加入饱和碳酸氢钠(500mL),用二氯甲烷(500mLx2)萃取,合并有机相,旋干后加入水(500mL),用1N盐酸水溶液调节pH=3左右,用甲基叔丁基醚(500mLx1)萃取,水相在用饱和碳酸钠水溶液调节pH=8左右,用二氯甲烷(500mLx2)萃取,有机相用饱和食盐水(500mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到化合物144-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.29-7.26(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.06-7.04(m,2H),2.83(s,2H),2.51-2.48(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.18-1.13(m,1H),1.05-1.01(m,1H),0.88-0.79(m,2H).
第三步
将化合物144-4(3.80g,17.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(6mL)中,将二碳酸二叔丁酯(4.30g,19.7mmol)和一水合氢氧化锂(0.901g,21.5mmol)加入反应液中,反应液25℃搅拌12小时,反应液减 压浓缩,用1N盐酸水溶液调节pH=5左右,用乙酸乙酯(30mLx2)萃取,有机相用饱和食盐水(40mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,用硅胶柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)得到化合物144-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.23-7.21(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.07-7.05(m,2H),3.42-3.31(m,2H),2.90-2.88(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.37(s,9H),1.28-1.16(m,4H),1.00-0.90(m,2H).
第四步
将化合物144-5(2.00g,5.89mmol)溶于无水乙醇(40mL)中,向反应液中加入盐酸羟胺(818mg,11.8mmol)和二异丙基乙胺(3.04g,23.6mmol),反应液在80℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中,有机相依次用饱和氯化铵溶液(50mLx1),饱和氯化钠溶液(50mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物144-6。MS-ESI计算值[M+H]
+346,实测值346。
第五步
将化合物143-2(174mg,0.715mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(127mg,0.781mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物144-6(250mg,0.651mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物144-7。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第六步
将化合物144-7(260mg,0.470mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(4mL)。反应液在0℃下搅拌反应0.5小时,减压浓缩,经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物144。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.14(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.21-3.14(m,1H),3.09-3.05(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.26-2.22(m,2H),2.18-2.15(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.61-1.54(m,3H),1.44-1.41(m,2H),1.39-1.36(m,1H),1.34-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例145
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物145-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.64(brs,1H),3.63-3.58(m,1H),2.53-2.51(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.76-1.59(m,6H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-Boc+H]
+144,实测值144。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物145-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物145。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.73-3.63(m,2H),3.28-3.25(m,2H),3.08-3.07(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.26-2.22(m,2H),1.98-1.92(m,4H),1.72-1.66(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.48-1.45(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.35-1.34(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例146
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物146-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.76(brs,1H),4.36-4.30(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.26-2.20(m,2H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]
+160,实测值160。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物146-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+547,实测值547。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物146。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.08-4.05(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.09-3.06(m,1H),2.77-2.70(m,4H),2.59-2.54(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.47-1.45(m,2H),1.41-1.34(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+325,实测值325。
实施例147
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物147-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.89(brs,1H),4.11-3.95(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.98-1.65(m,5H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]
+174,实测值174。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物147-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+561,实测值561。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物147。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.77-3.74(m,1H),3.71-3.62(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.28-2.20(m,2H),2.16-2.08(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.90-1.84(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.44-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.35-1.33(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339。
实施例148
合成路线:
第一步
参照实施例144第三步得到化合物148-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.73(brs,1H),3.46-3.32(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.99-1.96(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.44(s,9H),1.34-1.28(m,3H),1.24-1.06(m,1H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+266,实测值266。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物148-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物148(60.0mg)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.23(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.18-3.11(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.16-2.08(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.61-1.54(m,2H),1.49-1.32(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例149、实施例150
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步经制备得到粗品,用薄层层析法纯化得到化合物149-1,(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。化合物149-2,(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.32)。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。
第二步
将化合物149-1(200mg,0.427mol)溶于水(8mL)和四氢呋喃(2mL)中,加入氢氧化钠(68.4mg,1.71mmol),反应液在40℃下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃,向反应液中加入水(50mL),用盐酸(1mol/L)调pH到3,混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃=3/1萃取(50mLx3),有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物149-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+476,实测值476。参照同样方法,化合物149-2制备得到化合物150-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+476,实测值476。
第三步
参照实施例144第六步化合物149-3制备得到化合物149,即实施例149。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.67-3.61(m,2H),3.28-2.23(m,1H),3.09-3.05(m,1H),2.71-2.57(m,4H),2.55-2.49(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.46-1.44(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.32-1.30(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+354,实测值354。参照同样方法,化合物150-1制备得到化合物150,即实施例150。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.85-3.77(m,1H),3.72-3.62(m,2H),3.29-2.26(m,1H),3.10-3.06(m,1H),2.77-2.69(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,1H),1.59-1.54(m,1H),1.48-1.44(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.35-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+354,实测值354。
实施例151
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物151-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+587,实测值587。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物151。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.73-3.61(m,4H),3.09-3.05(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.56-2.40(m,5H),2.29-2.24(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.44-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.33-1.31(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365。
实施例152
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物152-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+621,实测值621。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物152。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),4.57(t,J=6.4Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.05-3.04(m,1H),2.61-2.56(m,1H),1.63-1.58(m,1H),1.49-1.46(m,2H),1.41-1.36(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+343,实测值343。
实施例153
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物153-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+635,实测值635。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物153。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.13(t,J=6.8Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),3.16-3.05(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.44-2.33(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.46-1.33(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+357,实测值357。
实施例154
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物154-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+549,实测值549。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物154。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.20-7.15(m,2H),4.70(d,J=6.0Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.10-3.06(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.52-1.49(m,2H),1.45-1.37(m,3H),1.12(t,J=6.8Hz,3H),1.03(t,J=6.8Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+327,实测值327。
实施例155
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物155-2。MS-ESI计算值[M+H]
+579,实测值579。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物155。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.08-3.04(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.16-2.12(m,6H),1.94-1.90(m,6H),1.58-1.52(m,1H),1.43-1.37(m,3H),1.32-1.30(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+379,实 测值379。
实施例156
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物156-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+587,实测值587。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物156。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.27-3.23(m,2H),3.13-3.04(m,3H),2.60-2.48(m,3H),1.87-1.79(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.44-1.41(m,2H),1.39-1.36(m,1H),1.34-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365。
实施例157
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物157-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+587,实测值587。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物157。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,3H),3.57-3.53(m,2H),3.09-3.02(m,5H),2.57-2.52(m,1H),2.24-2.16(m,2H),2.10-2.05(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.44-1.36(m,3H),1.34-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+365,实测值365。
实施例158
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物158-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+601,实测值601。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物158。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.86(s,2H),3.80(s,2H),3.70-3.61(m,2H),3.08-3.04(m,1H),3.00-2.93(m,1H), 2.57-2.52(m,1H),2.14-2.11(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.75-1.61(m,4H),1.60-1.54(m,1H),1.42-1.35(m,3H),1.34-1.31(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+379,实测值379。
实施例159
合成路线:
第一步
将化合物159-1(2.00g,9.99mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,0℃下加入碳酸氢钠溶液(2.52g,29.9mmol,水6mL),滴加溴化氰溶液(1.27g,11.9mmol,二氯甲烷3mL)。0℃下搅拌10分钟后升温至25℃搅拌反应3小时。反应液加水(50mL)稀释,用二氯甲烷(20mLx3)萃取,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mLx1),饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物159-2。MS-ESI计算值[M-56+H]
+170,实测值170。
第二步
将化合物144-6(100mg,0.260mmol)和化合物159-2(117mg,0.520mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,室温下滴加二氯化锌乙醚溶液(1M,312μL),在25℃搅拌反应3小时。室温下加入对一水合甲苯磺酸(54.5mg,0.286mmol),反应液升温到70℃搅拌10小时。向反应液加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,有机相用饱饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物159-3。MS-ESI计算值[M+H]
+554,实测值554。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物159。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.15-7.14(m,2H),4.18-4.14(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.07-3.03(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.69-1.53(m,4H),1.40-1.36(m,3H),1.22-1.16(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+354,实测值354。
实施例160
合成路线:
第一步
将化合物144-6(500mg,1.45mmol)和吡啶(194mg,2.46mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,混合物冷却到-15°C,缓慢滴加三氯乙酰氯(316mg,1.74mmol)。反应液升温到25℃搅拌10小时。向反应液中加入水(50mL),室温搅拌30分钟,用二氯甲烷(50mLx2)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物160-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+494,实测值494。
第二步
将化合物160-1(200mg,0.423mmol),二异丙基乙胺(164mg,1.27mmol)和化合物160-2(169mg,0.846μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,混合物加热到60℃搅拌反应12小时。反应液冷却到0℃后加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物160-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+604,实测值604。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物160。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),4.70-4.66(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.11-2.99(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.18-2.09(m,2H),1.69-1.55(m,3H),1.49-1.47(m,2H),1.44-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
实施例161
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物161-2。MS-ESI计算值[M+H]
+476,实测值476。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物161。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.74(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.62-3.57(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.09-3.04(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.44-1.35(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+376,实测值376。
