CN102947265A - 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1的化合物，其中：(A)是杂芳基或芳基；每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；X是0、1、2或3；(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；(Z)是-NH-；(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；并且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)式1。本发明的化合物对于抑制LSD1显示活性，这使得可以将它们用于疾病如癌症的治疗或预防。

Description

赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及化合物及它们在治疗中的应用。
背景技术
癌症是普遍的：在欧洲，存在约32000000诊断的癌症病例(53%男人，47%女人)和17000000由癌症造成的死亡(56%男人，44%女人)(Ferlay et al.(2007)Ann.Oncol.18(3):581-92)。在美国，对于活到70岁以上的女性，发展扩散性癌症的可能性是38%，且对于男性是46%。在美国，对于2006年，预期有约14000000新的癌症病例。尽管癌症的五年存活率从20世纪70年代中期的约50%升至现在的65%，但是癌症是致死的。据推测，在2006年在美国有565,000人死于癌症(美国癌症协会，监控研究(SurveillanceResearch)，2006)。尽管在癌症治疗和诊断中取得了极大的进步，但是癌症仍然是主要的公众健康担忧。因此，需要在癌症中具有活性的新型治疗法。
另一种健康危机面对工业化国家。作为这些国家时代中的居民，神经变性疾病正在影响越来愈多的人，从而对国家的健康体系造成极大的经济负担。阿尔茨海默病是最大的神经变性疾病；已经花了长时间寻找疾病改善药物，但是至今，未识别一种。其他神经变性病症包括帕金森病、亨丁顿舞蹈症、路易体痴呆，所有这些病症的特征都在于掠夺患者进行正常日常活动的能力，最终导致死亡的疾病进展。
在许多癌症和神经变性疾病中的一个类似特征是异常基因表达。已经示出了大量化合物可改变基因表达，包括改变染色质的组蛋白乙酰化分布的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。已经示出了组蛋白脱乙酰酶抑制剂如SAHA、TSA及其他许多在各种体内和体外动物模型中可改变基因表达。在调节基因表达中涉及的另一种改性是组蛋白甲基化。可以对组蛋白进行大量的改性，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。近来示出了，组蛋白赖氨酸的甲基化状况在动力学调节基因表达中是重要的。
已知为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的一组酶涉及组蛋白赖氨酸改性。近来发现在这种关键的组蛋白改性中涉及称为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)的一个特别的人体组蛋白赖氨酸脱甲基酶(Shi et al.(2004)Cell 119:941)。LSD1在果蝇属(dLSD1)中的失活强烈影响单和二甲基-H3-K4甲基化而不是甲基-H3K9的全球水平，而一些其他组蛋白甲基化和乙酰化标记的水平保持不变。LSD1失活导致提高了一个子集的基因的表达，包括在与人体细胞中的LSD1的功能类似的非神经元细胞中的神经元基因。在果蝇属中，dLSD1不是必要基因，但是动物生存能力以性别特异性方式在突变型动物中强烈下降(Destefano et al.(2007)Curr.Biol.17(9):808-12)。小鼠纯合LSD1击倒(击昏，knock-outs)是胚胎致死的。
LSD1与多胺氧化酶和单胺氧化酶具有相当程度的结构类似性和氨基酸同一性/同源性，它们所有(即，MAO-A，MAO-B和LSD1)都是催化氮-氢键和/或氮碳键的氧化的依赖于核黄素的胺氧化酶。关于LSD1的最近实验示出了，其涉及各种过程如致癌(Kahl et al.(2006)Cancer Res.66:1341-11347)和血管炎症(Reddy et al.(2008)Circ.Res.103:615)。发现靶向单胺氧化酶(MAO)的市售的抗抑郁药
Figure BDA00002609193500021
也以临床相关的浓度抑制LSD1(Lee et al.(2006)Chem.Biol.13:563-567)。Schmidt等人发现，“关于2-PCPA的IC50值，对于LSD1是20.7±2.1μM，对于MAO A是2.3±0.2μM，且对于MAO B是0.95±0.07μM”，参见Schmidt et al.(2007)Biochemistry 46(14)4408-4416。因此，与LSD1相比，Parnate (2-PCPA)是MAO-A和MAO-B的更好抑制剂。Schmidt等人注意到，关于LSD1的不可逆抑制剂如反苯环丙胺的IC50值会大大取决于分析条件。另外，反苯环丙胺的衍生物也可以抑制LSD1(Gooden et al.(2008)Bioorg.Med.Chem.Let.18:3047-3051)。近来公开了另一类化合物可抑制LSD1活性：多胺(Huang et al.(2007)PNAS 104:8023-8028)。这些多胺适当地抑制LSD1并示出可造成癌细胞中异常沉默的基因的再表达。
LSD1还涉及调节不是组蛋白的一些蛋白质的赖氨酸如在癌症中都具有关键作用的P53和DNMT1的甲基化。
Lee等人((2006)Chem.Biol.13:563-567)报导了，强内心百乐明（苯环丙胺）抑制了组蛋白H3K4脱甲基化且可以在一些癌症系中去抑制Egr1基因表达。收集了Egr-1在许多环境下是肿瘤抑制基因的一批证据。Calogero等人((2004)Cancer Cell International 4:1)报导了，Egr-1在脑癌中下调且Egr-1的外源表达在原始癌细胞系中导致生长停滞和最终细胞死亡。Lucerna等人((2006)Cancer Research 66，6708-6713)示出了，Egr-1的持续表达在一些模型中造成了抗血管生成效果并抑制了肿瘤生长。Ferraro等人((2005)J.Clin.Oncol.Mar 20;23(9):1921-6)报导了，Egr-1以具有更高复发风险的条件在肺癌患者中下调，且可能对治疗的抗性更高。Scoumanne等人((2007)J Biol Chem.May 25;282(21):15471-5)观察到，细胞增殖需要LSD1。它们发现，LSD1的缺乏导致G2/M中的部分细胞循环停止，并使细胞对由DNA损伤引起的生长抑制敏感。Kahl等人((2006)Cancer Res.66(23):11341-7)发现，LSD1表现与前列腺癌侵蚀相关。Metzger等人((2005)Nature 15;437(7057):436-9)报导了，由siRNA和优降宁造成的LSD1调节对雄激素受体(AR)进行调整，且可在其中AR起作用的癌症如前列腺癌，睾丸癌和脑癌中具有治疗潜能。因此，一批证据牵涉大量癌症中的LSD1，这表明LSD1是用于癌症的治疗靶。
苯基环丙基胺是阐明用于MAO抑制的SAR而设计的许多研究的主题。Kaiser等人((1962)J.Med.Chem.5:1243-1265)；Zirkle等人((1962)J.Med.Chem.1265-1284；US专利号3,365,458；3,471,522；3,532,749)公开了大量苯基环丙基胺相关的化合物的合成和活性。Zirkle等人((1962)J.Med.Chem.1265-1284)报导了，利用甲基对反式-2-苯基环丙基胺的氨基基团进行单取代和二取代仅稍微降低了活性，而利用较大基团如烷基和芳烷基基团进行单取代导致在用于MAO活性的色胺强化分析中活性的显著损失。还利用苯基环丙基胺相关的化合物进行研究以对于MAO-A相对于MAO-B确定选择性，因为MAO-A抑制剂会造成危险的副反应(参见例如，Yoshida et al.(2004)Bioorg.Med Chem.12(10):2645-2652；Hruschka et al.(2008)Biorg Med Chem.(16):7148-7166；Folks et al.(1983)J.Clin.Psychopharmacol.(3)249;和Youdim et al.(1983)Mod.Probl.Pharmacopsychiatry(19):63)。在Bolesov等人((1974)Zhurnal OrganicheskoiKhimii 10:81661-1669)和俄罗斯专利号230169(19681030)中公开了其他苯基环丙基胺型化合物。Gooden等人((2008)Bioorg.Med.Chem.Let.18:3047-3051)描述了苯基环丙基胺衍生物和类似物的合成以及它们对于MAO-A、MAO-B和LSD1的活性。与MAO A或MAO B任一种相比，Gooden等人制备的化合物对LSD1都不显示较低的Ki。另外，与MAO-B相比，Gooden等人的苯基环丙基胺衍生物的大部分是MAO-A的更好抑制剂。
考虑到对于病症如癌症缺乏充分的治疗，所以对于疾病改善药物和通过抑制新靶而工作的药物存在急切的需要。需要开发特别是选择性抑制LSD1的LSD1选择性抑制剂。
发明内容
本发明涉及化合物的识别以及它们在治疗或预防疾病中的应用。本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，包含式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物、和药用载体的药物组合物以及它们用于治疗或预防疾病的应用。式1的化合物的一个应用是用于治疗或预防癌症。式1的化合物的另一个应用是抑制LSD1。因此，本发明涉及用于治疗或预防癌症的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。本发明还涉及用于识别作为选择性LSD1抑制剂的取代的杂芳基和芳基环丙基胺的筛选方法及其在治疗或预防疾病中的应用。
在第一方面中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基（酰胺基，amido）、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基（sulfinyl）；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、酰氨基、烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；
10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在本发明的该第一方面中且如在本发明的具体实施方式中描述在本文的下面对用于该第一方面的组合物的式1的化合物的优选实施方式进行了限定。
在该第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是当(L)是单键时，与(L)或者(Z)共价结合的环烷基，且(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；
反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
在该第一方面的另一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(D)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是作为连接(Z)至(D)的单一共价键的接头；
(D)是与(Z)共价结合的苯并环烷基，且(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-胺。
在相关的方面中，本发明提供包含在本发明的第一方面或其实施方式中如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。
在第二方面中，本发明提供一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在上述本发明第一方面或其实施方式中如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。本发明的该方面还涉及用作药物的式1的化合物。
在第三方面中，本发明提供抑制LSD1活性的方法，所述方法包括：以足以抑制LSD1活性的量对需要治疗的患者(优选人)给予治疗有效量的包含式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的组合物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。该方面可阐述为用作LSD1抑制剂的本文中限定的式1的化合物。该方面可还阐述为用于治疗与LSD1相关的疾病的式1的化合物。在相关的方面中，提供一种用于治疗个体(优选人)的方法，所述方法包括：识别需要治疗的个体，和对所述个体给予治疗有效量的式1的化合物。在优选方面中，式1的化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。用于本发明的该第三方面的组合物和方法中的式1的化合物的优选实施方式如本发明的第一方面中在上文中所述的。
在第四方面中，本发明提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在本发明的第一方面中如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。本发明的该方面还涉及用于治疗或预防癌症的在本发明的第一方面中如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。优选地，癌症选自：乳腺癌、结直肠癌（结肠癌，colorectal cancer）、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、脑癌、皮肤癌和血癌。在优选方面中，式1的化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。
在第五方面中，本发明提供一种用于识别作为LSD1的选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括：选择或提供作为取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺的化合物，和确定所述化合物抑制LSD1和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中将与MAO-A和/或MAO-B相比在更大程度上抑制LSD1的化合物识别为LSD1选择性抑制剂。此外，该方面的方法可用于识别LSD1和MAO-B的双重抑制剂，LSD1和MAO-B的双重抑制剂是与MAO-A相比在更大程度上抑制LSD1和MAO-B的化合物。
根据本发明的该第五方面，如下在式2中限定取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺：
(R3)-(W)-(环丙基)-(NH)-(L’)-(R4)
2
其中：
(R3)存在或不存在，当存在时，(R3)选自芳基烷基、芳基烷氧基、杂环基烷基和杂环基烷氧基，其中所述(R3)基团具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰（cyanato）、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰（异氰酸基，isocyanato）、异硫氰酰（isothiocyanato）、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基（sulfonamido）、硫代羰基、硫氰酰（氰硫基，thiocyanato）、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基，且所述(R3)基团与(W)共价结合；
(W)是与(R3)和(环丙基)共价结合的芳基或者杂芳基基团，其中所述(W)具有0、1或2个取代基，不包括(R3)和(环丙基)，其中(W)上的所述取代基独立地选自：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基；
(环丙基)是与(W)和(NH)的氮原子共价结合的环丙基基团；
(NH)是-NH-基团(与氢原子共价结合的氮)，其中氮与(环丙基)和(L’)共价结合或者如果n=0，则(L’)是单键-NH-的氮与(R4)共价结合；
(L’)是式-(CH2)n-的接头，其中n选自0、1、2、3、4、5或者6，其中(L’)与(NH)的氮和(R4)共价结合，或者当n是0时(L’)是共价连接(NH)和(R4)的单键；并且
(R4)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L’)是单键时所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L’)或者(NH)的氮共价结合，其中所述(R4)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基。
根据本发明的第五方面，提供作为选择性LSD1抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的选择性LSD1抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的选择性LSD1抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。因此，本发明还涉及治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含所述式2的选择性LSD1抑制剂和药用载体。根据该实施方式，治疗有效量是足以选择性地抑制LSD1的量。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSD1的选择性抑制剂的式1或2的化合物。LSD1选择性抑制剂对于LSD1的Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低10倍。在本发明的一个实施方式中，包含式1或2的LSD1选择性抑制剂或者其药用盐或溶剂化物的药物组合物可用于治疗和/或预防个体中的疾病。在一个方面中，以足以预防或治疗疾病的量对个体给予治疗有效量的组合物。在更具体的方面中，疾病是癌症。在还更具体的方面中，疾病是选自下述的癌症：前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，癌症是前列腺癌。在一个具体方面中，癌症是肺癌。在一个具体方面中，癌症是脑癌。在一个具体方面中，癌症是血癌(例如，白血病)。在一个具体方面中，癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，癌症是结直肠癌。
根据本发明的第五方面，提供作为LSD1和MAO-B的双重抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的双重LSD1/MAO-B抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的双重LSD1/MAO-B抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。根据该实施方式，治疗有效量是足以抑制MAO-B和LSD1的量。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSD1和MAO-B的双重抑制剂的式1或2的化合物。优选地，LSD1/MAO-B双重抑制剂对于LSD1和MAO-B的Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低10倍。
具有MAO-B抑制活性的式1或2的化合物预期可用于其中MAO-B是治疗期望的疾病如抑郁和神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨丁顿舞蹈症。
最近的研究进一步牵涉病毒感染和再活化中的LSD1。特别地，示出了，LSD1的药理学抑制剂如反苯环丙胺（parnate）和LSD1的siRNA击倒导致在潜伏期之后病毒感染下降和再活化下降(Liang et al.(2009)Nat.Med.15：1312-1317)。因此，认为包含本文中所限定和描述的式1的化合物的本发明化合物可以用于治疗或预防病毒感染。此外，认为本发明的化合物可以用于治疗或预防潜伏期后的病毒再活化（viral reactivation）。
因此，在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者/个体(优选人)给予治疗有效量的在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。因此，本发明还提供用于治疗或预防病毒感染的在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。在优选的实施方式中，病毒感染是疱疹病毒感染。在还更优选的实施方式中，疱疹病毒感染由选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus）的疱疹病毒造成和/或与选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒相关。在本实施方式的一个方面中，病毒感染由HIV造成和/或与HIV相关。
