JP2019512546A - Kdm1a標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ - Google Patents
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Abstract
Description
明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、逆の意味が指定されない限り、次の用語は以下に示される意味を有する。
in vitro:生体環境外であり、すなわちin vivoではない。
遊離KDM1A:試料中に存在する酵素活性KDM1A酵素、すなわちKDM1A阻害剤が結合していないKDM1Aである。遊離KDM1Aは、KDM1A化学プローブへの結合に利用可能である。
標的会合:KDM1A阻害剤の標的会合は、KDM1A阻害剤によるKDM1Aの占有度の目安である。
抗体は、本明細書において使用される場合、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびキメラ抗体、ならびにFab断片、ScFvおよび同様のものを含むことを意図する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載のような方法における使用のためのKDM1A化学プローブとして使用され得る化合物に関する。
P−L−Z (I)
の化合物またはその塩を提供し、
式中、
Pは、タグまたは標識であり;
Lは、二価C6〜100炭化水素基であり、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子により任意選択で置き換えられ、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−および−NR1−SO2−からなる群から独立して選択される基により任意選択で置き換えられており、Lは、PとZとの間に少なくとも6原子の距離を与え;
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;
Zは、KDM1A阻害剤の基である。
式(I)の化合物において、KDM1A阻害剤は、不可逆的KDM1A阻害剤または可逆的KDM1A阻害剤であってもよい。好ましくは、KDM1A阻害剤は、不可逆的KDM1A阻害剤であり、したがって、Zは、好ましくは不可逆的KDM1A阻害剤の基である。
好ましくは、KDM1A阻害剤は、選択的なKDM1A阻害剤、例えば選択的な不可逆的KDM1A阻害剤である。本明細書において使用される場合、「選択的KDM1A阻害剤」は、他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼ、特にMAO−AおよびMAO−Bよりも、KDM1Aに対して少なくとも10倍の選択性を示す。より好ましくは、化合物は、他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼ、特にMAO−AおよびMAO−Bよりも、KDM1Aに対して少なくとも30倍、さらにより好ましくは、他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼ、特にMAO−AおよびMAO−Bよりも、KDM1Aに対して少なくとも50倍の選択性を示す。KDM1Aならびに他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼ、特にMAO−AおよびMAO−Bを阻害する化合物の能力は、好ましくは、添付の実施例に記載のアッセイに従って決定される。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、任意選択で置換され;
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Bは、任意選択で置換され;
mは、0または1であり;
Yは、結合、−(C1〜4アルキレン)−O−、−(C1〜4アルキレン)−NR2−、−(C0〜4アルキレン)−C(=O)−NR2−、または−(C0〜4アルキレン)−NR2−C(=O)−であり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
Dは、水素、−(C1〜4アルキレン)−CO−NR3R4、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、それぞれ任意選択で置換され;
R3およびR4は、それぞれ、水素、C1〜4アルキルおよび−(C0〜4アルキレン)−シクリルから独立して選択され、−(C0〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、任意選択で置換され、または、R3およびR4は、互いに連結して、それらが結合しているN原子と共にヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、N、OおよびSから選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を含有してもよく、また任意選択で置換され;
シクロプロピル環上の基−(B−Y)m−A−および−NH−Dは、トランス配置にある。
いくつかの実施形態において、Dは、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、例えば、Dは、任意選択で置換されたピペリジニル、好ましくは任意選択で置換された4−ピペリジニルである。
いくつかの実施形態において、Dは、−(C1〜4アルキレン)−ヘテロアリール、好ましくは−CH2−ヘテロアリールであり、−(C1〜4アルキレン)−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールおよび−CH2−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、任意選択で置換されている。好ましくは、Dにおけるヘテロアリールは、任意選択で置換された単環式5員または6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Dは、式
Z1中、Yは、結合、−(C1〜4アルキレン)−O−、−(C1〜4アルキレン)−NR2−、−(C0〜4アルキレン)−C(=O)−NR2−、または−(C0〜4アルキレン)−NR2−C(=O)−である。Y基に関して両方の配向が可能であるが、好ましくは、Y基は、それぞれO、NR2またはC(=O)基を介してAに連結し、アルキレン基を介してBに連結する。
Z1中、Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、任意選択で置換されている。Aに関連して、アリールおよびヘテロアリールは、以下で定義されるアリールまたはヘテロアリール基に関する。さらに、Aに関連して、アリールおよびヘテロアリールはまた、少なくとも1つの芳香環を含む環系を包含する。したがって、非芳香族炭素環またはヘテロ環式環に融合したフェニル等の芳香環またはピリジル等のヘテロ芳香環を含む環、例えば2,3−ジヒドロベンゾフランもまた含まれる。好ましくは、分子の残りの部分に対する環Aの2つの結合点は、芳香環上にある。
Z1中、Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Bは、任意選択で置換されている。好ましくは、Bは、アリールまたはヘテロアリールであり、Bは、任意選択で置換されている。より好ましくは、Bは、任意選択で置換されたアリール、好ましくは任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Bは、非置換フェニルである。
本発明は、さらに、上で定義されたような式(I)の化合物を提供し、式中、Zは、式Z2
本発明は、さらに、上で定義されたような式(I)の化合物を提供し、式中、Zは、式Z3aまたはZ3b
本発明は、さらに、上で定義されたような式(I)の化合物を提供し、式中、Zは、式Z5aまたはZ5b:
式(I)の化合物中、Pは、タグまたは標識である。式(I)の化合物において使用され得るタグまたは標識の例は、以下の対応するセクションにおいてより詳細に説明されるタグおよび標識を含む。
好ましくは、式(I)の化合物中、Lは、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、もしくは−O−C(=O)−であり、好ましくは、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1〜18の整数であり、xおよびyの他方は、0〜17の整数であるが、但し、x+yは、4〜18であり、好ましくは、x+yは、6〜16であり、qおよびrのそれぞれは、1〜5から独立して選択される整数である)の基を含む。
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1〜18の整数であり、xおよびyの他方は、0〜17の整数であるが、但し、x+yは、4〜18であり、好ましくは、x+yは、6〜16であり、qおよびrのそれぞれは、1〜5から独立して選択される整数である)の基を含む。
X1は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−、−NR1−SO2−または−O−であり;
X2は、C0〜5アルキレンであり;
X3は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンは、それぞれ任意選択で置換されている。
好ましくは、X2は、C1〜5アルキレン、より好ましくは−(CH2)1〜5−である。
好ましくは、Lは、式X1−X2−X3の基を含み、X1−X2−X3は、式:
本発明によるKDM1A化学プローブとしての使用に特に好ましい化合物は、式(II)の化合物を含む。
式中、
Pは、タグまたは標識であり;
Dは、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、それぞれ任意選択で置換され;
L1は、二価C6〜90炭化水素基であり、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子により任意選択で置き換えられ、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−および−NR1−SO2−からなる群から独立して選択される基により任意選択で置き換えられており、L1は、PとX1との間に少なくとも3原子の距離を与え;
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;
X1は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−、−NR1−SO2−または−O−であり;
X2は、C0〜5アルキレンであり;
Z1およびZ2の一方は、CHまたはNであり、Z1およびZ2の他方は、CHであり;
sおよびtは、それぞれ0、1および2から独立して選択され;
R5およびR6は、出現する毎に、C1〜4アルキル、ハロ、−NH2、−NRaRc、−CN、−OH、−ORc、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−およびC1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルから独立して選択され;
Raは、水素、C1〜4アルキルおよびハロC1〜4アルキルから選択され;
Rcは、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、およびC1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルから独立して選択され;
シクロプロピル環上のフェニルおよび−NH−D基は、トランス配置にある。
本書全体を通して、シクロプロピル環上の記号RおよびSは、この環上の絶対配置を指定することを意図する。
いくつかの実施形態において、式(II)または(IIa)の化合物中、Dは、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルであり、例えば、Dは、任意選択で置換されたピペリジニル、好ましくは任意選択で置換された4−ピペリジニルである。
いくつかの実施形態において、式(II)または(IIa)の化合物中、Dは、−(C1〜4アルキレン)−ヘテロアリール、好ましくは−CH2−ヘテロアリールであり、−(C1〜4アルキレン)−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールおよび−CH2−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、任意選択で置換されている。好ましくは、Dにおけるヘテロアリールは、任意選択で置換された単環式5員または6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Dは、式
さらなる態様において、本発明は、式(III)の化合物、またはその塩を提供し、
特に好ましい化合物は、式(IIIa)の化合物、またはその塩であり、
好ましくは、式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の化合物中、X1は、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり、より好ましくは、X1は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−SO2−NH−または−NH−SO2−であり、さらにより好ましくは、X1は、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−であり、さらにより好ましくは、X1は、−NHC(=O)−である。
好ましくは、式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の化合物中、X1−X2は、式
好ましくは、式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の化合物中、Z1およびZ2のそれぞれがCHである。
いくつかの実施形態において、sおよびtのそれぞれが0である。
X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、もしくは−O−C(=O)−であり、好ましくは、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1〜18の整数であり、xおよびyの他方は、0〜17の整数であるが、但し、x+yは、4〜18であり、好ましくは、x+yは、6〜16であり、qおよびrのそれぞれは、1〜5から独立して選択される整数である)の基である。
X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1〜18の整数であり、xおよびyの他方は、0〜17の整数であるが、但し、x+yは、4〜18であり、好ましくは、x+yは、6〜16であり、qおよびrのそれぞれは、1〜5から独立して選択される整数である)の基である。
X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である)の基である。
式中、
Pは、タグまたは標識であり;
Dは、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、それぞれ任意選択で置換され、好ましくは、Dは、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、それぞれ任意選択で置換され、より好ましくは、Dは、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、−CH2−ヘテロシクロアルキルであり、−CH2−ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキルは、任意選択で置換され、または、Dは、−CH2−ヘテロアリールであり、−CH2−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、任意選択で置換され;
L1は、式X4−X5の基であり、X4は、Pに連結し、X5は、X1に連結し、
X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である)の基であり;
X1は、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり、好ましくは、X1は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−SO2−NH−または−NH−SO2−であり、より好ましくは、X1は、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−であり、さらにより好ましくは、X1は、−NHC(=O)−であり;X2は、C1〜5アルキレン、好ましくは−(CH2)1〜5−であり;より好ましくは、X1−X2は、式
Z1およびZ2のそれぞれがCHであり;
sおよびtのそれぞれが0である。
Pは、タグまたは標識であり;
L1は、式X4−X5の基であり、X4は、Pに連結し、X5は、X1に連結し、
X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは、1〜5の整数である)の基であり;
X1は、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり、好ましくは、X1は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−SO2−NH−または−NH−SO2−であり、より好ましくは、X1は、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−であり、さらにより好ましくは、X1は、−NHC(=O)−であり;X2は、C1〜5アルキレン、好ましくは−(CH2)1〜5−であり;より好ましくは、X1−X2は、式
Z1およびZ2のそれぞれがCHであり;
sおよびtのそれぞれが0である。
C1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、−NH2、−NRaRc、−NO2、ハロ、ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−、−CN、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NRaRc、−NRa−C(=O)−Rc、−S(=O)−Rc、−S(=O)2−Rc、−NRa−S(=O)2−Rc、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NRaRc、−OH、−ORc、−C(=O)−Rc、−C(=O)−OH、−C(=O)−ORc、−O−C(=O)−Rc、−NRa−C(=O)−ORc、−O−C(=O)−NRaRcを含み、式中、
各RaおよびRbは、水素、C1〜4アルキルおよびハロC1〜4アルキルから独立して選択され;
各Rcは、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、およびC1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Pは、標識である。いくつかの実施形態において、Pは、蛍光標識である。いくつかの実施形態において、Pは、フルオレセインまたフルオレセイン誘導体である。
したがって、式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の化合物中、X4が、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;Pが、ビオチンまたはビオチン誘導体であることが好ましい。
式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の化合物中、P−X4−が以下に列挙される基から選択されることがさらにより好ましい。
式(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の化合物中、P−X4−が
本発明は、一般的および/または好ましい特徴/実施形態の任意の組合せを含む、上述の特徴または実施形態のありとあらゆる組合せに具体的に関連することを理解されたい。特に、本発明は、本明細書において開示される化合物の好ましい特徴/実施形態(好ましさの全ての度合いを含む)の全ての組合せに具体的に関連する。
好ましくは、KDM1A化学プローブは、他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼよりも、KDM1Aに対して少なくとも10倍、より好ましくは、他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼよりも、KDM1Aに対して少なくとも30倍、さらにより好ましくは、他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼよりも、KDM1Aに対して少なくとも50倍の選択性を示すべきである。少なくともX倍の選択性とは、例えば、KDM1AのIC50値が、例えば生化学的アッセイを使用して決定したとき、少なくとも、MAO−A、MAO−Bおよび他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼのIC50値のX分の1よりも低いことを意味する。
タグ:上で定義されたように、本明細書において、タグは、分子、例えばKDM1A化学プローブ内に組み込むことができ、その分子またはその分子を含む複合体の捕捉、回収、単離、精製または検出手順において認識および使用され得る部分を説明するために使用される。
好適なタグの例は、
− アビジン、ストレプトアビジンまたはストレプトアクチンにより認識され得るビオチン誘導体;および
− 抗ジゴキシゲニン抗体により認識され得るジゴキシゲニン誘導体
である。
その例は、
− Halo Tag(登録商標)技術により認識され得るハロアルカンタグもまた、好適なタグである。
− AviTag、SBP、Strep−tag/アビジン、ストレプトアビジン、ストレプタシン(streptacin)
− カルモジュリンタグ/カルモジュリン
− ポリグルタメートタグ/アニオン交換樹脂、例えばモノ−Q(EEEEEE)
− Eタグ/抗E−タグ抗体
− FLAGタグ/抗FLAG抗体
− HAタグ/抗HA抗体
− ポリヒスチジンタグ、例えば5〜10ヒスチジン、例えばニッケルまたはコバルトキレートが結合したHisタグ(HHHHHH)
− Mycタグ/抗Myc抗体
− TCタグ/FlAsHおよびReAsH二ヒ素化合物(CCPGCC)
− V5タグ/V5タグ抗体
− VSVタグ/VSVタグ抗体
− Mycタグ/抗Mycタグ抗体
− (ポリ)ヒスチジンタグ/キレート剤で機能化されたニッケルおよびコバルトセファロースまたはアガロース、例えばニッケルの場合イミノ二酢酸(Ni−IDA)およびニトリロ三酢酸(Ni−NTA)、およびカルボキシルメチルアスパルテート(Co−CMA)を含む。
− PNA(タンパク質核酸)、(修飾)DNA、(修飾)RNAタグ/相補的天然または合成PNA、(修飾)DNA、(修飾)RNAオリゴヌクレオチドを含む、合成オリゴヌクレオチドであってもよい。オリゴヌクレオチドタグは、相補(塩基対)配列を有する他のオリゴヌクレオチドにより認識され得る。
KDM1AまたはKDM1A含有複合体を捕捉するための好適な捕捉剤は、優先的には、KDM1AまたはKDM1A含有複合体に対する高特異性/高親和性抗体または抗体断片を含む。抗体は、市販のものであってもよく、または任意の既知の方法により生成もしくは合成されてもよい。
