JP6855466B2 - Lsd1阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用 - Google Patents
Lsd1阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6855466B2 JP6855466B2 JP2018516634A JP2018516634A JP6855466B2 JP 6855466 B2 JP6855466 B2 JP 6855466B2 JP 2018516634 A JP2018516634 A JP 2018516634A JP 2018516634 A JP2018516634 A JP 2018516634A JP 6855466 B2 JP6855466 B2 JP 6855466B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- lsd1 inhibitor
- patient
- disease
- international publication
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C(*)N(*)C(C1)C1c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* Chemical compound *C(*)N(*)C(C1)C1c1c(*)c(*)c(*)c(*)c1* 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中のS100A9のレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のS100A9のレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中のS100A9のレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のS100A9のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中のS100A8のレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のS100A8のレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中のS100A8のレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のS100A8のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中のS100A8/S100A9ヘテロ二量体のレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のS100A8/S100A9ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中のS100A8/S100A9ヘテロ二量体のレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のS100A8/S100A9ヘテロ二量体のレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法を提供する。好ましくは、この方法は、in vitroで行われる。
S100A9発現の増加は、次のものを含むいくつかのCNS疾患およびモデル:局所脳虚血(Ziegler et al., 2009, Biochim Biophys Acta 1792:1198-1204)のような損傷に関連する侵襲、ならびに認知機能障害を伴う疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)(Chang et al., 2012, Neurodegener Dis 10:27-29)、統合失調症(Foster et al., 2006, Eur J Neurosci 24:3561-3566)およびうつ病(Webster et al., 1999, Mol Psychiatry 4:46-52);脳アミロイド血管症(Kametani F, 2014, J Neurol Stroke 1(2): 00006)、術後認知機能障害(Lu et al., Brain Behav Immun.2015 Feb;44:221-34);外傷性脳損傷(Engel et al., Acta Neuropathol.2000, 100(3):313-22)、自己免疫性脳脊髄炎(Bjork et al.PLoS Biol.2009, April 28;7(4):e97)、レット病(Urdinguio RG1 et al., PLoS One.2008;3(11):e3669)において、ならびにヒト脳マラリア(Schluesener et al., Acta Neuropathol.1998 Dec;96(6):575-80)において報告されている。特に、平均S100A9レベルは、対照CSF中より軽度認知障害(MCI)CSF中でのほうが高く、AD脳タンパク質抽出物および脳脊髄液(CSF)中で上昇した。さらに、ADのマウスモデルである、APP/PS1マウスでは、S100A9およびS100A8がアミロイド斑の周囲のミクログリア細胞において上方調節された(Kummer et al., 2012, J Neurosci 32:17824-17829)。
S100A8およびS100A9発現は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、全身性エリテマトーデスまたは全身性強皮症のような、自己免疫疾患のヒト患者において増加されることが証明されている(Foell and Roth, 2004, Arthritis Rheum 50:3762-3771)。S100A9は、多発性硬化症などの自己免疫疾患に関して報告されている(Bjork et al.PLoS Biol.2009, April 28;7(4):e97)。Bjork et al(引用箇所)において使用された実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)マウスモデルは、ヒト多発性硬化症(MS)との病理学的および臨床的類似性を示し、MSのモデルとして広く使用されている。糞便S100A8/S100A9の濃度上昇は、IBDを有する患者の非常に多くの研究において実証されている。糞便カルプロテクチンは、生検を伴う結腸内視鏡検査により検出されるような組織学的炎症とよく相関し、IBDを有する患者において再発の予測に成功することが証明されている(Konikoff and Denson, 2006, Inflamm Bowel Dis 12:524-534)。
S100A8とS100A9の両方は、局所細菌感染症(Mares et al., 2008, Infec Immun 76:3001-3010)ではもちろん、敗血症のような感染由来の合併症(Payen et al., 2008, Intensive Care Med 34:1371-1376;Fontaine et al., 2011, Crit Care Med 39:2684-2690)または心血管の病態(Hokamura and Umemura, 2010, J Pharmacol Sci 113:110-114)でも、上方調節される。S100A9の誘導は、真菌感染症(Yano et al., 2012, Cytokine 58:118-128)、原虫感染症(Jaramillo et al., 2004, J Immunol 172:3101-3110)およびウイルス感染症(Teran et al., 2012, Arch Med Res 43:464-469)においても観察されている。
S100A8およびS100A9タンパク質は、腫瘍進行に関与すると報告されている(Srikrishna, 2012 J Innate Immun 4:31-40)。腫瘍由来因子は、腫瘍細胞上の終末糖化産物(RAGE)またはToll様受容体4(TLR4)と結合する(腫瘍細胞および浸潤性免疫細胞両方における)S100A9の持続的上方調節を促進して、がん関連細胞内シグナル伝達経路(すなわち、MAPK、NF−κB)の活性化を促進する。これらのシグナル伝達経路の細胞内活性化は、腫瘍形成促進遺伝子の発現を増進し、腫瘍増殖および遊走を促進する。
S100A8/A9の高い循環レベルは、心血管リスクを増大させる状態を含む、急性および慢性炎症性障害に罹患している患者において報告されている(Averill et al., 2012, Arterioscler Thromb Vasc Biol 32:223-229)。S100A8/A9の血漿レベル上昇は、健常個体においておよび心筋梗塞後生存者において将来の冠動脈イベントのリスク増大に関連する(Schiopu and Cotoi, 2013, Mediators Inflamm 2013: Article ID 828354)。したがって、S100A8/A9は、心血管疾患における有用なバイオマーカーおよび治療標的の代表でありうる。
1)次のものを含むCNS疾患:神経変性疾患(アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症を含む);自閉スペクトラム症(自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、および小児期崩壊性障害を含む);認知機能関連疾患(認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、ならびに術後認知機能障害を含む);気分障害(不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害を含む);ならびに脳卒中および病変関連疾患(外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症を含む);
2)次のものを含む自己免疫疾患:関節炎(関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎および若年性特発性関節炎を含む);炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む);硬化症(全身性強皮症を含む);急性および慢性自己免疫性ニューロパチー(自己免疫性脳脊髄炎および多発性硬化症を含む);狼瘡(エリテマトーデス、糸球体腎炎、および血管炎を含む);自己免疫性膵臓疾患(自己免疫性膵炎および1型糖尿病を含む);自己免疫性皮膚疾患(乾癬を含む);自己免疫性筋肉疾患(皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体筋炎を含む);ならびに川崎病;
3)次のものを含む感染症、特に、細菌、真菌、原虫およびウイルス感染症ならびに前記感染症に起因する疾患:細菌感染症(例えば、大腸菌(E. coli)、肺炎球菌(Pneumococcus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、サルモネラ菌(Salmonella)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)、野兎病菌(Francisella tularensis)、およびポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)によって引き起こされるもの)、および前記細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症(急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡を含む)および敗血症(重症敗血症、敗血症性ショック、周産期および新生児敗血症を含む);真菌感染症(例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症)および前記真菌感染症に起因する疾患;原虫感染症(例えば、マラリア原虫(Plasmodium)またはトリパノソーマ・クルージ(Trypanomoma cruzi)によって引き起こされるもの)および前記原虫感染症に起因する疾患(例えば、マラリアまたはシャガス病);ならびにウイルス感染症(インフルエンザウイルス)および前記ウイルス感染症に起因する疾患(例えば、インフルエンザ);
4)次のものを含むがん:癌腫、例えば、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんおよび乳がん(脳への転移性乳がんを含む);ならびに肉腫、例えば、神経膠腫(例えば、星細胞腫);および
5)次のものを含む心血管疾患:動脈硬化性血管疾患(アテローム動脈硬化症およびアテローム発生を含む)、急性冠症候群(例えば、心筋梗塞)および血管損傷(血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、および大動脈瘤を含む)。
LSD1阻害剤での処置を受けている対象においてLSD1阻害をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、LSD1が対象において阻害されていることを示す、方法。
LSD1阻害剤での処置を受けている対象においてLSD1阻害度をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少度が、対象におけるLSD1阻害度を示す、方法。
LSD1阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、対象から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中のバイオマーカーのレベルと比較して試料中のバイオマーカーのレベルの減少が、LSD1阻害剤での処置に対する応答を示す、方法。
バイオマーカーが、S100A9である、項目1〜3のいずれかに記載の方法。
mRNAとしてバイオマーカーのレベルが決定される、項目4に記載の方法。
タンパク質としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目4に記載の方法。
S100A9単量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目6に記載の方法。
S100A8/S100A9ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目6に記載の方法。
試料が、末梢試料である、項目1〜8のいずれかに記載の方法。
末梢試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、尿、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料である、項目9に記載の方法。
LSD1阻害剤が、不可逆的LSD1阻害剤である、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、国際公開第2010/043721号パンフレット、国際公開第2010/084160号パンフレット、国際公開第2011/035941号パンフレット、国際公開第2011/042217号パンフレット、国際公開第2011/131697号パンフレット、国際公開第2012/013727号パンフレット、国際公開第2012/013728号パンフレット、国際公開第2012/045883号パンフレット、国際公開第2013/057320号パンフレット、国際公開第2013/057322号パンフレット、国際公開第2012/135113号パンフレット、国際公開第2013/022047号パンフレット、国際公開第2014/058071号パンフレット、国際公開第2010/143582号パンフレット、米国特許出願公開第2010/0324147号明細書、国際公開第2011/131576号パンフレット、国際公開第2014/084298号パンフレット、国際公開第2014/086790号パンフレット、国際公開第2014/164867号パンフレット、または国際公開第2015/021128号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(III)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(VI)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(VIII)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(IX)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(X)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、式(XI)の化合物である、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
対象がヒトである、項目1〜23のいずれかに記載の方法。
対象が、CNS疾患を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
CNS疾患が、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症);自閉スペクトラム症(例えば、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、および小児期崩壊性障害);認知機能関連疾患(例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、ならびに術後認知機能障害);気分障害(例えば、不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害);脳卒中または病変関連疾患(例えば、外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症)である、項目25に記載の方法。
対象が、神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、より好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、認知機能関連疾患、好ましくは、認知症(例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症)、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、または術後認知機能障害を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、自己免疫疾患を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
自己免疫疾患が、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎もしくは若年性特発性関節炎);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);硬化症(例えば、全身性強皮症);急性および慢性自己免疫性ニューロパチー(例えば、自己免疫性脳脊髄炎もしくは多発性硬化症);狼瘡(例えば、エリテマトーデス、糸球体腎炎、もしくは血管炎);自己免疫性膵臓疾患(例えば、自己免疫性膵炎もしくは1型糖尿病);自己免疫性皮膚疾患(例えば、乾癬);自己免疫性筋肉疾患(例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、もしくは封入体筋炎);または川崎病である、項目29に記載の方法。
対象が、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
感染症が、細菌感染症(例えば、大腸菌(E. coli)、肺炎球菌(Pneumococcus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、サルモネラ菌(Salmonella)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)、野兎病菌(Francisella tularensis)、およびポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)によって引き起こされるもの)または細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症(例えば、急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡)または敗血症(例えば、重症敗血症、敗血症性ショック、周産期もしくは新生児敗血症);真菌感染症(例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症)または真菌感染症に起因する疾患;原虫感染症(例えば、マラリア原虫(Plasmodium)もしくはトリパノソーマ・クルージ(Trypanomoma cruzi)によって引き起こされるもの)または原虫感染症に起因する疾患(例えば、マラリアもしくはシャガス病);ウイルス感染症(例えば、インフルエンザウイルス)またはウイルス感染症に起因する疾患(例えば、インフルエンザ)である、項目31に記載の方法。
対象が、がんを有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
がんが、癌腫、好ましくは結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんもしくは乳がん(脳への転移性乳がんを含む);または肉腫、好ましくは神経膠腫(例えば、星細胞腫)である、項目33に記載の方法。
対象が、心血管疾患を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
心血管疾患が、動脈硬化性血管疾患(例えば、アテローム動脈硬化症およびアテローム発生)、急性冠症候群(例えば、心筋梗塞)または血管損傷(例えば、血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、もしくは大動脈瘤)である、項目35に記載の方法。
患者が、LSD1阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤には患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法。
患者がLSD1阻害剤での処置を受ける候補者であるかを判定する方法であって、LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者がLSD1阻害剤での処置を受ける候補者とみなされる、方法。
罹患細胞がLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、細胞はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法。
患者がLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いかどうかを評定する方法であって、
(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、
(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者はLSD1阻害剤に応答性である可能性が高いと評定するステップ
を含む方法。
LSD1阻害剤での処置により恩恵を受ける尤度が高い患者を同定するための選択ツールとしての、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーの使用。
患者が、CNS疾患を有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
CNS疾患が、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症);自閉スペクトラム症(例えば、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、および小児期崩壊性障害);認知機能関連疾患(例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、ならびに術後認知機能障害);気分障害(例えば、不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害);ならびに脳卒中および病変関連疾患(例えば、外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症)である、項目42に記載の方法または項目42に記載の使用。
患者が、神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、より好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
患者が、認知機能関連疾患、好ましくは、認知症(例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症)、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、または術後認知機能障害を有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
患者が、自己免疫疾患を有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
自己免疫疾患が、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎もしくは若年性特発性関節炎);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);硬化症(例えば、全身性強皮症);急性もしくは慢性自己免疫性ニューロパチー(例えば、自己免疫性脳脊髄炎もしくは多発性硬化症);狼瘡(例えば、エリテマトーデス、糸球体腎炎、もしくは血管炎);自己免疫性膵臓疾患(例えば、自己免疫性膵炎もしくは1型糖尿病);自己免疫性皮膚疾患(例えば、乾癬);自己免疫性筋肉疾患(例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、もしくは封入体筋炎);または川崎病である、項目46に記載の方法または項目46に記載の使用。
患者が、感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
感染症が、細菌感染症(例えば、大腸菌(E. coli)、肺炎球菌(Pneumococcus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、サルモネラ菌(Salmonella)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)、野兎病菌(Francisella tularensis)、およびポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)によって引き起こされるもの)、または細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症(例えば、急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡)もしくは敗血症(例えば、重症敗血症、敗血症性ショック、周産期もしくは新生児敗血症);真菌感染症(例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症)または真菌感染症に起因する疾患;原虫感染症(例えば、マラリア原虫(Plasmodium)もしくはトリパノソーマ・クルージ(Trypanomoma cruzi)によって引き起こされるもの)または原虫感染症に起因する疾患(例えば、マラリアもしくはシャガス病);ウイルス感染症(例えば、インフルエンザウイルス)またはウイルス感染症に起因する疾患(例えば、インフルエンザ)である、項目48に記載の方法または項目48に記載の使用。