在一个实施方式中，本发明提供一种用于潜伏期之后的治疗或预防病毒再活化的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者/个体(优选人)给予治疗有效量的在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。因此，本发明还提供用于治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化的在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物、或者包含任意上述化合物和药用载体的药物组合物。在优选的实施方式中，再活化的病毒是疱疹病毒。在还更优选的实施方式中，再活化的疱疹病毒选自：HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。在本实施方式的一个方面中，再活化的病毒是HIV。
除非另有说明，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管可以将与本文中所述的类似或相当的方法和材料用于本发明的实践或试验，但是下面将描述合适的方法和材料。在冲突的情况下，包括定义的本发明说明书是支配性的。另外，材料、方法和实例都仅是例示性的且不旨在是限制性的。
从下列详细说明和权利要求书，本发明的其他特征优势将显而易见。
具体实施方式
本发明涉及化合物的识别以及它们在治疗和预防疾病中的应用。本发明提供式1的化合物、包含式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物、以及它们用于治疗疾病的应用。式1的化合物的一个应用是用于治疗癌症。式1的化合物可用作与MAO-A和MAO-B相比，在更大程度上抑制LSD1的LSD1选择性抑制剂。与MAO-A相比，本发明的一些化合物在更大程度上抑制LSD1和MAO-B。特别地，发现式1的苯基环丙基胺衍生物得到具有出乎意料的有效的LSD1抑制的化合物。本文中所述的实例示出了，式1的所有例示性化合物(例如，实施例1-16)具有1000纳摩尔下的对于LSD1抑制的Ki(IC50)值(参见表1)，且许多具有500纳摩尔下的Ki(IC50)值，这使得与用于LSD1抑制的强内心百乐明相比，它们要有效约至少40至50倍以上。这些化合物是LSD1选择性的，因为与它们抑制MAO-A和MAO-B相比，它们在更大程度上抑制LSD1。
在第一方面中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；
10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。在本发明的该第一方面中在本文的下面对用于该第一方面的组合物的式1的化合物的优选实施方式进行限定。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基基团且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文限定。在优选的实施方式中，(A)是苯基。在另一个优选实施方式中，(A)是萘基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基基团且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在优选的实施方式中，(A)是苯基基团，所述苯基基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基(A’)：芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在另一个优选实施方式中，(A)是苯基基团，所述苯基基团具有1、2或者3个独立地选自下述的取代基(A’)：芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1或2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是1或2且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在优选的实施方式中，1或2个(A’)基团独立地选自：芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1或2个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在更优选的实施方式中，1或2个(A’)基团独立地选自：芳基和芳基烷氧基，其中所述(A’)具有0、1或2个独立地选自下述的取代基：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。在还更优选的实施方式中，1或2个(A’)基团独立地选自：苯基、苄氧基和苯乙基氧基、其中所述(A’)具有0、1或2个独立地选自下述的取代基：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是1；和(A’)选自：芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自下述的取代基：卤素和卤代烷基，且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在一个优选实施方式中，所述(A’)基团具有1个选自卤素和卤代烷基的取代基。在另一个优选实施方式中，所述(A’)基团未被取代。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基且其他变量如本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定或者如本发明第一方面的其他实施方式中的一个中所限定。在优选方面中，(A)是选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基（硫代苯基）的杂芳基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基的杂芳基且其他变量如选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基的本发明第一方面的最广泛定义中的上文所限定。在本实施方式的优选方面中，X是0或者1。在另一个优选方面中，X是0或者1且(A’)是芳基或者芳基烷氧基基团，其中所述(A’)基团，如果存在的话，具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自单键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是单键或者-CH2-。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是单键。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐，其中(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在该第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(D)是利用酰氨基基团取代的环烷基基团。优选地，环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基或者环己基。还更优选地，环烷基是环丙基基团。在一个优选实施方式中，酰氨基基团与结合至(L)的环烷基基团的碳连接。在本实施方式的优选方面中，(A)是与(B)和(A’)共价结合的芳基；每个(A’)与(A)共价结合且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基和芳氧基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、酰氨基和-CH2C(=O)NH2。
X是1或2；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。在本实施方式的优选方面中，与环烷基基团(D)共价结合的酰氨基基团通过与(L)基团相同的环烷基基团的碳原子结合。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合且其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合，其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向，存在1个(A’)基团(X=1)且所述(A’)基团相对于环丙基环处于间位或对位，其中(A)是苯基基团。优选地，一个(A’)基团相对于环丙基环处于对位，其中所述(A’)基团选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团可具有0、1或2个独立地选自下述的取代基：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，(A’)上的0、1或2个取代基独立地选自卤素和卤代烷基。
式1的化合物，当(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基(由下述“(碳环)”表示)时，具有下述通用结构：
Figure BDA00002609193500151
在该第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基(例如、0、1或2个取代基)取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
当(L)是单键时，(D)是与(L)或(Z)共价结合的环烷基且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
在该第一方面的另一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基(例如、0、1或2个取代基)取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是与(B)、(D)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头是单键；
(D)是与(Z)共价结合的苯并环烷基，且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-胺。
在相关的方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和在第一方面和相关实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物。在本发明的该第二方面中在本文的下面对用于该第二方面的组合物的式1的化合物的优选实施方式进行限定。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是芳基基团。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是苯基基团。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是1或2。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中X是1；且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是杂芳基。
在第一方面实施方式的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(A)是选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基的杂芳基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-的接头。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(L)是-CH2CH2-。在优选的实施方式中，所述式1的化合物具有X=1且(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团具有0或者1个选自卤素和卤代烷基的取代基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合且其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，其中(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合且其中(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向且其中存在1个(A’)基团(X=1)并且所述(A’)基团相对于环丙基环处于间位或对位，其中(A)是苯基基团。优选地，一个(A’)基团相对于环丙基环处于对位，其中所述(A’)基团选自芳基(例如，苯基)和芳基烷氧基(例如，苄氧基)，其中所述芳基或者芳基烷氧基基团可具有0、1或2个选自下述的取代基：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，(A’)上的0、1或2个取代基选自卤素和卤代烷基。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供选自下述的式1的化合物：
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
6-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
6-氯-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
7-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺；
N-((反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-(4'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
6-甲氧基-N-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-反式-(2-环己基乙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(3-环己基丙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(2-环庚基乙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；
N-((反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；
(反式)-2-(4'-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；
(反式)-N-(2-环己基乙基)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺；和
1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)环丙烷甲酰胺；或者其药用盐或溶剂化物。
在第一方面的一个具体实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是与(L)共价结合的环烷基基团，且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物和药用载体的药物组合物。
在第一方面的一个具体实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
(A’)，如果存在的话，选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基、氰基，其中(A’)利用0、1、2或者3个选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)与(L)共价结合，其中(D)是选自环戊基、环己基和环庚基的环烷基基团且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。优选地，(D)上的取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。
在第一方面的还另一个具体实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和(A’)共价结合的杂芳基或者芳基基团；
(A’)选自芳基或者芳基烷氧基基团，其中(A’)利用0、1或2个独立地选自卤素和卤代烷基的取代基取代；
X是1；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是当(L)是单键时与(B)、(L)或者(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合且其中(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物和药用载体的药物组合物。
在第一方面的另一个具体实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和(A’)共价结合的苯基基团；
(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基利用0、1、2或者3个选自卤素和卤代烷基的取代基取代；
X是1；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合，其中基团(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(D)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是作为连接(Z)和(D)的单一共价键的接头；
(D)是与(Z)共价结合的苯并环烷基，且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。
在第一方面的一个实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供包含如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的药物组合物。
在第二方面中，本发明提供一种治疗和/或预防疾病或者病症的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。该方面还涉及用作药物的如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。
在第三方面中，本发明提供抑制LSD1活性的方法，所述方法包括：以足以抑制LSD1活性的量对需要治疗的患者(优选人)给予治疗有效量的包含式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体的组合物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和如果存在的(A’)共价结合的杂芳基或者芳基；
每个(A’)，如果存在的话，与(A)共价结合，且独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是当(L)是单键时，与(B)、(L)或(D)共价结合的氮原子，且是与氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L)是单键时，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L)或者(Z)共价结合，且其中(D)具有0、1、2或者3个选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。该方面可阐述为用作LSD1抑制剂的本文中限定的式1的化合物。该方面可还阐述为用于治疗与LSD1相关的疾病的式1的化合物。在相关的方面中，提供一种用于治疗个体(优选人)的方法，所述方法包括：识别需要治疗的个体、和对所述个体给予治疗有效量的式1的化合物。在优选方面中，式1的化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。用于本发明的该第四方面的组合物和方法中的式1的化合物的优选实施方式如本发明的第一方面中在上文中所限定的。
在第四方面，本发明提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括：对需要治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的组合物，所述组合物包含在本发明的第一或第二方面中如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。该方面可阐述为用于治疗和/或预防癌症的在本发明的第一或第二方面中如上限定的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物。优选地，癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌和脑癌、皮肤癌和血癌。在优选方面中，式1的化合物的治疗有效量是足以抑制LSD1的量。
在第四方面的一个实施方式中，本发明提供用于治疗或预防癌症的式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是与(B)和(A’)共价结合的苯基基团；
(A’)选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基或者芳基烷氧基具有0、1、2或者3个独立地选自卤素和卤代烷基的取代基；
X是1；
(B)是与(A)和(Z)共价结合的环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合且其中基团(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向；
(Z)是-NH-；因此，(Z)是与(B)、(L)和氢原子共价结合的氮原子；
(L)是连接(Z)和(D)的接头，其中所述接头选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-；