表面:上述のように、捕捉剤は、表面に結合し得る。これは、マイクロもしくはナノビーズ、マイクロタイタープレート、ナノストリング、ナノワイヤ、生物膜、ポリマーまたは任意の他の好適なマトリックスを含む、任意の好適な表面または固体担体であってもよい。
代替として、前記検出剤は、近接ライゲーションアッセイ技術を使用して信号を生成するために使用され得る合成オリゴヌクレオチドを含み得る。
前記(一次)検出剤は、KDM1A化学プローブ内のタグに対する、およびKDM1A化学プローブ結合複合体に対する、またはKDM1AもしくはKDM1A含有複合体に対する高い選択性および親和性を有する。好ましくは、前記(一次)検出剤は、高い特異性および高い親和性でKDM1A化学プローブまたはKDM1AもしくはKDM1A含有複合体内に組み込まれたタグを認識する抗体または結合タンパク質または他のマクロ(分子)(例えばアプタマー、アフィマー(affimer)等)等の結合分子を含む。本明細書において、抗体は、優先的にはモノクローナル抗体、または一本鎖コンストラクト、例えば組換えScFv、Fabまたはそれらの融合タンパク質である。KDM1AまたはKDM1A含有複合体を検出するために使用される抗体またはタンパク質抗体は、容易に到達可能なエピトープに対するものであるべきである。エピトープの到達可能性は、コンピュータ内でモデル化され、実施例において説明されるように免疫沈降法(IP)を使用してin vitroで試験され得る。好適なKDM1A抗体は、実施例において開示されており、代替の抗体もまた、前記好適な抗体を特定するための実施例において開示される戦略に従って特定され得る。また、代替の抗体は、到達可能なエピトープに対して、KDM1A複合体の一部であるKDM1A相互作用因子から形成することができる。RCOR1、HDAC1およびHDAC2は、KDM1Aと密接に相互作用するそのような因子の例である。
本発明の化学プローブは、本明細書においてより詳細に説明されるようなKDM1A阻害剤の標的会合を決定するための方法において使用され得る。本発明による方法は、典型的にはKDM1Aにより標的化されるヒストンマークのレベルまたは遺伝子発現における前記KDM1A阻害剤によりもたらされる変化の分析によるKDM1A会合の間接的決定に基づく、これまで一般的に使用されてきた方法とは対照的に、KDM1A阻害剤による標的占有の直接的評価を可能にする。
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、上記および添付の特許請求項の範囲において定義されるような化合物であるステップと;
(ii)前記試料または対象において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aの前記レベルを決定するステップと
を含む。
別の態様において、本発明は、試料中の遊離KDM1Aのレベルをin vitroで決定するための方法を提供し、前記方法は、
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、上記または添付の特許請求項の範囲において定義されるような化合物であるステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aの前記レベルを決定するステップと
を含む。
いくつかの実施形態において、前記標的会合の決定は、試料中の遊離KDM1Aレベルと参照試料中の遊離KDM1Aレベルとの間の比率を計算することを含む。
いくつかの実施形態において、前記標的会合の決定は、比率A/Bを計算することを含み、Aは、試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であり、Bは、参照試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率である。
第1の方法において、試料XにおけるTE(TEx)は、TEX=1−LEVELFree,X/LEVELTotal,Xとして計算することができ、式中、LEVELFree,Xは、試料X中の遊離KDM1Aのレベルであり、LEVELTotal,Xは、試料X中の全KDM1Aのレベルである。この計算方法は、遊離および全KDM1Aの検出効率が等しいという条件で使用され得る。
RX=LEVELFree,X/LEVELTotal,Xであり、RREF=LEVELFree,REF/LEVELTotal,REFであり、
LEVELFree,Xは、試料X中の遊離KDM1Aのレベルであり、LEVELTotal,Xは、試料X中の全KDM1Aのレベルであり、LEVELFree,REFは、参照試料中の遊離KDM1Aのレベルであり、LEVELTotal,REFは、参照試料中の全KDM1Aのレベルである。
RFree=LEVELFree,X/LEVELFree,REFであり、RTotal=LEVELTotal,X/LEVELTotal,REFである。
TEX(%)=100−((RX(%)/RREF(%))×100)であり、式中、RX(%)=(LEVELFree,X/LEVELTotal,X)×100であり、RREF(%)=(LEVELFree,REF/LEVELTotal,REF)×100である。
(i)KDM1Aを本発明の化学プローブに接触させる、または曝露するステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iii)参照試料中の遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iv)試料中の遊離KDM1Aレベルと参照試料中の遊離KDM1Aレベルとの間の比率を計算するステップと;
(v)ステップ(iv)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップと
を含む。
別の態様において、本発明は、試料中のKDM1Aの阻害剤の標的会合をin vitroで決定するための方法を提供し、前記方法は、
(i)KDM1Aを本発明の化学プローブに接触させる、または曝露するステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iii)前記試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iv)試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルとの間の比率を計算するステップと;
(v)ステップ(iv)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップと
を含む。
別の態様において、本発明は、試料中のKDM1Aの阻害剤の標的会合をin vitroで決定するための方法を提供し、前記方法は、
(i)KDM1Aを本発明の化学プローブに接触させる、または曝露するステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iii)前記試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iv)参照試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(v)前記参照試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(vi)比率A/Bを計算するステップであって、Aは、試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であり、Bは、参照試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であるステップと;
(vii)ステップ(vi)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップと
を含む。
いくつかの実施形態において、試料は、KDM1A阻害剤にin vitroで曝露または接触されている。
上記方法のステップ(i)において、KDM1Aは、本発明の化学プローブに接触される、または曝露される。本明細書に記載のような式(I)、(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)の任意の化合物が、上記方法における化学プローブとして使用され得る。添付の実施例において、式(I)、(II)、(IIa)、(III)または(IIIa)(式中、Pは、ビオチンである)の化学プローブが使用されているが、式(I)(または式II、IIa、IIIもしくはIIIa)の他の異なるタグ付け/標識化KDM1A化学プローブ(ビオチンは、式(I)の化合物に関連して上で定義されたような別のタグまたは標識Pで置き換えられている)が使用されてもよい。上記のタグおよび標識という表題のセクションにおいて、ビオチンの代わりに本発明の化学プローブにおいて使用され得るタグおよび標識の例が言及されている。同様に、実施例において説明されているような化学プローブにおいて示されるもの以外の異なるKDM1A阻害剤基Zを含有する他の化学プローブが使用されてもよい。好ましくは、Zは、不可逆的KDM1A阻害剤の基であるべきである。KDM1A化学プローブを調製するために使用され得るKDM1A阻害剤の例は、上記のKDM1A化学プローブのセクションにおいて開示されている。KDM1A阻害剤の追加的な例は、以下のKDM1A阻害剤のセクションにおいて議論されており、それらもまた、KDM1A化学プローブを生成するために使用され得る。得られるKDM1A化学プローブは、上で議論されたように、本発明の方法における使用のための他の標的に比べて、適切なKDM1A阻害効力および選択性を示すべきである。
いくつかの実施形態において、本発明の化学プローブ中、Pはタグであり、化学プローブは、タグに対する好適な捕捉または検出剤により捕捉または検出される。捕捉および/または検出剤の性質は、使用されるタグに依存する。タグおよび対応する捕捉または検出剤の例は、「タグおよび標識」のセクションでより詳細に説明されている。
いくつかの実施形態において、全KDM1Aのレベルの決定は、全KDM1Aを捕捉または検出するための、KDM1Aのエピトープに特異的な第1の抗体の使用を含む。いくつかの実施形態において、全KDM1Aのレベルの決定は、全KDM1Aを捕捉または検出するための、KDM1Aのエピトープに特異的な第2の抗体の使用を含み、前記第2の抗体の前記エピトープは、第1の抗体の前記エピトープとは異なる。
本発明の上記方法において使用される抗体の選択基準は、本発明の方法と共に使用するために選択される検出技術に依存する。考慮されるべき要因は、特異性、親和性、近接性および立体障害性を含み、これは、抗体またはプローブの結合の相互干渉の可能性、およびそれを含有するタンパク質複合体内の天然酵素を認識する抗体の可能性を含む。
mAb−825:
ヒトKDM1A配列(UNIPROT ID O60341−1)のプロリン60(P60)に近接するN末端領域に位置し、ペプチド#LSD1 Blocking Peptide−2184特異性(Cell Signaling)によりブロックされる、本明細書においてEP1と指定されるエピトープを標的化するウサギN末端mAb−KDM1A(Cell Signaling、#2184)。
マウスC末端mAb−KDM1A(Abcam #ab53269)。この抗体は、C末端領域に位置し、ヒトKDM1AのAA832〜847に対応するAMYTLPRQATPGVPAQを含む、本明細書においてEP2と指定されるエピトープを標的化する。
エピトープEP1およびEP2を認識するKDM1Aに対するさらなる抗体は、当技術分野において知られている方法によって容易に開発され得る。特に、これらのエピトープに結合する抗体は、本明細書に記載の抗体と競合する、または上述のペプチドによりブロックされる能力によって特定され得る。上記エピトープEP1およびEP2に含まれる配列は、ヒト、ラットおよびマウスを含む異なる種におけるKDM1Aタンパク質中の高度保存領域に対応する。
本発明は、一般的および/または好ましい特徴/実施形態の任意の組合せを含む、上述の特徴または実施形態のありとあらゆる組合せに具体的に関連することを理解されたい。特に、本発明は、上で開示される方法の好ましい特徴/実施形態(好ましさの全ての度合いを含む)の全ての組合せに具体的に関連する。
本明細書に記載のKDM1A化学プローブはまた、例えば固定透過処理された細胞または組織に対する化学組織化学(chemohistochemistry、CHC)、化学蛍光またはフローサイトメトリーを使用した、遊離KDM1Aの空間分布の分析にも使用され得る。概念は免疫組織化学(IHC)と同様であり、化学プローブを細胞または組織試料に接触させ、組み込まれたタグまたは標識により化学プローブの空間分布を可視化することを含む。
(i)KDM1Aを本発明の化学プローブに接触させる、または曝露するステップと;
(ii)化学プローブの検出により、前記試料中の前記遊離KDM1Aの空間分布を可視化するステップと
を含む。
KDM1A結合化学プローブの検出による試料中の遊離KDM1Aの空間分布の分析は、標識(上述の通り)が化学プローブに組み込まれる場合直接的となり得、または、タグ(上述の通り)が組み込まれる場合間接的となり得るが、タグは一方で、標識を組み込んだ薬剤、または前述のように検出剤もしくは検出系を使用して検出され得る信号を生成する任意の他の実体により検出され得る。
空間分布はまた、試料の構造的完全性を保存する試料においても評価され得、例えば、KDM1A CHC法は組織切片に対して実行されてもよく、さらにこれは、従来のIHCと組み合わされてもよく、これによって、細胞または組織試料中の遊離および全KDM1Aタンパク質の空間分布の評価が可能となる。KDM1A CHC法はまた、例えばKDM1A標的会合の後に上方制御されると予測されるタンパク質を検出するために、他のタンパク質に対するIHCと組み合わされてもよく、標的会合およびその下流効果の同時検出が可能となる。
したがって、本発明は、KDM1Aの相互作用因子をin vitroで決定するための方法に関し、前記方法は、
(i)試料を本発明による化学プローブ(例えば添付の特許請求の範囲の化学プローブ)に接触させる、または曝露するステップと;
(ii)化学プローブ結合KDM1A含有複合体を単離するステップと;
(iii)KDM1Aの前記相互作用因子を特定するステップであって、前記相互作用因子は、核酸および/またはポリペプチドであるステップと
を含む。
本発明の化学プローブは、標準化学を含む様々な方法により作製され得る。例示的な一般的合成法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物の調製を、実施形態のセクションにおいてより詳細に説明する。
生成し得るX1aおよびX1bとして便利な反応性官能基を有する。
さらに、本発明のいくつかの化合物はまた、標準実験条件下で有機化学における周知の反応を使用して、1つまたはいくつかのステップにおいて官能基の適切な変換反応により式Iの他の化合物から得ることができる。
これらの相互変換反応のいくつかは、実施例においてより詳細に説明される。当業者に明らかなように、これらの相互変換反応は、式Iの化合物、およびその任意の好適な合成中間体に対して行うことができる。
KDM1A阻害剤
本発明の方法、アッセイおよび化学プローブは、KDM1A阻害剤の標的会合を決定するために使用され得る。
R6は、−Hおよびアルキルから選択され;
R7は、−H、アルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R8は、−C(=O)NRxRyおよび−C(=O)Rzから選択され;
Rxは、存在する場合、−H、アルキル、アルキニル、アルケニル、−L−炭素環、−L−アリール、−L−ヘテロシクリルから選択され、これらは全て任意選択で置換され;
Ryは、存在する場合、−H、アルキル、アルキニル、アルケニル、−L−炭素環、−L−アリール、−L−ヘテロシクリルから選択され、これらは全て任意選択で置換され;
Rzは、存在する場合、−H、アルコキシ、−L−炭素環、−L−ヘテロ環、−L−アリールから選択され、アリール、ヘテロシクリル、または炭素環は任意選択で置換され;
各Lは、飽和、部分飽和、または不飽和であってもよく、−(CH2)n−(CH2)n−、−(CH2)nC(=O)(CH2)n−、−(CH2)nC(=O)NH(CH2)n−、−(CH2)nNHC(=O)O(CH2)n−、−(CH2)nNHC(=O)NH(CH2)n−、−(CH2)nNHC(=S)S(CH2)n−、−(CH2)nOC(=O)S(CH2)n−、−(CH2)nNH(CH2)n−、−(CH2)nO(CH2)n−、−(CH2)nS(CH2)n−、および−(CH2)nNHC(=S)NH(CH2)n−から独立して選択され、各nは、0、1、2、3、4、5、6、7、および8から独立して選択され、任意選択で置換されたとは、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、カルボシクリル、シアノ、シアナト、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから独立して選択されるゼロまたは1〜4個の任意選択の置換基を指す。
好ましくは、式(A)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
N−シクロプロピル−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}プロパンアミド;
2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−N−プロパ−2−イニルアセトアミド;
N−イソプロピル−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−(tert−ブチル)−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン;
2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}プロパンアミド;
メチル2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}プロパノアート;
N−シクロプロピル−2−{メチル[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
2−{メチル[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−メチル−trans−2−(フェニルシクロプロピルアミノ)プロパンアミド;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン;
1−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン;
1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン;
2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−({(trans)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−N−シクロプロピルアセトアミド、
N−[(trans)−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロピル]}−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミン、
N−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
N−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
N−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
2−((trans)−2−(4−ピリジン−3−イルフェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン、および
2−((trans)−2−(3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン、
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(B)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
R6は、−Hおよびアルキルから選択され;
R7は、−H、アルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R8は、−L−ヘテロシクリルであり、前記−L−ヘテロシクリルの環もしくは環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−L−アリール、−L−ヘテロシクリル、−L−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから選択される0〜3個の置換基を有し;または、
R8は、−L−アリールであり、前記−L−アリールの環もしくは環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−L−アリール、−L−ヘテロシクリル、−L−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから選択される1〜3個の置換基を有し;
各Lは、−(CH2)n−(CH2)n−、−(CH2)nNH(CH2)n−、−(CH2)nO(CH2)n−、および−(CH2)nS(CH2)n−から独立して選択され、各nは、0、1、2、および3から独立して選択される。
好ましくは、式(B)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
(trans)−N−(4−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミニウム;
4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(trans)−N−(4−シアノベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミニウム;
(trans)−2−フェニル−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロプロパンアミニウム;
(trans)−2−フェニル−N−(ピリジン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(ピリジン−3−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(ピリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(チアゾール−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミニウム;
(trans)−N−(2−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(キノリン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
2−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−3−オール;
(trans)−N−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