患者が、がんを有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
がんが、癌腫、好ましくは、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんもしくは乳がん(脳への転移性乳がんを含む);または肉腫、好ましくは、神経膠腫(例えば、星細胞腫)である、項目50に記載の方法または項目50に記載の使用。
患者が、心血管患を有する、項目37〜40のいずれかに記載の方法または項目41に記載の使用。
心血管疾患が、動脈硬化性血管疾患(例えば、アテローム動脈硬化症およびアテローム発生)、急性冠症候群(例えば、心筋梗塞)または血管損傷(例えば、血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、もしくは大動脈瘤)である、項目52に記載の方法または項目52に記載の使用。
神経変性疾患に罹患している患者においてLSD1阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法。
認知機能関連疾患に罹患している患者においてLSD1阻害剤での処置により認知機能に関して有益な効果が生ずる可能性が高いかどうかを判定する方法であって、LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤は患者における認知機能に有益な効果を生じさせる可能性がより高い、方法。
LSD1阻害剤での処置を受けるための、軽度認知障害を有する患者を選択する方法であって、LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤での処置を受けるための患者を選択するステップを含む方法。
バイオマーカーが、S100A9である、項目37〜40もしくは42〜56のいずれかに記載の方法または項目41〜53のいずれかに記載の使用。
mRNAとしてバイオマーカーのレベルが決定される、項目57に記載の方法または項目57に記載の使用。
タンパク質としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目57に記載の方法または項目57に記載の使用。
S100A9単量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目59に記載の方法または項目59に記載の使用。
S100A8/S100A9ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目59に記載の方法または項目59に記載の使用。
試料が、末梢試料である、項目37〜40もしくは42〜61のいずれかに記載の方法。
末梢試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、尿、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料である、項目62に記載の方法。
末梢試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、または血清である、項目42〜45、54〜56または62のいずれかに記載の方法。
LSD1阻害剤が、不可逆的LSD1阻害剤である、項目37〜40もしくは42〜64のいずれかに記載の方法または項目41〜53もしくは57〜61のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、国際公開第2010/043721号パンフレット、国際公開第2010/084160号パンフレット、国際公開第2011/035941号パンフレット、国際公開第2011/042217号パンフレット、国際公開第2011/131697号パンフレット、国際公開第2012/013727号パンフレット、国際公開第2012/013728号パンフレット、国際公開第2012/045883号パンフレット、国際公開第2013/057320号パンフレット、国際公開第2013/057322号パンフレット、国際公開第2012/135113号パンフレット、国際公開第2013/022047号パンフレット、国際公開第2014/058071号パンフレット、国際公開第2010/143582号パンフレット、米国特許出願公開第2010/0324147号明細書、国際公開第2011/131576号パンフレット、国際公開第2014/084298号パンフレット、国際公開第2014/086790号パンフレット、国際公開第2014/164867号パンフレット、または国際公開第2015/021128号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目37〜40もしくは42〜66のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61、65もしくは66に記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(III)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(VI)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(VIII)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(IX)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(X)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、式(XI)の化合物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または項目41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または請求項41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または請求項41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
LSD1阻害剤が、4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目37〜40もしくは42〜65のいずれかに記載の方法または請求項41〜53、57〜61もしくは65のいずれかに記載の使用。
患者を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、(ii)患者が、LSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを判定するステップ(ここで、対照と比較して試料中のバイオマーカーのレベル上昇は、LSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高い患者を示す)、ならびに(iii)患者がLSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと同定された場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者を処置する方法であって、(i)項目37〜40のいずれかで定義の方法によりLSD1阻害剤に対する患者の応答性についての可能性を判定するステップ、および(ii)患者が、それに応答性である可能性が高いと同定された場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
CNS疾患を有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
神経変性疾患、好ましくは、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、または筋萎縮性側索硬化症、より好ましくは、アルツハイマー病または軽度認知障害を有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
認知機能関連疾患、好ましくは、認知症(例えば、血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症)、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、または術後認知機能障害を有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
自己免疫疾患を有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
がんを有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
心血管疾患を有する患者を処置するためのものである、項目78〜80のいずれかに記載の方法。
患者におけるS100A9および/またはS100A8の誘導を特徴とする疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
S100A9および/またはS100A8の誘導を特徴とする疾患を有する患者を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
S100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を有する患者を処置する方法であって、LSD1阻害剤治療が企図される患者の試料を得るステップ、ならびに試料を試験して、その試験において対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を判定するステップ、ならびにS100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を有する患者に有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者におけるCNS疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における神経変性疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における軽度認知障害を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における認知機能関連疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から試料を得るステップ、(ii)試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(iii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のLSD1阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。
患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者におけるがんを処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における心血管疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における心血管疾患を処置する方法であって、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から試料を得るステップ、(ii)試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(iii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のLSD1阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。
患者における軽度認知障害を処置する方法であって、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患を処置する方法であって、患者に治療有効量のLSD1阻害剤を投与するステップを含む方法。
患者における自己免疫疾患を処置する方法であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを減少させる量のLSD1阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。
患者における心血管疾患を処置する方法であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを減少させる量のLSD1阻害剤を患者に投与するステップを含む方法。
治療における使用のためのLSD1阻害剤であって、前記治療が、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者にLSD1阻害剤を投与するステップを含む、LSD1阻害剤。
患者におけるCNS疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患(好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患)、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのLSD1阻害剤であって、方法が、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、患者にLSD1阻害剤を投与するステップを含む、LSD1阻害剤。
患者におけるCNS疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患(好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患)、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのLSD1阻害剤であって、方法が、(i)LSD1阻害剤での処置前の患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、(ii)患者が、LSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高いかどうかを判定するステップ(ここで、対照と比較して試料中のバイオマーカーのレベル上昇は、LSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高い患者を示す)、ならびに(iii)患者がLSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと同定された場合、患者にLSD1阻害剤を投与するステップを含む、LSD1阻害剤。
患者におけるCNS疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患(好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患)、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、患者が、項目37〜40のいずれかで定義の方法によりLSD1阻害剤での処置に応答性である可能性が高いと予測されている、LSD1阻害剤。
患者におけるS100A9および/またはS100A8の誘導を特徴とする疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者から得られた試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者におけるS100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのLSD1阻害剤であって、患者が、対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を有する、LSD1阻害剤。
S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇について陽性と評定された患者におけるS100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのLSD1阻害剤。
S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇についての試験結果が陽性であった患者におけるS100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのLSD1阻害剤。
S100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、患者が、対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を有し、処置方法が、患者が対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を有するか否かを判定するステップを含む、LSD1阻害剤。
項目37〜40のいずれかの方法を使用して対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を有すると同定された患者におけるS100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのLSD1阻害剤。
S100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのLSD1阻害剤であって、前記方法が、項目37〜40のいずれかに記載のS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を判定する方法を使用して患者を試験して、患者が、対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を有するかどうかを判定するステップ、ならびに患者が、対照と比較してS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベル上昇を有すると同定された場合、LSD1阻害剤での処置を施すステップを含む、LSD1阻害剤。
S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーの対照と比較したレベル上昇について陽性と評定された患者におけるS100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患を処置する方法において使用するためのLSD1阻害剤。
患者におけるCNS疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における神経変性疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者におけるアルツハイマー病の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における軽度認知障害の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における認知機能関連疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のLSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における感染症または感染症に起因する疾患、好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者におけるがんの処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における心血管疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、LSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
患者における心血管疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、LSD1阻害剤での処置前の患者からの試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルが決定され、試料中のバイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくバイオマーカーレベルを減少させるのに十分な量のLSD1阻害剤が患者に投与される、LSD1阻害剤。
軽度認知障害の処置において使用するためのLSD1阻害剤。
細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤。
患者における自己免疫疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを減少させるのに十分な量で患者に投与されるLSD1阻害剤。
患者における心血管疾患の処置において使用するためのLSD1阻害剤であって、血小板レベルの臨床的に意義のある低下を引き起こすことなくS100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを減少させるのに十分な量で患者に投与されるLSD1阻害剤。
S100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患が、CNS疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患(好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患)、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される、項目88〜90のいずれかに記載の方法または項目110〜117のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
CNS疾患が、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、びまん性レビー小体病、シヌクレイン病、ハンチントン病、ダウン症候群、および筋萎縮性側索硬化症);自閉スペクトラム症(例えば、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)、および小児期崩壊性障害);認知機能関連疾患(例えば、認知症、例えば血管性認知症、レビー小体認知症、老人性認知症、前頭側頭型認知症および混合型認知症、せん妄、健忘症、レット病、統合失調症、注意欠陥/多動障害、ならびに術後認知機能障害);気分障害(例えば、不安、ストレス障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、恐怖症、そう病、うつ病性障害、例えば大うつ病、反復性うつ病および分娩後障害、双極性障害、ならびに強迫性障害);脳卒中または病変関連疾患(例えば、外傷性脳損傷、脳虚血、頭蓋内出血、頭蓋内動脈瘤、および脳アミロイド血管症)である、項目81、91もしくは133のいずれかに記載の方法または項目107〜109、118もしくは133のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
自己免疫疾患が、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、反応性関節炎もしくは若年性特発性関節炎);炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);硬化症(例えば、全身性強皮症);急性もしくは慢性自己免疫性ニューロパチー(例えば、自己免疫性脳脊髄炎もしくは多発性硬化症);狼瘡(例えば、エリテマトーデス、糸球体腎炎、もしくは血管炎);自己免疫性膵臓疾患(例えば、自己免疫性膵炎もしくは1型糖尿病);自己免疫性皮膚疾患(例えば、乾癬);自己免疫性筋肉疾患(例えば、皮膚筋炎、多発性筋炎、もしくは封入体筋炎);または川崎病である、項目84、96、97、104もしくは133のいずれかに記載の方法または項目107〜109、123、124、131もしくは133のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
感染症が、細菌感染症(例えば、大腸菌(E. coli)、肺炎球菌(Pneumococcus)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、サルモネラ菌(Salmonella)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ウレアプラズマ・パルバム(Ureaplasma parvum)、野兎病菌(Francisella tularensis)、およびポルフィロモナス・ジンジバリス(Porphyromonas gingivalis)によって引き起こされるもの)、または細菌感染症に起因する疾患、例えば、急性細菌感染症(例えば、急性虫垂炎、髄膜炎、う蝕、胃炎、胃潰瘍形成、およびざ瘡)もしくは敗血症(例えば、重症敗血症、敗血症性ショック、周産期もしくは新生児敗血症);真菌感染症(例えば、カンジダ症またはアスペルギルス症)または真菌感染症に起因する疾患;原虫感染症(例えば、マラリア原虫(Plasmodium)もしくはトリパノソーマ・クルージ(Trypanomoma cruzi)によって引き起こされるもの)または原虫感染症に起因する疾患(例えば、マラリアもしくはシャガス病);ウイルス感染症(例えば、インフルエンザウイルス)またはウイルス感染症に起因する疾患(例えば、インフルエンザ)である、項目85、98、103もしくは133のいずれかに記載の方法または項目107〜109、125もしくは133のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
がんが、癌腫、好ましくは、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がん、組織非形成甲状腺癌、皮膚扁平上皮癌、胃がん、肺がんもしくは乳がん(脳への転移性乳がんを含む);または肉腫、好ましくは、神経膠腫(例えば、星細胞腫)である、項目86、99もしくは133のいずれかに記載の方法または項目107〜109、126もしくは133のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
心血管疾患が、動脈硬化性血管疾患(例えば、アテローム動脈硬化症およびアテローム発生)、急性冠症候群(例えば、心筋梗塞)または血管損傷(例えば、血栓症、塞栓症、血管炎、静脈性潰瘍、もしくは大動脈瘤)である、項目87、100、101、105もしくは133のいずれかに記載の方法または項目107〜109、127、128、132もしくは133のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