实施例162
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物162-2。MS-ESI计算值[M+H]
+476,实测值476。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物162。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.36(s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.12(m,2H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),3.81-3.70(m,2H),3.14-3.09(m,3H),2.58-2.53(m,1H),2.18-2.07(m,4H),1.62-1.51(m,3H),1.45-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+376,实测值376。
实施例163
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物163-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物163。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.41-3.38(m,2H),3.10-2.97(m,3H),2.92(d,J=7.2Hz,2H),2.59-2.54(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.61-1.50(m,3H),1.45-1.33(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例164
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物164-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+559,实测值559。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物164-3。MS-ESI计算值[M+H]
+437,实测值437。
第三步
将化合物164-3(130mg,0.298mmol)和化合物164-4(58.7mg,0.357mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL),加入醋酸(53.7mg,0.893mmol)。反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(189mg,0.893mmol),继续搅拌反应1小时。反应液加入二氯甲烷(100mL),有机相依次用饱和碳酸钠(50mLx3),饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,经制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物164-5。MS-ESI计算值[M+H]
+585,实测值585。
第四步
氮气保护下将化合物164-5(80mg,0.137mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入二乙基胺(100mg,1.37mmol)和四三苯基磷钯(15.8mg,13.7μmol),反应液在80℃下搅拌2小时,过滤,减压浓缩化得到化合物164-6。MS-ESI计算值[M+H]
+501,实测值501。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物164。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.12(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.38(s,2H),3.71-3.61(m,2H),3.51-3.48(m,2H),3.13-3.05(m,3H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),2.57-2.51(m,1H),2.22-2.16(m,1H),2.04-2.01(m,2H),1.70-1.54(m,3H),1.45-1.32(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487。
实施例165
合成路线:
化合物82-6经过手性柱分离,色谱柱OD(粒径3um),流动相:乙醇(0.05%二乙胺),乙醇比例由5%到40%梯度洗脱,流速:2.5ml/min,(保留时间:4.894min)。分离后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物165。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.41(s,2H),3.93(s,3H),3.71-3.48(m,5H),3.20-3.13(m,2H),3.07-3.05(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.20-2.00(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.42-1.29(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487。
实施例166
合成路线:
化合物82-6经过手性柱分离,色谱柱OD(粒径3um),流动相:乙醇(0.05%二乙胺),乙醇比例由5%到40%梯度洗脱,流速:2.5ml/min,(保留时间:5.225min)。分离后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物166。1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.13(d,J=8.0Hz,2H),7.68(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.39(s,2H),3.93(s,3H),3.70-3.48(m,5H),3.17-3.13(m,2H),3.06-3.05(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.38-2.29(m,2H),2.17-2.01(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.41-1.29(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+487,实测值487。
实施例167
合成路线:
第一步
参照实施例63第一步得到化合物167-2。MS-ESI计算值[M+H]
+496,实测值496。
第二步
将化合物167-2(1.50g,3.03mol)溶于水(8mL)和四氢呋喃(2mL)中,加入氢氧化钠(484mg,12.1mmol),反应液在40℃下搅拌4小时。将反应液冷却至0℃,向反应液中加入水(100mL),用盐酸(1mol/L)调pH到3。混合物用乙酸乙酯:四氢呋喃=3:1萃取(50mLx3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩除得到化合物167-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+504,实测值504。
第三步
参照实施例63第二步得到化合物167-4。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
第四步
化合物167-4经过手性柱分离,色谱柱Chiralpak AD(粒径3um),流动相:A:CO2,B:甲醇(0.05%二乙胺),甲醇比例先保持5%,0.2min,然后由5%到40%梯度洗脱1.05min,最后甲醇再变为5%冲洗0.35min;流速:4mL/min(保留时间:1.627min),分离后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物167。旋光[a]=-76.753(0.07g/100mL 26℃)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.18-2.10(m,4H),1.66-1.50(m,5H),1.42-1.36(m,3H),1.32-1.27(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
实施例168
合成路线:
化合物167-4经过手性柱分离,色谱柱Chiralpak AD(粒径3um),流动相:A:CO2,B:甲醇(0.05%二乙胺),甲醇比例先保持5%,0.2min,然后由5%到40%梯度洗脱1.05min,最后甲醇再变为5%冲洗0.35min;流速:4mL/min(保留时间:1.867min)后经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物168。旋光[a]=+22.530(0.03g/100mL 26℃)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.22-7.22(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.07-3.06(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.18-2.10(m,4H),1.66-1.54(m,5H),1.43-1.37(m,3H),1.31-1.26(m,2H),。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
实施例169
合成路线:
参照实施例149第二步得到化合物169。1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.14(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.18-7.14(m,2H),4.45(s,2H),3.73-3.60(m,3H),3.54-3.34(m,3H),3.26-3.20(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.64-2.51(m,1H),2.44-2.31(m,4H),1.66-1.54(m,1H),1.42-1.34(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+473,实测值473。
实施例170
合成路线:
第一步
参照实施例149第二步得到化合物170。1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.24-7.14(m,3H),4.46(s,2H),3.74-3.59(m,3H),3.54-3.33(m,3H),3.28-3.22(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.44-2.11(m,4H),1.61-1.56(m,1H),1.41-1.28(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+473,实测值473。
实施例171
合成路线:
将化合物167(58.0mg,0.152mmol)溶于甲醇(5mL)中,0℃下滴加浓硫酸(0.1mL),反应液升温到70℃搅拌1小时。减压浓缩,经高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物171。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.69-3.61(m,5H),3.08-3.06(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.18-2.03(m,4H),1.66-1.51(m,5H),1.43-1.37(m,3H),1.31-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+396,实测值396。
实施例172
合成路线:
参照实施例171得到化合物172。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.69-3.61(m,5H),3.09-3.05(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.17-2.08(m,4H),1.66-1.51(m,5H),1.43-1.37(m,3H),1.30-1.29(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+396,实测值396。
实施例173
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物173-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+530,实测值530。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物173-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+516,实测值516。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物173。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.70-3.58(m,3H),3.09-2.97(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.45-2.31(m,5H),2.25-2.23(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.45-1.42(m,2H),1.40-1.37(m,1H),1.31-1.29(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+394,实测值394。
实施例174
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物174-2。MS-ESI计算值[M+H]
+482,实测值482。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物174-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物174。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.55-3.40(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.26-1.90(m,5H),1.59-1.54(m,1H),1.45-1.42(m,2H),1.40-1.35(m,1H),1.32-1.30(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+368,实测值368。
实施例175
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物175-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+504,实测值504。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物175。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.65(s,2H),3.43-3.39(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.54-2.49(m,1H),2.13-2.00(m,3H),1.90-1.85(m,1H),1.58-1.49(m,5H),1.43-1.35(m,3H),1.31-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
实施例176
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物176-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+502,实测值502。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物176-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+488,实测值488。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物176。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.09-3.06(m,1H),2.52-2.46(m,7H),1.56-1.50(m,1H),1.45-1.35(m,3H),1.32-1.29(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+366,实测值366。
实施例177
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物177-2。MS-ESI计算值[M+H]
+522,实测值522。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物177-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+530,实测值530。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物177。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.31(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.03-1.90(m,12H),1.57-1.52(m,1H),1.44-1.37(m,3H),1.32-1.27(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+408,实测值408。
实施例178
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物178-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+504,实测值504。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物178-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物178。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.55-3.40(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.26-1.88(m,5H),1.60-1.51(m,1H),1.45-1.41(m,2H),1.40-1.36(m,1H),1.34-1.31(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+368,实测值368。
实施例179
第一步
将化合物179-1(5g,35.7mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中,在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(9.23g,42.8mmol,80%纯度)。反应液升温至25℃继续搅拌反应24小时。向反应液中加入氯仿(100mL)和饱和碳酸钠(100mL),混合物搅拌30分钟,分液,有机相用饱和碳酸钠(3×100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物179-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.66(s,3H),3.22-3.12(m,2H),2.53-2.49(m,0.5H),2.25-2.14(m,2H),2.03-1.86(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.65-1.52(m,1H),1.45-1.35(m,0.5H)。
第二步
将化合物179-2(5.00g,32.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL),向反应液中加入叠氮钠(2.71g,41.6mmol)和氯化铵(3.08g,57.6mmol)。混合物在70℃下搅拌反应6小时。反应液用水(300mL)淬灭,用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(100mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物179-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.70-3.61(m,4H),3.57-3.28(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.37-2.23(m,1H),2.12-1.85(m,1H),1.69-1.31(m,4H)。
第三步
将化合物179-3(7.00g,35.1mmol)和碳酸二叔丁酯(7.67g,35.1mmol)溶于甲醇(150mL)中,氮气保 护下加入湿钯碳(700mg,10%纯度),反应液用氢气置换气体几次,反应液在氢气(15psi)、25℃下搅拌反应12小时。过滤除去钯碳,减压浓缩,经硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物179-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+296,实测值296。
第四步
将化合物179-4(1.60g,5.85mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,在0℃下滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(1.94g,8.78mmol)。反应液在25℃下搅拌反应12小时。反应液用水(50mL)淬灭,用饱和碳酸氢钠调节pH到9,用二氯甲烷(30mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物179-5。MS-ESI计算值[M-Boc+H]
+176,实测值176。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物179-6。MS-ESI计算值[M-56+H]
+206,实测值206。
第六步
参照实施例144第五步得到化合物179-7。MS-ESI计算值[M+Na]
+593,实测值593。
第七步
参照实施例144第六步得到化合物179。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),4.68-4.51(m,1H),3.75-3.49(m,5H),3.07-3.05(m,1H),2.58-2.51(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.86-1.55(m,3H),1.42-1.34(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
实施例180
第一步
参照实施例149第二步得到化合物180-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+282,实测值282。
第二步
参照实施例144第五步得到化合物180-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+591,实测值591。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物180。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),3.78-3.63(m,3H),3.57-3.49(m,1H),3.25-3.20(m,0.5H),3.08-3.06(m,1H),3.01-2.94(m,0.5H),2.63-2.47(m,2H),2.27-2.18(m,1H),2.02-1.79(m,3H),1.70-1.58(m,2H),1.46-1.35(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+369,实测值369。
实施例181
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物181-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+512,实测值512。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物181-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+498,实测值498。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物181。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.23-8.15(m,4H),7.27-7.23(m,2H),7.18-7.13(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.61-2.58(m,1H),1.65-1.49(m,3H),1.45-1.37(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+376,实测值376。
实施例182
合成路线:
第一步
将化合物64-2(260mg,0.569mmol)和无水碳酸钾(157mg,1.14mmol)溶于二甲基亚砜(2mL),在0℃下滴加双氧水(645mg,5.70mmol,30%纯度)。混合物在室25℃下搅拌反应12小时。在0℃下向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)并搅拌30分钟,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物182-1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.15(m,2H),7.09-7.01(m,3H),6.16(brs,1H),5.73(brs,1H),3.96-3.76(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.40(s,9H),1.34-1.29(m,2H),1.22-1.06(m,4H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+497,实测值497。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物182。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.62-1.50(m,3H),1.42-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+375,实测值375。
实施例183