4−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(trans)−N−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(キノリン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(キノリン−3−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((5−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3H−インドール−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
3−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(trans)−N−(2−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
3−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
(trans)−N−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4,7−ジメトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−2,3−ジメチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−2,5−ジメチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−クロロ−4,5−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−クロロ−3,4−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,4−ジメトキシ−6−メチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,5−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,3−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−クロロ−3−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((1H−インドール−5−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−メトキシベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(C)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
(A’)X−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
(C)
式(C)中、(A)は、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各(A’)は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、各(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミド、およびスルフィニルから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基で置換され;
Xは、0、1、2、または3であり;
(B)は、シクロプロピル環であり、(A)および(Z)は、(B)の異なる炭素原子に共有結合し;
(Z)は、−NH−であり;
(L)は、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;
(D)は、−N(−R1)−R2、−O−R3、および−S−R3から選択され、式中、
R1およびR2は、R1およびR2が結合している窒素原子と共に相互連結してヘテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環は、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2、もしくは3個の置換基を有し、または
R1およびR2は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、R1およびR2上の置換基の合計は、0、1、2、もしくは3個であり、置換基は、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、およびフルオロから独立して選択され;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、R3は、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、およびフルオロから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基を有する。
好ましくは、式(C)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン;
N−シクロプロピル−N’−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]エタン−1,2−ジアミン;
N,N−ジメチル−N’−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)エタン−1,2−ジアミン;
(3R)−1−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3S)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3R)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)アミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
N1−シクロプロピル−N2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−シクロプロピル−N2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(trans)−2−(4−ブロモフェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
N1−((trans)−2−(テルフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(trans)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(trans)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(S)−1−(2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−(trans)−2−(イソブチルチオ)−エチル−2−フェニルシクロプロパンアミン、
N−trans−(2−エトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン、および
N−trans−(2−メトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン、
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N1−((trans)2−(2−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−4’’−イル−シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
4−((4−((trans)−2−(2−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)エチルアミノ)シクロプロピル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(D)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
(D)
式(D)中、(A)は、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各(A’)は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、各(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルフィニル、およびカルボキサミドから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基で置換され;
Xは、0、1、2、または3であり;
(B)は、シクロプロピル環であり、(A)および(Z)は、(B)の異なる炭素原子に共有結合し;
(Z)は、−NH−であり;
(L)は、−(CH2)mCR1R2−であり、式中、mは、0、1、2、3、4、5、または6であり、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素またはC1〜C6アルキルであり;
但し、(L)が−CH2−または−CH(CH3)−である場合、Xは0ではない。
好ましくは、式(D)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
2−((trans)−2−(4−(4−シアノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−シアノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
(R)−2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(S)−2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(R)−2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(S)−2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(R)−2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(S)−2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
2−(2−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−4’’−イル−シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
5’−((trans)−2−(2−アミノ−2−オキソエチルアミノ)シクロプロピル)−2’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、
5−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、
3−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
4−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
5−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、
5−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−2−メチルペンタンアミド、
4−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−2−メチルブタンアミド、
3−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
3−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
4−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
4−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
5−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、
5−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、および
4−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(E)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
X1およびX2は、独立してC(R2)またはNであり;
X3およびX4は、存在する場合、独立してC(R2)またはNであり;
(G)は、シクリル基であり;
各(R1)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L1−シクリル、−L1−アミノ、−L1−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され;
各(R2)は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L1−シクリル、−L1−アミノ、−L1−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され、各(R2)基は、1、2、もしくは3個の独立して選択される任意選択の置換基を有し、または、2個の(R2)基が一緒になって、1、2、もしくは3個の独立して選択される任意選択の置換基を有するヘテロシクリルもしくはアリール基を形成し、前記任意選択の置換基は、アルキル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、尿素、またはカルバメートから独立して選択され;
R3は、−Hまたは(C1〜C6)アルキル基であり;
各L1は、独立してアルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
nは、0、1、2、3、4または5である。
好ましくは、式(E)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
(trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(テルフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−4−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
(trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
(Trans)−2−(6−p−トリルピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−m−トリルピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
(Trans)−2−(6−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2,4−ジフルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2,4,6−トリフルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−クロロフェノール;
(Trans)−2−(6−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−3−メチルピリジン−2−イル)フェノール;
(trans)−2−(6−(3−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシベンゾニトリル;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−メチルフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−クロロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェノール;
(trans)−2−(6−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(trans)−2−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
(trans)−2−(6−(4−メチルチオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(2−(4−クロロフェニル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
4−(3−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4−(3−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(trans)−2−(2−メチル−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシベンゾニトリル;
(trans)−2−(6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2,3−ジフルオロフェノール;
(trans)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−3−クロロ−2−フルオロフェノール;
(trans)−2−(6−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(9H−カルバゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
6−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)インドリン−2−オン;
6−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2(3H)−オン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−スルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−フルオロビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−5−クロロビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−5−クロロ−4−フルオロビフェニル−3−オール;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−メトキシベンゾニトリル;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−2−イル)メタンスルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−ヒドロキシビフェニル−3−カルボニトリル;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシベンゾニトリル;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(6−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−3−イル)フェノール;
(Trans)−2−(5−(3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンアミン;
4−(6−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−3−イル)フェノール;
2−(6−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−3−イル)フェノール;
2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
2−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
3−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
2−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
3−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリミジン−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリミジン−2−イル)フェノール;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−2−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェニル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(F)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
(A’)X−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
(F)
式(F)中、(A)は、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各(A’)は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、各(A’)は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−CH2C(=O)NH2、ヘテロアリール、シアノ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基で置換され;
Xは、0、1、2、または3であり;
(B)は、シクロプロピル環であり、(A)および(Z)は、(B)の異なる炭素原子に共有結合し;
(Z)は、−NH−であり;
(L)は、単結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;
(D)は、脂肪族炭素環基またはベンゾシクロアルキルであり、前記脂肪族炭素環基または前記ベンゾシクロアルキルは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2、または3個の置換基を有する。
(A)は、アリールまたはヘテロアリールである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記ヘテロアリールは、好ましくはピリジニル、ピリミジニル、もしくはチオフェニルであり;および/または、
(A’)は、存在する場合、アリールもしくはアリールアルコキシである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記アリールアルコキシは、好ましくはベンジルオキシであり、その全ては、上記のように任意選択で置換されていてもよく;および/または、
(L)は、単結合である。