バイオマーカーが、S100A9である、項目78〜105もしくは133〜138のいずれかに記載の方法または項目106〜138のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
mRNAとしてバイオマーカーのレベルが決定される、項目139に記載の方法または項目139に記載のLSD1阻害剤。
タンパク質としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目139に記載の方法または項目139に記載のLSD1阻害剤。
S100A9単量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目141に記載の方法または項目141に記載のLSD1阻害剤。
S100A8/S100A9ヘテロ二量体としてバイオマーカーのレベルが決定される、項目141に記載の方法または項目141に記載のLSD1阻害剤。
試料が、末梢試料である、項目78〜105もしくは133〜143のいずれかに記載の方法または項目106〜108、110、118〜128もしくは133〜143のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
末梢試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、糞便、唾液、痰、歯肉溝滲出液、毛包または皮膚生検試料である、項目144に記載の方法または項目144に記載のLSD1阻害剤。
末梢試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、または血清である、項目81〜83、91〜95もしくは134のいずれかに記載の方法または項目118〜122もしくは134のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、不可逆的LSD1阻害剤である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、国際公開第2010/043721号パンフレット、国際公開第2010/084160号パンフレット、国際公開第2011/035941号パンフレット、国際公開第2011/042217号パンフレット、国際公開第2011/131697号パンフレット、国際公開第2012/013727号パンフレット、国際公開第2012/013728号パンフレット、国際公開第2012/045883号パンフレット、国際公開第2013/057320号パンフレット、国際公開第2013/057322号パンフレット、国際公開第2012/135113号パンフレット、国際公開第2013/022047号パンフレット、国際公開第2014/058071号パンフレット、国際公開第2010/143582号パンフレット、米国特許出願公開第2010/0324147号明細書、国際公開第2011/131576号パンフレット、国際公開第2014/084298号パンフレット、国際公開第2014/086790号パンフレット、国際公開第2014/164867号パンフレット、または国際公開第2015/021128号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(III)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(VI)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(VIII)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(IX)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(X)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、式(XI)の化合物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤が、4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目78〜105もしくは133〜146のいずれかに記載の方法または項目106〜146のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
患者がヒトである、項目37〜40、42〜105もしくは133〜159のいずれかに記載の方法、項目41〜53、57〜61もしくは65〜77に記載の使用または項目106〜128もしくは131〜159のいずれかに記載のLSD1阻害剤。
LSD1阻害剤とS100A9および/またはS100A8阻害剤とを含む組合せ。
S100A9および/またはS100A8誘導を特徴とする疾患の処置において使用するための、LSD1阻害剤とS100A9および/またはS100A8阻害剤とを含む組合せ。
S100A9および/またはS100A8阻害剤が、コルチコステロイドである、項目161または162に記載の組合せ。
S100A9および/またはS100A8阻害剤が、S100A9および/またはS100A8とTLR4またはRAGEとの間の相互作用を阻害する薬剤である、項目161または162に記載の組合せ。
S100A9および/またはS100A8とTLR4またはRAGEとの間の相互作用を阻害する薬剤が、キノリン−3−カルボキサミドである、項目164に記載の組合せ。
S100A9および/またはS100A8とTLR4またはRAGEとの間の相互作用を阻害する薬剤が、パキニモド、タスキニモド、またはラキニモドである、項目164または165に記載の組合せ。
LSD1阻害剤と抗菌剤とを含む組合せ。
細菌感染症または細菌感染症に起因する疾患の処置において使用するための、LSD1阻害剤と抗菌剤とを含む組合せ。
LSD1阻害剤が、不可逆的LSD1阻害剤である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミノ化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、国際公開第2010/043721号パンフレット、国際公開第2010/084160号パンフレット、国際公開第2011/035941号パンフレット、国際公開第2011/042217号パンフレット、国際公開第2011/131697号パンフレット、国際公開第2012/013727号パンフレット、国際公開第2012/013728号パンフレット、国際公開第2012/045883号パンフレット、国際公開第2013/057320号パンフレット、国際公開第2013/057322号パンフレット、国際公開第2012/135113号パンフレット、国際公開第2013/022047号パンフレット、国際公開第2014/058071号パンフレット、国際公開第2010/143582号パンフレット、米国特許出願公開第2010/0324147号明細書、国際公開第2011/131576号パンフレット、国際公開第2014/084298号パンフレット、国際公開第2014/086790号パンフレット、国際公開第2014/164867号パンフレット、または国際公開第2015/021128号パンフレットにおいて開示されている化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(III)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(VI)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(VIII)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(IX)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(X)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、式(XI)の化合物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
LSD1阻害剤が、4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目161〜168のいずれかに記載の組合せ。
対象が、アルツハイマー病を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、軽度認知障害を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、ハンチントン病を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、パーキンソン病を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、認知症を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーを有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、多発性硬化症を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、慢性進行性多発性硬化症を有する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
対象が、アルツハイマー病を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、軽度認知障害を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、ハンチントン病を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、パーキンソン病を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、認知症を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーを有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、多発性硬化症を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
対象が、慢性進行性多発性硬化症を有する、項目37〜40もしくは57〜77のいずれかに記載の方法または項目41もしくは57〜77のいずれかに記載の使用。
患者が、アルツハイマー病を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、軽度認知障害を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、ハンチントン病を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、パーキンソン病を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、認知症を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーを有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、多発性硬化症を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
患者が、慢性進行性多発性硬化症を有する、項目78〜80または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、CNS疾患である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、神経変性疾患である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、アルツハイマー病である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、軽度認知障害である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、ハンチントン病である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、パーキンソン病である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、認知症である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、自己免疫疾患である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーである、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、多発性硬化症である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、慢性進行性多発性硬化症である、項目88〜90または139〜160のいずれかに記載の方法。
疾患が、CNS疾患である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、神経変性疾患である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、アルツハイマー病である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、軽度認知障害である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、ハンチントン病である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、パーキンソン病である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、認知症である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、自己免疫疾患である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、急性または慢性自己免疫性ニューロパチーである、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、多発性硬化症である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
疾患が、慢性進行性多発性硬化症である、項目110〜117または139〜160のいずれかに記載の使用のためのLSD1阻害剤。
R1〜R5の各々は、置換されていてもよく、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−ヘテロシクリル、−L−炭素環、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから独立して選択され;
R6は、−Hおよびアルキルから選択され;
R7は、−H、アルキルおよびシクロアルキルから選択され;
R8は、−C(=O)NRxRyおよび−C(=O)RZから選択され;
RXは、存在する場合、−H、アルキル、アルキニル、アルケニル、−L−炭素環、−L−アリール、−L−ヘテロシクリルから選択され、これらのすべては置換されていてもよく;
Ryは、存在する場合、−H、アルキル、アルキニル、アルケニル、−L−炭素環、−L−アリール、−L−ヘテロシクリルから選択され、これらのすべては置換されていてもよく;
Rzは、存在する場合、−H、アルコキシ、−L−炭素環式基、−L−複素環式基、−L−アリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリルまたは炭素環は置換されていてもよく;
各Lは、飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または不飽和であってもよく、−(CH2)n−(CH2)n−、−(CH2)nC(=O)(CH2)n−、−(CH2)nC(=O)NH(CH2)n−、−(CH2)nNHC(=O)O(CH2)n−、−(CH2)nNHC(=O)NH(CH2)n−、−(CH2)nNHC(=S)S(CH2)n−、−(CH2)nOC(=O)S(CH2)n−、−(CH2)nNH(CH2)n−、−(CH2)nO(CH2)n−、−(CH2)nS(CH2)n−、および−(CH2)nNHC(=S)NH(CH2)n−から独立して選択され、ここで、各nは、0、1、2、3、4、5、6、7および8から独立して選択され、置換されていてもよいとは、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、カルボシクリル、シアノ、シアナト、ハロ、ハロアルキル、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから独立して選択される0または1〜4個の任意選択の置換基を指す。
N−シクロプロピル−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−シクロプロピル−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}プロパンアミド;
2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}−N−プロパ−2−イニルアセトアミド;
N−イソプロピル−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−(tert−ブチル)−2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン;
2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}プロパンアミド;
メチル2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}プロパノエート;
N−シクロプロピル−2−{メチル[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
2−{メチル[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}アセトアミド;
N−メチル−trans−2−(フェニルシクロプロピルアミノ)プロパンアミド;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン;
1−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン;
1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン;
2−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)−1−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−((trans)−2−(4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン;
2−({(trans)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ)−N−シクロプロピルアセトアミド、
N−[(trans)−2−(4−ベンジルオキシフェニル)シクロプロピル]}−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]アミン、
N−[2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
N−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
N−[2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン、
2−((trans)−2−(4−ピリジン−3−イルフェニル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン、および
2−((trans)−2−(3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン、
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。
R1〜R5の各々は、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−L−アリール、−L−ヘテロシクリル、−L−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから独立して選択され;
R6は、−Hおよびアルキルから選択され;
R7は、−H、アルキルおよびシクロアルキルから選択され;
R8は、−L−ヘテロシクリルであり、前記−L−ヘテロシクリルの環または環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−L−アリール、−L−ヘテロシクリル、−L−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから選択される0〜3個の置換基を有し、または
R8は、−L−アリールであり、前記−L−アリールの環または環系は、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−L−アリール、−L−ヘテロシクリル、−L−カルボシクリル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シアノ、シアナト、ハロアリール、ヒドロキシル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、イソシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、チオカルボニル、チオシアナト、トリハロメタンスルホンアミド、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、およびC−アミドから選択される1〜3個の置換基を有し;
各Lは、−(CH2)n−(CH2)n−、−(CH2)nNH(CH2)n−、−(CH2)nO(CH2)n−、および−(CH2)nS(CH2)n−から独立して選択され、各nは、0、1、2および3から独立して選択される。
(trans)−N−(4−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミニウム;
4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(trans)−N−(4−シアノベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミニウム;
(trans)−2−フェニル−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)シクロプロパンアミニウム;
(trans)−2−フェニル−N−(ピリジン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(ピリジン−3−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(ピリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(チアゾール−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(チオフェン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミニウム;
(trans)−N−(2−フルオロベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(キノリン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4−メチルピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
2−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−3−オール;
(trans)−N−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
4−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(trans)−N−(4−(ベンジルオキシ)ベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−ベンジル−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−メトキシベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(キノリン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(キノリン−3−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((5−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3H−インドール−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
3−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
(trans)−N−(2−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
3−(((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
(trans)−N−((2−クロロピリジン−3−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−フェニル−N−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((4,7−ジメトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((2,2−ジメチルクロマン−6−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−2,3−ジメチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(4−メトキシ−2,5−ジメチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(3−クロロ−4,5−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−クロロ−3,4−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,4−ジメトキシ−6−メチルベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,5−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2,3−ジメトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−クロロ−3−メトキシベンジル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((1H−インドール−5−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−メトキシベンジル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(4−メトキシフェニル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)エチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−(1−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−イル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(trans)−N−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;および