(D)是与(L)共价结合的环烷基基团，且(D)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。在相关的方面中，本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述药物组合物包含如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。在还更具体的方面中，癌症选自前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，癌症是前列腺癌。在一个具体方面中，癌症是肺癌。在一个具体方面中，癌症是脑癌。在一个具体方面中，癌症是血癌(例如，白血病)。在一个具体方面中，癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，癌症是结直肠癌。
在第五方面中，本发明提供一种用于识别作为LSD1的选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括：选择或提供作为取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺的化合物、和确定所述化合物抑制LSD1和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中将与MAO-A和/或MAO-B相比在更大程度上抑制LSD1的化合物识别为LSD1选择性抑制剂。
根据本发明的该第五方面，如下式2中限定取代的杂芳基环丙基胺或取代的芳基环丙基胺：
(R3)-(W)-(环丙基)-(NH)-(L’)-(R4)
2
其中：
(R3)存在或不存在，当存在时，(R3)选自芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基烷基和杂环基烷氧基，其中所述(R3)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基，且所述(R3)基团与(W)共价结合；
(W)是与(R3)和(环丙基)共价结合的芳基或者杂芳基基团，其中所述(W)具有0、1或2个取代基，不包括(R3)和(环丙基)，所述取代基独立地选自：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基；
(环丙基)是与(W)和(NH)的氮共价结合的环丙基基团；
(NH)是-NH-基团(即，与氢原子共价结合的氮)，其中氮与(环丙基)和(L’)共价结合或者当(L’)是单键时与(R4)共价结合；
(L’)是式-(CH2)n-的接头，其中n是0、1、2、3、4、5或者6，此外，其中(L’)与(NH)的氮和(R4)共价结合；并且
(R4)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中当(L’)是单键时所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基与(L’)或者(Z)共价结合，其中所述(R4)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基。
根据本发明的第五方面，提供作为选择性LSD1抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的选择性LSD1抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的选择性LSD1抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。根据该实施方式，治疗有效量是足以选择性地抑制LSD1的量。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSD1的选择性抑制剂的式1或2的化合物。LSD1选择性抑制剂对于LSD1的Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1 Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1 Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低10倍。在本发明的一个实施方式中，包含式1或2的LSD1选择性抑制剂或者其药用盐或溶剂化物的药物组合物可用于治疗和/或预防个体中的疾病。在一个方面中，以足以预防或治疗疾病的量对个体给予治疗有效量的组合物。在更具体的方面中，疾病是癌症。在还更具体的方面中，疾病是选自下述的癌症：前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌和血癌。在一个具体方面中，癌症是前列腺癌。在一个具体方面中，癌症是肺癌。在一个具体方面中，癌症是脑癌。在一个具体方面中，癌症是血癌(例如，白血病)。在一个具体方面中，癌症是乳腺癌。在一个具体方面中，癌症是结直肠癌。
根据本发明的第五方面，提供作为LSD1和MAO-B的双重抑制剂的式2的化合物。可以将通过本实施方式的方法识别的双重LSD1 MAO-B抑制剂用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述式2的双重LSD1 MAO-B抑制剂或者其药用盐或溶剂化物和药用载体。可以对需要这种治疗的个体给予所述药物组合物。根据该实施方式，治疗有效量是足以抑制MAO-B和LSD1的量。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体和作为LSD1和MAO-B的双重抑制剂的式1或2的化合物。优选地，LSD1 MAO-B双重抑制剂对于LSD1和MAO-B的Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低两倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低5倍。在本实施方式的一个方面中，LSD1和MAO-B Ki值比对于MAO-A的Ki值至少低10倍。
最近的研究牵涉病毒感染和再活化中的LSD1。特别地，示出了，LSD1的药理学抑制剂如反苯环丙胺和LSD1的siRNA击倒导致在潜伏期之后病毒感染下降和再活化下降(Liang et al.(2009)Nat.Med.15：1312-1317)。因此，认为本发明化合物可以用于治疗或预防病毒感染。此外，认为本发明的化合物可以治疗或预防潜伏期后的病毒再活化。
因此，在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括：对个体(优选人)给予在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物。因此，本发明还提供用于治疗或预防病毒感染的在本发明的任何方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物。在优选的实施方式中，病毒感染是疱疹病毒感染。在还更优选的实施方式中，疱疹病毒感染由选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒造成和/或与选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒相关。在本实施方式的一个方面中，病毒感染由HIV造成和/或与HIV相关。
在一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化的方法，所述方法包括：对个体(优选人)给予在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物。因此，本发明还提供用于治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化的在本发明任意方面和实施方式中如上限定的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物。在优选的实施方式中，再活化的病毒是疱疹病毒。在还更优选的实施方式中，再活化的疱疹病毒选自：HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。在本实施方式的一个方面中，再活化的病毒是HIV。
式1或2的本发明化合物不包含下述任意物质：
N-(2-苯基环丙基)-环戊胺(对应于CAS注册号802594-05-4)；
10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-胺(对应于CAS注册号749796-68-7)；和
反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺(对应于CAS注册号32751-99-8)。
在另一个具体实施方式中，本发明提供式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1。
还提供了包含任意上述实体和药用载体的药物组合物。本发明还涉及用于治疗或预防癌症的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物。此外，本发明涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括：对需要这种治疗或预防的患者(优选人)给予治疗有效量的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物，或者包含任意上述实体和药用载体的药物组合物。癌症可以是例如，前列腺癌、睾丸癌、脑癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌或者血癌。
对于该具体实施方式，在下文中对式1中包含的基团的定义和优选定义进行解释。
(A)是杂芳基或者芳基。
应理解，术语“杂芳基”和“芳基”不必指单价基团。因此，如果X不同于0，则部分(A)与部分(B)和X部分(A’)共价结合，如式1中所示。
在该具体实施方式的优选方面中，(A)是芳基(诸如，例如，苯基，萘基或蒽基)，或者，更优选地，(A)是苯基或萘基，或者，还更优选地，(A)是苯基。
在该具体实施方式的进一步优选方面中，(A)是杂芳基(诸如，例如，苯硫基(即，噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基（thianthrenyl）、呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基（phenoxanthiinyl）、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋吖基、吩噁嗪基、异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、吡咯并[1,5-a]嘧啶基、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-噁吲哚基或者2-氧代苯并咪唑基)，或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基.。
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中上述基团(A’)中的每一个利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。应理解，如果(A’)利用0个取代基取代，则各基团(A’)是未取代的(即，用氢取代的)。
优选地，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷基、芳氧基和芳基烷氧基，更优选选自芳基和芳基烷氧基，其中所述芳基、所述芳基烷基、所述芳氧基或者所述芳基烷氧基利用0、1、2或者3个(优选地，0、1或2个；更优选地，0或者1个)取代基取代。所述取代基各自独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，所述取代基各自独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。更优选地，所述取代基各自独立地选自卤素和卤代烷基。
更优选地，每个(A’)，如果存在的话，独立地选自苯基、苄氧基和苯乙基氧基，其中所述苯基、所述苄氧基或者所述苯乙基氧基利用0、1、2或者3个(优选地，0，1或2个；更优选地，0或者1个)取代基取代。所述取代基各自独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。优选地，所述取代基各自独立地选自卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。更优选地，所述取代基各自独立地选自卤素和卤代烷基。
X是0、1、2或者3。应理解，如果X是0，则基团(A)不与任意基团(A’)结合而是与氢结合。
在该具体实施方式的优选方面中，X是1、2或者3，或者更优选地，X是1或2，或还更优选地，X是1。
在该具体实施方式的进一步优选方面中，X是0或者1，或者更优选地，X是0。
如果X是1且(A)是苯基，则(A’)优选相对于环丙基环(B)处于间位或对位(更优选地，处于对位)。
(B)是环丙基环。部分(A)和(Z)与环丙基环(B)的不同碳原子共价结合。优选地，(A)和(Z)相对于环丙基环(B)处于反式取向。
(Z)是-NH-，即基团-N(-H)-。
(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
优选地，(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。更优选地，(L)是单键或者-CH2-。还更优选地，(L)是单键。在进一步优选的实施方式中，(L)是-CH2CH2-。
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基；优选地，(D)是环烷基(优选选自环戊基、环己基和环庚基)或者苯并环烷基(优选选自吲哚基、1,2,3,4-四氢萘基和苯并环庚基，更优选选自吲哚基和1,2,3,4-四氢萘基)。所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)具有0、1、2或者3个独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的取代基。
应理解，如果所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)具有0个取代基，则各基团是未取代的(即，用氢取代的)。
在该具体实施方式的优选方面中，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)是未取代的。
在该具体实施方式的进一步优选方面中，所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基(或者，因此，所述环烷基)具有1、2或者3个取代基，更优选1或2个取代基，且还更优选1个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
本发明还包括上述替代性优选方面的所有组合。因此，在一个方面中：(A)是芳基或者，更优选地，(A)是苯基或者萘基，或者甚至更优选地，(A)是苯基；X是1、2或者3，或者更优选地，X是1或2，或者，甚至更优选地，X是1；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中：(A)是芳基，或者更优选地，(A)是苯基或者萘基，或者甚至更优选地，(A)是苯基；X是1、2或者3，或者更优选地，X是1或2，或者，甚至更优选地，X是1；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1，2或者3取代基，更优选1或2个取代基且还更优选1个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在另一个方面中：(A)是芳基，或者更优选地，(A)是苯基或者萘基，或者甚至更优选地，(A)是苯基；X是0或者1，或者更优选地，X是0；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中：(A)是芳基或者，更优选地，(A)是苯基或者萘基或者，甚至更优选地，(A)是苯基；X是0或者1，或者更优选地，X是0；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或者3取代基，更优选1或2个取代基且还更优选1个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在另一个方面中：(A)是杂芳基或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是1、2或者3，或者更优选地，X是1或2，或者，甚至更优选地，X是1；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中：(A)是杂芳基，或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是1、2或者3，或者更优选地，X是1或2，或者，甚至更优选地，X是1；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或3个取代基，更优选1或2个取代基且甚至更优选1个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基，优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。在另一个方面中：(A)是杂芳基，或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是0或者1，或者更优选地，X是0；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基是未取代的。在另一个方面中：(A)是杂芳基或者，更优选地，(A)选自吡啶基、嘧啶基和苯硫基；X是0或者1，或者更优选地，X是0；且(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有1、2或者3个取代基，更优选1或2个取代基且甚至更优选1个取代基，其中所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基、优选选自-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)。
在本具体实施方式中排除下列化合物：N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
定义
如本文中所用的，术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(无论在本文中何时出现，数值范围诸如“1至20”是指在给定范围中的每个整数；例如，“1至20碳原子”意味着烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至且包括20个碳原子组成)且既不包含碳碳双键也不包含碳碳三键的饱和脂族(即，非芳族)无环烃(即，由碳原子和氢原子组成的基团)，包括直链和/或支链基团。优选地，“烷基”具有1至10个碳原子。更优选地，“烷基”具有1至6个碳原子且甚至更优选1至4个碳原子。
如本文中所用的，术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键且不包含碳碳三键的不饱和脂族无环烃，包括直链和/或支链基团。在更具体的定义中，烯基基团进一步被定义为具有2至20个碳原子。在另一个更具体的定义中，其是具有2至10个碳原子的烯基。在还另一个更具体的定义中，其是具有2至6个碳原子的烯基，且在还另一个更具体的定义中，其是具有2至4个碳原子的烯基。
如本文中所用的，术语“炔基”是指包含至少一个碳碳三键且可选包含一个或多个碳碳双键的不饱和脂族无环烃，包括直链和/或支链基团。在更具体的定义中，炔基基团进一步被定义为具有2至20个碳原子。在另一个更具体的定义中，其是具有2至10个碳原子的炔基。在还另一个更具体的定义中，其是具有2至6个碳原子的炔基且在还另一个更具体的定义中，其是具有2至4个碳原子的炔基。
如本文中所用的，术语“卤素”是指氯、氟、溴和碘。
如本文中所用的，术语“氢”是指氢原子(-H基团)。
如本文中所用的，术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中“烷基”具有上文提供的含义。
如本文中所用的，术语“卤代烷基”是指利用1至6个卤素基团取代的烷基基团。在具体实施方式中，卤代烷基是其中X是卤素基团的-CX3基团。卤素基团可以独立地选择。在更具体的实施方式中，卤代烷基是-CF3基团。
如本文中所用的，术语“卤代烷氧基”是指利用1至6个卤素基团取代的烷氧基基团。在具体实施方式中，卤代烷基是其中X是卤素基团的-OCX3基团。卤素基团可以独立地选择。优选地，卤素是氟。
如本文中所用的，术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团，其中环烷基基团如下面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“芳氧基”是指-O-芳基基团，其中芳基基团如下面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团，其中杂芳基基团如下面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“巯基”是指-SH基团。
如本文中所用的，术语“烷硫基”是指-S-烷基基团，其中烷基基团如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“环烷硫基”是指-S-环烷基基团，其中环烷基基团如下面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“芳硫基”是指-S-芳基基团，其中芳基基团如下面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳硫基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基基团如下面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“羰基”是指-C(=O)R"基团，其中R"如下面本文中所限定。