合成路线:
第一步
将化合物181-3(100mg,0.210mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中向反应液中加入二甲胺盐酸盐(18.9mg,0.231mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(79.9mg,0.210mmol) 和二异丙基乙胺(81.5mg,0.630mmol)。混合物在室25℃下搅拌反应12小时。在0℃下向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物183-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+525,实测值525。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物183。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.28-7.24(m,2H),7.16-7.13(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.14-3.11(m,4H),3.01(s,3H),2.62-2.57(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.58-1.51(m,2H).1.47-1.36(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+403,实测值403。
实施例184
合成路线:
第一步
参照实施例183第一步得到化合物184-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+537,实测值537。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物184。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.07(m,3H),3.90-3.57(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.60-2.55(m,1H),1.67-1.54(m,3H),1.45-1.32(m,3H),0.87-0.78(m,2H),0.69-0.62(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
实施例185
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物185-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+472,实测值472。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物185。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.12-8.09(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,3H),3.79-3.67(m,2H),3.12-3.10(m,1H),2.53-2.49(m,1H),1.58-1.50(m,3H),1.43-1.38(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+350,实测值350。
实施例186
合成路线:
第一步
将化合物1(600mg,2.65mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL),25℃下加入二异丙基乙胺(685mg,5.30 mmol),加入氯甲酸烯丙酯(479mg,3.98mmol),反应液20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩,通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物186-1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28-7.26(m,2H),7.19-7.15(m,3H),5.96-5.90(m,1H),5.30-5.19(m,2H),4.70-4.61(m,2H),3.97-3.94(m,1H),3.51-3.47(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.52-2.41(m,2H),2.28-2.16(m,4H),2.05-2.03(m,1H),1.38-1.26(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+311,实测值311。
第二步
参照实施例182第一步得到化合物186-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.11(m,2H),5.96-5.86(m,1H),5.30-5.18(m,2H),4.66-4.56(m,2H),3.92(d,J=14.8Hz,1H),3.62(d,J=14.8Hz,1H),2.76-2.72(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.21-2.01(m,3H),1.95-1.86(m,2H),1.31-1.26(m,2H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+351,实测值351。
第三步
将化合物186-2(110mg,0.335mmol)和化合物186-3(140mg,0.670mmol)溶于二氯乙烷中,加入六氟锑酸银(115mg,0.335mmol)后加热到100℃搅拌反应48小时。过滤减压浓缩,经薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物186-4。MS-ESI计算值[M+H]
+439,实测值439。
第四步
将化合物186-4(50.0mg,0.114mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中,加入二乙胺(83.4mg,1.14mmol)和四三苯基磷钯(13.2mg,11.4μmol),反应液在80℃下搅拌3小时。过滤减压浓缩得到化合物186-5。MS-ESI计算值[M+H]
+355,实测值355。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物186。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.18(m,3H),3.82(s,2H),3.17-3.13(m,1H),2.67-2.59(m,6H),2.36-2.14(m,4H),1.64-1.59(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+327,实测值327。
实施例187
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物187-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+504,实测值504。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物187。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.27-8.21(m,1H),7.31-7.14(m,7H),3.88(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.56-2.52(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.40-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+382,实测值382。
实施例188
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物188-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+526,实测值526。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物188-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+512,实测值512。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物188。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.28-8.21(m,4H),7.30-7.26(m, 2H),7.22-7.15(m,3H),3.89(s,2H),3.11-3.07(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.47-2.38(m,2H),2.28-2.20(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+390,实测值390。
实施例189
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物189-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+551,实测值551。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物189。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.37(s,1H),8.34(d,J=9.2Hz,1H),7.34(d,J=9.2Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),4.98-4.91(m,1H),3.67(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.26-2.18(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.45(d,J=6.0Hz,6H),1.40-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
实施例190
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物190-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+511,实测值511。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物190。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.34(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=6.8Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.14(m,3H),3.89(s,2H),3.08-3.06(m,1H),2.72-2.64(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.26-2.21(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.40-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+389,实测值389。
实施例191
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物191-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+522,实测值522。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物191。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.31-7.15(m,7H),3.89(s,2H), 3.09-3.05(m,1H),2.72-2.65(m,2H),2.53-2.48(m,1H),2.44-2.38(m,2H),2.25-2.21(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+400,实测值400。
实施例192
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物192-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+493,实测值493。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物192。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.31(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.14(m,3H),3.89(s,2H),3.10-3.06(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.61-1.58(m,1H),1.41-1.35(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
实施例193
合成路线:
第一步
参照实施例144第五步得到化合物193-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+511,实测值511。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物193。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.35(t,J=6.8Hz,1H),7.90(dd,J=10.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.81(dd,J=10.0Hz,J=1.2Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20-7.13(m,3H),3.90(s,2H),3.09-3.05(m,1H),2.73-2.65(m,2H),2.54-2.49(m,1H),2.47-2.39(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.41-1.36(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+389,实测值389。
实施例194
合成路线:
第一步
将化合186-1(100mg,0.322mmol)溶于乙酸乙(10mL)中,加入化合物194-1(120mg,0.644mmol),反应液在30℃下搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL),有机相用饱和碳酸氢钠(20mLx2)和饱和食盐水(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物194-2。MS-ESI计算值[M+H]
+345,实测值345。
第二步
将化合物194-2(100mg,0.290mmol)溶于无水甲苯(5mL)中,25℃下加入化合物194-3(62.1mg,0.377mmol)。反应液加热到100℃下搅拌反应3小时。反应液减压浓缩得到化合物194-4。MS-ESI计算值[M+H]
+455,实测值455。
第三步
参照实施例186第四步得到化合物194-5。MS-ESI计算值[M+H]
+371,实测值371。
第四步
参照实施例149第二步得到化合物194。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.16(m,3H),3.87(s,2H),3.17-3.13(m,1H),2.67(m,3H),2.58-2.51(m,5H),2.23-2.17(m,2H),1.64-1.59(m,1H),1.42-1.38(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+343,实测值343。
实施例195
合成路线:
第一步
将化合物49-2(100mg,0.317mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,向反应液中加入化合物195-1(81.5mg,0.380mmol)和乙酸(57.1mg,0.951mmol),在30℃下搅拌1小时,加入三乙酰氧基硼氢化钠(201mg,0.951mmol),在30℃下继续搅拌1小时。向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释,分别用饱和碳酸钠水溶液(30mLx3),水(30mLx2),饱和食盐水(30mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干 燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法制备(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)得到化合物195-2。MS-ESI计算值[M+H]
+514,实测值514。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物195。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.52-3.45(m,2H),3.38-3.33(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.19-3.10(m,2H),2.74-2.69(m,1H),2.06-1.91(m,8H),1.72-1.67(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.98-0.94(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+314,实测值314。
实施例196
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物196-2。MS-ESI计算值[M+H]
+471,实测值471。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物196-3。MS-ESI计算值[M+H]
+443,实测值443。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物196。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.69-3.64(m,2H),3.52-3.38(m,2H),3.26-3.10(m,3H),3.00-2.94(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.38-2.34(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.73-1.68(m,1H),1.39-1.31(m,4H),1.01-0.86(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+343,实测值343。
实施例197
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物197-2。MS-ESI计算值[M+H]
+457,实测值457。
第二步
参照实施例149第二步得到化合物197-3。MS-ESI计算值[M+H]
+443,实测值443。
第三步
参照实施例144第六步得到化合物197。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,3H),3.44-3.34(m,2H),3.25-3.14(m,3H),3.09-3.05(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.34-2.22(m,3H),2.15-2.12(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.60-1.44(m,4H),1.39-1.34(m,1H),0.97-0.90(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+343,实测值343。
实施例198
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物198-1。MS-ESI计算值[M+H]
+433,实测值433。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物198。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.34-7.30(m,4H),7.26-7.19(m,6H),3.48-3.34(m,4H),3.06-3.02(m,2H),2.72-2.68(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.38-1.33(m,2H),0.93(s,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+333,实测值333。
实施例199
合成路线:
第一步
将化合物199-1(20.0g,177mmol)溶于无水乙腈(300mL)中,0℃下加无水碳酸钾(61.1g,442mmol)和化合物199-2(66.4g,354mmol),反应液在70℃下搅拌24小时。反应液过滤除去固体,滤液减压浓缩,经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物199-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.27(q,J=6.8Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
第二步
将化合物199-3(6.00g,43.1mmol)溶于乙醇(60mL),向反应液中滴加浓盐酸(8.73g,86.2mmol,8.6mL,36%纯度),反应液在25℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩得到化合物199-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.13(q,J=6.8Hz,2H),1.98(brs,2H),1.29-1.23(m,5H),0.99-0.96(m,2H)。
第三步
将化合物199-4(2.00g,15.5mmol)溶于无水二氯甲烷中(40mL),入三乙胺(1.57g,15.5mmol)和碳 酸二叔丁酯(3.38g,15.5mmol)。反应液在20℃下搅拌反应24小时。减压浓缩,经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物199-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.11(brs,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.17-1.08(m,2H)。
第四步
将化合物199-5(1.80g,7.85mmol)溶于无水甲醇(20mL)中,0℃下加硼氢化锂(513mg,23.6mmol),反应液在70℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200mL),用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(100x2mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物199-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.07(brs,1H),3.59(s,2H),3.42(brs,1H),1.45(s,9H),0.84-0.83(m,4H)。
第五步
将化合物199-6(250mg,1.34mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中,0℃下加入戴斯马丁试剂(597mg,1.41mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL),饱和硫代硫酸钠溶液(30mL),用二氯甲烷(30mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(30x2mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物199-7。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.18(brs,1H),5.15(brs,1H),1.52-1.48(m,2H),1.46(s,9H),1.34-1.28(m,2H)。
第六步
参照实施例195第一步得到化合物199-8。MS-ESI计算值[M+H]
+303,实测值303。
第七步
参照实施例144第六步得到化合物199。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.18(m,3H),3.60(s,2H),3.06-3.02(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.22(s,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+203,实测值203。
实施例200
合成路线:
第一步
参照实施例186第一步得到化合物200-2。MS-ESI计算值[M-56+H]
+331,实测值331。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物200-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.30-7.29(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.14(m,2H),6.00-5.90(m,1H),5.33-5.20(m,2H),4.70-4.60(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.84-2.81(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.32-1.24(m,2H),0.66-0.53(m,3H),0.45-0.40(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+287,实测值287。
第三步
参照实施例195第一步得到化合物200-5。MS-ESI计算值[M+H]
+435,实测值435。
第四步
参照实施例186第四步得到化合物200-6。MS-ESI计算值[M+H]
+351,实测值351。
第五步
参照实施例149第二步得到化合物200。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.62-4.54(m,2H),3.81-3.68(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.79-2.74(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.43-1.31(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+337,实测值337。
实施例201