これらの薬学的に許容される塩である。
(A’)X−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
(III)
(A)は、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各(A’)は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、ここで、各(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリ−ル、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミド、およびスルフィニルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されており;
Xは、0、1、2または3であり;
(B)は、(A)および(Z)が(B)の異なる炭素原子と共有結合している、シクロプロピル環であり;
(Z)は、−NH−であり;
(L)は、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;
(D)は、−N(−R1)−R2、−O−R3、および−S−R3から選択され、ここで、
R1およびR2は相互に連結して、R1およびR2が結合している窒素原子と一緒に複素環式環を形成し、前記複素環式環は、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2もしくは3個の置換基を有し、または
R1およびR2は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3個であり、置換基は、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1−C6アルキル)、およびフルオロから独立して選択され;
R3は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、R3は、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、およびフルオロから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する。
N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミン;
N−シクロプロピル−N’−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]エタン−1,2−ジアミン;
N,N−ジメチル−N’−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)エタン−1,2−ジアミン;
(3R)−1−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3S)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3R)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)アミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N−[(trans)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
N1−シクロプロピル−N2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−シクロプロピル−N2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(trans)−2−(4−ブロモフェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
N1−((trans)−2−(テルフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(trans)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(trans)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(S)−1−(2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−(trans)−2−(イソブチルチオ)−エチル−2−フェニルシクロプロパンアミン、
N−trans−(2−エトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン、および
N−trans−(2−メトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン、
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N1−((trans)2−(2−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−4’’−イル−シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((trans)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
4−((4−((trans)−2−(2−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)エチルアミノ)シクロプロピル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。
(A’)X−(A)−(B)−(Z)−(L)−C(=O)NH2
(IV)
(A)は、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各(A’)は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、ここで、各(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリ−ル、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、スルフィニル、およびカルボキサミドから独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されており;
Xは、0、1、2または3であり;
(B)は、(A)および(Z)が(B)の異なる炭素原子と共有結合している、シクロプロピル環であり;
(Z)は、−NH−であり;
(L)は、−(CH2)mCR1R2−(式中、mは、0、1、2、3、4、5または6であり、R1およびR2は、各々独立して、水素またはC1〜C6アルキルである)であり、
但し、(L)が−CH2−または−CH(CH3)−である場合には、Xは0でないことを条件とする。
2−((trans)−2−(4−(4−シアノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−シアノベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
2−((trans)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
(R)−2−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(S)−2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(R)−2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(S)−2−((trans)−2−(4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(R)−2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
(S)−2−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
2−(2−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−4’’−イル−シクロプロピルアミノ)アセトアミド、
5’−((trans)−2−(2−アミノ−2−オキソエチルアミノ)シクロプロピル)−2’−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド、
5−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、
3−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
4−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
5−((trans)−2−フェニルシクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、
5−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−2−メチルペンタンアミド、
4−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)−2−メチルブタンアミド、
3−((trans)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)−2,2−ジメチルプロパンアミド、
3−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)プロパンアミド、
4−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
4−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
5−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、
5−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)ペンタンアミド、および
4−((trans)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)ブタンアミド、
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。
Eは、−N(R3)−、−O−、もしくは−S−であるか、または−X3=X4−であり;
X1およびX2は、独立してC(R2)またはNであり;
X3およびX4は、存在する場合、独立してC(R2)またはNであり;
(G)は、シクリル基であり;
各(R1)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L1−シクリル、−L1−アミノ、−L1−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され;
各(R2)は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L1−シクリル、−L1−アミノ、−L1−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され、ここで、各(R2)基は、1、2もしくは3個の独立して選択される任意選択の置換基を有するか、または2個の(R2)基が一緒になって、1、2もしくは3個の独立して選択される任意選択の置換基を有するヘテロシクリルもしくはアリール基を形成することもあり、前記任意選択の置換基は、アルキル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、尿素、またはカルバメートから独立して選択され;
R3は、−Hまたは(C1〜C6)アルキル基であり;
各L1は、独立してアルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
nは、0、1、2、3、4または5である。
(trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(テルフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−4−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
(trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
(Trans)−2−(6−p−トリルピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−m−トリルピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
(Trans)−2−(6−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2,4−ジフルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2,4,6−トリフルオロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−クロロフェノール;
(Trans)−2−(6−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−3−メチルピリジン−2−イル)フェノール;
(trans)−2−(6−(3−クロロフェニル)−5−メチルピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(5−メチル−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシベンゾニトリル;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−メチルフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−クロロフェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェノール;
(trans)−2−(6−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
(trans)−2−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
(trans)−2−(6−(4−メチルチオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(2−(4−クロロフェニル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
4−(3−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4−(3−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
(trans)−2−(2−メチル−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシベンゾニトリル;
(trans)−2−(6−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2,3−ジフルオロフェノール;
(trans)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−3−クロロ−2−フルオロフェノール;
(trans)−2−(6−(1H−インダゾール−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(6−(9H−カルバゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
6−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)インドリン−2−オン;
6−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2(3H)−オン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−スルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−フルオロビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−5−クロロビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−5−クロロ−4−フルオロビフェニル−3−オール;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−メトキシベンゾニトリル;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ビフェニル−2−イル)メタンスルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−カルボニトリル;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−メトキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−ヒドロキシビフェニル−3−カルボニトリル;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メタンスルホンアミド;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシベンゾニトリル;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3−(6−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−3−イル)フェノール;
(Trans)−2−(5−(3−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンアミン;
4−(6−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−3−イル)フェノール;
2−(6−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−3−イル)フェノール;
2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
2−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
2−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
3−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
2−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
3−(2−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−5−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリミジン−2−イル)フェノール;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリミジン−2−イル)フェノール;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−4−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−5−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−4−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェニル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−6−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボニトリル;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−2−オール;
4’−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
N−(3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェニル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
およびこれらの薬学的に許容される塩である。
(A’)X−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
(VI)
(A)は、ヘテロアリールまたはアリールであり;
各(A’)は、存在する場合、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、およびシアノから独立して選択され、ここで、各(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリールアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アミド、−CH2C(=O)NH2、ヘテロアリール、シアノ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されており;
Xは、0、1、2または3であり;
(B)は、(A)および(Z)が(B)の異なる炭素原子と共有結合している、シクロプロピル環であり;
(Z)は、−NH−であり;
(L)は、単結合、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;
(D)は、脂肪族炭素環式基またはベンゾシクロアルキルであり、前記脂肪族炭素環式基または前記ベンゾシクロアルキルは、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、アルキル、ハロ、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する。
(A)は、アリールまたはヘテロアリールである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記ヘテロアリールは、好ましくはピリジニル、ピリミジニルもしくはチオフェニルである;および/または
(A’)は、存在する場合、アリールもしくはアリールアルコキシである。前記アリールは、好ましくはフェニルである。前記アリールアルコキシは、好ましくはベンジルオキシであり、このすべてが、上で提供したように置換されていてもよい;および/または
(L)は、単結合である。
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−5,6−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−4,5−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
6−メトキシ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
6−クロロ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
7−メトキシ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;
N−((trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−((trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
6−メトキシ−N−((trans)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
N−trans−(2−シクロヘキシルエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(3−シクロヘキシルプロピル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−シクロヘプチルエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)シクロプロパンアミン;
N−((trans)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン;
(Trans)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−シクロヘキシルエチル)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−アミン;および
1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド;
ならびにこれらの薬学的に許容される塩である。
Eは、−X3=X4−、−N(R3)−、−S−、または−O−であり;
X1およびX2は、各々独立してC(R2)またはNであり;
X3およびX4は、存在する場合、各々独立してC(R2)またはNであり;
L1は、−NH−または−NH−CH2−であり;
Gは、シクリル基であり;
各R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L2−シクリル、−L2−アミノ、−L2−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され;