除非另有说明，否则R"选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子结合)和杂环基(通过环碳原子结合)，其中所述氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文中所限定。
如本文中所用的，术语“醛基”基团是指其中R"是氢的上面本文中所限定的羰基基团。
如本文中所用的，术语“酰氨基”是指-C(=O)NH2基团。
如本文中所用的，术语“环酮”基团是指下面本文中所限定的环烷基基团，其中形成环的碳原子中的一个具有与其结合的“=O”，即，环烷基基团的环碳原子中的一个是-C(=O)-基团。
如本文中所用的，术语“硫代羰基”是指-C(=S)R"基团，其中R"如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“O-羧基”是指-OC(=O)R"基团，其中R"如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“C-羧基”是指-C(=O)OR"基团，其中R"如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“酯”是指上面本文中限定的C-羧基基团或者包含这种基团的分子，其中R"如上面本文中所限定且R"不是氢。
如本文中所用的，术语“C-羧基盐”是指-C(=O)O-M+基团或者包含这种基团的分子，其中M+选自由锂、钠、镁、钙、钾、钡、铁、锌和季铵组成的组，且另外，其中M+中的“+”不反映正电荷的实际数目，这取决于各个离子。
如本文中所用的，术语“乙酰基”是指-C(=O)CH3基团。
如本文中所用的，术语“羧基烷基”是指-(CH2)rC(=O)OR"基团，其中r是1至6且R"如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“羧基烷基盐”是指-(CH2)rC(=O)O-M+基团或者包含这种基团的分子，其中r是1至6且M+选自由锂、钠、钾、钙、镁、钡、铁、锌和季铵组成的组，另外，其中M+中的“+”不反映正电荷的实际数目，这取决于各个离子。
如本文中所用的，术语“羧酸”是指其中R"是氢的上面本文中限定的C-羧基基团。
如本文中所用的，术语“氰基”是指-C≡N基团。
如本文中所用的，术语“氰酰”是指-OCN基团。
如本文中所用的，术语“异氰酰”是指-NCO基团。
如本文中所用的，术语“硫氰酰”是指-SCN基团。
如本文中所用的，术语“异硫氰酰”是指-NCS基团。
如本文中所用的，术语“亚磺酰基”是指-S(=O)R"基团，R"是C1-C6烷基。
如本文中所用的，术语“磺酰基”是指-S(=O)2R"基团，R"是C1-C6烷基。
如本文中所用的，术语“亚磺酰氨基”是指-S(=O)2NR17R18基团，其中R17和R18如下面本文中所限定。
除非另有说明，否则R17和R18独立地选自氢、烷基、芳基、碳环基、杂环基、-(CH2)芳基、-(CH2)碳环基和-(CH2)杂环基，其中氢、烷基、芳基、碳环基和杂环基如本文中所限定，且另外，其中所述烷基、芳基、碳环基、杂环基、-(CH2)芳基、-(CH2)碳环基和-(CH2)杂环基可以是可选取代的。在本文中提供的实施方式的一个方面中，R17和R18选自的所述基团是未取代的。
如本文中所用的，术语“三卤代甲烷亚磺酰氨基”是指-N(R17)S(=O)2CX3基团，其中X是上面本文中限定的卤素基团且R17如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(=O)NR17R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“N-氨基甲酰基”是指-N(R17)C(=O)OR18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(＝S)NR17R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“N-硫代氨基甲酰基”是指-N(R17)C(=S)OR18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文中所用的，术语“烷基氨基”是指-NR23R24基团，其中R23和R24独立地选自-H、C1-8烷基(即，具有1至8个碳原子的烷基)和苯基。
如本文中所用的，术语“C-酰氨基”是指-C(=O)NR17R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“N-酰氨基”是指-N(R17)C(=O)R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文中所用的，术语“季铵”是指-NR20R21R22基团，其中R20、R21和R22独立地选自由氢和C1-6烷基组成的基团。
如本文中所用的，术语“亚甲基二氧基”是指-OCH2O-基团，其中两个氧原子与邻接的环碳原子结合。
如本文中所用的，术语“亚乙基二氧基”是指-OCH2CH2O-基团，其中两个氧原子与邻接的环碳原子结合。
如本文中所用的，术语“脂族碳环基团”(或者，同样地，“脂族碳环基团”、“脂族碳环”、“脂族碳环”或者“脂族碳环基”)是指脂族(即，非芳族)烃环的基团(即，单环烃环)或者具有2至4个稠合的环(即，共用一对邻接的环碳原子的环)的脂族(即，非芳族)烃环体系的基团，其中所述单环烃环具有3至8个碳原子且优选是饱和的，且另外，其中每个形成所述烃环体系的环独立地具有3至8个碳原子且优选是饱和的。因此，脂族碳环基团不包含下面本文中所限定的芳基。脂族碳环基团的非限制性实例是环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基)和环烯基(诸如环庚三烯基、环戊烯基或者环己二烯基)以及诸如茚满（二氢化茚）的基团。
如本文中所用的，术语“环烷基”是指不包含任何碳碳双键或任何碳碳三键的环状饱和脂族烃基团。优选地，环烷基具有3至7个碳原子。环烷基基团的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。特别优选的环烷基基团是环戊基或者环己基。
如本文中所用的，术语“环烯基”是指包含至少一个碳碳双键且不包含任何碳碳三键的环状不饱和脂族烃基团。优选地，环烯基具有3至7个碳原子。环烯基基团的非限制性实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基或者环庚烯基。
如本文中所用的，术语“苯并环烷基”是指上面本文中所限定的环烷基，所述环烷基与苯环稠合(即，与苯环共用两个邻接的环碳原子)。苯并环烷基的非限制性实例是吲哚基(即，2,3-二氢-1H-茚基或者苯并环戊基)、1,2,3,4-四氢萘基(即，四氢化萘基或者苯并环己基)或者苯并环庚基。苯并环烷基的优选实例是吲哚基或者1,2,3,4-四氢萘基。优选的是，苯并环烷基通过其环烷基部分(且不通过其苯环部分)与分子的剩余部分连接。
如本文中所用的，术语“杂环基”或者“杂环”是指具有1个环或者2至4个稠合环的环或环体系(优选已知的饱和或部分饱和的3-7元单环环或者已知的7-10元双环环体系)，其由碳原子和一个或四个杂原子组成，所述杂原子独立地选自由O、N和S组成的组，其中氮和硫杂原子可以可选被氧化，且氮可以可选被季铵化(包括例如，其中上文限定的杂环环与苯环稠合的任何双环基团)。饱和或部分饱和杂环基团的非限制性实例包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基（异二氢吲哚基，isoindolinyl）、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl基团。“杂环基”或者“杂环”环的实例还包括但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、高哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基和二氧戊环基。当杂环基的π电子体系完全共轭时，“杂环基”可包括杂芳基。
如本文中所用的，术语“芳基”是指烃环(即，单环烃环)或者具有2至4个稠合环的烃环体系的基团，其中所述单环烃环具有5或者6个碳原子且是芳族的，且另外，其中每个形成所述烃环体系的环是芳族的且独立地具有5或者6个碳原子。芳基基团的非限制性实例是苯基、萘基(即，萘基)和蒽基。特别优选的芳基是苯基。
如本文中所用的，术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中“芳基”如上文所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳基”是指环(即，单环环)或者具有2至4个稠合环的环体系的基团，其中所述单环环具有5或者6个成员且是芳族的，且另外，其中每个形成所述环体系的环独立地具有5或者6个成员且形成所述环体系的所述环中的至少一个是芳族的，其中所述成员(即，环原子)中的每一个独立地选自C、CH、N、O、S，且每个环的至少一个成员是N、O或者S。杂芳基基团的非限制性实例包括噻吩基(苯硫基)，苯并[b]噻吩基，萘并[2,3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基(呋喃基)，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，吩噁噻基，包括但不限于2H-吡咯基的吡咯基，咪唑基，吡唑基，包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基的吡啶基(吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪，异噁唑基，呋吖基，吩噁嗪基，异香豆素，吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，包括但不限于吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基的吡咯并[1,5-a]嘧啶基，1,2-苯并异噁唑-3-基，苯并咪唑基，2-噁吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基基团包含氮环原子时，这种氮环原子可以为N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。优选的杂芳基基团是全芳族的，且包括但不限于吡啶基、噻吩基和嘧啶基。
如本文中所用的，术语“芳基烷基”是指由如上限定的上述芳基基团的任一种取代的任何C1-10烷基基团。芳基烷基基团的非限制性实例包括苄基、苯乙基和萘基甲基。
如本文中所用的，术语“芳基烯基”是指如上面本文中所限定的由C6-14芳基基团(具有6至14个碳原子的芳基基团)取代的C2-10烯基基团。
如本文中所用的，术语“芳基炔基”是指如上面本文中所限定的由C6-14芳基基团(具有6至14个碳原子的芳基基团)取代的C2-10炔基基团。
如本文中所用的，术语“芳基烷氧基”是指由本文中限定的任何芳基基团取代的任何C1-10烷氧基基团。芳基烷氧基基团的实例包括苄氧基和苯乙基氧基。
如本文中所用的，术语“芳氧基”是指由上面限定的任何芳基基团取代的氧。
如本文中所用的，术语“芳硫基”是指-S-芳基基团，其中芳基基团如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳硫基”是指-S-杂芳基基团，其中杂芳基基团如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“卤代芳基”是指利用1至6个卤素基团取代的芳基基团，其中芳基基团和卤素基团如上面本文中所限定，且另外，其中卤素基团独立地选择。
如本文中所用的，术语“酰基氨基”是指-N(R17)C(=O)R18基团，其中R17和R18如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“酰氧基”是指-O-C(=O)R17基团，其中R17如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团，其中杂芳基基团如上面本文中所限定。
如本文中所用的，术语“杂芳基烷氧基”是指由上面本文中所限定的杂芳基基团取代的上面本文中所限定的C1-10烷氧基基团。
如本文中所用的，术语“预防症状增加”是指使得症状不增加或恶化，以及降低症状增加的速度。例如，可以将症状测量为特定的疾病标记的量，所述标记即蛋白质(例如，癌症生物标记)。在另一个实例中，症状可以是认知下降。根据本文中提供的定义，预防增加是指症状的量(例如，蛋白质或者认知下降)不增加或者其增加速度下降。
如本文中所用的，术语“治疗疾病或病症”是指减慢或反转疾病的进程。治疗疾病或病症包括治疗症状和/或减少疾病的症状。
“病症或疾病的治疗”暗示推测存在病症或疾病或者在患者/对象中诊断出了病症或疾病。推测遭受病症或疾病的患者/对象典型地显示特定的临床和/或病理性症状，技术人员可容易地将其归因于特定的病理性病症(即，诊断病症或疾病)。
“病症或疾病的治疗”可以例如导致病症或疾病的进展的停止(例如，症状不恶化)或者延迟病症或疾病的进展(在进展的停止仅为暂时性的情况下)。“病症或疾病的治疗”还可以导致遭受病症或疾病的对象/患者的部分的响应(例如，症状的改善)或者完全响应(例如，症状的消失)。病症或疾病的“改善”可以例如导致病症或疾病的进展的停止或者病症或疾病的进展的延迟。这种部分或完全响应之后可能会发生复发。应理解，对象/患者可能经历对治疗的广范围响应(例如，上面本文中所述的例示性响应)。
病症或疾病的治疗可以特别包括有疗效的治疗(优选导致完全响应并最终导致病症或疾病的治愈)和缓和治疗(包括症状减轻)。
如本文中所用的，术语“预防疾病或病症”是指减慢疾病或者疾病或其症状的发作。预防疾病或病症可包括停止疾病或其症状的发作。
例如，特别地，本文中限定的推测易于遭受病症或疾病的患者/对象可受益于病症或疾病的预防。对象/患者可对于病症或疾病具有敏感性或偏向性，包括但不限于遗传性偏向。这种偏向可例如使用遗传标记或表型指示剂通过标准分析来确定。应理解，根据本发明预防的病症或疾病在患者/对象中未诊断或者不能诊断(例如，患者/对象不显示任何临床或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在通过主治医师诊断或确定或者可以诊断或确定任何临床和/或病理性症状之前，使用本发明的化合物。
如本文中所用的，术语“单元剂型”是指物理离散单元，诸如适合用作用于人类患者的单元剂量的胶囊剂或片剂。每个单元包含预定量的式1或2的化合物，发现或认为其产生期望的药物动力学曲线，这获得了期望的治疗效果。剂量单元由式1的化合物与至少一种药用载体、盐、赋形剂或其组合一起构成。
如本文中所用的，术语“剂量（dose）”或者“剂量（dosage）”是指个体一次摄取或给予的活性成分的量。例如，40mg剂量的式1或2的化合物是指在一日两次剂量方式的情况下，个体摄取40mg式1或2的化合物一天两次的情况，例如，早晨40mg和晚上40mg。40mg式1或2的化合物剂量可以分为两个或多个剂量单元，例如，两次片剂型的20mg剂量单元的式1或2的化合物或者两次胶囊剂型的20mg剂量单元的式1或2的化合物。
如本文中所用的，“药用前药”是可以在药理学病症下或者通过溶剂分解转化为规定的化合物或这种化合物的药用盐的化合物。
本发明还包括本文中描述和限定的化合物的药用前药，特别地，式1或2的化合物的前药。式1或2的化合物的前药是具有化学或代谢可裂开的基团且通过溶剂分解或在药理学病症下变为在体内是药物活性的本发明化合物的衍生物。根据本发明的式1或2的化合物的前药可以利用化合物的官能团如利用氨基、羟基或羧基基团以常规方式形成。前药衍生物形式提供溶解性、组织相容性或哺乳动物有机体中的延迟释放的优点。(参见，Bundgaard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，诸如例如，通过母体酸化合物与合适的醇的反应制备的酯或者通过母体酸化合物与合适的胺的反应而制备的酰胺。当本发明中使用的化合物具有羧基基团时，例示了通过使羧基基团与合适的醇反应而制备的酯衍生物或者通过使羧基基团与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物作为前药。作为前药的特别优选的酯衍生物是甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉代乙基酯、N,N-二乙二醇酰氨基酯或者α-乙酰氧基乙基酯。当本发明中使用的化合物具有羟基基团时，例示了通过使羟基基团与合适的酰基卤化物或合适的酸酐反应而制备的酰氧基衍生物以作为前药。作为前药的特别优选的酰氧基衍生物是-OC(=O)-CH3、-OC(=O)-C2H5、-OC(=O)-(t-Bu)、-OC(=O)-C15H31、-OC(=O)-(m-COONa-Ph)、-OC(=O)-CH2CH2COONa、-O(C=O)-CH(NH2)CH3或者-OC(=O)-CH2-N(CH3)2。当本发明中使用的化合物具有氨基基团时，例示了通过使氨基基团与合适的酰卤或合适的混合酸酐反应而制备的酰胺衍生物以作为前药。作为前药的特别优选的酰胺衍生物是-NHC(=O)-(CH2)2OCH3或者-NHC(=O)-CH(NH2)CH3。
如本文中所用的，“药物活性代谢物”旨在指通过规定化合物或其盐在体内的代谢而产生的药理活性产物。化合物的代谢物可以使用本领域中已知的常规技术识别且使用诸如本文中所述的那些试验来确定它们的活性。
如本文中所用的，“药用盐”旨在指保留规定化合物的游离酸和碱的生物有效性且不是生物学或其他不期望的盐。用于本发明的化合物可具有足够的酸性官能团、足够的碱性官能团或者两种官能团，因此与任意的大量无机或者有机碱以及无机和有机酸反应而形成药用盐。例示性药用盐包括通过本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱的反应而制备的盐，诸如包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐（butyne-1,4-dioate）、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如本文中所用的，“药用载体”是指用于配制药物产物中的非API(API是指活性药物成分)物质如分解剂、粘合剂、填料和润滑剂。根据制定的政府标准，它们对于人类的给予通常是安全的，所述标准包括由美国食品药物管理局和欧洲药物管理局公布的那些标准。
本发明还包括任何溶剂化形式的式1或2的化合物的固体形式，包括例如与水的溶剂化物，例如水合物，或者与有机溶剂诸如例如，甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物，即分别作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或者为任何多晶型物的形式。
本领域技术人员可理解，在取代基列表中的特定变量与列表中的其他术语重复(相同取代基的不同名称)、同属和/或与其他术语在内容上部分重叠。在本发明的化合物中，本领域技术人员应理解，取代基可以通过大量的位置连接至分子的剩余部分，且优选的位置示于实施例中。
另外，式1或2的化合物可以包含不对称的碳原子，因此可以以外消旋和任选的活性形式存在。因此，在本发明中还包括式1或2的化合物的光学异构体或对映体、外消旋体、互变异构体和非对映体。本发明的方法包括所有这些异构体及其混合物的使用。对映体和非对映体混合物的分离方法是本领域技术人员熟知的。此外，外消旋形式可以通过物理方法诸如例如，非对映体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或者通过手性柱层析分离而分解。单独的光学异构体可以使用常规方法诸如例如，利用光学活性的酸形成盐，然后结晶而由外消旋体获得。本发明包括式1或2中所述的化合物的任何分离的外消旋体或者光学活性形式或者其任意混合物。在一个方面中，如在反式-苯基环丙基胺中，本发明的化合物围绕环丙基环具有反式构造。在一个方面中，如在顺式苯基环丙基胺中，本发明的化合物围绕环丙基环具有顺式构造。在优选方面中，式1或2的化合物具有反式构造。
典型地，基于总体重，根据式1或2的化合物可以以每天约0.01μg/kg至约100mg/kg的量有效。活性成分可以一次给予或者可以分为许多更小的剂量以预定的时间间隔给予。对于每次给予合适的剂量单元可以为例如约1μg至约2000mg，优选选自约5μg至约1000mg。
应理解，上述剂量范围仅是例示性的且不旨在限制本发明的范围。每种活性化合物的治疗有效量可以随包括但不限于所用化合物的活性，活性化合物在患者体内的稳定性，要缓解的病症的严重性，待治疗患者的总重量，给予途径，身体对活性化合物的吸收、分布和排泄的容易性，待治疗的患者的年龄和敏感性等的因素而变化，这对技术人员来说显而易见。给予的量可以根据随时间推移的各种因素变化而调节。
对于口服给予，可以将活性化合物并入到包含药用载体诸如粘合剂(例如，明胶、纤维素、黄蓍树胶)，赋形剂(例如，淀粉、乳糖)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，二氧化硅)，崩解剂(例如，藻朊酸盐，Primogel和玉米淀粉)以及增甜或增香剂(例如，葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)的制剂中。制剂可以以封装明胶胶囊剂或压缩片剂的形式口服给予。胶囊剂和片剂可以以任何常规技术制备。胶囊剂和片剂还可以包覆有各本领域中已知的种涂层以对胶囊剂和片剂的香味、味道、颜色和形状进行改变。另外，在胶囊中还可以包含液体载体如脂肪油。
合适的口服制剂还可以为悬浮液、糖浆剂、口香糖、薄片、酏剂等的形式。如果需要，还可以包含用于改变特定形式的香味、味道、颜色和形状的常规试剂。另外，为了通过不能吞咽的患者中的肠喂食管便利地给予，可以将活性化合物溶解在可接受的亲油性植物油载体如橄榄油、玉米油和红花油中。
活性化合物还可以以溶液或悬浮液的形式或者以能够在使用前转化成溶液或悬浮液形式的冻干形式肠胃外给予。在这种制剂中，可以使用稀释剂或药用载体诸如无菌水和生理盐水缓冲液。可以全部包含其他常规溶剂、pH缓冲液、稳定剂、抗细菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。例如，可用的成分包括氯化钠、乙酸钠、柠檬酸钠或磷酸钠缓冲液、甘油、葡萄糖、固定油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。肠胃外制剂可以储存在任何常规容器如小瓶和安瓿中。