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物201-2。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物201。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.26(m,2H),7.24-7.19(m,3H),4.15-3.89(m,2H),3.53-3.34(m,6H),3.22-3.09(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.51-2.30(m,2H),1.73-1.72(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.98-0.95(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+315,实测值315。
实施例202
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物202-2。MS-ESI计算值[M+H]
+399,实测值399。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物202。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),3.89-3.84(m,1H),3.62(d,J=11.2Hz,1H),3.52-3.33(m,5H),3.12-3.11(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.79-2.72(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.28(s,3H),1.24(s,3H),0.97-0.94(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+299,实测值299。
实施例203
合成路线:
第一步
参照实施例195第一步得到化合物203-2。MS-ESI计算值[M+H]
+401,实测值401。
第二步
参照实施例144第六步得到化合物203。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),4.61-4.51(m,2H),4.44-4.26(m,2H),3.88-3.64(m,1H),3.58-3.34(m,4H),3.07-3.01(m,1H),2.77-2.72(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.38-1.32(m,1H),0.95-0.92(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+301,实测值301。
实施例204
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物49-2(80.0mg,0.254mmol)和204-1(46.2mg,0.279mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入乙酸(45.7mg,0.761mmol),反应液在26℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(161mg,0.761mmol),反应液在26℃下继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(15mL),用二氯甲烷(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物204-2。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
第二步
氮气保护下将化合物204-2(60.0mg,0.140mmol)溶解在四氢呋喃(6mL)与水(2mL)的混合溶液中,一次性加入二水和氢氧化锂(29.4mg,0.700mmol),反应液在26℃下搅拌12小时。加入盐酸水溶液(1mol/L)调节至pH3~4,用二氯甲烷(25mLx3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(40mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(8:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.1)分离纯化得到化合物204-3。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
第三步
氮气保护下将化合物204-3(56.0mg,0.135mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三氟乙酸(46.2mg,0.405mmol),反应液在18℃下搅拌1小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物204。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.53-4.40(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.80-3.35(m,4H),3.29-3.21(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.31-2.10(m,3H),1.81-1.68(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.08-0.88(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+315,实测值315。
实施例205
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物205-1(66.0mg,0.328mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,加入N,N-羰基二咪唑(57.6mg,0.355mmol),反应液于30℃搅拌2小时。再加入化合物82-2(90.0mg,0.273mmol),反应液于110℃搅拌10小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mLx2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(40mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物205-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+517,实测值517。
第二步
氮气保护下将化合物205-2(110mg,0.222mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(101mg,0.890mmol),反应液在20℃下搅拌0.5小时。减压浓缩得到化合物205-3。MS-ESI计算值[M+H]
+395,实测值395。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物205-5。MS-ESI计算值[M+Na]
+565,实测值565。
第四步
氮气保护下将化合物205-5(104mg,0.192mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中,加入四(三苯基膦)钯(0)(22.1mg,19.1μmol)和二乙胺(140mg,1.92mmol),反应液在80℃下搅拌3小时。减压浓缩,用薄层层析法(1:10石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物205-6。MS-ESI计算值[M+H]
+459,实测值459。
第五步
氮气保护下将化合物205-6(63.0mg,0.137mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)与水(2mL)的混合溶液中,一次性加入氢氧化钠(11.0mg,0.275mmol),反应液在50℃下搅拌36小时。加入盐酸溶液(1mol/L)调节至pH1~2,减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物205。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.61-7.51(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.08-7.00(m,2H),4.61-4.46(m,4H),4.42-4.19(m,3H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.48-2.39(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.36-1.24(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+445,实测值445。
实施例206
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物206-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+585,实测值585。
第二步
氮气保护下将化合物206-2(170mg,302μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入三氟乙酸(138mg,121mmol),反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩得到化合物206-3。MS-ESI计算值[M+H]
+463,实测值463。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物206-5。MS-ESI计算值[M+H]
+611,实测值611。
第四步
参照实施例205第四步得到化合物206-6。MS-ESI计算值[M+H]
+527,实测值527。
第五步
氮气保护下将化合物206-6(50.0mg,95.0μmol)溶解在四氢呋喃(4mL)与水(4mL)的混合溶液中,一次性加入氢氧化钠(19.0mg,0.475mmol),反应液在50℃下搅拌9小时。加入1N盐酸溶液调节pH1~2,减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物206。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ8.13(d,J=8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.36-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.12(m,2H),4.44-4.35(m,2H),3.87-3.74(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.48-3.33(m,2H),3.20-2.95(m,3H),2.61-2.48(m,2H),2.40-2.14(m,4H),2.04-1.80(m,3H),1.64-1.53(m,1H),1.50-1.27(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+513,实测值513。
实施例207
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物207-2。MS-ESI计算值[M+H]
+513,实测值513。
第二步
氮气保护下将化合物207-2(55.0mg,0.107mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入三氟乙酸(49.0mg,0.440mol),反应液在20℃下搅拌1小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物207。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.17-4.05(m,1H),4.01-3.86(m,1H),3.74-3.61(m,2H),3.61-3.33(m,10H),3.22-3.07(m,1H),2.82-2.70(m,1H),1.79-1.66(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.07-0.87(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+312,实测值312。
实施例208
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物208-1(292mg,1.28mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入N,N-羰基二咪唑(241mg,1.49mmol),反应液于30℃搅拌2小时。再加入化合物82-2(350mg,1.06mmol),反应液于110℃搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mLx2)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(40mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物208-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+545,实测值545。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物208-3。MS-ESI计算值[M+H]
+424,实测值424。
第三步
氮气保护下将化合物208-3(67.0mg,0.159mmol)溶于无水二氯甲烷(12mL)中,0℃下一次性加入化合物208-4(33.2mg,0.317mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.87mg,31.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(82.0mg,0.634mmol),反应液于20℃搅拌1.5小时。减压浓缩,用薄层层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物208-5。MS-ESI计算值[M+H]
+491,实测值491。
第四步
参照实施例205第四步得到化合物208。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.35-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),4.46-4.30(m,2H),3.72-3.61(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.12-3.04(m,1H),3.03-2.89(m, 1H),2.56-2.46(m,1H),2.23-2.03(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.88-1.62(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.47-1.37(m,3H),1.35-1.29(m,2H),0.94-0.77(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+407,实测值407。
实施例209
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物209-1(1.89g,17.3mmol)和144-8(2.31g,17.3mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(104mg,1.73mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(5.51mg,26.0mmol),反应液在30℃下继续搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液调PH到9~10,用二氯甲烷(40mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(70mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到得到化合物209-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.20-7.15(m,2H),7.12-7.04(m,1H),7.00-6.93(m,2H),2.98-2.90(m,2H),2.45-2.34(m,3H),2.16-1.95(m,4H),1.89-1.84(m,1H),1.09-0.98(m,1H),0.97-0.87(m,1H)。
第二步
氮气保护下在化合物209-2(0.50g,2.21mmol)中加入Boc酸酐(964mg,4.42mmol),在90℃下搅拌12小时。将此混合物柱层析法分离纯化(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6),得到化合物209-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.23-7.18(m,2H),7.13-6.97(m,3H),3.95-3.70(m,1H),3.44-3.27(m,1H),2.85-2.72(m,1H),2.52-2.30(m,2H),2.20-2.08(m,3H),2.07-1.90(m,2H),1.37-1.29(m,9H),1.27-1.14(m,2H)。
第三步
氮气保护下将化合物209-3(0.70g,2.14mmol)溶于无水乙醇(20mL)中,加入盐酸羟胺(298mg,4.29 mmol)和N,N-二甲异丙基乙基胺(1.11g,8.58mmol),反应液在80℃下搅拌12小时。用水(30mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(30mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物209-4。MS-ESI计算值[M+H]
+360,实测值360。
第四步
参照实施例205第一步得到化合物209-6。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第五步
参照实施例207第二步得到化合物209。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.23-7.16(m,2H),3.83(s,2H),3.37-3.32(m,2H),3.11-3.01(m,1H),2.69-2.53(m,3H),2.44-2.29(m,4H),2.23-2.12(m,2H),2.06-1.92(m,4H),1.84-1.71(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.42-1.32(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例210
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物210-2。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
第二步
参照实施例204第二步得到化合物210-3。MS-ESI计算值[M+H]
+415,实测值415。
第三步
参照实施例204第三步得到化合物210。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),4.55-4.49(m,1H),4.12-3.99(m,1H),3.80-3.35(m,4H),3.30-3.19(m,1H),3.12-2.93(m,1H),2.84-2.71(m, 1H),2.63(m,1H),2.29-2.05(m,3H),1.82-1.68(m,1H),1.44-1.33(m,1H),1.08-0.89(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+315,实测值315。
实施例211
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物211-2。MS-ESI计算值[M+H]
+357,实测值357。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物211(14.1mg)。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.33-7.26(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.39-4.14(m,4H),3.48-3.33(m,3H),3.30-3.24(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.44-2.29(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.42-1.30(m,1H),0.91(s,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+257,实测值257。
实施例212
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物212-2。MS-ESI计算值[M+H]
+385,实测值385。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物212。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.37-7.29(m,2H),7.28-7.19(m,3H),3.92-3.71(m,3H),3.61-3.42(m,1H),3.24-3.07(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.43-2.28(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,3H),1.50-1.09(m,2H),1.09-0.84(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+285,实测值285。
实施例213
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物213-2。MS-ESI计算值[M+H]
+385,实测值385。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物213。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.33-7.26(m,2H),7.25-7.18(m,3H),3.90-3.73(m,3H),3.58-3.42(m,1H),3.23-3.04(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.40-2.25(m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.92-1.65(m,2H),1.64-1.52(m,3H),1.43-1.08(m,2H),1.07-0.97(m,3H),0.94-0.85(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+285,实测值285。
实施例214
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物214-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物214(13.4mg)。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.76-3.61(m,2H),3.58-3.40(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.15-1.96(m,2H),1.96-1.75(m,3H),1.64-1.48(m,3H),1.47-1.33(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例215
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物215-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+531,实测值531。
第二步
参照实施例205第二步得到化合物215-3。MS-ESI计算值[M+H]
+409,实测值409。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物215-5。MS-ESI计算值[M+Na]
+579,实测值579。
第四步
参照实施例205第四步得到化合物215-6。MS-ESI计算值[M+H]
+473,实测值473。
第五步
参照实施例205第五步得到化合物215。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.07(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.18(m,3H),7.07-6.09(m,2H),4.73-3.39(m,3H),4.00-3.73(m,3H),3.64-3.46(m,3H),3.10-2.98(m,1H),2.64-2.19(m,3H),1.52-1.37(m,2H),1.36-1.27(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+459,实测值459。
实施例216
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物216-2。MS-ESI计算值[M+H]
+414,实测值414。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物216。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.41-7.24(m,3H),7.23-7.16(m,2H),3.85-3.55(m,4H),3.38-3.30(m,2H),3.29-3.07(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.95-2.70(m,2H),2.61-2.51(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.46-1.28(m,7H),1.03-0.80(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+314,实测值314。
实施例217
合成路线:
第一步
参照实施例204第一步得到化合物217-2。MS-ESI计算值[M+H]
+416,实测值416。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物217。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.26-7.15(m,3H),4.18-4.05(m,2H),3.68-3.45(m,4H),3.43-3.33(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.80-2.64(m,3H),1.77-1.66(m,1H),1.44-1.32(m,1H),1.28-1.20(m,6H),1.09-0.84(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+316,实测值316。
实施例218