好ましくは、式(F)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−4,5−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
6−メトキシ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
6−クロロ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
7−メトキシ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
N−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
6−メトキシ−N−((trans)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−trans−(2−シクロヘキシルエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(3−シクロヘキシルプロピル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−シクロヘプチルエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)シクロプロパンアミン;
N−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
(Trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;および
1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(G)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
X1およびX2は、それぞれ独立してC(R2)またはNであり;
X3およびX4は、存在する場合、それぞれ独立してC(R2)またはNであり;
L1は、−NH−または−NH−CH2−であり;
Gは、シクリル基であり;
各R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L2−シクリル、−L2−アミノ、−L2−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され;
各R2は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L2−シクリル、−L2−アミノ、−L2−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され、各R2基は、1、2、または3個の独立して選択される任意選択の置換基を有し、さらに、隣接炭素原子に結合した2個のR2基が一緒になって、1、2、または3個の独立して選択される任意選択の置換基を有するヘテロシクリルまたはアリール基を形成してもよく;前記任意選択の置換基は、アルキル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、尿素またはカルバメートからそれぞれ独立して選択され;
R3は、−Hまたは(C1〜C6)アルキル基であり;
各L2は、アルキレンまたはヘテロアルキレンから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、4または5である。
好ましくは、式(G)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−クロロフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−p−トリルピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−m−トリルピリジン−2−アミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−クロロベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−クロロベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−メチルベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メチルベンジル)ピリジン−2−アミン;
3−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
4−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2−アミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)フェノール;
3−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;
4−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;
4−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)フェノール;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−エチニルフェニル)ピリジン−2−アミン;
N−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−アミン;
N−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)フェノール;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メチルベンジル)アニリン;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アニリン;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−クロロベンジル)アニリン;
3−(((4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(p−トリル)アニリン;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−クロロフェニル)アニリン;
3−((4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ベンゾニトリル;
N−(4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)−3−メトキシアニリン;
3−((4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ベンズアミド;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(H)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
(B)は、シクリル基または−(L1)−シクリル基であり、前記シクリル基または前記−(L1)−シクリル基に含まれるシクリル部分は、n個の置換基(R2)を有し;
(L1)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
(D)は、ヘテロアリール基または−(L2)−ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基または前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、1個の置換基(R1)を有し、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して分子の残りに共有結合し、または、前記(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して(L2)部分に共有結合し;
(L2)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
(R1)は、これらに限定されないが、−OH、−NH2、アミド、−S(O)2NH2、−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)NH2、−NH−C(=O)CH3、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2−NH2を含む水素結合基であり;
各(R2)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたは尿素から独立して選択され;
各(R3)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたは尿素から独立して選択され;
nは、独立して、0、1、2、3または4である。
(A)は、アリールまたはヘテロアリールである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記ヘテロアリールは、好ましくはピリジニルであり、および/または;
(B)は、−O−CH2−フェニルもしくはフェニルであり、そのそれぞれは、n個の置換基R2で任意選択で置換されていてもよく、および/または;
(D)は、単環式ヘテロアリール、好ましくはチアゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニル、より好ましくはオキサジアゾリルであり;および/または;
(R1)は、−NH2もしくは−NHCH3、より好ましくは−NH2である。
好ましくは、式(H)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N,N−ジメチル−1,3,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミン;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(J)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、1個または複数のR1で任意選択で置換され;
Bは、水素、R1または−L−Eであり;
Eは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、1個または複数のR2で任意選択で置換され;
Lは、結合、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜4アルキレンまたはヘテロC1〜4アルキレンであり;
Dは、4から7個のC原子を有するシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、1個または2個の置換基R3を有し、1個または複数のR4でさらに任意選択で置換され、シクロアルキル基は、任意選択で、
(a)フェニルまたはN、OおよびSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族ヘテロ環式環に融合し、前記融合フェニルまたは前記融合芳香族ヘテロ環式環は、任意選択で1個または複数のR5で置換され;あるいは、
(b)シクロアルキル基の任意の2個の非隣接環炭素原子を連結するリンカー基−(C(Ra)2)p−に結合し、式中、pは1または2であり、各Raは、独立して水素またはC1〜4アルキルであり;あるいは
(c)3から7員飽和炭素環式環、またはN、OおよびSから独立して選択される1から3個のヘテロ原子を含有する3から7員飽和へテロ環式環である第2の環に連結し、前記第2の環は、両方の環に共通する単一の炭素原子を介してシクロアルキル基と連結し、前記第2の環は、1個または複数のR6で任意選択で置換され;
各R1は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R2は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R3は、−NR7R8、−NHOH、−NR9COR10、−NR9SO2R10、−NR9COOR10、−NR9CONR7R8、−NR9SO2NR7R8、−OH、−CONR7R8 、オキソ、−C1〜4アルキレン−NR7R8、−C1〜4アルキレン−NHOH、−C1〜4アルキレン−NR9COR10、−C1〜4アルキレン−NR9SO2R10、−C1〜4アルキレン−NR9COOR10、−C1〜4アルキレン−NR9CONR7R8、−C1〜4アルキレン−NR9SO2NR7R8、−C1〜4アルキレン−OHおよび−C1〜4アルキレン−CONR7R8から独立して選択され;
各R4および各R6は、C1〜8アルキル、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、およびC1〜8アルコキシから独立して選択され;
各R5は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R7および各R8は、水素、C1〜8アルキル、R12R13N−C1〜8アルキルおよびヒドロキシC1〜8アルキルから独立して選択され、または、R7およびR8は、互いに連結して、それらが結合しているN原子と共に、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する飽和3から7員へテロ環式環を形成し、前記へテロ環式環の1個または複数のC原子は、任意選択で酸化されてCO基を形成し、前記へテロ環式環における1個または複数のS原子は、存在する場合、任意選択で酸化されて、独立してSO基またはSO2基を形成し、前記へテロ環式環は、1個または複数のR11で任意選択で置換され;
各R9は、水素およびC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R10は、C1〜8アルキル、ハロC1〜8アルキル、シクリルおよびシクリルC1〜8アルキルから独立して選択され、前記シクリルまたは前記シクリルC1〜8アルキルに含まれるシクリル部分は、1個または複数のR14で任意選択で置換され;
各R11は、C1〜8アルキル、ハロ、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシルおよび−NR12R13から独立して選択され;
各R12および各R13は、水素およびC1〜8アルキルから独立して選択され;
各R14は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択される。
(A)は、フェニル、チアゾリルもしくはピリジル、好ましくはフェニルであり、この環は、1個もしくは複数のR1で任意選択で置換されていてもよく、ならびに/または
(B)は、Hであり、ならびに/または
(R1)は、C1〜8アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、および尿素、より好ましくはハロ、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC3〜6シクロアルキルであり;ならびに/または
(D)は、D1、D2、D3およびD4から選択され、
(R3)は、−NR7R8、−NHOH、−NR9COR10、−NR9SO2R10、−NR9COOR10、−NR9CONR7R8、−NR9SO2NR7R8、−OH、−CONR7R8 、オキソ、−C1〜4アルキレン−NR7R8、−C1〜4アルキレン−OHおよび−C1〜4アルキレン−CONR7R8から、より好ましくは−NR7R8、−OH、−C1〜4アルキレン−NR7R8、および−C1〜4アルキレン−OHから選択され、さらにより好ましくは−NR7R8(例えば−NH2)であり;ならびに/または
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素である。
好ましくは、式(J)の化合物は、以下のリストからの化合物である。
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキサノール;
4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N−(4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
(R)−1−(4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−3−アミン;
N1−((trans)−2−(4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N1−((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−メチル−N4−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−メチル−N4−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−N4−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
1−メチル−N4−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(アミノメチル)−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサンアミン;
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン;
N1−((cis)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
Tert−ブチル(4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート;
1−エチル−3−(4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)尿素;
4−モルホリノ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサンアミン;
N1−((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(o−トリル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)フェノール;
N1−(2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(R)−1−(4−(((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−3−アミン;
(Cis)−N1−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(Trans)−N1−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(Cis)−N1−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(Trans)−N1−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシベンゾニトリル;
5−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−メチルフェノール;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェニル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
6−アミノ−N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N1−((cis)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−((3−(ピペラジン−1−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(6−((3−メチルベンジル)アミノ)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
3−((5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
N1−((trans)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(o−トリル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(4’−((1R,2S)−2−(((cis)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(4’−((1S,2R)−2−(((trans)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(4’−((1S,2R)−2−(((cis)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(4’−((1R,2S)−2−(((trans)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(K)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、1個または複数のR1で任意選択で置換され;
Bは、H、R1または−L1−Eであり;
Eは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、1個または複数のR2で任意選択で置換され;
L1は、結合、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜4アルキレンまたはヘテロC1〜4アルキレンであり;
L2は、結合であり、Dは、
(i)N、OおよびSから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有する3から7員単環式飽和へテロ環式環、ならびに
(ii)少なくとも1つの飽和へテロ環式環を含む7から15員多環式環系であって、N、OおよびSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含有する多環式環系
から選択される環式基であり、
環式基(i)もしくは(ii)は、環C原子を介して式Iの化合物の残りに連結し、
環式基(i)もしくは(ii)中の1個もしくは複数の環C原子は、任意選択で酸化されてCO基を形成し、
存在する場合には、環式基(i)もしくは(ii)中の1個もしくは複数のS原子は、任意選択で酸化されて、独立してSO基もしくはSO2基を形成し、
環式基(i)もしくは(ii)は、1個もしくは複数のR3で任意選択で置換され;
または、L2は、C1〜4アルキレンであり、Dは、
(iii)N、OおよびSから独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有する3から7員単環式飽和へテロ環式環、ならびに
(iv)少なくとも1つのへテロ環式環を含む7から15員多環式飽和環系であって、N、OおよびSから独立して選択される1から4個のヘテロ原子を含有する多環式飽和環系
から選択される環式基であり、
環式基(iii)もしくは(iv)は、環C原子を介して式Iの化合物の残りに連結し、
環式基(iii)もしくは(iv)中の1個もしくは複数の環C原子は、任意選択で酸化されてCO基を形成し、
存在する場合には、環式基(iii)もしくは(iv)中の1個もしくは複数のS原子は、任意選択で酸化されて、独立してSO基もしくはSO2基を形成し、
環式基(iii)もしくは(iv)は、1個もしくは複数のR3で任意選択で置換され;