局部给予途径包括鼻、颊、粘膜、直肠或阴道应用。对于局部给予、可以将活性化合物配制为洗剂、乳膏剂、软膏、凝胶、粉剂、糊膏、喷剂、悬浮剂、滴剂和气雾剂。因此，可以在制剂中包含一种或多种增稠剂、保湿剂和稳定剂。这种试剂的实例包括但不限于聚乙二醇、山梨糖醇、黄原胶、石蜡油、蜂蜡或矿物油、羊毛脂、角鲨烯等。局部给予的特殊形式是通过经皮贴片给予。在例如Brown et al.(1988)Ann.Rev.Med.39：221-229中公开了用于制备经皮贴片的方法，通过参考将其并入本文中。
用于活性化合物的持久释放的皮下植入也可以是给予的合适途径。这需要用于将任意合适制剂中的活性化合物植入到皮下空间中，例如前腹壁下的手术程序。参见，例如，Wilson et al.(1984)J.Clin.Psych.45：242-247。可以将水凝胶用作用于活性化合物的持久释放的载体。水凝胶在本领域中是公知的。它们典型地通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网络而制备，所述网络在水中溶胀而形成凝胶状材料。优选地，水凝胶是生物可降解或生物可吸收的。对于本发明的目的，由聚乙二醇、胶原或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)制成的水凝胶可以是有用的。参见，例如，Phillips et al.(1984)J.Pharmaceut.Sci.，73：1718-1720。
因此，可以通过任何便利的给予途径将式1或2的化合物或者包含式1或2的化合物和药用载体的药物组合物给予至对象，无论是系统地/外周地还是在期望作用地点给予，包括但不限于下述的一种或多种：口服(例如以片剂、胶囊剂或以可摄取溶液)，局部(例如，经皮、经鼻、经眼、经颊和经舌)，肠胃外(例如，使用注射技术或者注入技术，包括例如，通过注射，例如皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、脊柱内注射、囊内注射、囊下注射、眶内注射、腹腔内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射或胸腔内注射；通过例如皮下或肌肉内例如植入储藏所)，经肺(例如，通过嘴或鼻，例如，通过使用例如气雾剂的吸入或吹入治疗)、肠胃、子宫内、眼内、皮下、眼睛(包括玻璃体内或前房内)、直肠和阴道给予。
活性化合物还可以与水溶性非免疫原的非肽的高分子量聚合物共轭而形成聚合物共轭物。例如，活性化合物与聚乙二醇共轭连接而形成共轭物。典型地，这种共轭物显示提高的溶解性、稳定性和降低的毒性和免疫原性。因此，当对患者给予时，共轭物中的活性化合物可在体内具有更长的半衰期并显示更好的效果。通常参见，Burnham (1994)Am.J.Hosp.Pharm.15：210-218。聚乙二醇化的蛋白质通常用于蛋白质置换治疗并用于其他治疗应用。例如，聚乙二醇化的干扰素
Figure BDA00002609193500421
可临床用于治疗乙型肝炎（Hepatitis B）。聚乙二醇化的腺苷脱氨酶
Figure BDA00002609193500422
用于治疗严重的联合免疫缺陷疾病(SCIDS)。聚乙二醇化的L-天门冬酰胺酶
Figure BDA00002609193500423
用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。优选的是，聚合物和活性化合物和/或聚合物自身之间的共价连接在生理学病症下是可水解降解的。已知为“前药”的这种共轭物可容易地在体内释放活性化合物。活性化合物的可控释放还可以通过将活性成分并入到本领域中公知的微胶囊、纳米胶囊或者水凝胶中而实现。本发明化合物的其他药用前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-Mannich碱、Schiff碱、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
脂质体还可以用作用于本发明活性化合物的载体。脂质体是由各种脂类如胆固醇、磷脂、脂肪酸和其衍生物制成的胶束。还可以使用各种改性脂类。脂质体可以降低活性化合物的毒性并提高它们的稳定性。用于制备其中含有活性成分的脂质体悬浮液的方法在本领域中是公知的。参见，例如，美国专利号4,522,811；Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，VolumeXIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)。
活性化合物还可以与协同治疗或预防相同症状或者对被治疗患者的另一种疾病或症状有效的其他活性试剂组合给予，只要其他活性试剂不干扰或者没有不利地影响本发明活性化合物的效果即可。这种其他活性试剂包括但不限于抗炎药剂、抗病毒药剂、抗生素、抗真菌药剂、抗血栓药剂、心血管药、降胆固醇药剂、抗癌药、高血压药等。
通常且适当地，可以与本发明化合物和方法组合使用的抗肿瘤剂的实例包括烷基化试剂、抗代谢剂、鬼臼霉素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼、米托蒽醌、钯配位络合物、生物反应调节剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗试剂和造血生长因子。抗肿瘤剂的例示性分类包括蒽环类、长春花药物类、丝裂霉素类、争光霉素类、细胞毒素核苷类、埃博霉素类、海绵类(discodermolides)、蝶啶类、二炔类和鬼臼霉素类。这些分类的特别有用成员包括例如，洋红霉素、柔毛霉素、氨基蝶啶、氨甲喋呤、甲氨蝶呤、二氯氨甲喋呤、丝裂霉素C、紫菜霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷、鬼臼霉素或者鬼臼霉素衍生物诸如表鬼臼毒吡喃葡糖苷、表鬼臼毒吡喃葡糖苷磷酸酯或者表鬼臼毒噻吩糖苷、苯丙氨酸氮芥、长春花碱、长春新碱、异长春碱、去乙酰长春酰胺、环氧长春碱、紫杉酚等。其他可用的抗肿瘤剂包括雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、争光霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、六甲基密胺、硫化三环氮丙基磷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、依达曲沙、三甲曲沙、氮烯唑胺、L-天门冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷-C、比卡鲁胺、氟他米特、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白细胞间介素。
因此，在本发明化合物的一个实施方式中，特别地，式1或2的化合物可以与其他治疗试剂组合使用。当将所述化合物与对于相同疾病具有活性的第二治疗试剂组合使用时，每种化合物的剂量可以与将所述化合物单独使用时的剂量不同。本发明化合物与一种或多种其他药物的组合可包括将所述一种或多种药物与本发明的化合物一起给予。这种给予可包括同时/伴随给予。然而，还设想了顺序/分开给予。
优选地，与本发明化合物组合给予的第二治疗试剂是抗癌药物。与本发明化合物组合给予的抗癌药物可以是：肿瘤血管生成抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂，表皮生长因子受体激酶抑制剂或者血管内皮生长因子受体激酶抑制剂)；细胞毒素药物(例如，抗代谢剂，诸如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢剂)；抗有丝分裂试剂(例如，微管稳定药物或者抗有丝分裂生物碱)；铂配位络合物；抗肿瘤抗生素；烷基化试剂(例如，氮芥或亚硝基脲)；内分泌试剂(例如，肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制剂、促性腺素释放激素激动剂或抑生长素类似物)；或者靶向超表达和/或在特异性代谢途径中另外涉及的酶或受体的化合物，所述代谢途径在肿瘤细胞中错误配准(例如，ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，蛋白质激酶抑制剂(诸如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂(例如，Abelson蛋白质酪氨酸激酶))，和各种生长因子，它们的受体和为此的激酶抑制剂(诸如表皮生长因子受体激酶抑制剂，血管内皮生长因子受体激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子抑制剂，胰岛素类生长因子受体抑制剂和血小板衍生的生长因子受体激酶抑制剂))；蛋氨酸；氨基肽酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；环氧化酶抑制剂(例如，环氧化酶-1或者环氧化酶-2抑制剂)；或者拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂)。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的烷基化试剂可以是例如，氮芥(诸如环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(氮芥)、尿嘧啶氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀或者曲洛磷胺)、亚硝基脲(诸如亚硝脲氮芥、链佐星、福替目丁、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、泼尼氮芥、雷诺氮芥或甲基环己亚硝脲)、烷基磺酸酯(诸如白消安、甘露舒凡或苏消安)、氮丙啶(诸如六甲基密胺(六甲密胺)、三亚乙基密胺、硫代TEPA(N,N′N'-三亚乙基硫代磷酰胺)、卡波醌或者三乙撑亚胺苯醌)、肼(诸如甲苄肼)、三氮烯(诸如氮烯唑胺)或者咪唑并四嗪(诸如替莫唑胺)。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的铂配位络合物可以是例如，顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂或四硝酸三铂。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的细胞毒素药物可以是例如，抗代谢剂，包括叶酸类似物抗代谢剂(诸如氨基蝶呤、氨甲喋呤、培美曲塞或雷替曲塞)、嘌呤类似物抗代谢剂(诸如克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤(包括其前药形式硫唑嘌呤)、喷司他丁或6-硫尿嘌呤)和嘧啶类似物抗代谢剂(诸如胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶(包括其前药形式卡培他滨和喃氟啶)、氟尿苷、吉西他滨、依诺他滨或沙帕他滨)。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗有丝分裂试剂可以是例如，紫杉烷(诸如多西泰索、拉洛他赛、奥他赛、紫杉酚/紫杉醇或替司他赛)、长春花生物碱(诸如长春花碱、长春新碱、长春氟宁、去乙酰长春酰胺或长春瑞滨)、埃博霉素(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E或者埃博霉素F)或者埃博霉素B类似物(诸如伊沙匹隆/氮杂埃博霉素B)。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的抗肿瘤抗生素可以是例如，蒽环霉素(诸如阿柔比星、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、依达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星或佐柔比星)、蒽二酮(诸如米托蒽醌或匹山琼)或者由链霉菌属分离的抗肿瘤抗生素(诸如放线菌素(包括放线菌素D)、争光霉素、丝裂霉素(包括丝裂霉素C)或者普卡霉素)。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的酪氨酸激酶抑制剂可以是例如，阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼或凡德他尼。
可以与本发明化合物组合用作抗癌药物的拓扑异构酶抑制剂可以是例如，拓扑异构酶I抑制剂(诸如依立替康、托泊替康、喜树碱、倍罗替康、鲁比替康或片螺素D)或者拓扑异构酶II抑制剂(诸如安吖啶、表鬼臼毒吡喃葡糖苷、表鬼臼毒吡喃葡糖苷磷酸酯、表鬼臼毒噻吩糖苷或阿霉素)。
可以将其他抗癌药物与本发明的化合物组合使用。抗癌药物可包括生物或化学分子，如TNF-相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、三苯氧胺、安吖啶、贝沙罗汀、雌氮芥、伊罗夫文、曲贝替定、西妥昔单抗、潘尼单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗、吉姆单抗、阿伏西地、seliciclib、氨基乙酰丙酸、甲基氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗、卟菲尔钠、他拉泊芬、替莫泊芬、维替泊芬、阿曲替诺、维A酸、氯咪喹酮、三氧化砷、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞来考昔、地美可辛、伊利司莫、依沙芦星、乙环氧啶、氯尼达明、鲁坎松盐酸盐、马索罗酚、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、奥利默森、美琥他辛、塞西马集（sitimagene ceradenovec）、喃氟啶、睾内酯、噻唑呋林、替吡法尼和伏立诺他。
另外，可以将针对增殖疾病中涉及的癌症或肿瘤标记/因子/细胞因子的生物药物如抗体、抗体片段、抗体构造物(例如，单链构造物)、和/或改性抗体(如CDR接枝的抗体，人源化抗体，“全人源化”抗体等)用于与本发明化合物的共治疗途径。这种生物分子的实例是抗-HER2抗体(例如曲妥单抗、
Figure BDA00002609193500451
抗-CD20抗体(例如Rituximab、
Figure BDA00002609193500452
Figure BDA00002609193500453
抗-CD19/CD3构造物(参见，例如，EP-A-1071752)和抗-TNF抗体(参见，例如，Taylor PC.Antibody therapy for rheumatoid arthritis.CurrOpin Pharmacol.2003.3(3)：323-328)。在Taylor PC.Curr.Opin.Pharmacol.2003.3(3)：323-328；Roxana A.Maedica.2006.1(1)：63-65中可以发现用于与本发明化合物的共治疗途径的其他抗体、抗体片段、抗体构造物和/或改性抗体。
上面提及的组合可以以药物制剂的形式便利地提出使用。这种组合的单独成分可以通过任何便利途径以单独或组合的药物制剂依次或同时/伴随给予。当依次给予时，可以首先给予本化合物或第二治疗剂。当同时给予时，可以以相同或不同的药物组合物给予组合。当以相同的制剂组合时，应理解，两种化合物必须稳定且彼此和与制剂的其他成分相容。当单独给予时，它们可以便利地以本领域中对这种化合物已知的这种方式，以任何便利的制剂提供。
在另一个实施方式中，将本发明的化合物，特别地，式1或2的化合物与物理治疗诸如放射疗法组合给予。放射疗法可以在化合物的给予之前、之后或同时开始。例如，放射疗法可以在化合物给予之后的1至10分钟，1至10小时或者24至72小时开始。然而，这些时间范围不应被解释为是限制性的。使对象曝露于辐射，优选γ辐射，由此可以以在几小时、几天和/或几周的时间内给予的单一剂量或多剂量来提供辐射。γ辐射可以使用标准剂量和方案根据标准辐射治疗协议供应。在不受理论束缚的条件下，本发明的化合物可用于使细胞，特别地，不期望的增殖/过度增殖细胞如癌或肿瘤细胞对这种物理治疗例如放射疗法更敏感。
因此，本发明涉及用于癌症的治疗或预防的式1的化合物或者其药用盐或溶剂化物或者包含上述实体的任一种与药用载体的组合的药物组合物，由此将所述化合物或药物组合物与抗增殖药物、抗癌药物、细胞稳定药物、细胞毒素药物和/或放射疗法组合给予。
在本发明的上下文中，“对象”、“患者”或者“个体”，诸如需要治疗或预防的对象可以是动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、猿类动物(例如猴子或猿)、猴子(例如绒猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或者人。术语“动物”、“哺乳动物”等的含义是本领域中熟知的，且可以例如由Wehner und Gehring(1995；Thieme Verlag)推导得到。在本发明的上下文中，特别展望了经济、农艺或科学上重要的待治疗动物。科学上重要的有机体包括但不限于小鼠、大鼠和兔子。农艺上重要的动物的非限制性实例包括羊、牛和猪，同时，例如可以将猫和狗看作经济上重要的动物。优选地，对象/患者/个体是哺乳动物。更优选地，对象/患者/个体是人。
一般合成途径说明
本发明的化合物可以通过在方案1、2、3、4和5中所述的一般途径来合成。应注意，在合成说明和方案中如下描述的式(I)和式(II)的化合物旨在与本发明实施方式/方面(或权利要求书)中如上描述的式1的化合物和式2的化合物不同。
Figure BDA00002609193500471
方案1：DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、EDC(二氯乙烷)、THF(四氢呋喃)
使用三甲基碘化亚砜（trimethylsulfoxonium iodide）和叔丁醇钾（potassium tert-butylate）对市售的式(I)的硝基衍生物进行环丙烷化反应。然后在盐酸中使用锌将所得的式(II)的硝基环丙基衍生物的硝基基团还原以提供式(III)的环丙基氨基衍生物。可以在室温下使用三乙基胺作为碱并使用四氢呋喃作为溶剂使得式(III)的这些化合物与碳酸氢叔丁酯反应，从而得到式(IV)的中间体。使用NaH作为碱并使用DMF作为溶剂，利用市售的式(V)的烷基卤化物衍生物对式(IV)的衍生物进行烷基化，得到了式(VI)的中间体。在二乙醚中使用HCl对Boc-基团脱保护导致形成式(VII)的衍生物，其是本发明的主题。
可替换地，使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂并使用二氯乙烷作为溶剂使式(III)的环丙基氨基衍生物与市售的式(VIII)的醛反应还导致形成式(VII)的衍生物，其是本发明的主题。
Figure BDA00002609193500481
方案2：ACN(乙腈)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、EDC(二氯乙烷)
使用乙腈和水作为溶剂，使用碳酸钾作为碱并使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，使式(IV-Br)的中间体与市售的式(IX)的硼酸衍生物反应导致形成式(X)的化合物。在Et2O中使用HCl对Boc-基团脱保护导致形成式(XI)的衍生物。使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂并使用二氯乙烷作为溶剂使这些式(XI)的化合物与市售的式(VIII)的醛反应导致形成式(XIII)的化合物，其也是本发明的主题。
可替换地，使用NaH作为碱并使用DMF作为溶剂，利用市售的式(V)的烷基卤化物衍生物化合物对式(X)的衍生物进行烷基化，得到了式(XII)的中间体。之后在二乙醚中使用HCl对Boc-基团脱保护还使得可形成式(XIII)的衍生物，其也是本发明的主题。
Figure BDA00002609193500482
方案3：DMSO(二甲基亚砜)、EDC(二氯乙烷)
使用三甲基碘化亚砜和叔丁醇钾对市售的式(I)的硝基衍生物进行环丙烷化反应。然后在盐酸中使用锌将所得的式(II)的硝基环丙基衍生物的硝基基团还原以提供式(III)的环丙基氨基衍生物。使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂并使用二氯乙烷作为溶剂使得式(III)的这些化合物可以与市售的式(XIV)的酮反应，从而得到式(XV)的衍生物，其也是本发明的主题。
Figure BDA00002609193500491
方案4：ACN(乙腈)、EDC(二氯乙烷)
使用乙腈和水作为溶剂，使用碳酸钾作为碱并使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，使式(IV-Br)的化合物与市售的式(IX)的硼酸衍生物反应导致形成式(X)的化合物。在Et2O中使用HCl对Boc-基团脱保护导致形成式(XI)的衍生物。使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂并使用二氯乙烷作为溶剂使(例如，式(XI)的)这些衍生物与市售的式(XIV)的酮反应，从而得到式(XVI)的化合物，其也是本发明的主题。
Figure BDA00002609193500501
方案5：EDC(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、MEM-Cl(甲氧基乙氧基甲基氯)、p-TsOH(对甲苯磺酸)、THF(四氢呋喃)。
使用碳酸钾作为碱在丙酮中使市售的式(XVII)的醛与甲氧基乙氧基甲基氯反应导致形成式(XVIII)的醛衍生物。在四氢呋喃中使这些化合物与硝基甲烷和乙酸铵反应而得到式(XIX)的硝基乙烯基衍生物。在作为溶剂的二甲基亚砜中使用三甲基碘化亚砜和氢化钠进行环丙烷化反应导致形成式(XX)的(反式)-硝基环丙烷衍生物。然后在盐酸中使用锌将硝基基团还原，从而提供式(XXI)的(反式)-环丙基氨基衍生物。在乙醇中使用对甲苯磺酸脱保护导致形成式(XXII)的衍生物。使用三乙基胺作为碱在四氢呋喃中与碳酸氢叔丁酯反应得到了式(XXIII)的(反式)-环丙基氨基甲酸叔丁基酯衍生物。使用碳酸钾作为碱并使用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂利用市售的式(XXIV)的苄基溴衍生物进行烷基化反应导致形成式(XXV)的衍生物。使用二乙醚作为溶剂使用二乙醚中的HCl 2M对这些衍生物脱保护导致形成式(XXVI)的(反式)-环丙基氨基衍生物的对应盐酸盐。这些胺衍生物可以以两种方式烷基化：