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物218-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+490,实测值490。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物218。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.35-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,2H),3.73-3.47(m,4H),3.45-3.35(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.86-2.63(s,3H),2.87-2.62(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.40-2.28(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.47-1.31(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例219
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物219-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+601,实测值601。
第二步
参照实施例204第三步得到化合物219。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.22-3.15(m,2H),3.14-3.04(m,3H),2.62-2.51(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.33-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.50-1.29(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+379,实测值379。
实施例220
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物220-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物220。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H), 7.18-7.12(m,2H),3.73-3.62(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.58-2.49(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.17-1.99(m,3H),1.70-1.54(m,3H),1.52-1.32(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例221
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物49-2(150mg,0.476mmol)和221-1(61.0mg,0.476mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(85.7mg,1.43mmol),反应液在26℃下搅拌20小时,加入醋酸硼氢化钠(302mg,1.43mmol),反应液在26℃下继续搅拌36小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(15mL),用二氯甲烷(25mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(50mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法(1:3石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物221-2。MS-ESI计算值[M+H]
+429,实测值429。
第二步
氮气保护下将化合物221-2(60.0mg,0.140mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入三氟乙酸(64.0mg,0.561mmol),反应液在20℃下搅拌3小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱(盐酸)分离纯化得到化合物221。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.26(m,2H),7.26-7.16(m,3H),4.40-4.07(m,3H),4.07-3.85(m,2H),3.84-3.67(m,2H),3.55-3.37(m,1H),3.29-3.18(m,1H),3.03(s,3H),2.96-2.56(m,3H),1.88-1.60(m,1H),1.60-1.46(m,6H),1.41-1.29(m,1H),1.23-1.01(m,3H),0.93-0.80(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+328,实测值328。
实施例222
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物222-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+496,实测值496。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物222。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.20-3.11(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.19-2.07(m,4H),2.04-1.88(m,4H),1.56(m,1H),1.46-1.37(m,3H),1.35-1.32(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+374,实测值374。
实施例223
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物223-1(153mg,0.919mmol)和223-1a(150mg,0.707mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,一次性加入碳酸钾(195mg,1.41mmol),反应液在20℃下搅拌2小时。过滤除去固体,母液加入水(40mL),反应液用乙酸乙酯(40mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(90mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物223-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.48-3.40(m,2H),3.28-3.23(m,2H),3.23-3.12(m,2H),2.89-2.84(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.42-2.32(m,2H),1.38(s,9H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
第二步
氮气保护下将化合物223-2(203mg,0.680mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中,加入三氟乙酸(155mg,1.36mmol),反应液在20℃下搅拌1.5小时。减压浓缩得到化合物223-3。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ4.89-4.58(m,2H),4.38-4.26(m,2H),4.24(s,1H),3.92-3.61(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.32(m,5H),1.37-1.30(m,3H)。
第三步
参照实施例204第一步得到化合物223-4。MS-ESI计算值[M+H]
+498实测值498。
第四步
参照实施例206第五步得到化合物223-5。MS-ESI计算值[M+H]
+470,实测值470。
第五步
参照实施例207第二步得到化合物223。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.43-4.16(m,2H),4.16-3.98(m,2H),3.97-3.88(m,2H),3.87-3.56(m,3H),3.55-3.35(m,7H),3.25-3.06(m,1H),2.80-2.69(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.42-1.30(m,1H),1.08-0.87(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+370,实测值370。
实施例224
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物224-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物224。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.36-7.28(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.24-7.16(m,2H),3.76-3.64(m,2H),3.21-3.11(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.48-2.39(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.57-1.39(m,5H),1.37-1.31(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例225
合成路线:
第一步
参照实施例208第一步得到化合物225-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第二步
氮气保护下将化合物225-2(130mg,0.229mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中,加入三氟乙酸(26.2mg,0.229mmol),反应液在20℃下搅拌1.5小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱分离纯化得到化合物225。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.28(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.20-7.12(m,2H),3.73-3.61(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.81(d,J=6.8Hz,2H),2.60-2.51(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.95-1.79(m,3H),1.64-1.54(m,1H),1.49-1.33(m,7H),1.30-1.20(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例226
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物224-3(97.0mg,0.230mmol)溶于无水二氯甲烷(16mL)中,0℃下一次性加入三乙胺(46.5mg,0.459mmol)和三氟乙酸酐(96.4mg,0.459mmol),反应液于20℃搅拌18小时。减压浓缩,用薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物226-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+541,实测值541。
第二步
氮气保护下将化合物226-1(50.0mg,96.4μmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中,加入四(三苯基膦)钯(0)(11.1mg,9.64μmol)和二乙胺(70.5mg,0.964mmol),反应液在80℃下搅拌2.5小时。减压浓缩,用薄层层析法(1:2石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物226。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.22-7.12(m,2H),4.38(m,1H),4.44-4.30(m,1H),3.74-3.59(m,2H),3.51-3.34(m,2H),3.23-3.04(m,2H),2.57-2.45(m,1H),2.27-2.12(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.48-1.37(m,3H),1.35-1.28(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+435,实测值435。
实施例227
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物114-10(5.00g,16.0mmol)溶于二氯甲烷(16mL)中,在-78℃加入二异丁基氢化铝(2.49g,17.6mmol),反应液在-78℃下搅拌1.5小时。向反应液中加入饱和酒石酸钾钠溶液(150mL)和二氯甲烷(70mL),常温搅拌30分钟。用二氯甲烷(200mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(300mLx3),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物227-1。MS-ESI计算值[M–100+H]
+216,实测值216。
第二步
氮气保护下将化合物227-1(80.0mg,0.254mmol)和227-2(90.5mg,0.355mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(30.5mg,0.507mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(161mg,0.761mmol),反应液在30℃下继续搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(30mL),用二氯甲烷(40mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(70mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物227-3。MS-ESI计算值[M+H]
+518,实测值518。
第三步
氮气保护下将化合物227-3(70.0mg,0.135mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)与水(4mL)的混合溶液中,一次性加入氢氧化钠(27.0mg,0.676mmol),反应液在50℃下搅拌20小时。加入1N盐酸溶液调节pH1~2,减压浓缩,得到化合物227-4。MS-ESI计算值[M+H]
+504,实测值504。
第四步
参照实施例205第二步得到化合物227。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),7.26-7.20(m,1H),7.17(d,J=7.2Hz,2H),7.13(t,J=7.2Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),4.36-4.28(m,1H),3.57(d,J=6.0Hz,2H),3.43-3.32(m,2H),3.18-3.12(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.73-2.64(m,1H),1.67-1.54(m,1H),1.36-1.30(m,1H),0.93-0.79(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+404,实测值404。
实施例228
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物227-1(120mg,0.380mmol)和228-1(53.9mg,0.533mmol)溶于无水乙醇(8mL)中,加入乙酸(45.7mg,0.761mmol),反应液在50℃下搅拌1小时,加入氰基硼氢化钠(71.7mg,1.14mmol),反应液在50℃下继续搅拌15小时。减压浓缩,用薄层层析法(4:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物228-2。MS-ESI计算值[M+H]
+401,实测值401。
第二步
氮气保护下将化合物228-2(76.0mg,0.190mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中,加入三氟乙酸(86.5mg,0.759mmol),反应液在20℃下搅拌2小时。减压浓缩,经制备高效液相色谱分离纯化得到化合物228。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,3H),5.44-5.34(m,1H),4.27-4.06(m,2H), 3.92-3.77(m,2H),3.18-3.12(m,1H),3.07-2.95(m,2H),2.82-2.69(m,3H),1.73-1.62(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.04-0.92(m,2H),0.90-0.77(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+301,实测值301。
实施例229
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物227-1(180mg,0.571mmol)和229-1(121mg,0.799mmol)溶于无水乙醇(8mL)中,加入乙酸(68.5mg,1.14μmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(363mg,1.71mmol),反应液在30℃下继续搅拌2小时。减压浓缩,用薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物229-2。MS-ESI计算值[M+H]
+416,实测值416。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物229。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.34-7.28(m,2H),7.27-7.17(m,3H),4.52-4.40(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.74-3.57(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.06-0.92(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+315,实测值315。
实施例230
合成路线:
第一步
氮气保护下将化合物227-1(100mg,0.317mmol)和230-1(88.9mg,0.444mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中,加入乙酸(38.1mg,0.634mmol),反应液在30℃下搅拌1小时,加入醋酸硼氢化钠(202mg,0.951mmol),反应液在30℃下继续搅拌11小时。减压浓缩得到化合物230-2。MS-ESI计算值[M+H]
+500,实测值500。
第二步
参照实施例206第二步得到化合物230。
1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.34-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,3H),3.99-3.63(m,4H),3.62-3.32(m,8H),3.17-3.12(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.49-2.23(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.40-1.32(m,1H),1.10-0.86(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+300,实测值300。
实施例231
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物231-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+561,实测值561。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物231。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.36-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H), 7.20-7.14(m,2H),3.75-3.62(m,2H),3.52-3.37(m,3H),3.25-3.14(m,2H),3.11-3.04(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.48-1.32(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+339,实测值339。
实施例232
合成路线:
第一步
参照实施例208第一步得到化合物232-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第二步
氮气保护下将化合物232-2(112mg,0.145mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中,加入钠氢(8.71mg,0.218mmol),反应液在0℃下搅拌0.5小时,0℃下加入碘甲烷(246mg,1.73mmol),反应液在20℃下继续搅拌2.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL),用乙酸乙酯(40mLx2)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤(80mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,用薄层层析法分离纯化(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.37),得到化合物232-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第三步
参照实施例207第二步得到化合物232。
1H NMR(400MHz,CH
3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.13(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.19-2.88(m,3H),2.72(s,3H),2.55(m,1H),2.36-2.17(m,4H),1.74-1.62(m,2H),1.62-1.47(m,3H),1.46-1.30(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例233
合成路线:
第一步
参照实施例205第一步得到化合物233-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第二步
参照实施例207第二步得到化合物233。
1H NMR(400MHz,CH3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.22-7.16(m,2H),3.81(s,2H),3.25-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,2H),2.66-2.51(m,3H),2.40-2.27(m,4H),2.24-2.13(m,4H),1.84-1.68(m,2H),1.66-1.53(m,3H),1.44-1.34(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例235
合成路线:
第一步
将化合物235-1(1g,6.94mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,在0℃下加入三乙胺(2.81g,27.8mmol),并搅拌15分钟,加入溴苄(4.15g,24.3mmol),混合物在0℃搅拌反应15分钟后再升温到25℃搅拌反应11.5小时。反应液用水(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠(50mLx1),氯化钠溶液(50mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经制备薄层层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.78)分离纯化得到化合物235-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.36-7.28(m,10H),5.18(s,4H),2.63-2.59(m,4H),2.07-1.98(m,2H)。
第二步
将化合物235-2(6.00g,18.5mmol)溶于无水二氯甲烷(120mL)中,在-78℃下滴加二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液,24.7mL,36.9mmol),反应液在-78℃下搅拌2小时。-78℃下加盐酸(1M,36.9mL)和水(100mL)淬灭反应,混合物25℃搅拌30分钟,用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(100mL),饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物235-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.81(s,1H),7.40-7.34(m,5H),5.23(s,2H),2.52-2.48(m,4H),2.05-1.88(m,2H)。
第三步
将化合物144-4(6.00g,22.7mmol)溶于无水二氯甲烷中(50mL)中,在0℃下加入二异丙基乙胺(5.88 g,45.5mmol)和氯甲酸烯丙酯(4.11g,34.12mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。减压浓缩出去溶剂,加入水(60mL),用乙酸乙酯萃取(80mLx3)。合并有机相,用柠檬酸(10%,150mL),饱和食盐水(150mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物235-5。MS-ESI计算值[M+H]
+297,实测值297。
第四步