各R2は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、−L2−シクリル、−L2−アミノ、−L2−ヒドロキシル、アミノ、アミド、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ヒドロキシル、アルコキシ、尿素、カルバメート、アシル、またはカルボキシルから独立して選択され、ここで、各R2基は、1、2もしくは3個の独立して選択される任意選択の置換基を有し、さらに、隣接炭素原子と結合している2個のR2基が一緒になって、1、2もしくは3個の独立して選択される任意選択の置換基を有するヘテロシクリルもしくはアリール基を形成することもあり、任意選択の置換基は、アルキル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミドアルキル、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、尿素またはカルバメートから各々独立して選択され;
R3は、−Hまたは(C1〜C6)アルキル基であり;
各L2は、アルキレンまたはヘテロアルキレンから独立して選択され;
nは、0、1、2、3、4または5である。
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−クロロフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−p−トリルピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−m−トリルピリジン−2−アミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンゾニトリル;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−クロロベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−クロロベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−メチルベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メチルベンジル)ピリジン−2−アミン;
3−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
4−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2−アミン;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2−アミン;
4−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)フェノール;
3−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;
4−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)ベンズアミド;
4−((5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)フェノール;
5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−エチニルフェニル)ピリジン−2−アミン;
N−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−1H−インドール−7−アミン;
N−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(5−((trans)−2−アミノシクロプロピル)ピリジン−2−イルアミノ)フェノール;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−メチルベンジル)アニリン;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)アニリン;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(3−クロロベンジル)アニリン;
3−(((4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(p−トリル)アニリン;
4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)−N−(4−クロロフェニル)アニリン;
3−((4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ベンゾニトリル;
N−(4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)−3−メトキシアニリン;
3−((4−((trans)−2−アミノシクロプロピル)フェニル)アミノ)ベンズアミド;
およびこれらの薬学的に許容される塩である。
(A)は、n個の置換基(R3)を有するシクリル基であり;
(B)は、シクリル基または−(L1)−シクリル基であり、前記シクリル基、または前記−(L1)−シクリル基に含まれるシクリル部分は、n個の置換基(R2)を有し;
(L1)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
(D)は、ヘテロアリール基または−(L2)−ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基、または前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、1個の置換基(R1)を有し、さらに、前記ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して分子の残部と共有結合しており、または前記−(L2)−ヘテロアリール基に含まれるヘテロアリール部分は、環炭素原子を介して(L2)部分と共有結合しており;
(L2)は、−O−、−NH−、−N(アルキル)−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり;
(R1)は、これらに限定されるものではないが−OH、−NH2、アミド、−S(O)2NH2、−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)NH2、−NH−C(=O)CH3、−NHCH3、−N(CH3)2または−CH2−NH2を含む、水素結合基であり;
各(R2)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたは尿素から独立して選択され;
各(R3)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、C−アミド、アルキルアミノ、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートまたは尿素から独立して選択され;
nは、独立して、0、1、2、3または4である。
(A)は、アリールまたはヘテロアリールである。前記アリールは、好ましくは、フェニルである。前記ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジニルである;および/または
(B)は、−O−CH2−フェニルもしくはフェニルであり、これらの各々が、n個の置換基R2で置換されていてもよい;および/または
(D)は、単環式ヘテロアリール、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリルもしくはピリミジニル、より好ましくは、オキサジアゾリルである;および/または
(R1)は、−NH2もしくは−NHCH3、より好ましくは、−NH2である。
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
5−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)フェノール;
4’−((trans)−2−((2−アミノピリミジン−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−クロロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
4’−((trans)−2−(((5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
5−((((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−5−アミン;
4−((((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)メチル)チアゾール−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)オキサゾール−5−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N,N−ジメチル−1,3,4−オキサジアゾール−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−チアジアゾール−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリジン−2−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリダジン−3−アミン;
5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピラジン−2−アミン;
2−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−5−アミン;
6−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−3−アミン;
3−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,2,4−トリアジン−6−アミン;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
4’−((trans)−2−((2−アミノチアゾール−5−イル)メチルアミノ)シクロプロピル)ビフェニル−3−オール;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−アミン;
5−(((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
(−)N−(5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)ピリミジン−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(−)5−((((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミン;
およびこれらの薬学的に許容される塩である。
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、1個または複数のR1で置換されていてもよく;
Bは、水素、R1または−L−Eであり;
Eは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、1個または複数のR2で置換されていてもよく;
Lは、結合、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜4アルキレンまたはヘテロC1〜4アルキレンであり;
Dは、4〜7個のC原子を有するシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、1個または2個の置換基R3を有し、さらに、1個または複数のR4で置換されていてもよく、シクロアルキル基は、任意選択で、
(a)フェニルに融合しており、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員芳香族複素環式環に融合しており、前記融合されるフェニルまたは前記融合される芳香族複素環式環は、1個または複数のR5で置換されていてもよく;または
(b)シクロアルキル基の任意の2個の非隣接環炭素原子を互いに連結するリンカー基−(C(Ra)2)p−(式中、pは、1または2であり、各Raは、独立して、水素またはC1〜4アルキルである)に結合しており;または
(c)3〜7員飽和炭素環式環であるか、またはN、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜7員飽和複素環式環である、第2の環に連結しており、ここで、前記第2の環は、シクロアルキル基と、両方の環に共通の単一の炭素原子を介して互いに連結しており、前記第2の環は、1個または複数のR6で置換されていてもよく;
各R1は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R2は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R3は、−NR7R8、−NHOH、−NR9COR10、−NR9SO2R10、−NR9COOR10、−NR9CONR7R8、−NR9SO2NR7R8、−OH、−CONR7R8、オキソ、−C1〜4アルキレン−NR7R8、−C1〜4アルキレン−NHOH、−C1〜4アルキレン−NR9COR10、−C1〜4アルキレン−NR9SO2R10、−C1〜4アルキレン−NR9COOR10、−C1〜4アルキレン−NR9CONR7R8、−C1〜4アルキレン−NR9SO2NR7R8、−C1〜4アルキレン−OHおよび−C1〜4アルキレン−CONR7R8から独立して選択され;
各R4および各R6は、C1〜8アルキル、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシおよびC1〜8アルコキシから独立して選択され;
各R5は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R7および各R8は、水素、C1〜8アルキル、R12R13N−C1〜8アルキルおよびヒドロキシC1〜8アルキルから独立して選択されるか、またはR7およびR8は互いに連結して、それらが結合しているN原子とともに、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい飽和3〜7員複素環式環を形成し、前記複素環式環内の1個または複数のC原子は、酸化されてCO基を形成していてもよく、前記複素環式環内の1個または複数のS原子は、存在する場合、酸化されてSO基またはSO2基を独立して形成していてもよく、前記複素環式環は、1個または複数のR11で置換されていてもよく;
各R9は、水素およびC1〜4アルキルから独立して選択され;
各R10は、C1〜8アルキル、ハロC1〜8アルキル、シクリルおよびシクリルC1〜8アルキルから独立して選択され、前記シクリル、または前記シクリルC1〜8アルキルに含まれるシクリル部分は、1個または複数のR14で置換されていてもよく;
各R11は、C1〜8アルキル、ハロ、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシルおよび−NR12R13から独立して選択され;
各R12および各R13は、水素およびC1〜8アルキルから独立して選択され;
各R14は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択される)。
(A)は、フェニル、チアゾリルまたはピリジル、好ましくはフェニルであり、これらの環は、1個もしくは複数のR1で置換されていてもよく、および/または
(B)は、Hであり、および/または
(R1)は、C1〜8アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素、より好ましくは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC3〜6シクロアルキルであり;および/または
(D)は、D1、D2、D3およびD4:
(R3)は、−NR7R8、−NHOH、−NR9COR10、−NR9SO2R10、−NR9COOR10、−NR9CONR7R8、−NR9SO2NR7R8、−OH、−CONR7R8、オキソ、−C1〜4アルキレン−NR7R8、−C1〜4アルキレン−OHおよび−C1〜4アルキレン−CONR7R8から選択され、より好ましくは、−NR7R8、−OH、−C1〜4アルキレン−NR7R8、および−C1〜4アルキレン−OHから選択され、よりいっそう好ましくは、−NR7R8(例えば、−NH2)であり;および/または
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素である。
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキサノール;
4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド;
N−(4−(((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
(R)−1−(4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−3−アミン;
N1−((trans)−2−(4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N1−((trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−((3−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−((4−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−メチル−N4−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−メチル−N4−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−N4−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1,3−ジアミン;
N1−((trans)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
1−メチル−N4−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(アミノメチル)−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサンアミン;
N1−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン;
N1−((cis)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
Tert−ブチル(4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート;
1−エチル−3−(4−(((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)尿素;
4−モルホリノ−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサンアミン;
N1−((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(o−トリル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
4−(2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)フェノール;
N1−(2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−(2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(R)−1−(4−(((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−3−アミン;
(Cis)−N1−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(Trans)−N1−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロ−プロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(Cis)−N1−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロ−プロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(Trans)−N1−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロ−プロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−シクロプロピルフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チオフェン−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェノール;
3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−5−メトキシベンゾニトリル;
5−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−メチルフェノール;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−6−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−(5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)チアゾール−2−イル)フェニル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド;
6−アミノ−N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N1−((cis)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−((3−(ピペラジン−1−イル)ベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(6−((3−メチルベンジル)アミノ)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
3−((5−((trans)−2−((4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル;
N1−((trans)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(o−トリル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N1−((trans)−2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)シクロブタン−1,3−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(4’−((1R,2S)−2−(((cis)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(4’−((1S,2R)−2−(((trans)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(4’−((1S,2R)−2−(((cis)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
N−(4’−((1R,2S)−2−(((trans)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド;
(cis)−N1−((1S,2R)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1R,2S)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(cis)−N1−((1R,2S)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
(trans)−N1−((1S,2R)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)シクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
およびこれらの薬学的に許容される塩である。
Aは、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、1個もしくは複数のR1で置換されていてもよく;
Bは、H、R1もしくは−L1−Eであり;
Eは、アリールもしくはヘテロアリールであり、前記アリールもしくは前記ヘテロアリールは、1個もしくは複数のR2で置換されていてもよく;
L1は、結合、−O−、−NH−、−N(C1〜4アルキル)−、C1〜4アルキレンもしくはヘテロC1〜4アルキレンであり;
L2は、結合であり、Dは、
(i)N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜7員単環式飽和複素環式環、および
(ii)少なくとも1つの飽和複素環式環を含む7〜15員多環式環系であって、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する多環式環系
から選択される環式基であり、
環式基(i)もしくは(ii)は、環C原子を介して式Iの化合物の残部に連結されており、
環式基(i)もしくは(ii)中の1個もしくは複数のC原子は、酸化されてCO基を形成していてもよく、
環式基(i)もしくは(ii)中の1個もしくは複数のS原子は、存在する場合、酸化されてSO基もしくはSO2基を独立して形成していてもよく、
環式基(i)もしくは(ii)は、1個もしくは複数のR3で置換されていてもよく;または
L2は、C1〜4アルキレンであり、Dは、
(iii)N、OおよびSから独立して選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する3〜7員単環式飽和複素環式環、および
(iv)少なくとも1つの複素環式環を含む7〜15員多環式飽和環系であって、N、OおよびSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する多環式飽和環系
から選択される環式基であり、
環式基(iii)もしくは(iv)は、環C原子を介して式Iの化合物の残部に連結されており、
環式基(iii)もしくは(iv)中の1個もしくは複数のC原子は、酸化されてCO基を形成していてもよく、
環式基(iii)もしくは(iv)中の1個もしくは複数のS原子は、存在する場合、酸化されてSO基もしくはSO2基を独立して形成していてもよく、
環式基(iii)もしくは(iv)は、1個もしくは複数のR3で置換されていてもよく;