1)使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂并使用二氯乙烷作为溶剂利用市售的式(XIV)的酮而得到式(XXVII)的化合物，其也是本发明的主题。2)使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂并使用二氯乙烷作为溶剂，利用市售的式(VIII)的醛而得到式(XXVIII)的化合物，其也是本发明的主题。
可替换地，使用NaH作为碱并使用DMF作为溶剂，利用市售的式(V)的烷基卤化物对式(XXV)的环丙基氨基甲酸酯衍生物进行烷基化得到了式(XXIX)的中间体。之后在二乙醚中使用HCl将Boc-基团脱保护还使得可形成式(XXVIII)的化合物，其也是本发明的主题。
技术人员能够选择或合成其他烷基化试剂以代替式(V)、(VIII)、(XIV)和(XXIV)的烷基化试剂来合成本发明的化合物。
在上述方案中，A-基团可以是芳基基团，其在实施例中例示为苯基基团，且A-基团还可以是例如杂芳基基团(例如，吡啶基或其他杂芳基)。技术人员可容易地对本文中所述的合成方案进行修改以制备在A位中具有杂芳基基团的化合物。
实施例
用于产生对应于下列实施例化合物中的结构的名称的程序是由CambridgeSoft生产的ChemBioDraw Ultra版本11.0.1。在名称和绘出的结构冲突的情况下，绘制控制定义。该程序因输入结构的构造而将分子命名为(1S，2R)构造，且“反式”术语用该程序规定的(1S，2R)术语代替。对于下列实施例化合物在下面描绘的结构显示为在苯基环丙基胺核的环丙基碳原子周围具有一个特定立体化学构造(1S，2R)。所有实施例中合成的化合物都是具有两种构造(1R，2S)和(1S，2R)的混合物，即，它们相对于环丙基环体系中的环丙基环为“反式”。这归因于所用的苯基环丙基胺原料是“反式”的事实。企图是，可以将顺式构造原料或单独的非对映体用作原料，它们都是可市购或合成的。因此，本发明涉及围绕环丙基环具有特定立体化学构造，例如，反式((1R，2S)和(1S，2R))与顺式((1R，2R)和(1S，2S))的化合物或者其单独的非对映体。优选的围绕苯基环丙基胺的环丙基环的立体化学构造是反式。
实施例的化合物还可以以盐的形式合成或提供。技术人员知道且能够制备包含实施例化合物的本发明化合物的盐形式和/或转化盐形式。在一些情况下，与游离碱相比，盐形式的包含实施例化合物的本发明化合物可更加稳定。
参考本文中所述的合成方案，可以使用下列程序制备下列中间体(及其类似中间体或衍生物)。普通技术人员能够对这些方案进行修改或者使用替代方案以得到本发明的化合物。
中间体A：(反式)-2-苯基环丙胺
Figure BDA00002609193500521
向(反式)-2-苯基环丙胺盐酸盐(2.00g，11.8mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加NaOMe(0.80g，11.8mmol)并搅拌1小时。将溶剂除去以干燥。
中间体B：(反式)-2-苯基环丙基氨基甲酸叔丁酯
向(反式)-2-苯基环丙胺(中间体A，1.14g，1eq（当量）)在50mL THF中的溶液中，添加1.25g(1.05eq)K2CO3并在室温下搅拌3小时。在除去溶剂之后，添加CH2Cl2，然后用饱和NaHCO3和盐水溶液进行洗涤。对有机层进行提取，用MgSO4干燥并过滤。通过硅胶层析(己烷-MTBE 90：10)对粗产物进行提纯，从而得到1.89g(反式)-2-苯基环丙基氨基甲酸叔丁酯。收率：95%
中间体C：1-(苄氧基)-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯
Figure BDA00002609193500531
分批将三甲基碘化亚砜(0.62g，2.82mmol)添加到t-BuOH(0.32g，2.82mmol)在干DMSO(5mL)中的溶液中。在10分钟之后，通过套管转移DMSO(5mL)中的1-(苄氧基)-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(0.60g，2.35mmol)，的溶液并在室温下将混合物搅拌6小时。将反应倒入水(10mL)中，并用Et2O(3×10mL)提取；将有机层用盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(5%EtOAc/己烷)对残余的橙色油进行提纯，从而得到0.16g 1-(苄氧基)-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯[Rf＝0.5(20%EtOAc/己烷)，白色固体，26%收率]。
中间体D：(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺
Figure BDA00002609193500532
用30分钟的时间向1-(苄氧基)-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯(中间体C，0.81g，3.0mmol)在i-PrOH(25mL)和HCl(11mL水溶液2.7N，30mmol)的剧烈搅拌溶液中以小份添加Zn粉(1.97g，30mol)。在17小时之后，通过用10mL甲醇洗涤的硅藻土垫对混合物进行过滤。对滤液进行浓缩并添加10mL水，用CH2Cl2(3×15mL)提取。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(10%MeOH/CH2Cl2)对粗产物进行提纯，从而得到0.50g(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺[Rf＝0.2(10%MeOH/CH2Cl2)，白色固体，70%收率]。1H NMR δ(ppm)：MeOH 400MHz：7.45-7.27(m，5H，ArH)；6.96(d，J=8.5Hz，2H，ArH)；6.86(d，J=8.5Hz，2H，ArH)；5.03(s，2H，CH2)；2.41-2.34(m，1H，CH)；1.86-1.76(m，1H，CH)；0.98-0.85(m，2H，CH2)。
中间体E：(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002609193500533
将Boc2O(1.65当量)添加到(反式)-2-[4-(苄氧基)苯基]环丙胺(中间体D；1当量)和Et3N(1.65当量)在THF中的溶液中并搅拌3小时。在除去溶剂之后，将粗制残渣溶于EtOAc中，并连续用水和HCl(10%水溶液)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤；在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(10-20%EtOAc/己烷)对残渣进行提纯，从而得到目标化合物(收率78%)。1H NMR δ(ppm)：MeOH 400MHz：7.45-7.27(m，5H，ArH)；6.93(d，J=8.5Hz，2H，ArH)；6.86(d，J=8.5Hz，2H，ArH)；5.03(s，2H，CH2)；2.41-2.34(m，1H，CH)；1.86-1.76(m，10H，CH；tBu)；0.98-0.85(m，2H，CH2)。
中间体F：1-溴-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯
Figure BDA00002609193500541
该化合物使用市售的(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯作为原料，使用与中间体C中所述的相同的方法学合成。收率：27%。
中间体G：(反式)-2-(4-溴苯基)环丙胺
Figure BDA00002609193500542
该化合物使用1-溴-4-[(反式)-2-硝基环丙基]苯(中间体F)作为原料，使用与中间体D中所述的相同的方法学合成。收率：10%。1HNMR(CD3OD)：1.45(m，2H)，2.61(m，1H)，2.86(m，1H)，6.98(d，2H)，7.11(d，2H)。MS(M+H)：211.9。
中间体H：(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002609193500543
将Boc2O(1.65当量)添加到(反式)-2-(4-溴苯基)环丙胺(中间体G；1当量)和Et3N(1.65当量)在THF中的溶液中并搅拌3小时。在除去溶剂之后，将粗制残渣溶于EtOAc中，并连续用水和HCl(10%水溶液)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤；在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(10-20%EtOAc/己烷)对残渣进行提纯，从而得到(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(收率85%)。
中间体I：4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛
Figure BDA00002609193500551
将2-甲氧基乙氧基甲基氯(5.10mL，45.0mmol)缓慢添加到在0°C下冷却的4-羟基苯甲醛(5.00g，40.9mmol)和K2CO3(6.20g，45.0mmol)在丙酮(70mL)中的混合物中。使混合物达到室温并搅拌40小时。在除去溶剂之后，将粗制残渣溶于EtOAc(50mL)中，并连续用水(50mL)和NaOH(10%水溶液，2×20mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，得到6.85g 4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛[Rf＝0.6(50%AcOEt/己烷)，无色油，80%收率]，其可以使用而不用进一步提纯。
中间体J：(E)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯
Figure BDA00002609193500552
将4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲醛(中间体I，1.86g，8.85mmol)和NH4OAc(0.75g，9.73mmol)在干THF(15mL)和CH3NO2(15mL)中的混合物回流20小时，并使其达到室温。通过旋转蒸发将反应体积降至约1/3；将所得溶液倒入水(15mL)中并用AcOEt(2×15mL)提取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(15-30%EtOAc/己烷)对残余的褐色油进行提纯，从而得到1.77g(E)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯[Rf＝0.7(50%AcOEt/己烷)，黄色固体，79%收率]。
中间体K：1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-((反式)-2-硝基环丙基)苯
Figure BDA00002609193500553
以小份将三甲基碘化亚砜(0.76g，3.44mmol)添加到NaH 0.14g(60%在矿物油中)，3.44mmol]在干DMSO(5mL)中的悬浮液中。对混合物进行搅拌，直至气体排出停止，并形成清澈溶液(45分钟)。然后，通过套管转移(E)-1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-(2-硝基乙烯基)苯(中间体J，0.73g，2.86mmol)在DMSO(5mL)中的溶液，并将反应搅拌另外20小时。将混合物倒入水(20mL)中并用Et2O(3×15mL)提取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤；在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(10-20%EtOAc/己烷)对残余的橙色油进行提纯，从而得到0.44g 1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-((反式)-2-硝基环丙基)苯[Rf＝0.4(50%AcOEt/己烷)，无色油，36%收率]。
中间体L：(反式)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙胺
Figure BDA00002609193500561
用20分钟的时间向1-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-4-((反式)-2-硝基环丙基)苯(中间体K，0.40g，1.51mmol)在i-PrOH(15mL)和HCl(5.6mL的2.7N水溶液，15.1mmol)的剧烈搅拌溶液中以小份添加Zn粉(0.99g，15.1mol)。在16小时之后，利用NaOH(10%水溶液，10mL)将混合物碱化，并通过用10mL甲醇洗涤的硅藻土垫进行过滤。对滤液进行浓缩并添加15mL水，用CH2Cl2(3×15mL)提取；将有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(2-5%MeOH/CH2Cl2)对粗产物进行提纯，从而得到0.26g(反式)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙胺[Rf＝0.1(5%MeOH/CH2Cl2)，白色固体，73%收率]。
中间体M：4-((反式)-2-氨基环丙基)苯酚
在75°C下将(反式)-2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)环丙胺(中间体L，62mg，0.26mmol)和p-TsOH.H2O(60mg，0.31mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加热2小时。利用NaOH(10%水溶液)将反应的pH调节至7，将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(4×10mL)提取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在除去溶剂之后，获得带褐色的残渣(44mg，被p-TsOH污染的4-((反式)-2-氨基环丙基)苯酚)，将其用于下一步骤中而不需要进一步提纯。
中间体N：(反式)-2-(4-羟基苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00002609193500571
将Boc2O(94mg，0.43mmol)添加到4-((反式)-2-氨基环丙基)苯酚(中间体M，0.26mmol)和Et3N(59μL，0.43mmol)在THF(4mL)中的溶液中并搅拌3小时。在除去溶剂之后，将粗制残渣溶于EtOAc(10mL)中，并连续用[水(5mL)和HCl(10%水溶液，1mL)]和盐水(5mL)进行洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并过滤；在除去溶剂之后，通过硅胶上的柱层析(10-20%EtOAc/己烷)对残渣进行提纯，从而得到26mg(反式)-2-(4-羟基苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯[Rf＝0.7(50%AcOEt/己烷)，无色油，40%收率]。
1H-NMR(CDCl3，250MHz，δ)：1.10-1.02(m，2H)，1.46(s，9H)，1.99-1.94(m，1H)，2.66(br，1H)，4.90(br，1H)，6.46(br，1H)，6.69(d，2H)，6.93(d，2H)。
实施例1：N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500572
向(反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙胺(中间体D，150mg，0.627mmol)和2，3-二氢-6-甲氧基茚-1-酮(132mg，0.815mmol)在DCE(10mL)的溶液中，在0°C下缓慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(159.5，0.752mmol)并在室温下搅拌5小时。在减压下对反应混合物进行蒸发。将残渣溶于甲醇(15mL)中，并在0°C下将NaBH4(47.5mg，1.25mmol)缓慢添加到反应混合物中且搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)提取。将结合的有机层用盐水(100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过制备HPLC对粗产物进行提纯而得到(70mg，29.1%)N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。添加在二噁烷(20mL)中的HCl并在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发而得到N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚满-1-胺盐酸盐(72mg，收率=94%)，其为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(m，1H)，1.51-1.59(m，1H)，2.29(m，1H)，2.45(m，1H)，2.80(m，2H)，3.02(m，1H)，3.64(d，3H)，4.85(br，1H)，5.09(s，2H)，6.92(m，3H)，7.09(t，2H)，7.25(m，2H)，7.37(m，1H)，7.42(m，5H)，9.70(br，1H)，9.90(br,1H)。MS(M+H)：386.1。
下列化合物可以遵循关于实施例1所述的方法，使用对应的反式-环丙基胺衍生物和市售的环酮来合成。
实施例2：N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500581
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(m，1H)，1.50(m，1H)，2.29(m，1H)，2.42(m，1H)，2.78(m，1H)，2.89(br，1H)，3.03(m，1H)，3.54-3.59(s，3H)，3.74(d，3H)，4.80(br，1H)，5.09(s，2H)，6.92(m，3H)，7.09(m，3H)，7.41(m，5H)，9.49(br，1H)，9.58(br，1H)。MS(M+H)：416.3。
实施例3：N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500582
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.24(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，2.33(m，1H)，2.42(m，2H)，2.81(m，2H)，3.04(m，1H)，3.65-3.70(s，3H)，3.79(s，3H)，4.81(br，1H)，5.08(s，2H)，6.95(m，3H)，7.03(d，1H)，7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.42(m，4H)，9.48(br，1H)，9.58(br，1H)。MS(M+H)：224.5。
实施例4：N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500583
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.43(qd，1H)，1.50-1.59(m，1H)，2.40(m，1H)，2.47(m，1H)，2.59(m，1H)，2.99(m，2H)，3.17(m，1H)，4.98(dd，1H)，7.12(q，2H)，7.26(t，1H)，7.31(m，3H)，7.37(m，2H)，7.55(t，1H)。MS(M+H)：249.9。
实施例5：6-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
Figure BDA00002609193500591
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.03(m，1H)，1.16(m，1H)，1.94-2.00(m，2H)，2.47-2.50(m，2H)，2.74(m，1H)，2.90(m，1H)，3.69-3.76(s，3H)，4.32(m，1H)，6.74(d，1H)，6.81(s，1H)，6.89(s，1H)，7.03(d，2H)，7.11(d，2H)，7.16(d，1H)，7.24(m，1H)。MS(M+H)：280.0。
实施例6：6-氯-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500592
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.43(qd，1H)，1.56(m，1H)，2.45(m，2H)，2.61(m，1H)，2.98(m，2H)，3.15(m，1H)，4.98(dd，1H)，7.12(q，2H)，7.25(m，1H)，7.31(m，3H)，7.36(m，1H)，7.58(s，1H)。MS(M+H)：284.0/286.0。