将化合物235-5(8.71g,21.51mmol)溶于无水乙醇(50mL)中,向反应液中加入盐酸羟胺(3.74g,53.77mmol)和二异丙基乙胺(13.90g,107.54mmol),反应液在80℃搅拌11小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中,用乙酸乙酯萃取(50mLx3),合并有机相,依次用饱和氯化铵溶液(100mLx1),饱和氯化钠溶液(100mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物235-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28-7.25(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.16-7.141(m,2H),5.95-5.91(m,1H),5.30-5.17(m,2H),4.85(s,2H),4.62-4.60(m,2H),3.70-3.67(m,1H),3.35-3.31(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.27-1.24(m,2H),1.10-0.99(m,1H),0.89-0.88(m,1H),0.71-0.70(m,1H),0.61-0.60(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+330,实测值330。
第五步
氮气保护下将化合物235-7(681.12mg,2.97mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中,加入N,N-羰基二咪唑(578.06mg,3.56mmol),反应液于30℃搅拌2小时。再加入化合235-6(1.1g,2.97mmo),反应液于110℃搅拌10小时。反应液冷却至室温,加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(50mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.41)得到化合物235-8。MS-ESI计算值[M+Na]
+523,实测值523。
第六步
将化合物235-8(1.50g,2.87mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和盐酸乙酸乙酯(4M 10mL)中,反应液在20℃下搅拌1h。减压浓缩得到化合物235-9。MS-ESI计算值[M+H]
+423,实测值423。
第七步
将化合物235-9(1.3g,2.83mmol),三乙胺(859mg,8.50mmol)和化合物235-3(618mg,2.83mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中,加入无水硫酸钠(1.21g,8.50mmol),反应液在25℃下搅拌5h,加入醋酸硼氢化钠(1.50g,7.08mmol),继续搅拌7h。反应液用二氯甲烷(100mL)稀释,有机相依次用饱和碳酸钠水溶液(50mLx2),饱和食盐水(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物235-10。MS-ESI计算值[M+H]
+625,实测值625。
第八步
氮气保护下将化合物235-10(1.80g,2.73mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入二乙基胺(2.00g,27.3mmol)和四三苯基磷钯(315mg,0.273mmol),反应液在80℃下搅拌3小时。过滤,向滤液中加入水(50 mL),用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并有机相,用饱和食盐水洗涤(30mLx1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.49)得到化合物235-11。MS-ESI计算值[M+H]
+541,实测值541。
第九步
将化合物235-11(900mg,1.01mmol)和氢氧化钠(202mg,5.06mmol)溶于水(4mL)和甲醇(8mL)中,反应液在60℃下搅拌12小时。将反应液冷却至0℃,用盐酸(1mol/L)调pH到5,混合物用二氯甲烷/甲醇=9/1萃取(20mLx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物235。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.39-7.30(m,3H),7.13-7.12(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.66-3.63(m,5H),3.27-3.21(m,3H),3.11-3.09(m,1H),2.55-2.51(m,3H),2.28-2.05(m,8H),1.44-1.33(m,6H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+451,实测值451。
实施例236
合成路线:
第一步
将化合物236-1(10.0g,97.9mmol)和二异丙基乙胺(41.8g,323mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中,在-5℃下滴加氯化亚砜(12.8g,108mmol),反应液-5℃氮气保护下搅拌3小时。反应液在0℃下用水(300mL)淬灭,混合物用二氯甲烷萃取(200mLx2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(200mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.78)分离纯化得到化合物236-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)5.28(d,J=12.0Hz,2H),3.08(d,J=12.0Hz,2H),0.87-0.83(m,2H),0.51-0.47(m,2H)。
第二步
将化合物236-2(3.00g,20.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,向反应液中加入氰化钠(1.19g,24.3mmol)和碘化钾(0.672g,4.05mmol),反应液在110℃搅拌12小时。反应液冷却到0℃下加水(50mL)淬灭,再用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(30mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物236-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)3.50(s,2H),2.56(s,2H),0.63-0.57(m,4H)。
第三步
将化合物236-3(1.75g,15.8mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中,在0℃氮气保护下加入戴式马丁过碘烷(8.01g,18.9mmol),反应液升温到20℃搅拌反应16小时。向反应液中加入饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)至溶液没有气泡产生,再向反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液(50mL)至淀粉碘化钾试纸不变蓝色,溶液搅拌30分钟,用二氯甲烷(100mLx3)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产化合物236-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)8.60(s,1H),2.78(s,2H),1.38-1.27(m,4H)。
第四步
将化合物236-4(2.5g,22.9mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中,然后加入醋酸(125mg,2.08mmol)和144-3(2.77g,20.8mmol)。反应液在25℃下搅拌反应1小时,然后加入醋酸硼氢化钠(6.62g,31.2mmol),反应液继续搅拌11小时。反应完全后向反应液中加入饱和的碳酸钠溶液(20mL)至没有气泡产生,用二氯甲烷(20mLx3)萃取,合并有机相减压浓缩,向剩余物中加入水(20mL),再用1M的盐酸调PH=3,用甲基叔丁基醚(20mLx2)萃取,水相再用饱和的碳酸钠溶液调至PH=8,用乙酸乙酯(20mLx3),合并有机相,再用饱和的食盐水(20mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物236-5。MS-ESI计算值[M+H]
+227,实测值227。
第五步
将化合物236-5(1.6g,7.07mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中,然后加入二碳酸二叔丁酯(1.85g,8.48mmol)和二异丙基乙胺(1.43g,14.1mmol),反应液在25℃下搅拌反应4小时。向反应液加入10%的柠檬酸(10mL),加水(100mL),用乙酸乙酯(100mLx2)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产化合物236-6。MS-ESI计算值[M-56+H]
+271,实测值271。
第六步
将化合物236-6(100mg,0.306mmol)溶于无水甲醇(3mL)中,在0℃加入而氯化钴(159mg,1.23mmol),缓慢加入硼氢化钠(92.7mg,2.45mmol),反应液在20℃下搅拌反应1小时。反应液用硅藻土过滤,向滤液中加入水(10mL),再用乙酸乙酯(10mLx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗产化合物236-7。MS-ESI计算值[M+H]
+331,实测值331。
第七步
将化合物236-7(80mg,0.242mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,在0℃下滴加盐酸乙酸乙酯(0.5mL)。反应液在0℃下搅拌反应1小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制 备得到化合物236。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,2H),3.15-3.11(m,4H),3.02-2.98(m,1H),2.68-2.63(m,1H),1.83-1.79(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.75-0.72(m,2H),0.65-0.63(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+231,实测值231。
实施例237
合成路线:
第一步
将化合物235-9(300mg,0.653mmol)溶于无水二氧六环中(10mL)中,在0℃氮气保护下加入化合物237-1(213mg,0.980mmol)。然后加入三正丙基磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,1.17mL,1.96mmol)和二异丙基乙胺(338mg,0.980mmol)。将反应液放在60℃油浴下搅拌一小时。在0℃下向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.53)分离纯化得到化合物237-2。MS-ESI计算值[M+H]
+622,实测值622。
第二步
参照实施例235第八步得到物化合物237-3。MS-ESI计算值[M-Boc+H]
+438,实测值438。
第三步
参照实施例236第七步得到物化合物237。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.34-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.23-7.17(m,2H),4.52-4.35(m,2H),4.06-3.96(m,1H),3.69-3.41(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.11-3.09(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.22-2.17(m,3H),1.91-1.72(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.45-1.34(m,5H),1.14-1.11(m,3H),1.04-1.02(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+438,实测值438。
实施例238
合成路线:
第一步
参照实施例237第一步得到化合物238-2。MS-ESI计算值[M+H]
+594,实测值594。
第二步
参照实施例235第八步得到化合物238-3。MS-ESI计算值[M+H]
+510,实测值510。
第三步
参照实施例236第七步得到化合物238。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.19-7.16(m,2H),4.49-4.39(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.51-3.35(m,2H),3.15-3.08(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.23-2.14(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.49-1.34(m,8H)。MS-ESI计算值[M+H]
+410,实测值410。
实施例239
合成路线:
第一步
参照实施例237第一步得到化合物239-2。MS-ESI计算值[M+H]
+567,实测值567。
第二步
将化合物239-2(40mg,70.6μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中,向反应液中加入三氟乙酸(924mg,8.1mmol),反应液在0℃搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物239。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.10-3.06(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.22-2.18(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.78-1.55(m,4H),1.45-1.22(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例240
合成路线:
第一步
参照实施例237第一步得到化合物240-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第二步
参照实施例239第二步得到化合物240。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.16-7.14(m,2H),3.71-3.63(m,2H),3.13-2.99(m,2H),2.86-2.80(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.06-2.03(m,2H),1.91-1.82(m,3H),1.59-1.54(m,1H),1.46-1.12(m,9H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例241
合成路线:
第一步
将盐酸羟胺(1.61g,23.1mmol)加入无水乙醇(30mL)中,加入碳酸氢钠(2.65g,31.5mmol),0℃下搅拌反应15分钟,然后加入化合物241-1(2.00g,21.0mmol),0℃下搅拌反应20分钟。向反应液中加水(60mL),用乙酸乙酯(30mLx4)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物241-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.26(s,1H),7.04(s,1H),1.65-1.62(m,2H),1.38-1.35(m,2H)。
第二步
将化合物241-2(890mg,8.08mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中,向反应液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.08g,8.08mmol),反应液在25℃搅拌2小时。核磁监测显示原料剩余,继续在25℃搅拌12小时,核磁监测显示反应完全。向反应液中加水(50mL),用二氯甲烷(30mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得粗产物241-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.71(s,1H),1.71-1.66(m,2H),1.65-1.60(m,2H)。
第三步
将化合物241-4(1g,4.40mmol)和碳酸钾(1.82g,13.2mmol)溶于甲醇(30mL)中,加入241-5(929mg,4.84mmol)。反应液在25℃搅拌12小时。加饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得粗产物241-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.41(brs,1H),3.45-3.35(m,1H),2.20-2.19(m,1H),2.03-1.95(m,5H),1.73-1.47(m,2H),1.43(s,9H),1.11-1.08(m,2H)。
第四步
将化合物241-6(630mg,2.82mmol)和化合物241-3(816mg,5.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL),加入碳酸钾(780mg,5.64mmol)和碘化亚铜(107mg,0.564mmol)。反应液在氮气保护下,25℃搅拌2小时。向反应液中加水(50mL),然后用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.25)分离纯化得到化合物241-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.24(s,1H),3.7-3.21(m,1H),2.70-2.64(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.85-1.82(m,4H),1.60-1.54(m,2H),1.40-1.38(m,2H),1.37(s,9H),1.31-1.18(m,2H)。MS-ESI计算值[M-56+H]
+276,实测值276。
第五步
将化合物241-7(496mg,1.50mmol)溶于甲苯(20mL)中,冷却至-78℃,然后加入二异丁基氢化铝(1.5M甲苯溶液,2.00mL,3.00mmol),反应液在-78℃下搅拌1小时。-78℃下加甲醇(1mL)淬灭反应,待温度恢复到0℃加30%酒石酸钾钠水溶液(30mL),25℃搅拌12小时,然后用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物241-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.17(s,1H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.41(s,1H),3.25-3.22(m,1H),2.71-2.68(m,1H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.40(s,9H),1.38-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M-56+H]
+279,实测值279。
第六步
将化合物241-8(500mg,1.50mmol)和化合物144-3(199mg,1.50mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入乙酸(89.8mg,1.50mmol)。25℃搅拌2小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(634mg,2.99mmol),反应液在25℃下继续搅拌1小时。向反应液中加水(50mL),用二氯甲烷(30mLx3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物241-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.23-7.19(m,2H),7.11-7.09(m,1H),7.02-7.00(m,2H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.08(s,1H),3.27-3.14(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.69-2.54(m,1H),2.31-2.24(m,1H),1.98-1.77(m,5H),1.38(s,9H),1.33(br s,2H),1.31-1.21(m,2H),0.96-0.82(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]
+452,实测值452。
第七步
将化合物241-9(415mg,0.919mmol)溶于盐酸(4M乙酸乙酯溶液,5mL)中,25℃下继续搅拌0.5小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物加水(40mL)稀释,用饱和碳酸钠水溶液将pH值调至8,用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物241。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.32-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H), 7.16-7.14(m,2H),5.97(s,1H),3.59(s,2H),3.16-3.13(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.89-2.72(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.18-2.14(m,4H),1.59-1.53(m,5H),1.37-1.36(m,1H),1.33-1.25(m,2H),1.21-1.20(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+352,实测值352。
实施例242
合成路线:
第一步
将化合物242-1(250mg,1.11mmol)溶于无水乙醇(6mL)中,向反应液中加入盐酸羟胺(194mg,2.79mmol)和二异丙基乙胺(1M四氢呋喃溶液,5.57mL,5.57mmol),反应液在80℃搅拌15小时。反应液冷却到30℃,减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解在乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)中,用乙酸乙酯(25mLx3)萃取,有机相依次用饱和氯化铵溶液(30mLx1),饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物242-2。MS-ESI计算值[M+H]
+258,实测值258。
第二步
将化合物144-5(8.00g,25.6mmol)溶于无水甲苯(60mL)中,在-78℃氮气保护下逐滴加入二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液,51.2mL,51.2mmol),反应液在-78℃搅拌3小时。反应液在-60℃下用甲醇(15mL)淬灭反应,并搅拌30分钟直到没有气体产生。室温下用盐酸(1N,150mL)调pH值到3,30℃下搅拌16小时。澄清后用用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,有机相依次用饱和氯化铵溶液(80mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.52)分离纯化得到化合物242-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+338,实测值338。
第三步
将化合物242-3(3.08g,9.76mmol)溶于叔丁醇(45mL)中,在0℃下加入亚氯酸钠(2.65g,29.3mmol),2-甲基-2-丁烯(2.74g,39.0mmol)和磷酸二氢钠(3.51g,29.3mmol)水(40mL)的溶液。反应液在30℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩除去叔丁醇,向反应液中加入水(15mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物用(10:1石油醚/乙酸乙酯,11mL)结晶纯化得到化合物242-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+354,实测值354。
第四步
将化合物242-4(231mg,0.698mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(136mg,0.837mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物242-2(214mg,0.767mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(60mL),用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物242-5。MS-ESI计算值[M+Na]
+575,实测值575。
第五步
将化合物242-5(161mg,0.277mmol)溶于无水二氯甲烷(16mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(8mL)。反应液在0℃下搅拌反应1小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物242。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.79-3.72(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.20-2.17(m,4H),1.67-1.54(m,9H),1.43-1.37(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例243
合成路线:
第一步
将化合物243-1(5.00g,20.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中,分别加入水合肼(1.57g,85%,26.7mmol),1-羟基苯并三唑(4.17g,30.8mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.91g,30.8mmol),在25℃下搅拌反应60小时。向反应液中加入水(150mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(300mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物243-2。MS-ESI计算值[M-56+H]
+202,实测值202。
第二步
将化合物242-4(250mg,0.754mmol),化合物243-2(366mg,0.830mmol)溶于无水二氧六环(50mL)中,在30℃氮气保护下加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,1.35mL,2.26mmol)和二异丙基乙胺(292mg,2.26mmol)并升温到70℃搅拌反应1小时,再向反应液中加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,1.35mL,2.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(292mg,2.26mmol)并升温到135℃搅拌反应24小时。反应液冷却到室温,减压浓缩除去溶剂,剩余物用水(20mL)溶解,用乙酸乙酯(25mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(40mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经制备薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.83)分离纯化得到化合物243-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.16-7.24(m,2H),7.11-7.07(m,1H),6.98-6.96(m,2H),4.34-43.1(m,1H),3.75-3.52(m,2H),3.41-3.39(m,1H),2.72-2.70(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.06-2.03(m,4H),1.45(s,9H),1.36(s,9H),1.27-0.87(m,10H)。MS-ESI计算值[M+H]
+553,实测值553。
第三步
参照实施例242第五步得到化合物243。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.37-7.26(m,3H),7.04-7.02(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.17-3.05(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.11-2.09(m,4H),1.59-1.39(m,10H)。MS-ESI计算值[M+H]
+353,实测值353。
实施例244
合成路线:
第一步
将化合物244-1(8.00g,29.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,将其冷却至0℃向溶液中加入戴斯-马丁过碘烷16.7g,32.2mmol)在20℃氮气保护下搅拌反应12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)搅拌至无气泡产生,加入饱和硫代硫酸钠溶液(300mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(500mLx2)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(500mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物244-2。MS-ESI计算值[M+Na]
+294,实测值294。
第二步
将化合物244-2(1.00g,3.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,将其冷却至0℃向溶液中加入二乙胺基三氟化硫(2.42g,15.0mmol),反应在20℃搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)将反应淬灭,水相用二氯甲烷(20mLx3)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值到7,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物244-3。MS-ESI计算值[M-56+H]
+238,实测值238。
第三步
将化合物244-3(1.06g,3.60mmol)溶于四氢呋喃(10mL)与水(5mL)的混合溶液中,在20℃氮气保护下加入氢氧化钠(432mg,10.8mmol)并搅拌12小时,将反应液减压浓缩去除溶剂,用盐酸(1M)调pH值到5,用乙酸乙酯(15mLx3)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物244-4。MS-ESI计算值[M-56+H]
+224,实测值224。
第四步
将化合物244-4(444mg,1.59mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在20℃氮气保护下加入羰基二咪唑(352mg,2.17mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物144-6(500mg,1.45mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(50mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物通过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.56)分离纯化得到化合物244-5。MS-ESI计算值[M+Na]
+611,实测值611。
第五步
将化合物244-5(388mg,0.411mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中,在20℃氮气保护下加入盐酸(4M乙酸乙酯溶液,3mL,12.0mmol)并搅拌0.5小时,反应液减压浓缩,其粗产物经过高效液相色谱(盐酸体系)分离纯化得到化合物244。1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.31-7.21(m,3H),7.06-7.04(m,2H),3.84-3.71(m,2H),3.58-3.54(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.03-3.00(m,1H),2.51-2.42(m,2H),2.20-1.98(m,4H),1.92-1.82(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.37-1.23(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+389,实测值389。
实施例245
合成路线:
第一步
将化合物245-1(10.0g,58.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向反应液中加入饱和氢氧化钠溶液(20mL),反应液在60℃搅拌10小时。室温下加入用盐酸(1M)调pH值到5,然后加水(300mL),再用乙酸乙酯(300mLx3)萃取,合并有机相,用饱和氯化钠溶液(300mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物245-2。
第二步
参照实施例244第四步得到化合物245-3。MS-ESI计算值[M+Na]
+474,实测值474。
第三步
将化合物245-3(200mg,387μmol)和钛酸四乙酯(265mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(8mL),将(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(56.3mg,0.464mmol)溶于四氢呋喃(2mL)后滴加至体系中,在75℃下搅拌2小时,将反应体系滴加至饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中淬灭,过滤,滤液用乙酸乙酯(30mLx1)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物245-4。
第四步
将化合物245-4(154mg,0.278mmol)溶于四氢呋喃(3mL),体系冷却至-78℃,将甲基溴化镁(3M乙醚溶液,99.3mg,0.833mmol)滴加至体系当中,保持-78℃反应1小时然后将体系逐渐升温至25℃反应 三小时,加入饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭,加水(5mL)稀释,用乙酸乙酯(10mLx3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物245-5。MS-ESI计算值[M+Na]
+593,实测值593。
第五步
参照实施例244第五步得到化合物245。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.29-7.19(m,3H),7.03-7.01(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.00-2.98(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.40-2.39(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.69-1.66(m,4H),1.48-1.43(m,1H),1.34-1.22(m,8H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例246
合成路线:
第一步
将化合物246-1(2.00g,8.98mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,将碳酸氢钠(2.26g,26.9mmol)溶于水(6mL)中加入至反应液,将体系冷却至0℃后将溴化氰(1.14g,10.8mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中滴加至反应体系,将体系升至25℃搅拌反应3小时。室温下加入水(50mL)稀释然后将沉淀过滤,水相用二氯甲烷(20mLx3)萃取,合并有机相,分别用饱和碳酸氢钠溶液(30mLx1)与饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品化合物246-2。MS-ESI计算值[M-56+H]
+156,实测值156。
第二步
将化合物144-6(200mg,0.579mmol)与化合物246-2(245mg,1.16mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中, 将氯化锌(1M乙醚溶液,1.16mL,1.16mmol)滴加至反应体系当中,反应在30℃搅拌反应1小时,然后升温至70℃搅拌反应3小时,之后加入一水合对甲基苯磺酸(121mg,0.637mmol)在70℃搅拌反应4小时。将反应液减压浓缩,得到的产物用水(50mL)稀释然后用乙酸乙酯(40mLx3)萃取,合并有机相并用饱和氯化钠溶液(40mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.42)分离纯化得到化合物246-3。MS-ESI计算值[M+H]
+540,实测值540。
第三步
参照实施例244第五步得到化合物246。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.87(t,J=5.6Hz,4H),3.65-3.54(m,2H),3.38(t,J=5.6Hz,4H),3.10-3.06(m,1H),2.57-2.52(m,1H),1.60-1.55(m,1H)1.43-1.38(m,3H),1.27-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+340,实测值340。
实施例247
合成路线:
第一步
参照实施例246第一步得到化合物247-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ3.20(t,J=5.2Hz,4H),2.35(t,J=5.2Hz,4H),2.18(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+126,实测值126。
第二步
参照实施例246第二步得到化合物247-3。MS-ESI计算值[M+H]
+454,实测值454。
第三步
参照实施例244第五步得到化合物247。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.31(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.65-3.50(m,6H),3.35-3.30(m,4H),3.10-3.06(m,1H),2.99(s,3H),2.57-2.52(m,1H)1.60-1.55(m,1H),1.43-1.38(m,3H),1.27-1.25(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+354,实测值354。
实施例248
合成路线:
第一步
将盐酸羟胺(336mg,4.84mmol)加入乙醇(6mL)和水(2mL)的混合溶液中,加入碳酸钠(933mg,8.80mmol),25℃下搅拌反应15分钟,然后加入化合物248-1(1g,4.40mmol),25℃下搅拌反应12小时。减压浓缩除去有机溶剂,向反应液中加水(50mL),用乙酸乙酯(40mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(40mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物248-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.48(br s,1H),7.33(d,J=6.0Hz,1H),4.53-4.30(m,1H),3.49-3.31(m,1H),2.24-2.05(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.45(s,9H),1.40-1.25(m,2H),1.22-1.08(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+243,实测值243。
第二步
将化合物248-2(600mg,2.48mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,向反应液中加入N-氯代丁二酰亚胺(331mg,2.48mmol),反应液在35℃搅拌2小时。核磁监测显示原料剩余,继续在35℃搅拌12小时,核磁监测显示反应完全。向反应液中加水(30mL),用二氯甲烷(30mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得粗产物248-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.07(br s,1H),4.70-4.22(m,1H),3.62-3.26(m,1H),2.44-2.28(m,1H),2.20-2.00(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.45(s,9H),1.22-1.06(m,2H)。
第三步
将化合物242-3(750mg,2.38mmol)和碳酸钾(986mg,7.13mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入248-4(503mg,2.62mmol)。反应液在25℃搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.5)分离纯化得到化合物248-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.29-7.25(m,2H),7.22-7.09(m,3H),3.60-3.14(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.78(s,1H),1.45(s,9H),1.34-1.18(m,2H),0.99-0.67(m,4H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+334,实测值334。
第四步
将化合物248-5(200mg,0.642mmol)和化合物248-3(355mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(5mL),加入碳酸钾(266mg,1.93mmol)和碘化亚铜(24.5mg,0.128mmol)。反应液在氮气保护下,25℃搅拌12小时。向反应液中加水(50mL),然后用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶制备板分离(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化合物248-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28-7.24(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.05-7.04(m,2H),6.00(s,1H),4.49-4.33(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.57-3.28(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.17-2.05(m,3H),2.01-1.90(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.45(s,9H),1.39(s,9H),1.22-1.09(m,5H),1.08-0.84(m,3H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+574,实测值574。
第五步
将化合物248-6(204mg,370μmol)溶于甲醇(4mL),然后加入盐酸/甲醇(4M,4mL),20℃下搅拌0.5小时,LCMS显示原料剩余,继续在20℃下搅拌12小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物加水(40mL)稀释,用饱和碳酸钠水溶液将pH值调至8,用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物248。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.35-7.27(m,2H),7.27-7.19(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.31(s,1H),3.62(s,2H),3.25-3.09(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.22-2.00(m,4H),1.66-1.46(m,5H),1.41-1.28(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+352,实测值352。
实施例249
合成路线:
第一步
将化合物144-5(400mg,1.12mmol)溶于无水甲醇(12mL)中,在0℃下向反应液中加入硼氢化钠(339mg,8.96mmol)和二氯化钴(582mg,4.48mmol),反应液在20℃搅拌1小时。硅藻土过滤,滤液加水(50mL)稀释,并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物249-1。MS-ESI计算值[M+H]
+317,实测值317。
第二步
将化合物249-1(413mg,1.02mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,在0℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(4M,10.2mL)。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应0.5小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)制备得到化合物249。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.35-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.16(m,2H),3.34-3.24(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.58-1.52(m,1H),1.40-1.34(m,1H),0.87-0.82(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+217,实测值217。
实施例250
合成路线:
第一步
将化合物143-2(3.75g,15.2mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,在30℃氮气保护下加入羰基二咪唑(2.68g,16.5mmol)并搅拌2小时,向反应液中加入化合物235-6(5.00g,13.8mmol),反应液升温到110℃搅拌反应10小时。反应液冷却到室温,减压浓缩除去溶剂DMF(10mL),向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(150mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(200mLx2)洗涤,无水硫 酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经柱层析法(2:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.8)分离纯化得到化合物250-1。
1H NMR(400MHz,CD
3Cl)δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.11-7.09(m,2H),5.98-5.88(m,1H),5.30-5.18(m,2H),4.66-4.57(m,2H),4.51-4.42(m,1H),3.93(d,J=14.8Hz,1H),3.73(d,J=14.8Hz,1H),3.51-3.38(m,1H),2.76-2.66(m,2H),2.18-2.09(m,5H),1.82-1.70(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.22-1.18(m,3H),1.16-1.07(m,2H),1.00-0.85(m,1H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+537,实测值537。
第二步
将化合物250-1(1.07g,1.92mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中,在0℃下滴加盐酸/乙酸乙酯(4M,12mL)。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应1小时,减压浓缩得到化合物250-2。MS-ESI计算值[M+H]
+437,实测值437。
第三步
将化合物250-2(120mg,0.252mmol),化合物250-3(47.6mg,0.252mmol)溶于无水二氧六环(3mL)中,在0℃下向反应液中加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,449μL,0.755mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol)并升温到60℃,氮气保护下搅拌反应1小时。LCMS检测化合物250-2未反应完,反应液冷却至0℃,再向反应液中加入三正丙基环磷酸酐(50%乙酸乙酯溶液,449μL,0.755mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol)并升温到60℃搅拌反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(30mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物250-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+630,实测值630。
第四步
参照实施例235第八步得到物化合物250-5。MS-ESI计算值[M+H]
+524,实测值524。
第五步
参照实施例236第七步得到物化合物250。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.31-7.29(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.05-7.03(m,2H),3.93(q,J=7.2Hz,1H),3.70-3.55(m,3H),3.02-2.98(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.04-1.92(m,4H),1.58-1.47(m,3H),1.44(d,J=7.2Hz,3H),1.38-1.24(m,7H)。MS-ESI计算值[M+H]
+424,实测值424。
实施例251
合成路线:
第一步
参照实施例250第三步得到化合物251-2。MS-ESI计算值[M+H]
+636,实测值636。
第二步
参照实施例235第八步得到物化合物251-3。MS-ESI计算值[M+H]
+552,实测值552。
第三步
参照实施例236第七步得到化合物251。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.33-7.29(m,2H),7.27-7.24(m,1H),7.06-7.04(m,2H),3.72-3.57(m,4H),3.04-3.00(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.07-1.94(m,4H),1.58-1.46(m,3H),1.42-1.26(m,7H),1.00-0.97(m,6H)。MS-ESI计算值[M+H]
+452,实测值452。
实施例252
合成路线:
第一步
参照实施例235第四步得到化合物252-1。MS-ESI计算值[M+H]
+360,实测值360。
第二步
参照实施例235第五步得到化合物252-2。MS-ESI计算值[M+H]
+567,实测值567。
第三步
参照实施例236第七步得到化合物252。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.36-7.32(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.16-7.15(m,2H),3.21-3.12(m,3H),3.03-2.97(m,2H),2.86-2.82(m,2H),2.53-2.48(m,1H),2.21-2.17(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.65-1.47(m,5H),1.40-1.34(m,1H),0.75-0.68(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]
+367,实测值367。
实施例253
合成路线:
第一步
参照实施例246第一步得到化合物253-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.15(q,J=6.8Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.42-2.35(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.24(t,J=6.8Hz,3H)。MS-ESI计算值[M+H]
+183,实测值183。
第二步
参照实施例246第二步得到化合物253-3。MS-ESI计算值[M+H]
+511,实测值511。
第三步
参照实施例235第九步得到化合物253-4。MS-ESI计算值[M+H]
+483,实测值483。
第四步
参照实施例244第五步得到化合物253。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.30-7.22(m,3H),7.01-6.99(m,2H),3.74-3.71(m,2H),3.65-3.44(m,2H),3.06-3.03(m,3H),2.62-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,1H),1.93-1.89(m, 2H)1.59-1.47(m,3H),1.29-1.16(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+383,实测值383。