各R1は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R2は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各R3は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクリル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、O−カルボキシ、C−カルボキシ、カルバメートおよび尿素から独立して選択され;
各Rw、Rx、RyおよびRzは、水素、ハロおよびC1〜4アルキルから独立して選択される。
(A)は、フェニル、チアゾリルもしくはピリジル、好ましくはフェニルであり、これらの環は、1個もしくは複数のR1で置換されていてもよく、ならびに/または
(B)は、Hであり、ならびに/または
(R1)は、C1〜8アルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1〜8アルキル、ハロC1〜8アルコキシ、シアノ、スルホンアミド、C1〜8アルコキシ、アシル、カルボキシル、カルバメートおよび尿素、より好ましくは、ハロ、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびC3〜6シクロアルキルであり;ならびに/または
L2は、結合であり、(D)は、N、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を含有する3〜7員単環式飽和複素環式環であり、ここで、Dは、Cを介して式(X)の化合物の残部に連結されており、より好ましくは、1個のN原子を含有する3〜7員単環式飽和複素環式環であり、ここで、Dは、Cを介して式(X)の化合物の残部に連結されており、よりいっそう好ましくは、Dは、4−ピペリジニルであり、またはL2は結合であり、(D)は、(a)、(b)、(c)および(d)
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼパン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)デカヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−アミン;
N−((1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミン;
N−(2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(6−メトキシ−4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
1−(メチルスルホニル)−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−(4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
2,2,6,6−テトラメチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−メチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−イソプロピル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド;
N−((trans)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−フェニル−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−フェニル−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2S)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2R)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロパンアミン;
(1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−フェニル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−((2−フルオロベンジル)オキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(アゼチジン−3−イルメチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(Trans)−2−(ナフタレン−2−イル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
2−メチル−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−メチル−2−フェニル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)シクロプロパンアミン;
(trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)シクロプロパンアミン;
およびこれらの薬学的に許容される塩である。
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピロリジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アゼチジン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)アゼパン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)デカヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−3−アミン;
N−((1S,2R)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−(チアゾール−5−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2R)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2S)−2−(3’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミン;
N−(2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−(6−メトキシ−4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタンスルホンアミド;
N−(4’−((trans)−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
1−(メチルスルホニル)−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−(4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
2,2,6,6−テトラメチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−メチル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
1−イソプロピル−N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−フェニルシクロプロピル)−1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミン;
4−(((trans)−2−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル)アミノ)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド;
N−((trans)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1S,2S)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((1R,2R)−2−フルオロ−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(ナフタレン−2−イル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−メチル−2−フェニルシクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(o−トリル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
N−((trans)−2−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル)ピペリジン−4−アミン;
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
R1は、C1〜C6アルキル、−NSO2Me、−NSO2Ph、アリールアルコキシ、C3〜C7シクロアルキル、−NC(O)Ra、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、水素、アミド、アミノ、置換アミノ、および−C(O)ORaからなる群から選択され;
R2は、水素もしくはCOOHであり;
各R3は、アリール、ヘテロアリール、水素、C1〜C6アルキル、−SO2Ra、−NC(O)Ra、−CH2C(O)ORa、−C(O)ORa、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、置換アミノ、アミノ、尿素、アミド、スルホンアミド、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;
各Raは、独立して、水素、フェニル、フェニルメチル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−イル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキルアミノ、もしくは−NHPhであり;
Rbは、水素もしくはC1〜C3アルキルであるか、もしくは同じ原子に結合しているとき;
RaおよびRbは一緒に、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、C1〜C4アルキル、アシル、−C(O)CF3もしくは水素であり;
Wは、−(CH2)1〜4、もしくは−CH(Rc)(CH2)0〜3(式中、RcはCNもしくはC1〜C4アルキルである)であり;
Yは、NもしくはCであり;
Xは、NもしくはCであり;
Zは、O、もしくは(CH2)q(この式中のqは0〜2であり、qが0である場合、Zは結合を表す)であり、;
mは、0〜3であり、nは、0〜3であり;但し、
但し、ZがOである場合、YはNであり、XはCであることを条件とし;
XがCである場合、Xに結合しているR3の少なくとも1つは水素でないことも条件とする)。
式(XII)により表される化合物:
Aは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり;
Bは、さらなる置換基を有していてもよいベンゼン環であり;
R1、R2およびR3は、各々独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり;
AおよびR1は、互いに結合して、隣接窒素原子と一緒に、置換基を有していてもよい環式基を形成していてもよく;
R2およびR3は、互いに結合して、隣接窒素原子と一緒に、置換基を有していてもよい環式基を形成していてもよい)。
Aは、置換基を有してもよい炭化水素基、または置換基を有してもよい複素環式基であり;
Rは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、もしくは置換基を有していてもよい複素環式基であり;または
AおよびRは、互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく;
Q1、Q2、Q3およびQ4は、互いに独立して、水素原子はたは置換基であり;Q1とQ2、およびQ3とQ4は、各々が互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく;
Xは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい飽和環式基であり;
Y1、Y2およびY3は、各々独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり;
XとY1、およびY1とY2は、各々が互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成していてもよく;
Z1、Z2およびZ3は、各々独立して、水素原子または置換基である)。
(trans)−N1−((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン、または
4−((4−((((1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)安息香酸、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
[実施例]
この実施例は、後続の実施例で使用するLSD1阻害剤、ならびにLSD1および関連酵素MAO−AおよびMAO−Bに対する試験化合物の活性を評定する方法を説明するものである。
化合物1は、国際公開第2012/013728号パンフレットにおいて開示されているように得ることができる化合物(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンである。
1.2.1 LSD1
LSD1に対する目的の化合物の阻害活性は、下記の方法を使用して試験することができる:BPS Bioscience Incからのヒト組換えLSD1タンパク質(カタログ参照番号50100:ヒト組換えLSD1、GenBank受託番号NM_015013、アミノ酸158末端にN末端GSTタグがある、MW:103kDa)を使用した。LSD1酵素活性および/または試験化合物によるその阻害率をモニタリングするために、ジメチル化H3−K4ペプチド(Anaspec)を基質として選択した。Amplex(登録商標)Red過酸化水素/ペルオキシダーゼアッセイキット(Invtrogen)を使用して、好気条件下で、触媒プロセス中に生成されるH2O2の放出を測定することにより、デメチラーゼ活性を推定した。
LSD1は、フラビン依存性アミンオキシダーゼであるモノアミンオキシダーゼA(MAO−A)およびB(MAO−B)との相当な構造類似度およびアミノ酸同一度/相同度を有する。MAO−AおよびMAO−Bに対するLSD1阻害剤の選択性のレベルを決定するために、下記の方法を使用してMAO−AおよびMAO−Bに対する目的の化合物の阻害活性を試験することができる:ヒト組換えモノアミンオキシダーゼタンパク質MAO−AおよびMAO−BをSigma Aldrichから購入した。MAOは、第一級、第二級および第三級アミンの酸化的脱アミノ化を触媒する。MAO酵素活性および/または目的の阻害剤によるそれらの阻害をモニタリングするために、蛍光ベースの(阻害剤)スクリーニングアッセイを設定した。非蛍光化合物である3−(2−アミノフェニル)−3−オキソプロパンアミン(キヌラミン二臭化水素酸塩、Sigma Aldrich)を基質として選択した。キヌラミンは、MAO−A活性とMAO−B活性両方の非特異的基質である。MAO活性による酸化的脱アミノ化を受けているときに、キヌラミンは、結果として得られる蛍光生成物である4−ヒドロキシキノリン(4−HQ)に変換される。
化合物1〜5についての上記方法を使用して得たLSD1、MAO−AおよびMAO−Bに対する例示的IC50値を下の表に示す:
この実施例は、マイクロアレイ遺伝子発現分析を行うための後続の実施例で使用する一般的方法を説明するものである。
RNeasy抽出キット(Qiagen)を使用して試料から全RNAを抽出した。Agilent 2100バイオアナライザーおよびNanoDrop(商標)ND−1000(Thermo Scientific)を使用して、RNAの品質および濃度を分析した。RNA完全性番号(RIN)<6.0である試料を廃棄した。若干の変更を加えたが製造業者の説明書に従ってAmbion(Applied Biosystems)からのMessageAmp(商標)aRNA増幅キットを用いてEberwein mRNA増幅手順(Van Gelder et al, Proc Natl Acad Sci USA 1990,87:1663-1667)を使用して、全RNA(0.5μg)増幅およびCy3またはCy5での標識を行った。ハイブリダイゼーション対照として、植物mRNAをトウモロコシXet(キシログリカンエンドトランスグリコシラーゼ)cNDAを含有するプラスミドから、およびトウモロコシZmmyb42 cDNAを含有するプラスミドから転写し、(Cerda et al, Gen Comp Endocrinol 2008, 156:470-481において開示されたような)Eberwein mRNA増幅手順を使用してこれら2つのRNAからCy3およびCy5標識aRNAを独立して調製した。
Cy3標識cRNAとCy5標識cRNAとスパイクを併せ、AgillentのガスケットG2534−60002、G2534AハイブリダイゼーションチャンバおよびDNA Hybridization Oven G2545Aを製造業者の説明書に従って使用して、60℃で17時間、実施例2.6で説明するマイクロアレイにハイブリダイズした。より具体的には、同量のCy3およびCy5標識Xet aRNA、ならびに同量のCy3およびCy5標識Zmmyb42 aRNAを、アレイにハイブリダイズする各混合物にスパイクした。アレイを洗浄し、AgilentのDNA Microarray Scanner G2505BおよびFeature Extractionソフトウェア(v10.1)を使用して生データを得た。本出願人の私有ソフトウェアを使用して蛍光強度の生データを処理した。これは、次の操作に存する:1)スパイクインされた(spiked-in)対照のハイブリダイゼーションパターンに基づく空間データ比較、2)網羅的データフィッティング、および3)データ正規化。
データ正規化は、非線形Q−splines正規化法(Workman et al., Genome Biol 2002, 3(9):research0048.1-0048.16)の改良版によって行った。正規化結果を、Dudoitら(Dudoit et al, Statistica Sinica, 2002, 12:111-139)によって最初に記載されたようなMAプロットとしてグラフ表示した。各点は、DNAアレイのプローブに対応する。M値(縦軸)は、対数差次的発現比(log-differential expression ratio)である。A値(横軸)は、スポットの対数強度である。MおよびAは、各スポットの時点でのCy5およびCy3強度から計算する。Workman et al., Genome Biol 2002, 3(9):research0048.1-0048.16により記載された非線形Q−Splines正規化の改良版を使用して、DNAアレイデータを正規化する。このプロセスは、MAプロットにおいてスポットの大部分がM=0を有するという統計的仮定からのM値の偏差を補正するのに有用である。この方法により、全強度範囲内でM=0を中心とするクラウドを形成するような全M値の調整が可能になる。正規化フィッティング曲線を計算するために使用したデータは、スパイクインされた植物RNA対照用および陰性対照用のプローブのシグナルを除く、生測定データセット全体である。すべての実験間のデータを正しく正規化することができるように、プローブセットは、実験中に変化しない(M=0である)はずである重要な遺伝子群を含まなければならない。その後、正規化関数を、対照を含むすべてのデータに適用する。
技術的反復解析は、マイクロアレイデータの統計処理である。反復を計算して、1つのアレイに関するオリゴ反復、または異なる複数のアレイでの実験の反復間のオリゴ反復(すなわち同じ試料のハイブリダイゼーション)を測定した。反復解析の出力は、関連平均log2(試料/対照)、変化倍率値(試料において発現が誘導される場合には試料/対照比および発現が低減される場合には対照/試料比として提示される)、およびそれらの対応するp値を伴う選択された遺伝子のリストである。
内部レプリカ対照を使用してプロセスの最小技術的変動性を評定するアルゴリズムを導出するためにベイズの枠組みを使用する、正則化t統計量の絶対値(Baldi et al, Bioinformatics 2001, 17(6):509-519)に基づいて、p値を計算した。固有実験変動は、内部対照および/または自己ハイブリダイゼーションのFCによって評定した。
利用したマイクロアレイは、ハイブリダイゼーションの熱力学的シミュレーションに基づく本出願人の私有ソフトウェアを使用して設計した。50〜60塩基長を有するオリゴの設計に使用した基本パラメータは、融解温度(Tm)であり、これは、「最近接塩基」を使用し、被定義塩濃度でのDNA/RNA相互作用についてSugimotoら(N Sugimoto et al, Biochemistry 1995, 34:11211-11216)によって提供されたパラメータを適用して計算した。オリゴの折り畳みを計算するために、ZukerおよびStieglerの最小自由エネルギーアルゴリズム(M Zuckler and P Stiegler, Nucleic Acids Research 1981, 9(1): 133-148)を使用し、最小自由エネルギーが0である場合については、Wutchyらのアルゴリズム(S Wutchy et al, Biopolymers 1999, 49:145-165)を使用した。溶液中のオリゴヌクレオチドおよび(断片化された)核酸の二次構造を計算した。ハイブリダイゼーションプロセスをモデル化するために、候補オリゴヌクレオチドプローブを、先ず、BLAST(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST)アルゴリズム(Altschul et al, J Mol Biol 1990, 215:403-410)を使用してトランスクリプトームとアラインメントした。このソフトウェアは、完全アラインメント(ミスマッチを一切許さない)、ミスマッチアラインメント、および部分アラインメント(すなわち、部分的オーバーラップ)を行い、すべての核酸(試料、オリゴ、スパイクインされた対照)の配列およびハイブリダイゼーション反応の他の関連パラメータ(核酸および塩濃度、塩基)に基づいてすべての相互作用のTmを計算した。
アレイタイプ:遺伝子発現(DNA/RNA);オリゴサイズ最小50、最大60、距離3’最大1500、Tm範囲70〜80、最大Tm二次構造60、最大Tm交差ハイブリダイゼーション60、1標的配列当り1オリゴ。塩濃度および核酸濃度:Agilent遺伝子発現ハイブリダイゼーションプロトコールの通り。
・ENSEMBLデータベース作成番号53、may 2009(作成番号NCBI36に基づく)に基づいて設計された17386のOryzon High Qualityプローブ。
・ENSEMBLデータベースに基づいて設計された10736のOryzon Recoveryプローブ。
この実施例は、S100A8および大部分のS100A9が、促進老化およびアルツハイマー病のモデルであるSAMP−8マウスにおいて過剰発現されること、およびこれらの遺伝子の過剰発現をLSD1阻害剤での処置によりモジュレートすることができ、この処置には、血液学に関する有意な影響が存在せず、かつ新規物体認識試験(NORT)により評定して記憶に対する有益な効果があることを例証するものである。
易老化促進マウス8(SAMP8)系統は、アルツハイマー病を暗示する神経変性の非トランスジェニックモデルである(T Takeda, Neurobiol Aging 1999, 20(2):105-10)。SAMP8マウスでは約5月齢で記憶障害が現れ、新規物体認識試験(NORT)を使用してそれを容易に評定することができる。老化促進抵抗マウス1(SAMR1)系統は記憶障害を示さず、対照として使用される。
3.2.1 方法
NORTは、新規物体および馴染みのある物体に曝露されたときの動物の挙動を評定するために使用される(M Antunes and G Biala, Cogn Process.2012, 13(2): 93-110)。動物は、新規性に対するそれらの自然な性向として新規物体を探索し、刺激認識の指標(識別指数またはDI、説明については下記を参照されたい)を評価することが可能である。訓練または馴化後、DIを設定して、作業記憶(訓練の数分後)、中期(訓練の数時間後)、および情報が永久に残りうる長期記憶(24時間およびそれ超え)を測定することができる。
GraphPad Prism 6.0ソフトウェアパッケージを使用して統計解析を行った。主因子として処置を用いて一元配置ANOVAによりSAMP8マウスからのNORTデータを解析した。ボンフェローニ検定での事後比較を適宜おこなった。スチューデントt検定を使用して、SAMR1 ビヒクルとSAMP8 ビヒクルを比較した。
より詳細に下で論じるように、雄と雌の両方において2カ月および4カ月の処置後にNORTにより評定して、化合物1はSAMP8における記憶喪失を予防する。
飲用水で経口投与した化合物1での処置は、SAMP8雌における中期記憶(2時間試行試験)の記憶障害を救った。この効果は、図1Aおよび1Bに示すように、試験した2種の用量で、2カ月の処置後にも4カ月の処置後にも観察された。t−スチューデント検定は、2カ月の処置後(p<0.0001)および4カ月の処置後(p<0.001)にビヒクル処置SAMR1動物とビヒクル処置SAMP8動物間の識別指数DIの差を示した。ANOVAは、化合物1での2カ月または4カ月の処置後に処置に起因する識別指数の差(p<0.0001)を示した。事後解析は、化合物1で処置したSAMP8群においてSAMP8 ビヒクルと比較して高い識別指数を示した。****p<0.0001;***p<0.001
飲用水で経口投与した化合物1での処置は、SAMP8雄の記憶障害を救った。この効果は、試験した2種の用量で、2および4カ月処置後に観察され、中期記憶と長期記憶の両方に対して陽性の効果があった。結果を図2A(中期記憶、2カ月処置)、2B(中期記憶、4カ月処置)、3(長期記憶、2カ月処置)および3B(長期記憶、4カ月処置)に示す。
図2Aおよび2Bに示すように、t−スチューデント検定は、2カ月の処置後(p<0.0001)および4カ月の処置後(p<0.0001)にビヒクル処置SAMR1動物とビヒクル処置SAMP8動物間の識別指数の差を示した。ANOVAは、化合物1での2カ月の処置後(p<0.0001)および4カ月の処置後(p<0.0001)に処置に起因する識別指数DIの差を示した。事後解析は、化合物1で処置したSAMP8群においてSAMP8 ビヒクルと比較して高い識別指数を示した。****p<0.0001;***p<0.001