实施例7：N-((反式)-2-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500593
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.47(m，1H)，1.55(m，1H)，2.45(m，2H)，2.66(m，1H)，3.07(m，2H)，3.22(m，1H)，5.08(td，1H)，7.12(dd，2H)，7.26(d，1H)，7.31(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.85(d，1H)。MS(M+H)：318.0。
实施例8：7-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
Figure BDA00002609193500601
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.04(m，1H)，1.12-1.18(m，1H)，1.56(m，4H)，1.72(m，1H)，1.92(m，2H)，1.98(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.72(m，2H)，3.66-3.76(s，3H)，3.86(m，1H)，6.72(m，1H)，6.82(s，1H)，6.92(s，1H)，6.98(d，1H)，7.06(t，3H)，7.16(t，1H)。MS(M+H)：294.0。
实施例9：N-((反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500602
步骤1：
将(反式)-2-(4-溴苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体H，3g，9.6mmol)、3-氯苯基硼酸(1.8g，11.5mmol)和K2CO3(3.9g，28.8mmol)在乙腈：水(4：1)中的溶液脱气20分钟。添加四(三苯基膦)钯(300mg)并在回流下加热18小时。在完成之后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中，且用EtOAc(2×50mL)提取。将结合的有机提取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。使用EtOAc：石油醚通过柱层析(SiO2)对粗制残渣进行提纯，从而得到(3g，91%)(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
步骤2：
向0°C的(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(3g)在Et2O(15mL)中的溶液中添加Et2O(15mL)中的HCl，在室温下搅拌16小时。通过TLC来监控反应的进程。在完成之后，将溶剂蒸发，利用Et2O将残渣磨碎而得到作为HCl盐的(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙胺(2.3g，95.8%)，其为白色固体。通过使用NaHCO3溶液使HCl盐为游离碱并用于下一反应中。
步骤3：
向(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙胺(520mg，2.1mmol)和6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(381mg，2.3mmol)在DCE(10mL)中的溶液中，在0°C下缓慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(890mg，2当量)并搅拌20小时。在完成之后，将反应混合物蒸发。将残渣溶于甲醇(15mL)中，并在0°C下向反应混合物中缓慢添加NaBH4(240mg，3当量)且搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物倒入冰水(20mL)中，并用EtOAc(2×20mL)提取。将结合的有机层用盐水(20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。通过制备HPLC对粗制残渣进行提纯而得到(110mg，13.2%)的游离胺。添加二噁烷-HCl(20mL)并在室温下搅拌15分钟，且蒸发而得到N-((反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐(100mg，83%)，其为浅褐色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.41(m，1H)，1.61-1.69(m，1H)，2.33(m，1H)，2.44(m，1H)，2.64(m，1H)，2.81(m，1H)，3.03(m，2H)，3.65(d，3H)，4.88(br，1H)，6.92(m，1H)，7.23(d，1H)，7.29(m，2H)，7.42(d，1H)，7.50(t，2H)，7.63(t，3H)，7.71(s，1H)，9.71(br，1H)，9.88(br,1H)。MS(M+H)：390.1。
下列化合物可使用对应的反式-环丙基胺衍生物和市售的硼酸，遵循关于实施例9所述的方法来合成。
实施例10：N-((反式)-2-(4'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500611
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.41(m，1H)，1.64-1.70(m，1H)，2.34(m，1H)，2.45(m，1H)，2.66(m，1H)，2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，3.66(d，3H)，4.88(br，1H)，6.91(m，1H)，7.25(m，4H)，7.52(d，2H)，7.61(d，2H)，7.68(d，2H)，9.84(br，1H)，10.05(br,1H)。MS(M+H)：390.1。
实施例11：6-甲氧基-N-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500621
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.40(m，1H)，1.58-1.65(m，1H)，2.31(m，1H)，2.44(m，1H)，2.60(m，1H)，2.79(m，1H)，3.02(m，2H)，3.65(d，3H)，3.81(s，3H)，4.90(br，1H)，6.94(m，2H)，7.23(m，6H)，7.35(t，1H)，7.60(d，2H)，9.63(br，1H)，9.79(br,1H)。MS(M+H)：386.1。
实施例12：N-反式-(2-环己基乙基)-2-苯基环丙胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500622
向中间体B(1.5g，6.42mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，30mL)中的溶液中添加氢化钠(0.38mg，9.64mmol)，并在室温下将悬浮液搅拌30分钟。然后添加1-环己基乙基溴(1.2mL，7.71mmol)，并在室温下将悬浮液搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残渣溶于二氯甲烷(60mL)中，用水、盐水和水洗涤，干燥和浓缩。通过柱层析对获得的固体进行提纯而得到Boc保护的产物(1.4g)。将该固体溶于二氯甲烷中并添加HCl(15mL)。将析出物过滤，用冷乙醚洗涤并干燥而得到期望产物(1.56g，88%)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.05(m，13H)，1.21(m，1H)，1.44(m，1H)，2.41(m，1H)，2.92(m，1H)，3.20(m，2H)，7.16-7.25(m，5H)，8.2(bs，2H)。MS(M+H)：245.0。
下列化合物可使用对应的市售烷基卤化物，遵循关于实施例12所述的方法来合成。
实施例13：(反式)-N-(3-环己基丙基)-2-苯基环丙胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500623
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.94(m，1H)，1.30(m，6H)，1.35(q，1H)，1.47(m，1H)，1.72(m，8H)，2.43(m，1H)，2.93(quin，1H)，3.14(t，2H)，7.17(d，2H)，7.22(t，1H)，7.30(t，2H)。MS(M+H)：258.0。
实施例14：(反式)-N-(2-环庚基乙基)-2-苯基环丙胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500631
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.10(m，2H)，1.38(m，4H)，1.45(m，3H)，1.53(m，2H)，1.62(m，2H)，1.71(t，2H)，1.79(m，3H)，2.44(m，1H)，2.93(quin，1H)，3.16(t，2H)，7.16(d，2H)，7.23(t，1H)，7.31(t，2H)。MS(M+H)：258.0。
实施例15：(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500632
步骤1：
向(反式)-2-(4-羟基苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(中间体N，5g，20.0mmol)、K2CO3(6.8g，50.0mmol)在干DMF(10体积)中的溶液中，添加3-溴苄基溴(5g，20.0mmol)，并在室温下搅拌16小时。在完成之后，将反应混合物倒入冰水(150mL)中并用EtOAc(2×75mL)提取。将结合的提取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。通过急骤层析对粗制残渣进行提纯，从而得到(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(5.2g，62%)，其为白色固体。将粗产物用于进行下一步骤而不需要进一步提纯。
步骤2：
向0°C下的(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(5.2g)在Et2O(50mL)中的冷却溶液中，添加Et2O(50mL)中HCl，在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发，利用Et2O(2×20mL)将残渣磨碎而得到(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙胺盐酸盐(3.3g，73%)，其为白色固体。通过使用NaHCO3溶液使HCl盐成为游离碱并用于下一反应。
步骤3：
向(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙胺(2g，6.2mmol)和2-环己基乙醛(790mg，6.2mmol)在DCE(20mL)中的溶液中，在0°C下缓慢添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.3g，2当量)并搅拌20小时。在完成之后，将反应混合物蒸发。将残渣溶于甲醇(15mL)中，并在0°C下向反应混合物中缓慢添加NaBH4(627mg，3当量)且搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物倒入冰水(50mL)中，并用EtOAc(2×50mL)提取。将结合的有机层用盐水(50mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发。通过使用EtOAc：石油醚的急骤柱层析对粗制残渣进行提纯，从而得到(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙烷胺(500mg，21%)，其为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.90(q，2H)，1.18(m，3H)，1.33(m，1H)，1.47(m，1H)，1.53(q，2H)，1.65(br，4H)，2.41(m，1H)，2.86(m，1H)，3.04(m，2H)，3.51(br，2H)，5.10(s，2H)，6.96(d，2H)，7.10(d，2H)，7.35(t，1H)，7.43(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(s，1H)，9.16(br，2H)。MS(M+H)：428.2。
下列化合物可使用对应的反式-环丙基胺和市售的醛或酮，遵循关于实施例15所述的方法来合成。
实施例16：N-((反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐
Figure BDA00002609193500641
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(m，1H)，1.48-1.57(m，1H)，2.29(m，1H)，2.42(m，2H)，2.81(m，2H)，3.01(m，1H)，3.64(d，3H)，4.86(br，1H)，5.11(s，2H)，6.91(d，1H)，6.95(d，2H)，7.10(t，2H)，7.22(m，2H)，7.36(m，1H)，7.43(d，1H)，7.52(d，1H)，7.64(s，1H)，9.57(br，1H)，9.74(br,1H)。MS(M+H)：464.1。
下列化合物可使用适当的原料和试剂，由普通技术人员根据所述的合成方案或其变体而制备。
实施例17：(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(q，J=12Hz，2H)，1.13-1.24(m，3H)，1.34(q，J=7Hz，2H)，1.47-1.60(m，3H)，1.60-1.74(m，5H)，2.54(brs，1H)，3.01(brs，1H)，3.07(brs，2H)，7.28(d，J=8Hz，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.48(t，J=8Hz，1H)，7.64(t，J=8Hz，3H)，7.71(s，1H)，9.21(brs，2H)。MS(M+H)：354.1。
实施例18：(反式)-2-(4'-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺
Figure BDA00002609193500652
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.92(q，J=12Hz，2H)，1.10-1.26(m，3H)，1.30-1.42(m，2H)，1.48-1.60(m，3H)，1.60-1.76(m，5H)，2.54(brs，1H)，3.02(brs，1H)，3.07(brs，2H)，7.28(d，J=8Hz，2H)，7.51(d，J=8Hz，2H)，7.62(d，J=8Hz，2H)，7.68(d，J=8Hz，2H)，9.18(brs，2H)。MS(M+H)：354.1。
实施例19：(反式)-N-(2-环己基乙基)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙胺
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.91(q，J=12Hz，2H)，1.10-1.28(m，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.47-1.60(m，3H)，1.60-1.75(m，5H)，2.56(brs，1H)，3.00(brs，1H)，3.07(brs，2H)，3.82(s，3H)，6.88-6.96(m，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，J=8Hz，1H)，7.26(d，J=8Hz，2H)，7.37(t，J=8Hz，1H)，7.61(d，J=8Hz，2H)，9.24(brs，2H)。MS(M+H)：350.2。
实施例20：N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺
1H-NMR(D2O)δ(ppm)：1.30-1.52(m，2H)，1.80-1.98(m，2H)，2.02-2.17(m，2H)，2.21-2.30(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.64-2.92(m，2H)，3.01-3.08(m，1H)，3.38和3.46(2s，3H)，4.58-4.65(m，1H)，5.17(s，2H)，6.74-6.82(m，1H)，6.88-7.12(m，4H)，7.15-7.25(m，2H)，7.39-7.56(m，5H)。MS(M+H)：400.2。
在不受理论束缚的条件下，认为在上述实施例中所述的化合物是有效的选择性LSD1抑制剂且可以在治疗或预防LSD1抑制是期望的疾病中具有应用。
实施例21：1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA00002609193500662
实施例22：生物分析
可以对本发明的化合物测试它们抑制LSD1的能力。本发明的化合物抑制LSD1的能力可以如下测试。人重组LSD1蛋白质购自BPS BioscienceInc。为了监控LSD1酶催化活性和/或其被所关注的一种或多种抑制剂的抑制速率，选择二甲基化的H3-K4肽(Millipore)作为底物。通过使用
Figure BDA00002609193500663
过氧化物/过氧化物酶结合的化验试剂盒(Invitrogen)测量在催化过程期间产生的H2O2的放出，对需氧条件下的脱甲基酶活性进行评价。
简单来说，在不存在和/或存在各种浓度的抑制剂(例如，0至75μM，根据抑制剂强度)的情况下，在冰上培养固定量的LSD1持续15分钟。将强内心百乐明(Biomol International)用作用于抑制的对照。在实验中，一式三份对每个浓度的抑制剂进行测试。在使酶与抑制剂相互作用之后，将12.5μM二甲基化的H3-K4肽添加到每个反应中，并使实验在黑暗中在37°C下进行1小时。将酶促反应设定在50mM磷酸钠、pH 7.4缓冲液中。在培养的最后，根据由供应商(Invitrogen)提供的建议将
Figure BDA00002609193500671
试剂和辣根过氧化物酶(HPR)溶液添加到反应中，并在黑暗中在室温下使培养进行另外30分钟。将1μM H2O2溶液用作试剂盒效率的对照。使用酶标仪（microplate reader）(Infinite 200，Tecan)通过荧光(在540nm下激发，在590nm下发射)监控因在分析中存在H2O2而将
Figure BDA00002609193500672
试剂转化成试卤灵。将任意单位用于测量在不存在和/或存在抑制剂的情况下产生的H2O2的水平。
在不存在抑制剂的情况下获得LSD1的最大脱甲基酶活性，并在不存在LSD1的情况下校正背景荧光。在最大活性的一半处评价每种抑制剂的Ki(IC50)。
下表1中提供的结果显示了对于许多实施例化合物，LSD1抑制研究的结果。发现根据酶制备，反苯环丙胺(2-反式苯基环丙基胺)具有约15至35微摩尔的Ki。研究显示，本发明的化合物具有出乎意料的有效LSD1抑制。
实施例23：生物分析-用于确定本发明的化合物对LSD1的选择性的单胺氧化酶分析
人重组单胺氧化酶蛋白质MAO-A和MAO-B购自Sigma Aldrich。MAO催化伯、仲和叔胺的氧化脱氨基。为了监控MAO酶活性和/或它们被所关注的一种或多种抑制剂的抑制速度，设定了基于荧光的(抑制剂)筛选分析。选择3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙胺(犬尿胺二溴化氢（kynuraminedihydrobromide），Sigma Aldrich)，非荧光化合物作为底物。犬尿胺胺对于两种MAO活性都是非特异性底物。在经历由MAO活性造成的氧化脱氨基的同时，使犬尿胺转化为4-羟基喹啉(4-HQ)，一种获得的荧光产物。
通过测量犬尿胺到4-羟基喹啉的转化来评价单胺氧化酶活性。在100μL的最终体积中在具有透明底部的96孔黑板(Corning)中进行分析。分析缓冲液是100mM HEPES，pH 7.5。在相同实验中一式三份地进行每个实验。
简单来说，在不存在和/或存在各种浓度的抑制剂(例如，0至50μM，根据抑制剂强度)的情况下，在反应缓冲液中在冰上培养固定量的MAO(对于MAO-A为0.25μg且对于MAO-B为0.5μg)持续15分钟。将强内心百乐明(Biomol International)用作用于抑制的对照。
在使一种或多种酶与抑制剂相互作用之后，将60至90μM犬尿胺分别添加到用于MAO-B和MAO-A分析的每个反应中，并使反应在黑暗中在37°C下进行1小时。通过添加50μL(v/v)NaOH 2N而停止底物的氧化脱氨基。使用酶标仪(Infinite 200，Tecan)通过荧光(在320nm下激发，在360nm下发射)监控犬尿胺到4-羟基喹啉的转化。将任意单位用于测量在不存在和/或存在抑制剂的情况下产生的荧光的水平。
通过在不存在抑制剂的情况下测量由犬尿胺脱氨基形成的4-羟基喹啉的量来获得氧化脱氨基活性的最大值，并在不存在MAO酶的情况下校正背景荧光。在V最大/2下确定每种抑制剂的Ki(IC50)。
表1：来自MAO-A、MAO-B和LSD1抑制研究的数据总结
  实施例编号  MAO-A(Ki)   MAO-B(Ki)   LSD1(Ki)
  1  II   II，III   III
  2  II   II   III
  3  II   II   II，III
  4  II   II   III
  5  II   II   III