实施例254
合成路线:
第一步
在-78℃下向化合物254-1(10.0g,41.1mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(2.0M THF溶液,32.9mL,65.8mmol),反应液在-78℃下反应10分钟后在1小时内升温到-40℃,反应液冷却到-78℃后滴加氯甲醚(4.96g,61.7mmol),加完后在-78℃下继续反应2.5小时,随后在1小时内升温到25℃。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应,随后用乙酸乙酯(200mLx3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(300mL)洗涤,无水硫酸镁(15g)干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1,石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.45)分离纯化得到化合物254-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.91-3.78(m,2H),3.74(s,3H),3.39(s,2H),3.31(s,3H),3.05-2.87(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.48-1.40(s,11H)。
第二步
参照实施例235第九步得到化合物254-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.01-3.83(m,2H),3.44(s,2H),3.34(s,3H),3.16-2.98(m,2H),2.06-2.05(m,2H),1.49-1.38(m,11H)。
第三步
参照实施例235第五步得到化合物254-4。MS-ESI计算值[M+Na]
+589,实测值589。
第四步
参照实施例235第六步得到化合物254-5。MS-ESI计算值[M+H]
+467,实测值467。
第五步
参照实施例235第七步得到化合物254-6。MS-ESI计算值[M+H]
+669,实测值669。
第六步
参照实施例235第八步得到化合物254-7。MS-ESI计算值[M+H]
+585,实测值585。
第七步
参照实施例235第九步得到化合物254。
1H NMR(400MHz,D
2O)δ7.36-7.31(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.15-7.13(m,2H),3.71-3.58(m,4H),3.50-3.39(m,4H),3.22(s,3H),3.05-2.97(m,2H),2.52-2.40(m,5H),2.27-2.20(m,1H),2.11-1.94(m,6H),1.54-1.49(m,1H),1.42-1.25(m,5H)。MS-ESI计算值[M+H]
+495,实测值495。
实施例255
合成路线:
第一步
将碳酸氢钠(442mg,5.26mmol)加入到盐酸羟胺(366mg,5.26mmol)的水(5mL)溶液中。无气泡产生后,逐滴加入化合物242-3(1.58g,5.01mmol)溶于无水乙醇(10mL)的混合液,反应液在20℃搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂,得到的粗产物溶解于水(30mL)和乙酸乙酯(40mLx3)萃取,有机相合并用饱和氯化钠溶液(100mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物255-1。MS-ESI计算值[M+Na]
+353,实测值353。
第二步
将化合物255-1(1.65g,4.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入N-氯代丁二酰亚胺(667mg,4.99mmol),反应液在20℃氮气保护下搅拌1小时。反应液加水(150mL)淬灭,用乙酸乙酯(150mLx3)萃取,有机相用水(300mLx3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物255-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.63(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.18-7.10(m,3H),3.62(d,J=14.4Hz,1H),3.28(d,J=14.4Hz,1H),2.67-2.63(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.33(s,9H),1.24-1.15(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.85-0.80(m,1H),0.75-0.74(m,1H)。MS-ESI计算值[M+Na]
+387,实测值387。
第三步
将化合物255-3(5.00g,20.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中,将其冷却至0℃,向溶液中加入硼氢化钠(1.55g,41.1mmol)之后将体系升温至70℃搅拌反应3小时。向反应液中加入水(50mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(50mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.1)分离纯化得到化合物255-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.51(d,J=6.4Hz,2H),1.74-1.60(m,4H),1.52-1.41(m,12H),1.20-1.10(m,2H)。MS-ESI计算值[M-56+H]
+160,实测值160。
第四步
将化合物255-4(1.43g,6.65mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中,将其冷却至0℃向溶液中加入戴斯-马丁试剂(3.38g,7.98mmol)在10℃氮气保护下搅拌反应4小时。向反应液中分别加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(50mL)将反应淬灭,用乙酸乙酯(80mLx3)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(100mLx2)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到粗品化合物255-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.66(d,J=4.8Hz,1H),4.13-3.99(m,2H),2.95-2.83(m,2H),2.74-2.38(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.46(m,9H)。
第五步
将化合物255-5(1.12g,5.27mmol)与碳酸钾(2.18g,15.8mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.21g,6.32mmol)并在20℃搅拌12小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)将反应淬灭,然后用乙酸乙酯(30mLx3)萃取,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物255-6。1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.72-3.68(m,2H),3.22-3.16(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.11(d,J=2.4Hz,1H),1.82-1.77(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.46(s,9H)。
第六步
将化合物255-6(558mg,2.67mmol)溶于甲醇(5mL)中,在15℃下加入盐酸(4M甲醇溶液,5mL,20.0mmol)并搅拌0.5小时,反应液减压浓缩,得到粗品化合物255-7。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ3.36-3.31(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.59(d,J=2.4Hz,1H),2.09-2.03(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。
第七步
将化合物255-7(399mg,2.74mmol),化合物235-3(598mg,2.74mmol)和三乙胺(832mg,8.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,加入无水硫酸钠(1.17g,8.22mmol),体系在25℃下搅拌3小时后加入醋酸硼氢化钠(1.45g,6.85mmol)体系在25℃下搅拌9小时。向反应液中加入水(20mL)将反应淬灭,然后用二氯甲烷(10mLx3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(10:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4)分离纯化得到化 合物255-8。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.41-7.29(m,5H),5.18(s,2H),2.70(s,2H),2.64-2.59(m,2H),2.51-2.44(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.08(m,2H),2.06-2.05(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.59-1.50(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+312,实测值312。
第八步
将化合物255-8(350mg,1.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,加入与碳酸钾(466mg,3.37mmol)和碘化亚铜(42.8mg,0.225mmol)体系在15℃搅拌0.5小时。将化合物255-2(820mg,2.25mmol)加入到反应体系中,体系在15℃再搅拌5.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)将反应淬灭,然后用乙酸乙酯(10mLx3)萃取,合并有机相用饱和氯化钠溶液(10mLx1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,粗产物经过硅胶柱层析法(5:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.2)分离纯化得到化合物255-9。MS-ESI计算值[M+H]
+640,实测值640。
第九步
将化合物255-9(320mg,0.500mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入氢氧化钠(100mg,2.5mmol),溶解于水(5mL)的溶液。反应液在60℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩除去甲醇,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mLx2)萃取,水相用1M HCl调pH=3,再用乙酸乙酯(20mLx4)萃取,合并有机相,用饱和食盐水(50mLx1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物255-10。MS-ESI计算值[M+H]
+550,实测值550。
第十步
将化合物255-10(340mg,0.585mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)中,在0℃下滴加三氟乙酸(4mL)。反应液在0℃氮气保护下搅拌反应2小时,减压浓缩除去溶剂,粗产物经过高效液相色谱法(中性体系)制备得到化合物255。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.17-7.15(m,2H),6.08(s,1H),3.65-3.59(m,6H),3.27-3.15(m,2H),3.06-3.02(m,1H),2.60-2.54(m,3H),2.25-2.19(m,6H),2.15-1.94(m,3H),1.59-1.54(m,1H),1.40-1.35(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.22(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]
+450,实测值450。
生物化学检测:
实验例1:酶活性评价
本试验目的是检测化合物对LSD1的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源LSD1,标准底物为组蛋白H3(1-21)K4me2肽(10μM),并以HCI-2509(SP2509)为参比化合物,采用酶荧光偶联法,通过辣根过氧化酶(HPR)和荧光试剂Amplex Red联合检测LSD1与FAD相结合产生去甲基化活性后生成的H
2O
2的方法测定化合物的活性。从10μM开始3倍稀释,检测化合物以及对照化合物HCI-2509的10个浓度下IC
50值。化合物在加入底物开始反应前,先与酶预孵化30分钟。荧光检测器:EnVision, 激发波长:Ex/Em=535/590nM。
测试化合物对LSD1抑制活性分类为:+表示IC
50≤50nM;++表示IC
50>50nM并≤100nM;+++表示IC
50>100nM并≤500nM,结果如表1所示。
表1:本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
化合物编号 |
IC
50(nM)
|
化合物编号 |
IC
50(nM)
|
实施例1 |
+++ |
实施例149 |
+ |
实施例3 |
++ |
实施例149 |
++ |
实施例4 |
+ |
实施例150 |
+++ |
实施例5 |
++ |
实施例150 |
+ |
实施例6 |
+++ |
实施例151 |
+ |
实施例7 |
+++ |
实施例152 |
+++ |
实施例8 |
++ |
实施例153 |
+++ |
实施例9 |
+ |
实施例154 |
+++ |
实施例10 |
+ |
实施例155 |
+ |
实施例11 |
+ |
实施例156 |
++ |
实施例12 |
++ |
实施例157 |
++ |
实施例13 |
+ |
实施例158 |
+ |
实施例14 |
+++ |
实施例159 |
++ |
实施例15 |
++ |
实施例160 |
+ |
实施例16 |
+++ |
实施例161 |
+ |
实施例17 |
++ |
实施例162 |
+ |
实施例46 |
+ |
实施例163 |
+++ |
实施例47 |
++ |
实施例164 |
+ |
实施例48 |
+ |
实施例165 |
+++ |
实施例63 |
+ |
实施例167 |
+++ |
实施例64 |
+ |
实施例169 |
++ |
实施例65 |
+ |
实施例170 |
+++ |
实施例66 |
+ |
实施例171 |
+ |
实施例69 |
+ |
实施例172 |
+ |
实施例70 |
+ |
实施例173 |
+++ |
实施例71 |
+ |
实施例174 |
+++ |
实施例72 |
+ |
实施例175 |
+++ |
实施例75 |
+ |
实施例177 |
+++ |
实施例76 |
++ |
实施例178 |
+++ |
实施例84 |
+++ |
实施例181 |
+ |
实施例85 |
+ |
实施例182 |
+ |
实施例86 |
+ |
实施例183 |
+ |
实施例87 |
+ |
实施例184 |
+ |
实施例88 |
+ |
实施例185 |
+ |
实施例89 |
+ |
实施例186 |
+++ |
实施例90 |
+ |
实施例187 |
+ |
实施例91 |
+ |
实施例188 |
+ |
实施例92 |
+ |
实施例189 |
+ |
实施例93 |
+ |
实施例190 |
+ |
实施例94 |
+ |
实施例191 |
+ |
实施例95 |
+ |
实施例192 |
+ |
实施例97 |
+ |
实施例193 |
+ |
实施例98 |
++ |
实施例194 |
+++ |
实施例99 |
+++ |
实施例195 |
+ |
实施例100 |
+ |
实施例198 |
+ |
实施例102 |
+++ |
实施例199 |
++ |
实施例103 |
+++ |
实施例200 |
+++ |
实施例104 |
+ |
实施例202 |
++ |
实施例105 |
++ |
实施例205 |
+++ |
实施例106 |
+++ |
实施例206 |
+++ |
实施例107 |
+++ |
实施例207 |
+ |
实施例108 |
+++ |
实施例208 |
+ |
实施例109 |
+ |
实施例209 |
+ |
实施例110 |
+ |
实施例210 |
+ |
实施例112 |
+++ |
实施例211 |
++ |
实施例115 |
+++ |
实施例212 |
+++ |
实施例116 |
+ |
实施例213 |
+ |
实施例117 |
+ |
实施例214 |
++ |
实施例119 |
+ |
实施例215 |
+++ |
实施例121 |
+ |
实施例216 |
+++ |
实施例122 |
+ |
实施例217 |
+++ |
实施例123 |
+ |
实施例218 |
+++ |
实施例125 |
+ |
实施例219 |
+ |
实施例126 |
+ |
实施例220 |
++ |
实施例127 |
+ |
实施例221 |
+++ |
实施例128 |
++ |
实施例225 |
+ |
实施例129 |
+ |
实施例226 |
+ |
实施例130 |
+ |
实施例227 |
+++ |
实施例131 |
+ |
实施例228 |
+++ |
实施例132 |
+ |
实施例230 |
+++ |
实施例134 |
+++ |
实施例231 |
++ |
实施例135 |
+++ |
实施例232 |
++ |
实施例136 |
+ |
实施例233 |
+++ |
实施例137 |
+ |
实施例235 |
+++ |
实施例138 |
++ |
实施例239 |
+ |
实施例139 |
++ |
实施例240 |
++ |
实施例142 |
+ |
实施例241 |
+ |
实施例143 |
++ |
实施例242 |
+ |
实施例144 |
+ |
实施例243 |
+++ |
实施例145 |
+ |
实施例244 |
+ |
实施例146 |
+ |
实施例245 |
+ |
实施例147 |
+ |
实施例246 |
+ |
实施例148 |
+ |
实施例247 |
+ |
实施例149 |
+ |
实施例253 |
+++ |
实施例149 |
++ |
HCI-2509 |
+ |
结论:本发明化合物对LSD1抑制活性明显。
实验例2:细胞增殖抑制活性评价:
实验目的:检测待测化合物对H1417细胞增殖抑制活性。
实验材料:RPMI 1640培养基,胎牛血清,Promega CellTiter-Glo试剂。H1417细胞系购自ATCC。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:将H1417细胞种于黑色384孔板中,每30毫升细胞悬液中1000个细胞每孔。将待测化合物用Epmotion进行3倍稀释至第10个浓度,即从10毫摩稀释至0.5毫摩,设置双复孔实验。向中间板中加入198微升培养基,再按照对应位置,转移2微升每孔的梯度稀释化合物至中间板,混匀后转移20微升每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。向细胞板中加入每孔25微升的Promega CellTiter-Glo试剂,室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析:利用方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100%将原始数据换算成抑制率,IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。(XLFIT5中205模式得出,iDBS)
测试化合物对H1417细胞生长抑制活性分类为:+表示IC
50≤100nM;++表示IC
50>100nM并≤500nM;+++表示IC
50>500nM并≤1000nM;细胞活力最高抑制百分比分类为:100%≥A≥90%;
90%>B≥70%;70%>C≥50%。结果如表2所示。
表2:本发明化合物体外细胞增殖抑制活性筛选试验结果
结论:本发明化合物对H1417细胞增殖抑制活性明显。
实验3:化合物药代动力学评价
实验目的:测试化合物在C57BL/6小鼠体内药代动力学
实验材料:
C57BL/6小鼠(雄性,7~9周龄,上海斯莱克)
实验操作:
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征,实验中候选化合物配成澄清溶液,给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为10%的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。该项目使用六只雄性C57BL/6小鼠,三只小鼠进行静脉注射给药,给药剂量为1mg/kg,收集0h(给药前)和给药后0.0833,0.25,0.5,1,2,4,7,24h的血浆样品,另外三只小鼠口服灌胃给药,给药剂量为2mg/kg,收集0h(给药前)和给药后0.5,1,2,3,4,6,24h的血浆样品,收集24小时内的全血样品,3000g离心15分钟,分离上清得血浆样品,加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白,离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样,以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度,并计算药代参数,如达峰浓度(Cmax),清除率(CL),半衰期(T
1/2),组织分布(Vdss),药时曲线下面积(AUC0-last),生物利用度(F)等。
实验结果如表3:
表3 药代动力学测试结果
结论:本发明化合物具有良好的药代动力学性质,包括良好的口服生物利用度,口服暴露量,半衰期和清除率等。
实验4 hERG钾离子通道的抑制试验
实验目的:用全自动膜片钳的方法检测待测实施例对hERG钾离子通道的影响。
实验方法
4.1.细胞培养
4.1.1 CHO-hERG细胞培养于175cm2培养瓶中,待细胞密度生长到60~80%,移走培养液,用7mL PBS(Phosphate Buffered Saline磷酸盐缓冲液)洗一遍,然后加入3mL消化液消化。
4.1.2 待消化完全后加入7mL培养液中和,然后离心,吸走上清液,再加入5mL培养液重悬,以确保细胞密度为2~5×106/mL。
4.2 溶液配制
表4.1 细胞内液和外液的组成成分
试剂 |
细胞外液(mM) |
细胞内液(mM) |
CaCl
2
|
2 |
5.374 |
MgCl
2
|
1 |
1.75 |
KCl |
4 |
120 |
NaCl |
145 |
- |
Glucose |
10 |
- |
HEPES |
10 |
10 |
EGTA |
- |
5 |
Na
2ATP
|
- |
4 |
pH |
用NaOH调节pH至7.4 |
用KOH调节pH至7.4 |
3 电生理记录过程
单细胞高阻抗封接和全细胞模式形成过程全部由Qpatch仪器自动完成,在获得全细胞记录模式后,细胞 钳制在-80毫伏,在给予一个5秒的+40毫伏去极化刺激前,先给予一个50毫秒的-50毫伏前置电压,然后复极化到-50毫伏维持5秒,再回到-80毫伏。每15秒施加此电压刺激,记录2分钟后给予细胞外液记录5分钟,然后开始给药过程,化合物浓度从最低测试浓度开始,每个测试浓度给予2.5分钟。每个浓度至少测试3个细胞(n≥3)。
4.4 化合物准备
4.4.1 将20mM的化合物母液用细胞外液进行稀释,取5μL 20mM的化合物母液加入2495μL细胞外液,500倍稀释至40μM,然后在含0.2%DMSO的细胞外液中依次进行3倍连续稀释得到需要测试的最终浓度。
4.4.2 最高测试浓度为40μM,依次分别为40,13.33,4.44,1.48,0.49,0.16μM共6个浓度。
4.5 数据分析
实验数据由XLFit软件进行分析。
4.6 测试结果
实施例化合物hERG IC50值结果见表4.2。
表4.2 实施例化合物hERG IC50值结果
供试样品 |
hERG IC50(μM) |
测试次数 |
实施例144 |
>40 |
N=2 |
实施例145 |
>40 |
N=2 |
实施例146 |
>40 |
N=2 |
实施例155 |
>40 |
N=2 |
实施例232 |
>40 |
N=2 |
实施例241 |
>40 |
N=2 |
结论:本发明化合物对hERG钾离子通道无抑制作用。
实验例5 化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417细胞皮下异种移植肿瘤CB-17SCID小鼠模型的体内药效学研究
5.1 实验目的:
本实验的目的是研究本发明部分化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417细胞皮下异种移植瘤在CB-17SCID小鼠模型体内药效进行评估。
5.2 实验动物:
种属:小鼠
品系:CB-17SCID小鼠
周龄及体重:6-8周龄,体重18-23克
性别:雌性
供应商:北京华阜康生物科技股份有限公司
5.3 实验方法与步骤
5.3.1 细胞培养
人小细胞肺癌NCI-H1417细胞体外单层培养,培养条件为RPMI-1640培养基(Sigma-aldrich,R0883)中加10%胎牛血清,37℃5%CO
2培养。当细胞饱和度为80%-90%时,收取细胞,计数,接种。
5.3.2 肿瘤细胞接种
将0.2mL 10x10
6个NCI-H1417细胞皮下接种于每只小鼠的右后背(PBS:Matrigel=1:1)。肿瘤接种21天后,平均体积达到107mm
3时开始分组给药。
5.3.3 受试物的配制
实验用溶媒为10%羟丙基-β-环糊精溶液,配制方法为称取100g羟丙基-β-环糊精置于1000mL的广口瓶中,加入800mL的超纯水,过夜搅拌至完全溶解,然后定容至1000mL。受试物用溶媒溶解,配制成一定浓度均一溶液,于4℃保存。
5.3.4 肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为:V=0.5a×b
2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(%)评价。TGI(%),反映肿瘤生长抑制率。TGI(%)的计算:TGI(%)=【1-(某处理组给药结束时肿瘤平均体积-该处理组开始给药时肿瘤平均体积)/(溶剂对照组治疗结束时肿瘤平均体积-溶剂对照组开始治疗时肿瘤平均体积)】×100%。溶剂对照组:Vehicle(10%羟丙基-β-环糊精溶液)。
5.4 实验结果
表5.1 受试化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价
(基于给药后第34天肿瘤体积计算得出)
表5.2 受试化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第27天肿瘤体积计算得出)
表5.3 受试化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于给药后第28天肿瘤体积计算得出)
结论:本发明化合物对人小细胞肺癌NCI-H1417异种移植瘤模型具有优异的抑瘤效果。