各R1は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R2は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R3は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択される。
(A)は、フェニル、チアゾリルもしくはピリジル、好ましくはフェニルであり、この環は、1個もしくは複数のR1で任意選択で置換されていてもよく、ならびに/または
(B)は、Hであり、ならびに/または
(R1)は、C1〜8アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメート、および尿素、より好ましくはハロ、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC3〜6シクロアルキルであり;ならびに/または
L2は、結合であり、(D)は、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を含有する3から7員単環式飽和へテロ環式環(Dは、Cを介して式(X)の化合物の残りに連結している)、より好ましくは1個のN原子を含有する3から7員単環式飽和ヘテロ環式環(Dは、Cを介して式(X)の化合物の残りに連結している)であり、さらにより好ましくは、Dは、4−ピペリジニルであり、もしくは、L2は、結合であり、(D)は、(a)、(b)、(c)および(d)から選択される環系であり、
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素である。
シクロプロピル環上の置換基に(trans)配置を有する式(K)の化合物が好ましい。
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼパン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)デカヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−アミン;
N−((1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミン;
N−(2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(6−メトキシ−4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
1−(メチルスルホニル)−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−(4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
2,2,6,6−テトラメチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−メチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−イソプロピル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド;
N−((trans)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−フェニル−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−フェニル−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(アゼチジン−3−イルメチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(ナフタレン−2−イル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
2−メチル−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−メチル−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)シクロプロパンアミン;
およびそれらの薬学的に許容される塩。
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼパン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)デカヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−アミン;
N−((1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミン;
N−(2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(6−メトキシ−4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
1−(メチルスルホニル)−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−(4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
2,2,6,6−テトラメチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−メチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−イソプロピル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド;
N−((trans)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
本発明による方法および使用において、KDM1A阻害剤は、式(L)の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは立体異性体の混合物(例えばラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であってもよい。
R1は、C1〜C6アルキル、−NSO2Me、−NSO2Ph、アリールアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、−NC(O)Ra、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、置換アミノ、および−C(O)ORaからなる群から選択され;
R2は、水素またはCOOHであり;
各R3は、アリール、ヘテロアリール、水素、C1〜C6アルキル、−SO2Ra、−NC(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、置換アミノ、アミノ、尿素、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、独立して、水素、フェニル、フェニルメチル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、もしくは−NHPhであり;
Rbは、水素もしくはC1〜C3アルキルであり、または、同じ原子に結合した場合;または
RaおよびRbは、一緒に5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、C1〜C4アルキル、アシル、−C(O)CF3または水素であり;
Wは、−(CH2)1〜4、または−CH(Rc)(CH2)0〜3であり、式中、Rcは、CNまたはC1〜C4アルキルであり;
Yは、NまたはCであり;
Xは、NまたはCであり;
Zは、Oまたは(CH2)qであり、式中、qは、0〜2であり、qが0である場合、Zは結合を表し;
mは、0〜3であり、nは、0〜3であり;
但し、ZがOである場合、YはNおよびXはCであり;
また、XがCである場合、Xに結合しているR3基の少なくとも1個は水素ではない。
好ましくは、式(L)の化合物は、WO2012/135113における実施例1から150からの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。さらにより好ましくは、式(L)の化合物は、4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩である。
Bは、任意選択でさらなる置換基を有するベンゼン環であり;
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子、任意選択で置換基を有する炭化水素基、または任意選択で置換基を有するヘテロ環式基であり、
AおよびR1は、任意選択で互いに結合して、隣接窒素原子と一緒になって任意選択で置換基を有する環式基を形成し;
R2およびR3は、任意選択で互いに結合して、隣接窒素原子と一緒になって任意選択で置換基を有する環式基を形成する)により表される化合物。
好ましくは、式(M)の化合物は、WO2014/058071における実施例1から273からの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。より好ましくは、式(M)の化合物は、3−(trans−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)シクロプロピル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−3−イル)ベンズアミド、3−(trans−2−((1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)アミノ)シクロプロピル)−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド、3−(trans−2−((シクロブチルアミノ)シクロプロピル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド、またはそれらの塩である。
Rは、水素原子、任意選択で置換基を有する炭化水素基、もしくは任意選択で置換基を有するヘテロ環式基であり;または
AおよびRは、任意選択で互いに結合して、任意選択で置換基を有する環を形成し;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換基であり;Q1およびQ2、ならびにQ3およびQ4は、それぞれ任意選択で互いに結合して、任意選択で置換基を有する環を形成し;
Xは、水素原子、任意選択で置換基を有する非環式炭化水素基、または任意選択で置換基を有する飽和環式基であり;
Y1、Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素原子、任意選択で置換基を有する炭化水素基、または任意選択で置換基を有するヘテロ環式基であり;
XおよびY1、ならびにY1およびY2は、それぞれ任意選択で互いに結合して、任意選択で置換基を有する環を形成し;
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して水素原子または置換基である。
好ましくは、式(N)の化合物は、WO2013/022047における実施例1から166からの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。より好ましくは、式(N)の化合物は、N−(4−(trans−2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル)フェニル)ビフェニル−4−カルボキサミド、N−(4−(trans−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]シクロプロピル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、N−(4−(trans−2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、またはそれらの塩である。特に好ましい式(N)の化合物は、N−[4−[2−[(シクロプロピルメチルアミノ)メチル]シクロプロピル]フェニル]−1−メチル−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例163)、またはその塩である。
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸;
およびそれらの塩である。
本明細書における定義はいずれも、複合構造の基を説明するために、任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、任意のそのような定義の後端の要素は、親部分に結合する要素である。例えば、複合基シクリルC1〜8アルキルは、C1〜8アルキル基を介して親分子に結合したシクリル基を表す。
本明細書において使用される場合、「N−アミド」という用語は、−N(R)C(=O)R’基を指し、RおよびR’は、本明細書において定義される通りである。
本明細書において使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、オキシ(−O−)を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
本明細書において使用される場合、「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−C(=O)OH、またはカルボン酸塩中等の対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。
「C−カルボキシ」基は、−C(=O)OR基を指し、式中、Rは、本明細書において定義される通りである。
本明細書において使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、飽和または部分飽和単環式または融合二環式もしくは三環式基を指し、環系の環原子は全て炭素であり、各環式部分は、3から12個の炭素原子環員を含有する。「カルボシクリル」は、カルボシクリル環系に融合したベンゾを包含する。カルボシクリルの1個の基は、5から7個の炭素原子を有する。カルボシクリル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル、またはアダマンチルを含む。
本明細書において使用される場合、「シクリルC1〜8アルキル」は、C1〜8アルキル基中の1個の水素原子が上で定義されたような1個のシクリル基で置換された、上で定義されたようなC1〜8アルキルを指す。
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した(下で定義されるような)ハロアルキル基を指す。ハロC1〜8アルコキシ基は、ハロアルキル部分が1から8個のC原子を有するハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例は、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、または3−クロロプロポキシを含む。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシル基を指す。
本明細書において使用される場合、「低級」という用語は、別段に具体的に定義されない限り、1個から6個以下の炭素原子を含有することを意味する。
本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は、−NO2を指す。
本明細書において使用される場合、「スルホネート」、「スルホン酸」および「スルホン」という用語は、スルホン酸が塩形態で使用される場合、−SO3H基およびそのアニオンを指す。
本明細書において使用される場合、「スルフィニル」という用語は、−S(=O)(R)を指し、Rは、本明細書において定義される通りである。
本明細書において使用される場合、「スルホンアミド」という用語は、本明細書において定義されるようなN−スルホンアミドまたはS−スルホンアミドを指す。
本明細書において使用される場合、「尿素」という用語は、−N(R)C(=O)N(R)(R’)基を指し、式中、RおよびR’は、本明細書において定義される通りである。
1.式(I)
P−L−Z (I)
の化合物またはその塩。
(式中、
Pはタグまたは標識であり;
Lは、二価C6〜100炭化水素基であり、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子により任意選択で置き換えられ、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−および−NR1−SO2−からなる群から独立して選択される基により任意選択で置き換えられており、Lは、PとZとの間に少なくとも6原子の距離を与え;
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;
Zは、KDM1A阻害剤の基である。)
2.Zが、不可逆的KDM1A阻害剤の基である、項目1に記載の化合物。
4.Zが、WO2010/043721、WO2010/084160、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2012/135113、WO2013/022047、WO2014/058071、WO2010/143582、US2010/0324147、WO2011/131576、WO2014/084298、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2015/021128、WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/156417またはWO2015/181380において開示されている不可逆的KDM1A阻害剤の基である、項目1から3のいずれか1項に記載の化合物。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、任意選択で置換され;
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Bは、任意選択で置換され;
mは、0または1であり;
Yは、結合、−(C1〜4アルキレン)−O−、−(C1〜4アルキレン)−NR2−、−(C0〜4アルキレン)−C(=O)−NR2−、または−(C0〜4アルキレン)−NR2−C(=O)−であり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
Dは、水素、−(C1〜4アルキレン)−CO−NR3R4、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、それぞれ任意選択で置換され;
R3およびR4は、それぞれ、水素、C1〜4アルキルおよび−(C0〜4アルキレン)−シクリルから独立して選択され、−(C0〜4アルキレン)−シクリルのシクリル部分は、任意選択で置換され、または、R3およびR4は、互いに連結して、それらが結合しているN原子と共にヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、N、OおよびSから選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を含有してもよく、また任意選択で置換され;
シクロプロピル環上の基−(B−Y)m−A−および−NH−Dは、トランス配置にある)の基である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
10.Dが、式
11.Dが、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルである、項目5に記載の化合物。
13.Dが、任意選択で置換された4−ピペリジニルである、項目11に記載の化合物。
19.Dが、−(C1〜4アルキレン)−ヘテロアリール、好ましくは−CH2−ヘテロアリールであり、−(C1〜4アルキレン)−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールおよび−CH2−ヘテロアリールにおけるヘテロアリールは、任意選択で置換されている、項目14に記載の化合物。
21.Yが、結合、−CH2−O−、−C(=O)−NR2−、または−NR2−C(=O)−である、項目5から20のいずれか一項に記載の化合物。
23.Aが、任意選択で置換されたフェニルである、項目5から22のいずれか一項に記載の化合物。
25.mが、0である、項目5から24のいずれか一項に記載の化合物。
26.mが、1である、項目5から24のいずれか一項に記載の化合物。
28.Bが、アリールまたはヘテロアリールであり、Bが、任意選択で置換されている、項目5から24または26から27のいずれか一項に記載の化合物。
30.Bが、フェニルである、項目29に記載の化合物。
32.Zが、式Z3aまたはZ3b
33.Zが、式Z4:
34.Zが、式Z5aまたはZ5b
35.Lが、PとZとの間に6から90原子の距離を与える、項目1から25のいずれか一項に記載の化合物。
39.Lが、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6から20、好ましくは8から18の整数であり、pは、1から5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、もしくは−O−C(=O)−であり、好ましくは、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1から18の整数であり、xおよびyの他方は、0から17の整数であるが、但し、x+yは、4から18であり、好ましくは、x+yは、6から16であり、qおよびrのそれぞれは、1から5から独立して選択される整数である)
の基を含む、項目1から35のいずれか一項に記載の化合物。
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6から20、好ましくは8から18の整数であり、pは、1から5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1から18の整数であり、xおよびyの他方は、0から17の整数であるが、但し、x+yは、4から18であり、好ましくは、x+yは、6から16であり、qおよびrのそれぞれは、1から5から独立して選択される整数である)
の基を含む、項目39に記載の化合物。
X1は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−、−NR1−SO2−または−O−であり;
X2は、C0〜5アルキレンであり;
X3は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンは、それぞれ任意選択で置換されている、項目1から41のいずれか一項に記載の化合物。
44.X1が、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−、好ましくは−NHC(=O)−である、項目42または43に記載の化合物。
46.X3が、式:
47.X3が、式:
48.X2が、C1〜5アルキレン、好ましくは−(CH2)1〜5−である、項目42から47のいずれか一項に記載の化合物。
50.X1−X2−X3が、式:
51.式(II)
(式中、
Pは、タグまたは標識であり;
Dは、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は、それぞれ任意選択で置換され;