  6  II   II   III
  7  I   I   III
  8  II   II   III
  9  II   II   III
  10  II   II   IV
  11  II   II   IV
  12  II   II   III
  13  II   II   III
  14  II   II   III
  15  II   III   III
  16  II   II   III
  18  II   II   III，IV
  20  II   II   III
表1中报导的Ki值的范围如下：对于MAO-A-I=大于40μM和II=在1μM至40μM之间；对于MAO-B-I=大于40μM，II=在1μM至40μM之间，和III=在0.1μM至1μM之间；对于LSD1-I=大于40μM，II=在1μM至40μM之间，III=在0.1μM至1μM之间，和IV=在0.001μM至0.1μM之间。如果列出两种范围，则这表示所述值接近重叠的边界，例如，II，III表示约1μM。
发现实施例的大部分化合物对于MAO-A和MAO-B具有大于1μM的Ki(IC50)值，而LSD1Ki值在纳摩尔和低纳摩尔范围内。在本文中所述的这些分析中，发现反式-2-苯基环丙基胺(强内心白乐明)对于MAO-A具有约2μM的Ki且对于MAO-B具有约0.6μM的Ki，并且对于LSD1具有约15-35μM的Ki。
因此，本发明提供对LSD1具有选择性的抑制剂。LSD1选择性抑制剂对于LSD1的Ki值比对于MAO-A和/或MAO-B的Ki值至少低2倍。
因此，本发明的化合物为出乎意料的有效LSD1抑制剂且与MAO-A和MAO-B相比，对于LSD1具有出乎意料的选择性。存在与MAO-A相比，在更大程度上抑制LSD1和MAO-B两者的本发明化合物，因此为LSD1和MAO-B的双重抑制剂。
本发明的一些化合物具有MAO-B活性且可用于治疗或预防可以被MAO-B抑制治疗的疾病如抑郁和神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和亨丁顿舞蹈症。
实施例24：癌细胞系研究
人体克隆癌细胞系HCT116得自美国模式培养物保藏所（AmericanType Culture Collection）(美国模式培养物集存库，ATCC；CCL-247)。将HCT116细胞系保持在补充有10%胎牛血清的DMEMGlutaMAX(Invitrogen)中。
在5%CO2中在37°C下在湿润的培养箱中生长细胞。
AlamarBlue分析
在添加药物之前的24小时，在100μl介质中，在6000个细胞/孔的密度下将细胞置于96孔的板中。然后，以100μM至0.45nM(每种浓度一式三份)的浓度添加它们。为了做到这一点，制备筛选浓度两倍的药物稀释板。72小时之后，遵循制造商的协议来进行alamarBlue(Biosource，Invitrogen)活力分析。简单来说，将在介质中稀释的alamarBlue添加到细胞中以具有5%溶液。在37°C，3小时下和在室温，30分钟下培养细胞。将不具有药物的细胞，以及不具有药物且用三硝基甲苯X-100裂解的细胞用作对照。在530nm激发和590nm发射波长下监控荧光。使用InfiniteF200酶标仪（Microplate Reader）(Tecan Group.，Ltd.)对结果进行定量。利用Origin 7.0计算机程序，将EC50培养为将细胞生长抑制50%所需要的药物剂量。
关于实施例化合物编号1获得的EC50值(μM)为约37.7μM，关于实施例化合物编号2获得的EC50值(μM)为约50μM，关于实施例化合物编号3获得的EC50值(μM)为约37μM，关于实施例化合物编号9获得的EC50值(μM)为约35.1μM，关于实施例1获得1的EC50值(μM)为约22.3μM，关于实施例12获得的EC50值(μM)为约63.8μM，且关于实施例15获得的EC50值(μM)为约13.3μM。
在不受理论束缚的情况下，本发明人认为，对于(A′)具有芳族基团如芳基烷基、芳基和芳基烷氧基的式1的化合物具有优异的细胞渗透性和活性(或其取代形式)。这些类型的基团可以相对于式1的化合物的环丙基环为间位或对位，且优选为对位。还出乎意料地发现，化合物诸如实施例1、2、3、4和5中的化合物和实施例中的其他化合物如具有与苯基环丙基胺核的胺基团直接连接的碳环基团的这些化合物是有效的且选择性LSD1抑制剂。此外，出乎意料地发现，其中用碳环和环烷基取代烷基基团的具有取代胺的烷基基团的苯基环丙基胺衍生物是出乎意料的良好的LSD1抑制剂。此外，本发明的化合物在癌症细胞系中在细胞活力分析中具有良好的活性。
LSD1的先前报导发现，其涉及细胞增殖和生长。一些研究牵涉LSD1作为癌症的治疗靶。Huang et al.(2007)PNAS 104：8023-8028发现，LSD1的多胺抑制剂适度地造成在癌细胞且特别是结直肠癌中异常沉默的基因的重新表达(Huang et al.，Clin Cancer Res.(2009)Dec 1；15(23)：7217-28.Epub 2009Nov 24.PMID：19934284)。Scoumanne et al.，((2007)J.Biol.Chem.May 25；282(21)：15471-5)发现，LSD1中的缺乏导致G2/M中的部分细胞循环停止，并使细胞对由DNA损伤引起的生长抑制敏感。Kahl等人((2006)Cancer Res.66(23)：11341-7.)发现，LSD 1表达与前列腺癌侵蚀相关。Metzger等人报导了，由siRNA和优降宁造成的LSD1调节对雄激素受体(AR)进行调整，且可以在其中AR起作用的癌症如前列腺癌、睾丸癌和脑癌中具有治疗潜能。Lee等人((2006)Chem.Biol.13：563-567)报导了，强内心百乐明在一些癌症系中去抑制Egr-1基因表达。收集了Egr-1在许多背景中是肿瘤抑制基因的一批证据(参见例如，Calogero et al.(2004)Cancer Cell International 4:1 EGR-1的外源表达在原始癌细胞系中导致生长停滞和最终细胞死亡；Lucerna等人(2006)Cancer Research 66,6708-6713示出了Egr-1的持续表达在一些模型中造成了抗血管生成效果并抑制了肿瘤生长；Ferraro等人((2005)J.Clin.Oncol.Mar 20;23(9):1921-6)报导了，Egr-1在肺癌患者中以更高的复发风险下调且可能对治疗的抗性更高。因此，通过抑制LSD1提高Egr-1表达对于一些癌症是治疗途径。最近的研究还牵涉脑癌中的LSD1(Schulte et al.(2009)Cancer Res.Mar1;69(5):2065-71)。其他研究牵涉乳腺癌中的LSD1(Lims et al.Carcinogenesis.2009Dec 30.[在印刷之前电子出版（Epub ahead of print）]PMID：20042638)。
因此，一批证据牵涉大量癌症中的LSD1，这表明LSD1是用于癌症的治疗靶。本发明人发现了可用于治疗其中LSD1牵涉为治疗靶如癌症的疾病的一类LSD1抑制剂。因此，本发明的苯基环丙基胺化合物可用于治疗这种疾病。
最近的研究还牵涉病毒感染和再活化中的LSD1。特别地，示出了，LSD1的药理抑制剂如反苯环丙胺和LSD1的siRNA击倒导致在潜伏期之后病毒感染下降和再活化下降(Liang et al.(2009)Nat.Med.15：1312-1317)。因此，认为本发明化合物可以用于治疗或预防病毒感染。此外，认为本发明的化合物可治疗或预防潜伏期之后的病毒再活化。
在文献中报导的先前研究指示，苯基环丙基胺的胺基团上的取代降低了化合物抑制胺氧化酶的能力，胺氧化酶与LSD1具有显著的结构同源性。例如，Zirkle等人((1962)J.Med.Chem.1265-1284)发现，胺基团上的甲基取代基稍微降低了活性，而利用较大的烷基基团和具有环体系的基团如芳烷基的取代显著降低了MAO活性。本发明的发明人出乎意料地发现，芳基环丙基胺的胺基团上的各种取代基产生了有效的LSD1抑制剂。此外，在具有芳族基团的苯基环丙基氨基核的苯环上的对位中具有取代基的式1的化合物获得高活性和选择性的化合物。本发明的结果表明，如本文中所述对芳基环丙基胺核进行进一步改性可获得有效的LSD1抑制剂。作为本发明的有效的选择性LSD1抑制剂还企图杂芳基环丙基胺衍生物(其中(A)是杂芳基的式1的化合物或其中(W)是杂芳基的式2的化合物)。实施例示出了与MAO-A和MAO-B相比，选择性抑制LSD1的化合物。因此，本发明人鉴定了新的一类含芳基和杂芳基环丙基胺的LSD1抑制剂，其对于LSD1，癌症学中生物相关的靶具有出乎意料的潜能和选择性。
本说明书提及的所有公开和专利申请指示本发明所属领域的技术人员的水平。通过参考将所有公开和专利申请并入本文中至仿佛通过参考将每个单独的公开或专利申请具体且单独地指示而并入的程度。仅提及所述公开和专利申请不一定构成它们是本申请的现有技术的许可。
尽管为了便于理解，通过例示和实施例对上述本发明进行了详细地说明，但是很明显，可以在附权利要求书的范围内实践特定的改变和修改。

Claims (35)

1.式1的化合物或者其对映体、非对映体或混合物或者其药用盐或溶剂化物：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
1
其中：
(A)是杂芳基或者芳基；
每个(A’)，如果存在的话，独立地选自芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂环基、芳氧基、卤素、烷氧基、卤代烷基、环烷基、卤代烷氧基和氰基，其中每个(A’)利用0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基取代：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基；
X是0、1、2或者3；
(B)是环丙基环，其中(A)和(Z)与(B)的不同碳原子共价结合；
(Z)是-NH-；
(L)选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-；并且
(D)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或者所述苯并环烷基具有0、1、2或3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
条件是排除下列化合物：
N-(2-苯基环丙基)-环戊胺；
10,11-二氢-N-(2-苯基环丙基)-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-胺；和反式-N-(2-苯基环丙基)-环己胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，(D)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的环烷基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，(L)是单键且(D)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的苯并环烷基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，(A)是苯基基团。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，X是1，且(A’)是芳基基团或者芳基烷氧基基团，其中所述(A’)具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，X是1，且(A’)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的苯基基团：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，X是1，且(A’)是具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基的苄氧基基团：卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳基烷氧基、烷基、烷氧基、酰氨基、-CH2C(=O)NH2、杂芳基、氰基、磺酰基和亚磺酰基。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，X是0。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，(L)是单键。
10.根据权利要求1、2或4至9中任一项所述的化合物，其中，(L)选自：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2-。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，(D)基团具有1、2或者3个独立地选自下述的取代基：-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、烷基、卤素、酰氨基、氰基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
12.根据权利要求1至3或5至11中任一项所述的化合物，其中，(A)是杂芳基基团。
13.根据权利要求1至3或5至12中任一项所述的化合物，其中，(A)选自：吡啶基、嘧啶基和苯硫基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下述或其药用盐或溶剂化物：
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-4,5-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
6-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
6-氯-N-((反式)-2-苯基环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-苯基环丙基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
7-甲氧基-N-((反式)-2-苯基环丙基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺；
N-((反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-((反式)-2-(4'-氯联苯基-4-基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
6-甲氧基-N-((反式)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
N-反式-(2-环己基乙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(3-环己基丙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-N-(2-环庚基乙基)-2-苯基环丙胺；
(反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；
N-((反式)-2-(4-(3-溴苄氧基)苯基)环丙基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；
(反式)-2-(3'-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；
(反式)-2-(4'-氯联苯基-4-基)-N-(2-环己基乙基)环丙胺；
(反式)-N-(2-环己基乙基)-2-(3'-甲氧基联苯基-4-基)环丙胺；
N-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺；和
1-((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基氨基)环丙烷甲酰胺。
15.一种药物组合物，包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和药用载体。
16.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求15所述的药物组合物。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防癌症。
18.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求15所述的药物组合物。
19.根据权利要求17所述的化合物或权利要求17所述的药物组合物或权利要求18所述的方法，其中，所述癌症选自：乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌、睾丸癌、脑癌、皮肤癌和血癌。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防病毒感染。
21.一种治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或者权利要求15所述的药物组合物。
22.根据权利要求20所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物或权利要求21所述的方法，其中，所述病毒感染是疱疹病毒感染。
23.根据权利要求22所述的化合物或权利要求22所述的药物组合物或权利要求22所述的方法，其中，所述疱疹病毒感染由选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒造成和/或与选自HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒的疱疹病毒相关。
24.根据权利要求20所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物或权利要求21所述的方法，其中，所述病毒感染由HIV造成和/或与HIV相关。
25.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或权利要求15所述的药物组合物，用于治疗或预防潜伏期后的病毒再活化。
26.一种治疗或预防潜伏期后的病毒再活化的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或者权利要求15所述的药物组合物。
27.根据权利要求25所述的化合物或权利要求25所述的药物组合物或权利要求26所述的方法，其中，再活化的所述病毒是疱疹病毒。
28.根据权利要求27所述的化合物或权利要求27所述的药物组合物或权利要求27所述的方法，其中，所述疱疹病毒选自：HSV-1、HSV-2和爱泼斯坦-巴尔病毒。
29.根据权利要求25所述的化合物或权利要求25所述的药物组合物或权利要求26所述的方法，其中，再活化的所述病毒是HIV。
30.一种抑制LSD1活性的方法，所述方法包括以足以抑制LSD1活性的量对需要治疗的患者给予治疗有效量的包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和药用载体的组合物。
31.一种用于识别作为LSD1的选择性抑制剂的化合物的方法，所述方法包括：选择或提供作为取代的杂芳基环丙基胺或者取代的芳基环丙基胺的化合物、以及确定所述化合物抑制LSD1和MAO-A和/或MAO-B的能力，其中，将与MAO-A和/或MAO-B相比在更大程度上抑制LSD1的化合物识别为LSD1选择性抑制剂，且进一步地，其中，在式2中如下限定所述取代的杂芳基环丙基胺或所述取代的芳基环丙基胺：
(R3)-(W)-(环丙基)-(NH)-(L’)-(R4)
2
其中：
(R3)存在或不存在，当存在时，(R3)选自：芳基烷基、芳基烷氧基、杂环基烷基和杂环基烷氧基，其中所述(R3)基团具有0、1、2或者3个独立地选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基；
(W)是芳基或者杂芳基基团，其中所述(W)具有0、1或2个选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基；
(L’)是式-(CH2)n-的接头，其中n选自：0、1、2、3、4、5或者6；并且
(R4)是脂族碳环基团或者苯并环烷基，其中所述脂族碳环基团或所述苯并环烷基具有0、1、2或者3个选自下述的取代基：卤素、烷基、烷氧基、碳环基、环烷基、环烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基氨基、酰氧基、烷硫基、环烷硫基、炔基、氨基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、氰基、氰酰、卤代芳基、羟基、杂环基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、异氰酰、异硫氰酰、硝基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代羰基、硫氰酰、三卤代甲烷亚磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基和C-酰氨基。
32.一种药物组合物，包含权利要求31中限定的式2的LSD1选择性抑制剂和药用载体。
33.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括对需要治疗或预防的患者给予治疗有效量的根据权利要求32所述的药物组合物。
34.根据权利要求1至14、17、19、20、22至25或27至29中任一项所述的化合物或者权利要求15、17、19、20、22至25、27至29或32中任一项所述的药物组合物或者权利要求16、18、19、21至24、26至30或33中任一项所述的方法，由此将所述化合物或所述药物组合物与抗增殖药物、抗癌药物、细胞稳定药物、细胞毒素药物和/或放射疗法组合给予。
35.根据权利要求16、18、19、21至24、26至30、33或34中任一项所述的方法，其中，所述患者是人。
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