図3Aおよび3Bに示すように、t−スチューデント検定は、2カ月の処置後(p<0.0001)および4カ月の処置後(p<0.0001)にビヒクル処置SAMR1動物とビヒクル処置SAMP8動物間の識別指数DIの差を示した。ANOVAは、化合物1での2カ月の処置後(p<0.001)および4カ月の処置後(p<0.001)に処置に起因する識別指数の差を示した。事後解析は、化合物1で処置したSAMP8群においてSAMP8 ビヒクルと比較して高い識別指数を示した。****p<0.0001;***p<0.001;*p<0.05
NORT試験の翌日に、7月齢動物(n=2〜6/群)または9月齢動物(n=2〜4/群)を80mg/kgのペントバルビタールナトリウムで深く麻酔した。血液試料を心臓内穿刺によって得、EDTAチューブに採取し、分析まで4℃で保存した。その後、さらなるRNA抽出のために海馬を切除してドライアイスで急速凍結した。
LSD1阻害剤が正常な造血に関与することは公知である(Sprussel et al, Leukemia 2012, 26(9)2039-51)。LSD1阻害剤での処置には投与した用量でSAMP8マウスにおいて造血に効果があるかどうかを評定するために、試験した化合物1の用量が高いほう(0.96mg/kg/日)の雄マウスにおける血小板レベルに対する効果を2または4カ月の処置後に評価した。マウスを屠殺し、血液像分析のためにクエン酸ナトリウム含有チューブに血液を採取した。血小板レベルを標準血液分析器(DiatronからのAbacus Junior Vet)で製造業者の説明書に従って決定した。
3.5.1 試料調製
セクション3.3において説明したように得た上記実験からの雌マウスからの海馬試料をマイクロアレイGE分析に使用した。
プール試料リスト
以下のハイブリダイゼーションを上で説明したように行った
レプリカ解析は、アレイ内でのものであった。
得られた結果を下の表に示す:
実施例3において化合物1またはビヒクルで4カ月間処置した雌および雄マウスからの試料を使用し、代替遺伝子発現技術としてIllumina RNAシークエンシングを使用して、実施例3において開示したマイクロアレイハイブリダイゼーション結果を確認した。
Illumina色素シークエンシングは、スライド上のプライマーへのcDNA分子の結合で開始し、その後、そのDNAを増幅して局所コロニーを生成する。各々を異なる色で蛍光標識し、ブロッキング基と結合させた、4タイプ(アデニン、シトシン、グアニンおよびチミン)の可逆的ターミネート塩基(reversible terminate bases)を添加する。すると、4つの塩基は、シークエンシングすべきテンプレートcDNA上の結合部位について競合し、組み込まれなかった分子は洗い流す。各合成後、レーザーを使用して色素を励起させ、組み込まれた塩基の写真を撮影する。次いで、単一ステップでの3’末端ブロッキング基と色素の除去に、化学的脱ブロッキングステップを使用する。このプロセスを全cDNA分子がシークエンシングされるまで反復する。
遺伝子発現分析のためのRNA抽出を上の実施例2で説明したように行って、以下のプール試料を得た:
試料リスト
得られた結果を下の表に示す:
ビヒクル処置SAMP8に対する化合物1処置SAMP8の海馬におけるS100A9発現の変化をRNA−seq分析によって検証した。化合物1での処置は、同じ性別のビヒクル処置動物と比較してSAMP9発現を下方調節した。
5.1 定量的RT−PCR
qRT−PCRは、特定のcDNA断片についての同時の指数関数的増幅と検出を可能にするPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)法の変形である。Taqman遺伝子発現アッセイは、二重標識加水分解プローブ原理を利用する。プローブは、それらの5’末端が蛍光部分構造で標識され、3’末端がクエンチャー部分構造で標識され、これによりフェルスターエネルギー移動原理による蛍光の生成が防止される。
ビヒクル処置SAMP8に対する化合物1処置SAMP8の海馬におけるS100A9発現の変化をqRT−PCRによって検証した。得られた結果を図5Aおよび5Bに示す。S100A9は、SAMR1マウスに対してSAMP8マウスにおいて上方調節され、化合物1での処置は、0.96mg/kg/日(p<0.001)および3.2mg/kg/日(p<0.001)で雌において、ならびに0.96mg/kg/日(p<0.001)で雄においても、用量依存式にS100A9発現を下方調節した。同様にS100A8は、SAMR1雌マウスに対してSAMP8雌マウスにおいてアプレギュレートされ、化合物1での処置は、S100A8発現傾向を下方調節する結果となった。***p<0.001
この実施例は、脳内のS100A9およびS100A8下方調節度がLSD1阻害度に依存することを例証するものである。
化合物1、化合物2。
これらの化合物は、実施例1で提供したデータにより証明されるように、薬物動態プロファイルならびにMAO−BおよびMAO−A阻害剤に対する生化学的効力は非常に類似しているがLSD1阻害については生化学的効力が非常に異なる、エナンチオマーである。
適切な量の粉末化合物1または化合物2をビヒクル(20%2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;80%H2O)に溶解し、ボルテックスし、超音波浴に10分間、入れておいた。
雄Hsd:ICR(CD1(登録商標))マウスを、水および食餌を定期的に供給して、空気および温度制御ケージで維持した。1ケージ当り最大3頭のマウスを飼育した。3頭のマウスを各群に割り当てた。初回投与の前に、各マウスに標識を付け、体重測定した。1mlシリンジを使用し、マウスに適した動物用経口ゾンデを使用して、試験化合物を10mg/kgで以下のように経口投与した。
(二値コード;1=投薬する、および0=投薬しない)
G1:化合物2、3mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G2:化合物2、10mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G3:化合物2、30mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G4:化合物2、100mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G5:化合物1、3mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G6:化合物1、10mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G7:化合物1、30mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G8:化合物1、100mg/kg、(1111100)、経口(n=3)週1回
G9:ビヒクル、(1)、経口(n=3)週1回
動物を殺生した後、脳(左半球)の組織試料を抽出し、直ちに液体窒素にいれ、−80℃で保存した。RNA抽出のために、Ultraturraxを使用してQiagenからのRLT溶解緩衝液0.5mlでそれらの左脳半球試料を前処理した。
6.5.1 試料調製
遺伝子発現分析のためのRNA抽出および標識化を上で説明したように行って、以下のプール試料を得た:
試料リスト
以下のハイブリダイゼーションを上で説明したように行った:
3種のレプリカハイブリダイゼーションをビヒクル対ビヒクル比較(SELF TO SELF)のために含め、これらをレプリカ解析のために分類した。生物学的レプリカも反復ハイブリダイゼーションも他の比較に含めず、したがって、レプリカ解析はアレイ内でのものであった。
得られた結果を下の表に示す:
この実施例は、LSD1阻害剤が様々な組織におけるS100A8およびS100A9遺伝子発現を下方調節すること、ならびにその下方調節度がLSD1阻害度に関連していることをさらに例証するものである。MTD研究から得た、LSD1阻害剤で処置した動物の組織試料を、S100A9およびS100A8の遺伝子発現について分析した。
実施例1で説明した通りの、化合物3、4および5。
化合物3は、LSD1/MAO−B阻害剤であり、これに対して化合物2および3は、実施例1において開示したようにLSD1、MAO−BおよびMAO−Aに対する生化学的効力がある、より選択的なLSD1阻害剤である。
粉末化合物3、4または5を水中の2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの20%溶液に適切な濃度で溶解し、ボルテックスし、超音波浴に5分間、入れておいた。
Hsd:胸腺欠損ヌード−Foxn1nuマウスを、水および食餌を定期的に供給して、空気および温度制御ケージで維持した。最大6頭のマウス/ケージを飼育した。初回投与の前に、マウスに標識を付け、体重測定した。
OG 044/23:
G1:Comp3、5mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)週1回
G2:Comp3、10mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G3:Comp3、20mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G4:Comp3、40mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G8:ビヒクル、(1111100)、i.p.(n=6)週1回
OG 044/24
G1:Comp4、1mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)週1回
G2:Comp4、3mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G3:Comp4、10mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G4:Comp5、3.3mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G5:Comp5、11mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G6:Comp5、33mg/kg、(1111100)、i.p.(n=6)、週1回
G7:ビヒクル、(1111100)、i.p.(n=6)週1回
OG 044/25
G5:ビヒクル、(1111100)、i.p.(n=6)週1回
各動物を殺生した直後、脾臓、肝臓(尾状葉)および脳の試料を抽出した。これらの組織を生理溶液ですすぎ、液体窒素で凍結させた。その後、Ultraturraxを用いて10X RLT緩衝液(1ml/試料)(Qiagen#79216)で試料をホモジナイズし、さらなる処理およびRNA抽出のために−80℃で保存した。
7.5.1 試料調製
遺伝子発現分析のためのRNA抽出および標識化を上で説明したように行って、以下のプール試料を得た:
Pool 23−B5−G1 Cy5は、処置5日目に屠殺したOG 044/23の処置群G1からのマウスからの脳からのRNAからのプールに由来する、Gy5標識aRNAを意味する
「OG 044/23 G1−1、2、3−脳−5日目」は、処置5日目に屠殺したOG 044/23の処置群G1からのマウス番号1、2、3の脳に由来するRNAを意味する
以下の標識試料を本出願人のマウスWGAアレイ上で共ハイブリダイズし、上の実施例2で説明したように分析した:
レプリカ解析は、アレイ内でのものであった。
脳、肝臓および脾臓におけるS100A9およびS100A8遺伝子発現について得た結果を以下の表に示す:
8.1 定量的RT−PCR
バイオバンク(PrecisionMed)から得た5名の異なるアルツハイマー病(AD)患者ドナーからのヒト脳脊髄液(CSF)10mLの遠心分離後に得た細胞ペレットから抽出した全RNAを用いて、TaqmanアッセイプローブHs00610058_m1、(Life Technologies;アンプリコン長83bp、標的エクソン2−3境界、RefSeq NM_002965.2、アッセイ位置188)を使用して、qRT−PCRによりヒトS100A9遺伝子発現レベルを分析した。抽出(RNeasy Mini KIT;QIAGEN)後、得られたすべてのRNAを逆転写して、第1鎖cDNAを(キット(iScript Reverse Transcription Supermix、Bio−Rad Ref.170−8841)を使用して)20μLの最終体積で得た。1μlの第1鎖産物を使用し、事前の10サイクルの予備増幅を加えて実施例5で説明したように3回ずつqRT−PCR反応を行ってS100A9のCp値を分析した。TaqmanアッセイプローブHs02758991_g1(Life Technologies;アンプリコン長93bp、標的エクソン7−8境界、RefSeq NM_002046.4、アッセイ位置704)を使用して内在性参照遺伝子(GADPH、グリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素;GAPDHとしても公知)の発現レベルに対してCpを正規化した。結果をΔCp(S100A9−GADPH)として表す。
ヒトAD患者ドナーのCSFにおけるS100A9発現をqRT−PCRによって定量した。得られた結果を5名の異なるドナーの平均+SEM値として図6に示す。これらのデータは、S100A9 mRNAレベルがヒトCSF試料において検出可能かつ定量可能であったことを示す。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルは、ヒト多発性硬化症(MS)と病理学的および臨床的類似性を示し、MSのモデルとして広く使用されている。詳細には、MOG35−55およびC57BL/6マウス系統を使用する、本明細書に記載のマウスEAEモデルは、慢性進行性型のMSの妥当性が確認されている前臨床モデルと考えられる。
能動免疫処置により慢性EAEを誘導するために、4mg/mlの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37 RAを含有する完全フロイントアジュバント(CFA)に乳化させた100μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOG35〜55を用いてC57BL/6マウスを免疫処置した。マウスには0日目および2日目に200ngの百日咳毒素のi.p.注射も施した。処置は、疾患発症(免疫処置後12日目)後の、免疫処置後12日目〜16日目および免疫処置後19日目〜23日目の連続5日間、1日1回の、化合物1の(1mg/kgまたは3mg/kgでの)経口投与で構成された。対照マウスは、化合物1と同じ投与レジメンに従ってビヒクル[2% v/v Tween−80+98%HPβCD(13% w/v)]で経口処置した。n=9であった3mg/kgの化合物1で処置した群を除いて、n=10マウス/群。
未処置対照マウスは、EAEの中等度(動物の30%が、1.5〜3の最大臨床スコアに達した)から重度(動物の70%が3.5〜6の最大臨床スコアに達した)の徴候を発症し、重度の完全麻痺に起因する40%の死亡率を示した。化合物1での処置は、一般に、EAEの発症を阻害し、図7に示すように、毎日の臨床スコアによって査定される疾患発生率および重症度を低下させた。化合物1で処置した群では、マウスの40〜70%が軽度の症状を提示し、30%は、疾患発症の40日後に完全に回復していた。化合物1の保護効果は、処置中止後長期間にわって維持された。
[配列表]
NCBI参照配列:NM_002965.3 このコード領域は、ヌクレオチド44からヌクレオチド385にわたる(太字で強調した)。mRNAが、「t」(チミジン)残基が「ウラシル](u)残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する(すなわち、その配列と同一である)ことは理解される。
UniProtKB/Swiss−Prot:S10A9_HUMAN、P06702
NCBI参照配列:NM_001281852.1 このコード領域は、ヌクレオチド67からヌクレオチド405にわたる(太字で強調した)。mRNAが、「t」(チミジン)残基が「ウラシル](u)残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する(すなわち、その配列と同一である)ことは理解される。
UniProtKB/Swiss−Prot:P31725−S10A9_MOUSE
NCBI参照配列:NM_002964.4 このコード領域は、ヌクレオチド71からヌクレオチド449にわたる(太字で強調した)。mRNAが、「t」(チミジン)残基が「ウラシル](u)残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する(すなわち、その配列と同一である)ことは理解される。
UniProtKB/Swiss−Prot:S10A8_HUMAN、P05109
NCBI参照配列:NM_013650.2 このコード領域は、ヌクレオチド56からヌクレオチド322にわたる(太字で強調した)。mRNAが、「t」(チミジン)残基が「ウラシル](u)残基により置換されていることを除いて、下記の配列に対応する(すなわち、その配列と同一である)ことは理解される。
UniProtKB/Swiss−Prot:P27005−S10A8_MOUSE
(1) LSD1阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、前記対象から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中の前記バイオマーカーのレベルと比較して前記 試料中の前記バイオマーカーのレベルの減少が、前記LSD1阻害剤での前記処置に対する応答を示す、方法。
(2) 前記対象が、CNS疾患を有する、上記(1)に記載の方法。
(3) 前記対象が、アルツハイマー病を有する、上記(1)に記載の方法。
(4) 前記対象が、多発性硬化症を有する、上記(1)に記載の方法。
(5) 前記バイオマーカーが、S100A9である、上記(1)から(4)のいずれかに記載の方法。
(6) 前記LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロルアミノ化合物である、上記(1)から(5)のいずれかに記載の方法。
(7) 前記LSD1阻害剤が、国際公開第2010/043721号パンフレット、国際公開 第2010/084160号パンフレット、国際公開第2011/035941号パンフレット、国際公開第2011/042217号パンフレット、国際公開第2011/131697号パンフレット、国際公開第2012/013727号パンフレット、国際公開 第2012/013728号パンフレット、国際公開第2012/045883号パンフレット、国際公開第2013/057320号パンフレット、国際公開第2013/057322号パンフレット、国際公開第2012/135113号パンフレット、国際公開第2013/022047号パンフレットまたは国際公開第2014/058071号パンフレットにおいて開示されている化合物である、上記(1)から(5)のいずれかに記載の方法。
(8) 前記LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記(1)から(5)のいずれかに記載の方法。
(9) 患者が、LSD1阻害剤での処置に対して応答する可能性が高いかどうかを判定する方法であって、前記LSD1阻害剤での処置前の前記患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、前記LS D1阻害剤には前記患者に対する治療効果がある可能性がより高い、方法。
(10) 前記対象が、CNS疾患を有する、上記(9)に記載の方法。
(11) 前記対象が、アルツハイマー病を有する、上記(9)に記載の方法。
(12) 対象が、多発性硬化症を有する、上記(9)に記載の方法。
(13) 前記バイオマーカーが、S100A9である、上記(9)から(12)のいずれかに記載の方 法。
(14) 前記LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロルアミノ化合物である、上記(9)から(13)のいずれかに記載の方法。
(15) 前記LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキ シ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記(9)から(13)のいずれかに記載の方法。
(16) 患者におけるCNS疾患、自己免疫疾患、感染症または感染症に起因する疾患(好ましくは、細菌感染症、真菌感染症、原虫感染症、インフルエンザ感染症、または前記感染症のいずれかに起因する疾患)、がんおよび心血管疾患からなる群から選択される疾患を処置する方法における使用のためのLSD1阻害剤であって、前記方法が、(i)LSD1阻害剤での処置前の前記患者から得た試料中の、S100A9および/またはS100A8であるバイオマーカーのレベルを決定するステップ、ならびに(ii)前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが対照と比較して上昇している場合、前記患者に前記LSD1阻害剤を投与するステップを含む、LSD1阻害剤。
(17) 前記バイオマーカーが、S100A9である、上記(16)に記載の方法。
(18) 前記LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロルアミノ化合物である、上記(16)または(17)に記載の方法。
(19) 前記LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記(16)から(18)のいずれかに記載の方法。
(20) 前記疾患が、CNS疾患である、上記(16)から(19)のいずれかに記載の方法。
(21) 前記疾患が、アルツハイマー病である、上記(16)から(19)のいずれかに記載の方法。
(22) 前記疾患が、多発性硬化症である、上記(16)から(19)のいずれかに記載の方法。
Claims (4)
- LSD1阻害剤での処置に対する対象の応答をモニタリングする方法であって、前記対象から得た試料中の、S100A9であるバイオマーカーのレベルを決定するステップを含み、対照中の前記バイオマーカーのレベルと比較して前記試料中の前記バイオマーカーのレベルの減少が、前記LSD1阻害剤での前記処置に対する応答を示し、前記対象がCNS疾患を有する、方法。
- 前記対象が、アルツハイマー病を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記LSD1阻害剤が、2−(ヘテロ)アリールシクロプロルアミノ化合物である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記LSD1阻害剤が、(−)5−((((trans)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)アミノ)メチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1又は2に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15382310.9 | 2015-06-12 | ||
EP15382310 | 2015-06-12 | ||
EP15382369.5 | 2015-07-17 | ||
EP15382369 | 2015-07-17 | ||
PCT/EP2016/063368 WO2016198649A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-06-10 | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018522581A JP2018522581A (ja) | 2018-08-16 |
JP2018522581A5 JP2018522581A5 (ja) | 2019-07-11 |
JP6855466B2 true JP6855466B2 (ja) | 2021-04-07 |
Family
ID=56345081
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018516634A Active JP6855466B2 (ja) | 2015-06-12 | 2016-06-10 | Lsd1阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用 |
JP2017565305A Active JP6411680B1 (ja) | 2015-06-12 | 2017-06-09 | Lsd1阻害剤を用いて多発性硬化症を処置する方法 |
JP2018177879A Pending JP2019023202A (ja) | 2015-06-12 | 2018-09-21 | Lsd1阻害剤を用いて多発性硬化症を処置する方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017565305A Active JP6411680B1 (ja) | 2015-06-12 | 2017-06-09 | Lsd1阻害剤を用いて多発性硬化症を処置する方法 |
JP2018177879A Pending JP2019023202A (ja) | 2015-06-12 | 2018-09-21 | Lsd1阻害剤を用いて多発性硬化症を処置する方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180284095A1 (ja) |
EP (1) | EP3307909A1 (ja) |
JP (3) | JP6855466B2 (ja) |
KR (2) | KR20180011331A (ja) |
CN (2) | CN107849611A (ja) |
AU (2) | AU2016275702A1 (ja) |
BR (1) | BR112018075310A2 (ja) |
CA (1) | CA2987876A1 (ja) |
CY (1) | CY1121988T1 (ja) |
DK (1) | DK3307267T3 (ja) |
HK (1) | HK1253743A1 (ja) |
HR (1) | HRP20191121T1 (ja) |
HU (1) | HUE043954T2 (ja) |
IL (2) | IL256208A (ja) |
LT (1) | LT3307267T (ja) |
MX (2) | MX2017015922A (ja) |
MY (1) | MY190849A (ja) |
PT (1) | PT3307267T (ja) |
RU (1) | RU2768120C2 (ja) |
SG (1) | SG10201911989SA (ja) |
TR (1) | TR201909353T4 (ja) |
WO (2) | WO2016198649A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104203914B (zh) | 2011-10-20 | 2017-07-11 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
EP3090998A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Solid forms |
MX2017015922A (es) * | 2015-06-12 | 2018-12-11 | Oryzon Genomics Sa | Biomarcadores asociados con inhibidores de lsd1 y usos de los mismos. |