L1は、二価C6〜90炭化水素基であり、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子により任意選択で置き換えられ、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−および−NR1−SO2−からなる群から独立して選択される基により任意選択で置き換えられており、L1は、PとX1との間に少なくとも3原子の距離を与え;
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;
X1は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−、−NR1−SO2−または−O−であり;
X2は、C0〜5アルキレンであり;
Z1およびZ2の一方は、CHまたはNであり、Z1およびZ2の他方は、CHであり;
sおよびtは、それぞれ0、1および2から独立して選択され;
R5およびR6は、出現する毎に、C1〜4アルキル、ハロ、−NH2、−NRaRc、−CN、−OH、−ORc、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルから独立して選択され;
Raは、水素、C1〜4アルキルおよびハロC1〜4アルキルから選択され;
Rcは、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、およびC1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルから独立して選択され;
シクロプロピル環上のフェニルおよび−NH−D基は、トランス配置にある。)
52.式(IIa)を有する項目51に記載の化合物、またはその塩。
55.Dが、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルである、項目51または52に記載の化合物。
57.Dが、任意選択で置換された4−ピペリジニルである、項目51または52に記載の化合物。
64.式(III)を有する項目51に記載の化合物、またはその塩。
65.式(IIIa)を有する項目64に記載の化合物、またはその塩。
67.X1が、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−SO2−NH−または−NH−SO2−である、項目66に記載の化合物。
69.X1が、−NHC(=O)−である、項目66に記載の化合物。
71.X1−X2が、式
72.Z1およびZ2のそれぞれが、CHである、項目51から71のいずれか一項に記載の化合物。
74.L1が、式X4−X5の基であり、X4は、Pに連結し、X5は、X1に連結し、
X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6から20、好ましくは8から18の整数であり、pは、1から5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、もしくは−O−C(=O)−であり、好ましくは、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1から18の整数であり、xおよびyの他方は、0から17の整数であるが、但し、x+yは、4から18であり、好ましくは、x+yは、6から16であり、qおよびrのそれぞれは、1から5から独立して選択される整数である)
の基である、項目51から73のいずれか一項に記載の化合物。
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは、6から20、好ましくは8から18の整数であり、pは、1から5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、xおよびyの一方は、1から18の整数であり、xおよびyの他方は、0から17の整数であるが、但し、x+yは、4から18であり、好ましくは、x+yは、6から16であり、qおよびrのそれぞれは、1から5から独立して選択される整数である)
の基である、項目74に記載の化合物。
78.Pが、ビオチンまたはビオチン誘導体である、項目77に記載の化合物。
79.Pが、標識である、項目1から76のいずれか一項に記載の化合物。
81.Pが、フルオレセインまたはフルオレセイン誘導体である、項目80に記載の化学プローブ。
83.他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼよりも、KDM1Aに対して少なくとも10倍の選択性を有する、項目1から82のいずれか一項に記載の化合物。
85.他のFAD依存性モノアミンオキシダーゼよりも、KDM1Aに対して少なくとも50倍の選択性を有する、項目1から82のいずれか一項に記載の化合物。
87.
88.
89.試料または対象中の遊離KDM1Aのレベルを決定するための方法であって、
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)前記試料または対象において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aの前記レベルを決定するステップと
を含む方法。
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aの前記レベルを決定するステップと
を含む方法。
92.前記試料中のKDM1A阻害剤の標的会合を決定するステップをさらに含む、項目89から91のいずれか一項に記載の方法。
94.前記標的会合の決定が、試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルとの間の比率を計算することを含む、項目92に記載の方法。
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iii)参照試料中の遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iv)試料中の遊離KDM1Aレベルと参照試料中の遊離KDM1Aレベルとの間の比率を計算するステップと;
(v)ステップ(iv)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップと
を含む方法。
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iii)前記試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iv)試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルとの間の比率を計算するステップと;
(v)ステップ(iv)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップと
を含む方法。
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iii)前記試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(iv)参照試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(v)前記参照試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップと;
(vi)比率A/Bを計算するステップであって、Aは、試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であり、Bは、参照試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であるステップと;
(vii)ステップ(vi)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップ
含む方法。
101.試料中の遊離KDM1Aの空間分布をin vitroで決定するための方法であって、
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)化学プローブの検出により、前記試料中の前記遊離KDM1Aの空間分布を可視化するステップと
を含む方法。
103.KDM1Aの相互作用因子をin vitroで決定するための方法であって、
(i)試料を化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、前記化学プローブは、項目1から88のいずれか一項に記載の化合物であるステップと;
(ii)化学プローブ結合KDM1A含有複合体を単離するステップと;
(iii)KDM1Aの前記相互作用因子を特定するステップであって、前記相互作用因子は、核酸および/またはポリペプチドであるステップと
を含む方法。
105.前記対象が、KDM1A阻害剤を投与されている、項目104に記載の方法。
107.KDM1Aの前記阻害剤が、KDM1Aの不可逆的阻害剤である、項目92から100のいずれか一項に記載の方法。
111.KDM1Aの前記可逆的阻害剤が、WO2007/021839、WO2008/127734、WO2011/022489、WO2012/034116、WO2012/071469、WO2013/025805、US2015/0065434、WO2013/033688、CN103054869、CN103319466、WO2014/085613、CN103893163A、CN103961340、WO2014/205213、WO2015/031564、WO2015/089192、WO2015/120281、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946およびWO2016/037005において開示されている化合物である、項目110に記載の方法。
113.化学プローブ中のPが、タグであり、化学プローブは、好適な捕捉または検出剤により捕捉または検出される、112に記載の方法。
115.全KDM1Aのレベルの決定が、全KDM1Aを捕捉または検出するための、KDM1Aのエピトープに特異的な第1の抗体の使用を含む、項目112から114のいずれか一項に記載の方法。
124.前記試料中の下流KDM1A標的の空間分布を決定するステップをさらに含む、項目101または102に記載の方法。
126.KDM1Aの前記相互作用因子が、qPCR、DNAマイクロアレイ分析または次世代シーケンシングにより特定される、項目103に記載の方法。
ACN:アセトニトリル、AcOH:酢酸、aq:水、Boc:tert−ブチルオキシカルボニル、(Boc)2O:ジ−tert−ブチルジカーボネート、DCE:1,2−ジクロロエタン、DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン、Et2O:ジエチルエーテル、EtOAc:酢酸エチル、HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート、HPLC:高速液体クロマトグラフィー、LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分析、m:多重項、MeOH:メタノール、NMR:核磁気共鳴、Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PEG:ポリエチレングリコール、Petエーテル:石油エーテル、q:四重項、Rt:保持時間、RT:室温、sat.:飽和、TE:標的会合、TEA:トリエチルアミン、THF:テトラヒドロフラン、TLC:薄層クロマトグラフィー、um:マイクロメートル、UPLC:超高速液体クロマトグラフィー。
以下の方法の1つを、LC−MSによる決定に使用した。
方法1:カラム:Xbridge C18(100mm×4.6mm、3.5um);移動相:A:アセトニトリル、B:水中0.01M重炭酸アンモニウム;勾配:時間/%A:0/5、3/5、10/80、12/90、15/90、15.1/5;流速:1.0mL/分;希釈剤:アセトニトリル:水(70:30)
方法2:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:水中0.05%ギ酸、B:アセトニトリル中0.05%ギ酸;勾配:時間/%A:0/97、0.3/97、3.2/2、3.8/2、4.3/97、4.5/97;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
方法3:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;勾配:時間/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
方法4:カラム:Xbridge C18(100mm×4.6mm、3.5um);移動相:A:アセトニトリル、B:水中0.01M重炭酸アンモニウム;勾配:時間/%B:0/90、3/15、5/2、7/2、8/90、10/90;流速:1.0mL/分;希釈剤:水
方法5:カラム:Xbridge C18(100mm×4.6mm、3.5um);移動相:A:100%アセトニトリル、B:水;勾配:時間/%B:0/100、5/100、8/10、10/10、15/98;流速:1.0mL/分;希釈剤:水
方法6:カラム:Gemini C18(150mm×4.6mm、5um);移動相:A:0.01M酢酸アンモニウム(aq)、B:アセトニトリル;勾配:時間/%B:0/10、1/10、6/90、8/98、12/98、12.01/10;流速:1.0mL/分;希釈剤:水
方法7:カラム:Xbridge C18(100mm×4.6mm、3.5um);移動相:A:アセトニトリル、B:Aq中10mM重炭酸アンモニウム;勾配:時間/%B:0/95、2/95、4/5、7/5、8/95、10/95;流速:1.0mL/分;希釈剤:アセトニトリル:水(1:1)
方法8:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:アセトニトリル中0.1%ギ酸、B:水中0.1%ギ酸;勾配:時間/%B:0/97、0.3/97、3.2/2、4/2、4.01/97;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
方法9:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:アセトニトリル中0.1%ギ酸、B:水中0.1%ギ酸;勾配:時間/%B:0/97、0.3/97、5.5/2、6/2、6.01/97;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
方法10:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:水中0.05%ギ酸、B:アセトニトリル中0.05%ギ酸;勾配:時間/%A:0/97、0.3/97、3.2/2、4.8/2、5/97、5.10/97;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
方法11:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:水中0.05%ギ酸、B:アセトニトリル中0.05%ギ酸;勾配:時間/%A:0/97、0.3/97、3.5/2、4.8/2、5/97、5.01/97;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
方法12:カラム:Aquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm、1.7um);移動相:A:水中0.05%ギ酸、B:アセトニトリル中0.05%ギ酸;勾配:時間/%A:0/95、1.5/95、3/85、7/45、10/5、14/5、17/95、20/95;カラム温度:35℃;流速:0.6mL/分
参照例1
3−(4’−((trans)−2−((tert−ブトキシカルボニル)((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン酸
ステップ1:tert−ブチル((trans)−4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの調製
Tert−ブチル4−オキソシクロヘキシルカルバメート(22.1g、0.104mol)を、trans−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(22g、0.104mol)のDCE(400mL)中の溶液に0℃で添加し、続いてAcOH(1.6mL)を添加し、混合物を同じ温度で5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(40g、0.187mol)を0℃で少量ずつ徐々に添加し、混合物をRTで16時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。完了後、反応混合物を飽和aq.NaHCO3溶液(100mL)に注ぎ込み、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を蒸発させると、tert−ブチル(4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートのcisおよびtrans混合物が得られた(粗生成物で28g)。
LC−MS(方法1):Rt=4.87分;m/z=409.3/411.4(M+H+/M+2+H+)。
TEA(5.1mL、0.0367mol)および(Boc)2O(6.41g、0.0294mol)を、tert−ブチル((trans)−4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(参照例1のステップ1)(10g、0.0245mol)の無水THF(100mL)中の溶液に10℃で添加した。次いで、反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応の完了を、TLCにより確認した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。EtOAc:petエーテル(2:8)を使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、tert−ブチル((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(10.4g、収率:83.3%)がオフホワイトの固体として得られた。
ステップ3:3−(4’−((trans)−2−((tert−ブトキシカルボニル)((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン酸の調製
Pd(PPh3)4(39.82mg、0.034mmol)を、tert−ブチル((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(参照例1のステップ2)(350mg、0.688mmol)、K2CO3(285.2mg、2.066mmol)および3−(2−カルボキシエチル)フェニルボロン酸(0.826mmol)のMeCN−H2O(40mL、8:2)中の脱気溶液にRTで添加した。混合物を再び5分間脱気し、90℃まで16時間加熱した。反応の完了を、TLCにより確認した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、粗化合物を分取HPLCにより精製すると、3−(4’−((trans)−2−((tert−ブトキシカルボニル)((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン酸(250mg、収率:62.8%)がオフホワイトの固体として得られた。
参照例2〜4
以下の化合物は、参照例1に記載の手順に従い、好適な出発材料を使用して得られた。
(+)−ビオチン−PEG7−CH2CH2NH2.HCl(N−(23−アミノ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコシル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド塩酸塩)
ステップ1:(tert−ブチル(25−オキソ−29−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザノナコシル)カルバメート)の調製
HATU(0.97g、2.56mmol)およびDIPEA(0.67mL、3.84mmol)を、Boc−NH−PEG7−CH2CH2NH2(tert−ブチル23−アミノ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコシルカルバメート)(1.2g、2.56mmol)および5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタン酸(0.7g、2.56mmol)のDMF(12mL)中の溶液に添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ込み、10%MeOH/DCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×40mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2)により3%MeOH:DCMで溶出することで精製すると、tert−ブチル(25−オキソ−29−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザノナコシル)カルバメート(600mg、収率:33.7%)がオフワイトの半固体として得られた。
ステップ2:(+)−ビオチン−PEG7−CH2CH2NH2.HCl(N−(23−アミノ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコシル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド塩酸塩)の調製
1,4−ジオキサン(4M)(2.0mL)中のHClを、tert−ブチル(25−オキソ−29−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサ−24−アザノナコシル)カルバメート(参照例5のステップ1)(400mg、0.57mmol)の1,4−ジオキサン(1.0mL)中の溶液に10℃で添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと研和すると、(+)−ビオチン−PEG7−CH2CH2NH2.HCl(N−(23−アミノ−3,6,9,12,15,18,21−ヘプタオキサトリコシル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド塩酸塩)(300mg、83.4%)が淡褐色の粘性液体として得られた。
参照例6
(+)−ビオチン−PEG15−CH2CH2NH2.HCl(N−(47−アミノ−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45−ペンタデカオキサヘプタテトラコンチル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド塩酸塩)
この化合物は、参照例5に記載の手順に従い、Boc−NH−PEG7−CH2CH2NH2の代わりにBoc−NH−PEG15−CH2CH2NH2を使用して得られた。
参照例7
tert−ブチル((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)((trans)−2−(3’−(3,41−ジオキソ−45−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37−ウンデカオキサ−4,40−ジアザペンタテトラコンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート
(+)−ビオチン−PEG11−CH2CH2NH2(212.8mg、0.276mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を、3−(4’−((trans)−2−((tert−ブトキシカルボニル)((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン酸(参照例1)(160mg、0.276mmol)、HATU(104mg、0.276mmol)およびDIPEA(56mg、0.414mmol)のDMF(2.5mL)中の溶液にRTで添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌した。反応の完了を、TLCにより確認した。反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和aq.NaHCO3溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、tert−ブチル((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)((trans)−2−(3’−(3,41−ジオキソ−45−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37−ウンデカオキサ−4,40−ジアザペンタテトラコンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート(50mg、収率:13.6%)がオフホワイトの粘性固体として得られた。
参照例8〜12
以下の化合物は、参照例8に記載の手順に従い、好適な出発材料を使用して得られた。
N−(39−(4’−((trans)−2−(((trans)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−37−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33−ウンデカオキサ−36−アザノナトリアコンチル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド二塩酸塩
1,4−ジオキサン(4M)(0.5mL)中のHClを、tert−ブチル((trans)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)((trans)−2−(3’−(3,41−ジオキソ−45−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37−ウンデカオキサ−4,40−ジアザペンタテトラコンチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)カルバメート(参照例7)(50mg、0.037mmol)の1,4−ジオキサン(0.3mL)中の溶液に10℃で添加し、反応混合物を10℃で2時間撹拌した。反応の完了を、LCMSにより確認した。反応混合物を減圧下で30℃未満で濃縮し、残渣をEtOAc/ジエチルエーテルと研和し、得られた化合物を脱イオン水中に溶解して凍結乾燥すると、N−(39−(4’−((trans)−2−(((trans)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−37−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33−ウンデカオキサ−36−アザノナトリアコンチル)−5−((3aS,4S,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド二塩酸塩(40mg、収率:89.8%)がオフホワイトの固体として得られた。
実施例1.2〜1.6
以下の化合物は、実施例1.1に記載の手順に従い、好適な出発材料を使用して得られた。
実施例2:KDM1A活性の化学プローブ阻害
KDM1Aを阻害する化学プローブの能力を、以下で説明されるアッセイを使用してin vitroで試験した。
試料調製およびアッセイ条件:
組み込まれたビオチンタグを有する選択されたKDM1A化学プローブ(実施例1.1および1.6)を、ヒト組換えKDM1A(Active Motif;#31334)またはKDM1A発現THP−1もしくはMV(4;11)(ATCCからのヒトAML細胞株)から得られた細胞抽出物と共に、化学プローブの濃度を増加させてインキュベートした。使用された捕捉剤は、ストレプトアビジン被覆常磁性ビーズ(ThermoFisher Scientific;#11205D)であった。
化学プローブ(0.2〜500nMの濃度)を使用して滴定分析を行い、タンパク質複合体をプルダウンするのに必要なプローブ濃度を決定した。図1Aに示される結果は、化学プローブ実施例1.6が、THP−1細胞からのKDM1Aに用量依存的に効率的に結合すること、およびそのビオチン基が常磁性ビーズの表面上のストレプトアビジンに容易に到達可能であることを実証している。
実施例4.1
化学プローブ特異性
優先的には、本発明に使用された化学プローブは、KDM1A標的に選択的に結合し、他のタンパク質には結合せず、より具体的には、化学プローブは、他の構造的に関連したモノアミンオキシダーゼにおけるFAD補因子に結合しない。他のFAD含有酵素に比べてKDM1A中のFADに結合する化学プローブの標的選択性は、異なる生化学的アッセイにおいて化学プローブを試験し、in vitroでそのMAO−A、MAO−B、IL4I1およびSMOX阻害活性を決定することにより評価される。全てのIC50値は、Graph Prism Softwareを使用して計算された。
MAO阻害
ヒト組換えMAO−AおよびMAO−Bを、Sigma Aldrich(それぞれ#M7316および#M7441)から購入した。酵素活性および阻害速度を、基質としてキヌラミン(Sigma Aldrich #K3250)を使用した蛍光ベースアッセイにおいて分析した。MAO−AおよびMAO−Bの特異的阻害の対照として、それぞれクロルギリンおよびデプレニル(Sigma Aldrich #M3778および#M003)を使用した。化合物を、タンパク質と共に100mMのHepes pH7.5中で氷上で15分間、事前にインキュベートした。特定のKMキヌラミンの添加により酵素反応を開始させ、37℃で1時間インキュベートした。NaOH 2N(v/v)を添加することにより、反応を停止させた。マイクロプレートリーダーを使用して、キヌラミンから4−ヒドロキシキノリンへの変換を蛍光(λex=320nm、λem=360nm)により監視した。化学プローブ(実施例1.6)は、試験された用量範囲内ではMAO−AまたはMAO−B活性を阻害せず、そのMAO−AおよびMAO−B IC50は>100uMである。
IL−4I1阻害
ヒト組換えIL−4I1を、RD Systems(#5684−AO−020)から購入した。Amplex redを基質として使用したホースラディッシュペルオキシダーゼ結合アッセイにおいて、フェニルアラニンを酸化してH2O2を生成するその能力により、生化学的活性を測定した。アッセイ緩衝液は、50mMのリン酸ナトリウム、pH7であり;試験した化合物によるIL−4I1の阻害を、KMフェニルアラニンの存在下で30分間監視した。化学プローブ実施例1.6は、100uMで31%のhIL−4I1阻害を示し、そのIC50は>100uMであった。
SMOX阻害
マウス組換えSMOX酵素は、Paolo Mariottini教授(Rome University)により提供された。Amplex redを基質として使用したホースラディッシュペルオキシダーゼ結合アッセイにおいて、スペルミンを酸化するその能力により、生化学的活性を測定した。mSMOX反応用のアッセイ緩衝液は、100mMのリン酸ナトリウム、pH8.0であった。試験した化合物による阻害は、KMスペルミンの存在下で10分間監視された。化学プローブ実施例1.6のmSMOX IC50値は、13uMであった。
細胞結合
化学プローブが細胞抽出物中でKDM1Aに選択的に結合するかどうかを評価するために、KDM1A化学プローブを使用して細胞からタンパク質を化学的に沈殿させることができる。化学プローブ実施例1.6は、13uMのIC50で組換えSMOXを阻害した。化学プローブ実施例1.6を使用して、磁性ストレプトアビジンビーズを捕捉剤として用いてMV(4;11)細胞から標的タンパク質をプルダウンし、1:200に希釈された抗SMOX抗体(Proteintec Europe;#15052−1−AP)または抗KDM1A抗体を説明された一次検出試薬として使用して、ウェスタンブロットによる分析を実施例3に記載のように行った。図2に示されるように、KDM1Aは化学的沈殿により量的に回復したが、SMOXは検出されず、これは細胞抽出物中のKDM1A酵素に対するプローブの選択性を示している。
本発明者らは、固相アッセイにおける生物学的試料(例えば細胞または組織)からの組換えKDM1A全長タンパク質中、またはタンパク質抽出物中の全および遊離KDM1Aの両方を決定するための、2つの独立したKDM1A ELISAアッセイを開発した。特に、遊離KDM1Aレベルを決定するために、KDM1A化学プローブベース免疫吸着アッセイを使用した。全KDM1Aおよび特に遊離KDM1Aのレベルの評価は、実施例7においてより詳細に説明されるように、KDM1A阻害剤によるKDM1Aの占有(標的会合)の程度を評価するのに有用である。
本発明者らのアッセイにおける使用のためのKDM1Aタンパク質に結合する能力を有する抗体の対を選択するために、以下のパラメータを評価した:抗KDM1A抗体は、ストレプトアビジンまたは化学プローブに結合した他のタグにも、またKDM1AとCo−RESTとの間の相互作用にも干渉しない非重複エピトープを認識することができた。優先的にモノクローナルであり、IHC、IPおよびWBにおいて機能的であることが公表されている抗体に関して、市販の抗体のリストを走査した。多様性および望ましくない相互作用の可能性を評価するために、KDM1Aタンパク質上の抗体のエピトープ認識部位の予備モデリングを行い、さらなる機能的評価のために候補抗体を選択した。次いで、前記候補抗体を、ヒト細胞由来の新鮮な抽出物からのKDM1Aタンパク質を免疫沈降させる能力に関して検証した。異なる種からの2種の抗体、本明細書においてmAb−844で指定されるマウスC末端mAb−KDM1A(Abcam #ab53269)、および本明細書においてmAb−825で指定されるウサギN末端mAb−KDM1A(Cell Signaling、#2184)を選択したが、これらは互いの結合に干渉することなく、またKDM1A化学プローブ実施例1.6の結合に影響することなくKDM1Aに結合することができる。逆もまた同様に、KDM1AのKDM1A阻害剤(および化学プローブ)による阻害は、抗体によるKDM1A認識に干渉せず、抗体−抗体または抗体−プローブの間に立体障害は検出されず、細胞抽出物を使用して全KDM1Aタンパク質を測定する能力に干渉しなかった。
ヒトKDM1A配列(UNIPROT ID O60341−1)のプロリン60(P60)に近接するN末端領域に位置し、ペプチド#LSD1 Blocking Peptide−2184特異性(Cell Signaling)によりブロックされる、本明細書においてEP1と指定されるエピトープを標的化するウサギN末端mAb−KDM1A(Cell Signaling、#2184)。
マウスC末端mAb−KDM1A(Abcam #ab53269)。この抗体は、C末端領域に位置し、ヒトKDM1AのAA832〜847に対応するAMYTLPRQATPGVPAQを含む、本明細書においてEP2と指定されるエピトープを標的化する。
実施例5.2:発光KDM1A ELISA
組織および細胞試料中の全および遊離KDM1Aタンパク質量の定量のために、発光KDM1AサンドイッチELISAおよびKDM1A化学プローブELISAアッセイを確立した。全KDM1Aレベルを測定するために、表面に結合した第1の抗KDM1A抗体を捕捉抗体(例えばmAb−844)として使用し、続いて検出のための第2の抗KDM1A抗体(例えばmAb−825)を使用する、サンドイッチELISAを用いた。抗KDM1A抗体(mAb−825)に対するホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート二次抗体を用いて、プレート表面に結合した全KDM1Aを測定した。全KDM1Aを検出するためのサンドイッチELISAアッセイの概略図を、図3Aに示す。遊離KDM1Aレベルを測定するために、前述のようなHRPコンジュゲート二次抗体を使用して、KDM1Aに結合したビオチンタグ付けKDM1A化学プローブを捕捉するためにストレプトアビジン被覆プレートを用い、また検出抗体として抗KDM1A抗体(例えばmAb−825)を用いる化学プローブ連結免疫吸着アッセイを使用した。遊離KDM1Aを検出するためのこのKDM1A化学プローブベースELISAアッセイの概略図を、図3Bに示す。
ラットからの末梢血単核細胞(PBMC)を、血液用の抗凝固剤入り管(好ましい抗凝固剤入り管としてK2−またはK3−EDTA)内に回収された末梢新鮮血から単離し、Ficoll−Paque PLUS試薬(GE Healthcare;#17−1440−02)またはLeucosep Tubes(Greiner bio−one;#227288)を製造業者の指示に従って使用して、等体積のPBSで希釈した。細胞をトリパンブルーで染色し、光学顕微鏡内のNeubauer Chamberを使用して、細胞数および生存能力を決定した。1×106個のPBMCのペレットを、−80℃で保存した。ヒトまたはマウス血等の他の源からのPBMCの単離のために、同じ手順を使用することができる。ヒト試料の場合、好ましくはLeucosep手順が使用され、一方マウスPBMCの場合、Ficoll手順が好ましい。
実施例3に記載の条件に従って、1×106個の細胞を含有する凍結細胞ペレットに添加された25nMのKDM1A化学プローブ実施例1.6の存在下で細胞を溶解させた。全KDM1Aの決定のために開発されたサンドイッチELISA、および遊離KDM1Aの決定のために開発されたKDM1A化学プローブ捕捉ELISAにおいて、同じタンパク質抽出物が使用される。
全KDM1Aを定量するために、Luminunc Plates Maxisorp(NUNC;#436110)を、捕捉剤としてのPBS中2μg/mLのモノクローナル抗KDM1A抗体(Abcam;#ab53269、mAb−844と呼ばれる)で被覆した。遊離KDM1Aの定量のために、プレートの表面を、捕捉剤としてのPBS中10μg/mLのストレプトアビジン(Promega Biotech Iberica;#Z7041)で被覆した。被覆は、4℃でO/Nで行った。ウェルをPBS、0.1%Tween−20で3回洗浄し、PBS−BSA 1%(Sigma;#A3059)で2時間ブロックした。
全長活性組換えrKDM1Aの一連の希釈物を使用して、標準曲線を確立し、全および遊離KDM1Aの発光アッセイのダイナミックレンジおよび感度を評価した。図4は、全および遊離ヒトrKDM1A(Active Motif Ref 31334、バッチ#3303004)の標準曲線を示すが、サンドイッチELISAおよびKDM1A化学プローブ捕捉ELISAの両方が、化学プローブ実施例1.6(25nM)の存在下で行われる。図4に示されるように、全および遊離KDM1A標準曲線は、直線挙動を示した(r2>0.99)。ELISAのLLOD(検出下限)は、約10pgのKDM1Aであり、検出範囲は15〜2500pgである。
行われるアッセイは、発光ELISAに関して上で開示されたアッセイと同様であるが、表面としてMaxisorpプレート(NUNC;#735−0013)を、また二次検出剤の基質としてテトラメチルベンジジン(TMB)液体基質系(SIGMA−ALDRICH;#T0440)を使用する。ウェル当たり100μLのTMBを添加し、プレートを10分間インキュベートしてから、100uL/ウェルの2Nリン酸溶液の添加により反応を停止させた。マイクロプレートリーダー(Infinite 200、Tecan)を使用して、450nmで吸光度を読み出した。
Amplified Luminescent Proximity Homogeneousアッセイ(Alpha)技術は、実施例5.2に記載のもの等の古典的なELISAアッセイの代替となる均一免疫アッセイプラットフォームである。
上述の化学プローブベース免疫アッセイを使用して、以下に示されるように細胞におけるKDM1A標的会合を評価することができる。
用量曲線を確立するために、MV(4;11)細胞をビヒクルまたは増加用量のORY−1001で96時間処理した。実施例5.2に記載のように、25nMの化学プローブ(実施例1.6)の存在下で細胞を溶解させ、タンパク質抽出物を得た。全タンパク質抽出物を定量し、1ugの全タンパク質を使用して、発光基質を用いて上述のように標的会合分析を行った。
細胞をORY−1001等のKDM1A阻害剤で処理した後に、遊離KDM1A酵素の一部が化合物により占有され得る。これらの細胞からのKDM1Aが実施例1.6等の過剰のKDM1A化学プローブに曝露されると、化学プローブはFAD補因子に急速に結合して、遊離KDM1Aをタグ付けする。本明細書に記載の化学プローブおよび方法は、KDM1Aを発現する細胞、組織および/または他の生物学的試料中のORY−1001または任意の他のKDM1A阻害剤の直接的KDM1A占有(標的会合)を評価するために使用され得る。
TEX=1−(RX/RREF)(式中、RX=(RLUFree,X/RLUTotal,X)であり、RREF=(RLUFree,REF/RLUTotal,REF)である);
または、%で表現すると、
TEX(%)=100−((RX(%)/RREF(%))×100)(式中、RX(%)=(RLUFree,X/RLUTotal,X)×100であり、RREF(%)=(RLUFree,REF/RLUTotal,REF)×100である)。
RLUで測定される全および遊離KDM1Aレベルは、実施例5.2に記載の条件に従って決定され、標的会合は、上記7.2に記載の方法に従って計算された。図7は、ORY−1001濃度に対してプロットされた標的会合の%を示し、ORY−1001のMV(4;11)におけるKDM1Aに対する標的会合のIC50値は、Graph Prism Softwareを使用して0.35nMと計算された。
本発明の化学プローブおよび化学プローブベースの方法を使用して、KDM1A阻害剤で処理された動物(例えばラットまたはマウス)およびヒト等の生きた対象におけるKDM1A標的会合を、前記対象から採取された試料(ex vivo試料)を使用して決定することに成功した。
8.3.結果:
発光ELISA法を使用して、連続4日間の経口強制飼養によりORY−1001で処理されたラットのex−vivo試料を用い、KDM1A標的会合を評価した。4つの異なる用量を使用した(1、3、10および30ug/kg/日)。KDM1A標的会合は前に説明されたように(実施例7を参照されたい)計算されたが、RXは、分析された各条件に対応し、RREFは、ビヒクル(非処理)ラットPBMCに対応する試料である。図9Aは、試験した各用量でORY−1001で処理され、最後の投与から2時間後に単離されたプールラットPBMC(n=3)におけるKDM1A標的会合(%)を要約しており、図9Bは、ORY−1001で処理された同じ動物からのプールラット肺(n=3)におけるKDM1A標的会合(%)を示す。PBMCおよび肺の両方において、ORY−1001処理に対するKDM1A標的会合の明確な用量応答性が観察された。
本発明による化学プローブおよび方法を使用して、KDM1A標的会合を定量し、動物およびヒトにおけるKDM1Aに対するKDM1A阻害剤の結合の薬力学を評価した。この種の試験において、典型的には、動物(例えばラットもしくはマウス)またはヒト(例えば、健常ボランティアもしくは患者を用いた臨床試験中)に、KDM1A阻害剤が単回用量または反復用量(数日もしくは数カ月にわたる)として投与され、異なる時点で、例えばKDM1A阻害剤による処理の開始前および処理の開始後の異なる時点で前記対象から試料が採取され、前記試料における標的会合が上述の方法を使用して決定される。
タンパク質抽出物の獲得、アッセイプロトコルおよびTEの計算は、それぞれ実施例8.1、7.1および7.2に記載の通りである。
健常ボランティアにおける化合物Cの安全性、耐容性、薬物動態および薬力学を特性決定するために、第I相臨床試験を行った。この臨床試験の第1段階は、無作為化二重盲検用量漸増試験であり、KDM1A阻害剤はカプセル内の単回経口用量として投与された。化合物C(n=6)またはプラセボ(n=2)を投与されるように無作為化した8名のボランティアのコホートにおいて、最大5つの異なる用量レベルを試験した。この臨床試験における薬力学的評価の一環として、処理前ならびに薬物投与から12および72時間後にKDM1A標的会合(TE)を評価した。簡潔に説明すると、全ての処理後ボランティア(活性薬物およびプラセボ、用量レベル当たりn=8)からEDTA−K2管内に血液試料(10mL)を採取し、Leucosep(商標)管内に密度勾配遠心分離によりPBMCペレットを得、分析まで−90℃で保存した。事前に確立された試料品質管理基準に適合するPBMC試料のみが、TE分析に使用される。特に、溶血の兆候および/または赤血球の痕跡を有する試料は廃棄される。
KDM1A化学プローブを使用して、KDM1A含有複合体を化学的に沈降させること、およびウェスタンブロット分析、抗体マイクロアレイ分析または質量分析によりKDM1A相互作用タンパク質パートナーを同定することができる。
最後の洗浄後、試料を25μLの3×変性試料緩衝液中に再懸濁させる。
10% Bis−Tris NuPAGE(登録商標) Novex(登録商標) Precastゲル(Invitrogen;#P0301BOX)上で、製造業者の指示に従って試料を分離する。セミドライ転写による免疫検出のために、ゲルをニトロセルロース膜(GE Healthcare;#RPN303D)上に転写する。ブロッキング緩衝液(PBS−Tween 0.1%中の5%脱脂粉乳)中でRTで1時間インキュベートすることにより、N特異的結合部位をブロックする。供給業者の指示に従い、1:1000に希釈された抗KDM1A抗体(Cell Signaling;#2184)と共に、または一次検出試薬としての目的の抗体と共に、ニトロセルロース膜をブロッキング緩衝液中で4℃で一晩(O/N)インキュベートする。PBS−Tween 0.5%中で5回の洗浄した後、二次検出試薬としての1:5000に希釈されたペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Jackson Inmunoresearch;#711−035−152)と共に、膜をRTで1時間インキュベートする。信号は、GeneGnome HR System(Syngene)を使用して、増強化学発光(ECL、Amersham、GE Healthcare;#W9643350)により検出される。
ビヒクルおよびKDM1A阻害剤処理細胞から得られた化学プローブ沈殿物を、それぞれAmersham Cy5またはCy3 Monoreactive Dye Pack(GE Healthcare PA25001/PA23001)を使用して供給業者の指示に従い標的化する。化学プローブ結合KDM1A複合体におけるKDM1A相互作用タンパク質への潜在的捕捉剤を含有する抗体マイクロアレイを、1×PBS/0.2% NP−40中で一晩インキュベートし、次いで、Agilentスライドガスケット(1ウェル)およびハイブリダイゼーションチャンバ内で、ブロッキング緩衝液四ホウ酸ナトリウム10水和物(2.85g/100ml)エタノールアミン(453ul/100ml)中で室温で1時間インキュベートし、Agilentガスケットロテータ内で速度5で光から保護する。この後、ガスケットを取り外し、500ulのCy3/Cy5標識化タンパク質をスライド上に滴下し、ブロッキングに使用したのと同じ条件で、ガスケット内に1時間装着する。このインキュベーション後、洗浄緩衝液3中でスライドを開き、洗浄緩衝液1(2×PBS 0,5% NP−40)中、2×洗浄緩衝液2(1×PBS/0,5% NP−40)中;2×洗浄緩衝液3(1×PBS/0,2% NP−40)中および水milliQ(3×)中で5分間洗浄し、その後それらを乾燥させ、Agilentスキャナで走査する。データ取得は、PC_Scan(Agilent Scan Software v.7.0 o sup.)を使用して行う。
質量分析タンパク質同定のための溶離は、2%SDS中のDynabeadsを45分間(95℃の加熱ブロック内で)インキュベートして、または8Mの尿素(pH8.5)中で30分間(室温で)インキュベートすることにより行うことができる。次いで、タンパク質を、ジチオスレイトール(DTT)およびヨードアセトアミド(IAA)で処理してジサルファイト結合を破壊してから、トリクロロ酢酸(TCA)/アセトン沈殿および1μgのブタトリプシンによる一晩(約16時間)の消化を行う。1μLのギ酸1%との反応を停止させた後、HPLC AS2nanoULTRA(EKSIGENT)装置における分離のために1〜5μLを注入する。タンパク質同定は、LQT−Velos−Orbitrap(Thermo Scientific)質量分析計を使用して行った。
KDM1Aをゲノム中のその標的部位に動員する相互作用タンパク質および転写因子を同定するために、対照としてKDM1A阻害細胞または模擬プルダウン産物を使用して、活性KDM1A特異的化学プローブを用い、MV(4;11)細胞においてプルダウン実験を行った。具体的には、MV(4;11)細胞をDMSO(0.1%)または不可逆的KDM1A阻害剤(200nM)で処理した。処理から4日後に107個の細胞のペレットを調製し、−80℃で凍結した。プルダウンのために、細胞を、100nMの実施例1.6のKDM1A化学プローブを加えた400μLのCell Lysis Buffer(Cell Signaling)中に再懸濁させた。試料を氷中に5分間維持してから、超音波処理および高速遠心分離を行って細胞残屑を分離した。次いで、清澄化された溶解物を氷上で1時間インキュベートし、化学プローブを結合させた。プルダウンのために、150μLのストレプトアビジンビーズ(Life Technologies)を300μLの細胞溶解緩衝液中の450μgのタンパク質に添加し、回転ホイール上で室温で30分間インキュベートした。磁器分離後、ビーズを氷冷PBSで5回洗浄し、非特異的結合を除去した。25μLの1%SDSを使用して溶離を行い、ビーズを95℃で15分間インキュベートした。溶離されたタンパク質をトリクロロ酢酸で沈殿させ、8Mの尿素(pH8.0)中に再懸濁させ、ブタトリプシン(1μg)で一晩消化させた。分離用のAS2nanoULTRA HPLCシステム(Eksingent)およびLTQ−Velos−Orbitrap検出器(Thermo Scientific)を使用して、LC−MSによりペプチドを同定した。KDM1Aに会合したタンパク質ネットワークの最終的なグラフ表現を生成するために、タンパク質のリストをString(http://string−db.org/)(76)により処理した。処理されたMV(4;11)細胞に対して未処理MV(4;11)細胞において化学プローブプルダウンにより濃縮されたタンパク質は、中でも、CoRESTに関連付けられるKDM1Aを説明している科学文献中の公開された報告に一致して、CoREST複合体の成分を含んでいた。
実施例11:クロマチン免疫沈降(ChIP)アッセイ
ChIPアッセイは、例えば、SimpleChIP Enzymatic Chromatin IP Kit(Cell Signaling、9003)を、供給業者の指示に従って使用して行うことができる。簡潔に説明すると、THP−1細胞を、ビヒクルまたは20nMのORY−1001で96時間処理し、1%のホルムアルデヒド(v/v)で室温で10分間固定する。固定は、グリシンの添加により停止させる。ビオチンタグ(実施例1.6)を含むKDM1A化学プローブの存在下で細胞を溶解させ、クロマチンを、黄色ブドウ球菌からのミクロコッカスヌクレアーゼ(Roche)により37℃で20分間消化し、超音波洗浄機(CD−4820 COBOS)で高出力で5×30秒のオン/オフにより超音波処理して、150〜300bpのクロマチン断片を生成する。溶解物を、捕捉剤として磁性ストレプトアビジンビーズを使用したプルダウンに供する。クロマチン複合物のプルダウン後、タンパク質−DNA架橋を反転し、DNAを精製する。次世代シーケンシング分析(ChIP−Seq)により、または目的の遺伝子の特定のプライマーを使用したqPCRにより、プルダウンされた配列を分析する。
標識またはタグを組み込んだKDM1A化学プローブ、例えばフルオレセイン標識化またはビオチン標識化プローブを、新鮮または固定組織中のKDM1Aの組織学的局在化に使用することができる。活性KDM1Aが試料中に存在する場合、フルオレセイン標識化プローブが使用される場合には蛍光による、および/またはフルオロフォアにコンジュゲートしたフルオレセインもしくはストレプトアビジン(ビオチン標識化プローブが使用される場合)に対する抗体を使用した二次検出による直接的局在化に適した酵素に共有結合することができる。蛍光の代わりに、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたは発色性生成物との任意の他の酵素反応を用いて、酵素二次検出を使用することができる。アッセイは、任意の細胞または組織区画における活性KDM1Aの特定を可能にする。KDM1Aの免疫検出と組み合わせて、アッセイは、標的組織における遊離/全KDM1A比率を計算するために使用される。
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されたが、本発明はさらなる変更が可能であり、本出願は、概して本発明の原理に従う本発明の任意の変形、使用または適応を、本発明が関連する技術分野内の周知のまたは慣例的な実践に包含されるような本開示からの逸脱、ならびに本明細書において上に記載される、および添付の特許請求の範囲に記載のような本質的特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含めて、包含することを意図することが理解される。
Claims (54)
- 式(I)
P−L−Z (I)
の化合物またはその塩;
(式中、
Pはタグまたは標識であり;
Lは、二価のC6〜100炭化水素基であり、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、O、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子により任意選択で置き換えられ、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−および−NR1−SO2−からなる群から独立して選択される基により任意選択で置き換えられており、LはPとZとの間に少なくとも6原子の距離を与えるものであり;
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;および、
Zは、KDM1A阻害剤の基である)。 - Zが、2−シクリル−シクロプロピルアミノ部分を含む不可逆的KDM1A阻害剤の基である、請求項1に記載の化合物。
- Zが、式Z1:
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意選択で置換され;
Bは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記Bは任意選択で置換され;
mは、0または1であり;
Yは、結合、−(C1〜4アルキレン)−O−、−(C1〜4アルキレン)−NR2−、−(C0〜4アルキレン)−C(=O)−NR2−、または−(C0〜4アルキレン)−NR2−C(=O)−であり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
Dは、水素、−(C1〜4アルキレン)−CO−NR3R4、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、ここで、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分はそれぞれ任意選択で置換され;
R3およびR4は、それぞれ、水素、C1〜4アルキルおよび−(C0〜4アルキレン)−シクリルから独立して選択され、ここで、−(C0〜4アルキレン)−シクリルのシクリル部分は任意選択で置換され、または、R3およびR4は互いに連結して、それらが結合しているN原子と共にヘテロ環式環を形成し、前記ヘテロ環式環はN、OおよびSから選択される1個または複数の追加のヘテロ原子を含有してもよく、また任意選択で置換され;
シクロプロピル環上の基−(B−Y)m−A−および−NH−Dは、トランス配置にある)の基である、請求項1または2に記載の化合物。 - Dが、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、ここで、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分はそれぞれ任意選択で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- Dが、下式:
- Dが、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- Dが、−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、ここで、−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は任意選択で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- Dが、−(C1〜4アルキレン)−シクロアルキルであり、ここで、−(C1〜4アルキレン)−シクロアルキルにおけるシクロアルキルは任意選択で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- Dが、−CH2−ヘテロシクロアルキル、好ましくは−CH2−(4−ピペリジニル)であり、−CH2−ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキルおよび−CH2−(4−ピペリジニル)における4−ピペリジニルはそれぞれ任意選択で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- Dが、下式:
- Aが任意選択で置換されたフェニルである、請求項3〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- mが0である、請求項3〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、式Z3aまたはZ3b:
Z3aおよびZ3b中、フェニル環は任意選択で置換され、シクロプロピル環上の置換基はトランス配置にある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - Zが、式Z5aまたはZ5b:
- Lが、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは1〜5の整数である);または
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、もしくは−O−C(=O)−であり、好ましくは、Gは、−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、ここで、xおよびyの一方は1〜18の整数であり、xおよびyの他方は0〜17の整数であるが、但し、x+yは4〜18であり、好ましくは、x+yは6〜16であり、qおよびrのそれぞれは1〜5から独立して選択される整数である)
の基を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - Lが式X1−X2−X3の基を含み、X1はLの残りに連結し、X3はZに連結し、
ここで、X1は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−、−NR1−SO2−または−O−であり;
X2は、C0〜5アルキレンであり;
X3は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンはそれぞれ任意選択で置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - X1が、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−、好ましくは−NHC(=O)−である、請求項16に記載の化合物。
- X3が、下式:
- X1−X2−X3が、下式:
- 式(II):
(式中、
Pは、タグまたは標識であり;
Dは、シクリルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、ここで、シクリル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分はそれぞれ任意選択で置換され;
L1は、二価のC6〜90炭化水素基であり、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれO、SおよびNから独立して選択されるヘテロ原子により任意選択で置き換えられ、前記炭化水素基内に含まれる1個または複数の炭素原子は、それぞれ−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−および−NR1−SO2−からなる群から独立して選択される基により任意選択で置き換えられており、L1はPとX1との間に少なくとも3原子の距離を与えるものであり;
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;
X1は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−、−NR1−SO2−または−O−であり;
X2は、C0〜5アルキレンであり;
Z1およびZ2の一方はCHまたはNであり、Z1およびZ2の他方はCHであり;
sおよびtは、それぞれ0、1および2から独立して選択され;
R5およびR6は、出現する毎に、C1〜4アルキル、ハロ、−NH2、−NRaRc、−CN、−OH、−ORc、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルから独立して選択され;
Raは、水素、C1〜4アルキルおよびハロC1〜4アルキルから選択され;
Rcは、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、シクリル、シクリルC1〜4アルキル−、およびC1〜4アルキル−O−C1〜4アルキルから独立して選択され;
シクロプロピル環上のフェニルおよび−NH−D基は、トランス配置にある)。 - 式(IIa)を有する請求項20に記載の化合物、またはその塩;
- Dが、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、ここで、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分はそれぞれ任意選択で置換されている、請求項20または21に記載の化合物。
- Dが、任意選択で置換されたシクロアルキルまたは任意選択で置換されたベンゾシクロアルキルである、請求項20または21に記載の化合物。
- Dが、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項20または21に記載の化合物。
- Dが、−(C1〜4アルキレン)−シクリルであり、ここで、−(C1〜4アルキレン)−シクリルにおけるシクリル部分は任意選択で置換されている、請求項20または21に記載の化合物。
- Dが、−(C1〜4アルキレン)−シクロアルキルであり、ここで、−(C1〜4アルキレン)−シクロアルキルにおけるシクロアルキルは任意選択で置換されている、請求項20または21に記載の化合物。
- Dが、−CH2−ヘテロシクロアルキル、好ましくは−CH2−(4−ピペリジニル)であり、ここで、−CH2−ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキルおよび−CH2−(4−ピペリジニル)における4−ピペリジニルはそれぞれ任意選択で置換されている、請求項20または21に記載の化合物。
- 式(III)を有する請求項20に記載の化合物、またはその塩:
- 式(IIIa)を有する請求項28に記載の化合物、またはその塩:
- X1が、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−、好ましくは−NHC(=O)−である、請求項20〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- X1−X2が、下式:
- Z1およびZ2のそれぞれがCHである、請求項20〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- sおよびtのそれぞれが0である、請求項20〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が式X4−X5の基であり、X4はPに連結し、X5はX1に連結し、
ここで、X4は、−C(=O)−、−NR1−、−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−SO2−NR1−または−NR1−SO2−であり;
X5は、式(i)または(ii):
(i)−(CH2CH2O)n−(CH2)p−(式中、nは6〜20、好ましくは8〜18の整数であり、pは1〜5の整数である);または、
(ii)−(CH2CH2O)x−(CH2)q−G−(CH2CH2O)y(CH2)r−(式中、Gは−NR1−C(=O)−、−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−、−O−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=O)−O−、−C(=O)−O−、もしくは−O−C(=O)−であり、好ましくは、Gは−NR1−C(=O)−もしくは−C(=O)−NR1−であり、ここで、xおよびyの一方は1〜18の整数であり、xおよびyの他方は0〜17の整数であるが、但し、x+yは4〜18であり、好ましくは、x+yは6〜16であり、qおよびrのそれぞれは1〜5から独立して選択される整数である)
の基である、請求項20〜33のいずれか1項に記載の化合物。 - Pがタグである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Pがビオチンまたはビオチン誘導体である、請求項35に記載の化合物。
- Pが標識である、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Pが蛍光標識である、請求項37に記載の化合物。
- 化合物が、
- 化合物が、
- 試料中の遊離KDM1Aのレベルをin vitroで決定するための方法であって、
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、ここで、前記化学プローブは請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物である;および、
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aの前記レベルを決定するステップ;
を含む、前記方法。 - 前記試料中の全KDM1Aのレベルを決定することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記試料中のKDM1A阻害剤の標的会合を決定するステップをさらに含む、請求項41または42に記載の方法。
- 前記標的会合の決定が、試料中の遊離KDM1Aレベルと参照試料中の遊離KDM1Aレベルとの間の比率を計算することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記標的会合の決定が、試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルとの間の比率を計算することを含む、請求項43に記載の方法。
- 前記標的会合の決定が比率RX/RREFを計算することを含み、ここで、RXは試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であり、RREFは参照試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率である、請求項43に記載の方法。
- 標的会合が、請求項44〜46のいずれか1項に従って計算された比率を1から差し引いたものとして決定され、ここで、1は完全標的会合に対応し、0は標的会合の非存在に対応する、請求項43に記載の方法。
- 試料中のKDM1Aの阻害剤の標的会合をin vitroで決定するための方法であって、
(i)KDM1Aを化学プローブに接触させる、または曝露するステップであって、ここで、前記化学プローブは、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物である;
(ii)前記試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップ;
(iii)前記試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップ;
(iv)参照試料において前記化学プローブを使用して遊離KDM1Aのレベルを決定するステップ;
(v)前記参照試料中の全KDM1Aのレベルを決定するステップ;
(vi)比率A/Bを計算するステップであって、ここで、Aは試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率であり、Bは参照試料中の遊離KDM1Aレベルと全KDM1Aレベルの比率である;および、
(vii)ステップ(vi)において計算された比率を1から差し引いたものとして標的会合を決定するステップ;
含む、前記方法。 - KDM1A標的会合の薬力学を評価するために使用される、請求項48に記載の方法。
- 前記試料が、KDM1A阻害剤を投与された対象から得られる、請求項41〜49のいずれか1項に記載の方法。
- KDM1Aの前記阻害剤が、KDM1Aの不可逆的阻害剤である、請求項43〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記不可逆的KDM1A阻害剤が、(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン、もしくは4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸、またはそれらの塩である、請求項51に記載の方法。
- 化学プローブが、遊離KDM1Aを捕捉または検出するために使用される、請求項41〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 化学プローブ中のPがタグであり、化学プローブは好適な捕捉または検出剤により捕捉または検出される、請求項53に記載の方法。
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