MY197785A (en) | 2016-03-15 | 2023-07-13 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies |
BR112018068565A2 (pt) | 2016-03-15 | 2019-02-12 | Oryzon Genomics, S.A. | combinações de inibidores de lsd1 para uso no tratamento de tumores sólidos |
RS58951B1 (sr) | 2016-06-10 | 2019-08-30 | Oryzon Genomics Sa | Lečenje multiple skleroze |
JP2019128317A (ja) * | 2018-01-26 | 2019-08-01 | 学校法人同志社 | 多発性硬化症の診断マーカー又は診断キット |
CA3096169A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Stable pharmaceutical formulation |
EP4024049A4 (en) * | 2019-12-19 | 2023-09-20 | Daegu Gyeongbuk Institute Of Science and Technology | BIOMARKER COMPOSITION FOR DIAGNOSING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT USING NASAL FLUID SAMPLE AND METHOD FOR DIAGNOSING MILD COGNITIVE IMPAIRMENT USING SAME |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
WO1996040896A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Athena Neurosciences, Inc. | Method for identifying alzheimer's disease therapeutics using transgenic animal models |
EP1193261A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-03 | Warner-Lambert Company | New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors |
WO2007021839A2 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Johns Hopkins University | Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors |
WO2008127734A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | The Johns Hopkins University | Lysine-specific demethylase inhibitors |
EP2361242B1 (en) | 2008-10-17 | 2018-08-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Oxidase inhibitors and their use |
US8993808B2 (en) | 2009-01-21 | 2015-03-31 | Oryzon Genomics, S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
WO2010111712A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Cold Spring Harbor Laboratory | Identification of rnai targets and use of rnai for rational therapy of chemotherapy-resistant leukemia and other cancers |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
EP2258865A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-08 | Universitätsklinikum Freiburg | Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is a biomarker for breast cancer |
JPWO2010143582A1 (ja) | 2009-06-11 | 2012-11-22 | 公立大学法人名古屋市立大学 | フェニルシクロプロピルアミン誘導体及びlsd1阻害剤 |
AU2010284221B2 (en) | 2009-08-18 | 2016-09-22 | Casero, Robert A | (bis) urea and (bis) thiourea compounds as epigenic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders |
KR101736218B1 (ko) | 2009-09-25 | 2017-05-16 | 오리존 지노믹스 에스.에이. | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 |
WO2011042217A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Oryzon Genomics S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
JP5868948B2 (ja) | 2010-04-19 | 2016-02-24 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマOryzon Genomics S.A. | リジン特異的脱メチル化酵素1阻害薬およびその使用 |
PL2560949T3 (pl) | 2010-04-20 | 2017-01-31 | Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" | Pochodne tranylocyprominy jako inhibitory demetylazy histonowej LSD1 i/lub LSD2 |
EP2598480B1 (en) | 2010-07-29 | 2019-04-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors |
PL2598482T3 (pl) * | 2010-07-29 | 2018-10-31 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitory demetylazy lsd1 na bazie arylocyklopropyloaminy i ich zastosowanie medyczne |
WO2012034116A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | The Johns Hopkins University | Small molecules as epigenetic modulators of lysine-specific demethylase 1 and methods of treating disorders |
WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
SG193241A1 (en) | 2011-03-25 | 2013-10-30 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
SG2014009161A (en) | 2011-08-09 | 2014-04-28 | Takeda Pharmaceutical | Cyclopropaneamine compound |
IN2014CN00961A (ja) | 2011-08-15 | 2015-04-10 | Univ Utah Res Found | |
CN104203914B (zh) | 2011-10-20 | 2017-07-11 | 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 |
EP3495349B1 (en) | 2011-10-20 | 2023-06-28 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
US9751885B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-09-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
JP6238908B2 (ja) | 2012-11-28 | 2017-11-29 | 京都府公立大学法人 | リシン構造を有するlsd1選択的阻害薬 |
EP2740474A1 (en) | 2012-12-05 | 2014-06-11 | Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. | Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a |
CN103054869A (zh) | 2013-01-18 | 2013-04-24 | 郑州大学 | 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用 |
WO2014164867A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Imago Biosciences | Kdm1a inhibitors for the treatment of disease |
WO2014194280A2 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-04 | The Board of Regents of the Nevada System of Higher Education on behalf of the University of | Novel suicidal lsd1 inhibitors targeting sox2-expressing cancer cells |
BR112015032113B1 (pt) | 2013-06-19 | 2019-01-29 | University Of Utah Research Foundation | análogos de (e)-n’-(1-feniletilideno)benzohidrazida substituídos como inibidores de histona demetilase |
CN103319466B (zh) | 2013-07-04 | 2016-03-16 | 郑州大学 | 含香豆素母核的1,2,3-三唑-氨基二硫代甲酸酯化合物、制备方法及其应用 |
AU2014306149B2 (en) | 2013-08-06 | 2019-09-19 | Imago Biosciences Inc. | KDM1A inhibitors for the treatment of disease |
US9186391B2 (en) | 2013-08-29 | 2015-11-17 | Musc Foundation For Research Development | Cyclic peptide inhibitors of lysine-specific demethylase 1 |
US9556170B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-01-31 | University Of Utah Research Foundation | Substituted-1H-benzo[d]imidazole series compounds as lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitors |
US9944636B2 (en) | 2013-12-11 | 2018-04-17 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
WO2015120281A1 (en) | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Musc Foundation For Research Development | Aminotriazole- and aminotetrazole-based kdm1a inhibitors as epigenetic modulators |
WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
WO2015123408A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
DK3105218T3 (da) | 2014-02-13 | 2019-11-04 | Incyte Corp | Cyclopropylaminer som lsd1-inhibitorer |
PT3105226T (pt) | 2014-02-13 | 2019-11-06 | Incyte Corp | Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1 |
JP2017508798A (ja) | 2014-03-07 | 2017-03-30 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | ヒストンリジン特異的デメチラーゼ(lsd1)およびヒストンデアセチラーゼ(hdac)の阻害剤 |
CN103893163B (zh) | 2014-03-28 | 2016-02-03 | 中国药科大学 | 2-([1,1′-联苯]-4-基)2-氧代乙基4-((3-氯-4-甲基苯基)氨基)-4-氧代丁酸酯在制备lsd1抑制剂药物中的应用 |
AU2015244698B2 (en) | 2014-04-11 | 2019-05-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cyclopropanamine compound and use thereof |
CN103961340B (zh) | 2014-04-30 | 2019-06-25 | 南通中国科学院海洋研究所海洋科学与技术研究发展中心 | 一类lsd1抑制剂及其应用 |
CN106659914B (zh) | 2014-05-01 | 2020-06-19 | 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 | 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂 |
MX2016015743A (es) | 2014-05-30 | 2017-05-15 | Ieo - St Europeo Di Oncologia S R L | Compuestos de ciclopropilamina como inhibidores de histona demetilasa. |
JP6587241B2 (ja) | 2014-06-27 | 2019-10-09 | セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. | リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤 |
CN104119280B (zh) | 2014-06-27 | 2016-03-16 | 郑州大学 | 含氨基类脲与端炔结构单元的嘧啶衍生物、制备方法及应用 |
EP3164509B1 (en) | 2014-07-03 | 2021-12-29 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
AU2015284383B2 (en) | 2014-07-03 | 2019-04-18 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitors of lysine specific demethylase-1 |
US9695168B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,5-α]pyridines and imidazo[1,5-α]pyrazines as LSD1 inhibitors |
WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
EP2993175A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-09 | IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl | Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors |
KR102476459B1 (ko) | 2014-09-05 | 2022-12-09 | 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. | 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제 |
MX2017015922A (es) * | 2015-06-12 | 2018-12-11 | Oryzon Genomics Sa | Biomarcadores asociados con inhibidores de lsd1 y usos de los mismos. |
-
2016
- 2016-06-10 MX MX2017015922A patent/MX2017015922A/es unknown
- 2016-06-10 SG SG10201911989SA patent/SG10201911989SA/en unknown
- 2016-06-10 CA CA2987876A patent/CA2987876A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-10 US US15/735,377 patent/US20180284095A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-10 EP EP16734564.4A patent/EP3307909A1/en not_active Withdrawn
- 2016-06-10 KR KR1020187001221A patent/KR20180011331A/ko unknown
- 2016-06-10 CN CN201680045398.8A patent/CN107849611A/zh active Pending
- 2016-06-10 JP JP2018516634A patent/JP6855466B2/ja active Active
- 2016-06-10 AU AU2016275702A patent/AU2016275702A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-10 WO PCT/EP2016/063368 patent/WO2016198649A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-06-09 BR BR112018075310-6A patent/BR112018075310A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-09 AU AU2017277751A patent/AU2017277751B2/en active Active
- 2017-06-09 DK DK17735004.8T patent/DK3307267T3/da active
- 2017-06-09 PT PT17735004T patent/PT3307267T/pt unknown
- 2017-06-09 TR TR2019/09353T patent/TR201909353T4/tr unknown
- 2017-06-09 KR KR1020187001123A patent/KR102372194B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-09 WO PCT/EP2017/064206 patent/WO2017212061A1/en active Application Filing
- 2017-06-09 HU HUE17735004A patent/HUE043954T2/hu unknown
- 2017-06-09 MY MYPI2017001810A patent/MY190849A/en unknown
- 2017-06-09 CN CN201780002630.4A patent/CN107921029B/zh active Active
- 2017-06-09 MX MX2017015921A patent/MX2017015921A/es active IP Right Grant
- 2017-06-09 LT LTEP17735004.8T patent/LT3307267T/lt unknown
- 2017-06-09 RU RU2019100037A patent/RU2768120C2/ru active
- 2017-06-09 JP JP2017565305A patent/JP6411680B1/ja active Active
- 2017-12-10 IL IL256208A patent/IL256208A/en unknown
- 2017-12-10 IL IL256207A patent/IL256207B/en unknown
-
2018
- 2018-09-21 JP JP2018177879A patent/JP2019023202A/ja active Pending
- 2018-10-10 HK HK18112896.0A patent/HK1253743A1/zh unknown
-
2019
- 2019-06-19 HR HRP20191121TT patent/HRP20191121T1/hr unknown
- 2019-06-26 CY CY20191100663T patent/CY1121988T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6855466B2 (ja) | Lsd1阻害剤に関連するバイオマーカーおよびそれらの使用 | |
WO2017013061A1 (en) | Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof | |
JP2020023528A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
JP4775259B2 (ja) | アニリン誘導体 | |
JP7289375B2 (ja) | Sarm1の阻害剤 | |
US20220389478A1 (en) | Methods to determine kdm1a target engagement and chemoprobes useful therefor | |
JP7273954B2 (ja) | Nad+またはnad+前駆体と組み合わせたsarm1の阻害 | |
JP7212781B2 (ja) | 神経保護剤と組み合わせたsarm1の阻害剤 | |
JP2015533173A (ja) | タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤としてのピリミジンヒドロキシアミド化合物およびその使用方法 | |
CA3102645A1 (en) | Inhibitors of sarm1 | |
WO2018133795A1 (zh) | 一种ezh2抑制剂及其用途 | |
TW201619133A (zh) | 新穎亞氨腈(iminonitrile)衍生物 | |
CA3200439A1 (en) | Benzopyrazole inhibitors of sarm1 | |
JP2010515882A5 (ja) | ||
CA3174320A1 (en) | Condensed pyrazole derivatives as inhibitors of sarm1 | |
US20110257222A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
US11746097B2 (en) | LXR inverse agonists for treatment of cancer | |
WO2021050913A1 (en) | Inhibitors of sarm1 | |
JP2019509323A (ja) | 新規誘導体、及びカスパーゼ−2の選択的阻害剤としての使用 | |
US20130338116A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
Bayles et al. | Histone modifications regulate the norepinephrine transporter gene | |
JP2024529976A (ja) | がんを治療する方法 | |
Sani | Glioblastoma resistance to temozolomide: implication of α5β1 integrin and p53 signalling pathways |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190607 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190607 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200331 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200930 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210216 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210317 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6855466 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |