KR20190016478A - Lsd1 억제제를 이용한 다발성 경화증의 치료방법 - Google Patents

Lsd1 억제제를 이용한 다발성 경화증의 치료방법 Download PDF

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Abstract

(-)5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 사용하여 다발성 경화증을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

LSD1 억제제를 이용한 다발성 경화증의 치료방법
본 발명은 일반적으로 다발성 경화증 치료 분야에 관한 것이다.
다발성 경화증 (MS)은 중추 신경계 (CNS)의 만성, 면역 매개성 탈수초성 질환이다. 면역체계는 중추 신경계와 신경 섬유에 있는 신경 주위의 미엘린 코팅을 스스로 공격한다. 다발성 경화증 (MS)은 중추 신경계 (CNS)에 영향을 미치는 가장 일반적인 자가면역질환이며 젊은 성인에서 장애의 주요 원인이다. 이 질환은 대개 20세와 50세 사이에 시작된다. 2015년에는 전 세계적으로 약 230만 명이 질병의 영향을 받았다.
다발성 경화증 (MS)은 독립된 발명 (attack)에 의해 나타나는 새로운 증상 (재발성 형태; relapsing form) 또는 전형적인 재발 없이 시간 경과에 따라 점진적으로 진행되는 질환 (진행성 형태; progressive form)으로 여러 가지 형태를 취한다. 진행성에는 1차 진행성 MS와 2차 진행성 MS가 포함된다.
집중적인 연구에도 불구하고, 병의 발생기전의 메커니즘은 아직 명확하지 않으며, 다발성 경화증 (MS)에 대한 FDA 승인된 다수의 약물이 존재하나, 여전히 치료법은 없다. 상기 약물들 중 대부분은 재발-완화성 (remitting) MS의 치료를 위해 승인받았지만, 1차 진행성 MS의 치료제에 대해서 FDA가 승인한 약물은 오직 하나뿐이다. 현재 재발-완화성 다발성 경화증 또는 진행성 다발성 경화증을 치료하는데 사용되는 약물은 어느 정도 효과가 있지만, 심각한 부작용을 가지거나 약물을 견디기 어렵다. 또한, 이러한 약물 중 많은 것들은 비경구 경로를 통해 투여되어야 하는데, 이는 다발성 경화증 (MS)과 같은 만성질환의 측면에서 환자에게 불리하다.
따라서, 다발성 경화증 (MS)의 치료를 위한 신약, 특히 진행성 형태의 질환에 효과적일 수 있고 및/또는 현재 치료제보다 부작용이 적으며 경구로 투여될 수 있는 새로 약물에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성과 다를 요구를 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이용해서 다발성 경화증을 치료하는 신규 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자(바람직하게는 인간)의 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증의 치료용 의약 (medicament)의 제조를 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증의 치료용 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일부 실시예에서, 상기 다발성 경화증은 만성 진행성 다발성 경화증, 특히 일차 진행성 다발성 경화증 (primary progressive multiple sclerosis) 또는 이차 진행성 다발성 경화증 (secondary progressive multiple sclerosis) 이다.
도 1은 실시예 3.1 및 3.2에 기재된 바와 같이 EAE 모델에서 화학식1의 1mg/kg (경구투여; p.o.)와 3mg/kg (경구투여; p.o.)에서 얻어진 결과를 보여준다. 데이터는 평균 임상 점수 (± SEM)로 측정된 각 그룹에 대한 질병의 진행을 나타낸다.
도 2는 실시예 3.3에 기재된 바와 같이 EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) 모델에서 0.5mg/kg (경구투여; p.o.) 및 0.05mg/kg (경구투여; p.o.)에서 화합물 1의 효과를 나타낸다. 데이터는 평균 임상 점수 (± SEM)로 측정된 각 그룹에 대한 질병의 진행을 나타낸다.
도 3은 실시예 3.4에 기재된 바와 같이 EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) 모델에서 0.06mg/kg (경구투여; p.o.) 및 0.180mg/kg (경구투여; p.o.)에서 "ORY-LSD1"(실시예 1에 추가 정의된 바와 같이)로 명명된 LSD1 억제제의 효과를 보여준다. 데이터는 평균 임상 점수 (± SEM)로 측정된 각 그룹에 대한 질병의 진행을 나타낸다.
도 4는 실시예 4에 기재된 바와 같이 EAE 분석에서 0.5mg/kg (경구투여; p.o.)에서 화합물 1의 효과를 나타낸다. 데이터는 평균 임상 점수 (± SEM)로 측정된 각 그룹에 대한 질병의 진행을 나타낸다.
도 5는 실시예4에 기재된 바와 같이 EAE 분석에서 화합물 1 (0.5 mg/kg; 경구투여 (p.o.))로 처리된 동물 또는 비히클로 처리된 동물로부터 처리 종료시 (면역화 후 26일)에 분리된 척수 (spinal cords)의 조직병리학적 분석의 결과를 보여준다. 사진은 Kluver-Barrera로 염색된, 임상 질환의 피크에서 선택된 경추 (cervical)의 척수 횡단면 (A) 및 요추의 척수 횡단면 (B)에 해당한다. 화살표는 탈수초화 및 염증 세포 침윤 부위를 가리킨다. 수평막대는 200μm의 눈금을 나타낸다.
도 6은 실시예 4에서 분리된 요추 및 경추영역의 척수에서 탈수초 플라크 (plaque)의 평균 수를 나타내며, 화합물 1로 처리된 동물의 경추 및 요추의 척수 절편에서 탈수초화가 크게 감소되었거나 없음을 나타낸다.
도 7은 실시예 4에 따른 화합물 1 (0.5 mg/kg; 경구투여 (p.o.)) 또는 비히클로 처리된 동물의 비장 및 림프절로부터 분리된 면역 세포의 수를 보여주며, 화합물 1 처리 동물의 비장 및 림프절에 보유된 T 세포의 수의 유의한 증가를 나타내며, 이는 면역 조직으로부터의 림프구의 감소된 배출을 의미한다.
도 8은 실시예 4에 따른 화합물 1 (0.5 mg/kg; 경구투여 (p.o.)) 또는 비히클로 처리된 동물로부터 면역화 후 26일에 수집된 척수 (spinal cords)에서 ELISA에 의해 측정된 여러 사이토카인 및 케모카인의 수준을 나타낸다. 도 8a: IL-4; 도 8b: IL-6; 도 8c: IL-1β; 도 8d: IP-10; 도 8e: MCP-1. 수준은 조직 단백질의 ng/100mg으로 표시된다.
본 발명은 다발성 경화증의 치료에 매우 효과적인 치료제로서 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 화합물의 확인에 기초하며, 다음에 보다 상세하게 설명되며 실시예로 예시된다. 본 화합물, (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 은 실시예 및 도면에서 화합물 1 (또는 Comp. 1)로 지칭된다. 상기 이름 "(-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민", "화합물 1" 또는 "Comp.1"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
따라서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 환자에게 치료학적 유효량의 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 환자 (바람직하게는 인간)에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증 치료용 의약 (medicament)의 제조를 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증의 치용 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
일부 실시예에서, 상기 다발성 경화증은 만성 진행성 다발성 경화증 (예를 들어 일차 진행성 다발성 경화증 (primary progressive multiple sclerosis) 또는 이차 진행성 다발성 경화증 (secondary progressive multiple sclerosis)) 이다.
따라서, 본 발명은 또한 만성 진행성 다발성 경화증의 치료에 이용하기 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자 (바람직하게는 인간)에서 만성 진행성 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 진행성 다발성 경화증 치료용 의약의 제조를 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 만성 진행성 다발성 경화증 치료를 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
바람직하게는 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물) 화합물은 경구로 투여된다. 경구 섭취 (또는 삼키는 것)를 통해 투여 될 수있는 예시적인 제형은하기에서보다 상세하게 설명된다.
상기에서 기재한 바와 같이, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 유리 염기 (free base; 염이 아닌 형태)로서 다발성 경화증 (예를 들어 만성 진행성 다발성 경화증)의 치료에 사용하기 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 화합물에 관한 것이고, 또한 본 발명은 다발성 경화증 (예를 들어 만성 진행성 다발성 경화증)의 치료에 사용하기 위한 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
실시예에 기재된 바와 같이, (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 화합물은 다발성 경화증의 동물 모델에 분명한 치료 효과를 제공한다. 특히, 화합물 1은 실험적 자가면역 뇌수막염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis; EAE) 모델을 이용해서 실험되었다. EAE 는 인간 다발성 경화증 (MS)에 대한 병리적 및 치료적 유사성을 보이며 잠재적 MS 치료제를 시험하기 위한 모델 시스템으로서 널리 사용된다. 특히, 실시예에 개시된 마우스의 EAE 모델은 MOG35 -55 및 C57BL/6 마우스 종을 사용하는 것으로 만성 진행성 다발성 경화증에 유효한 임상모델로 간주된다.
만성 활성 EAE에 대한 화합물 1의 효과는 최적 투약 계획 (therapeutic regimen), 즉 질환 증상의 개시 이후 화합물 투여하는 것으로 평가되었다. 실시예 3과 도 1, 2 및 4에서보다 상세히 기재된 바와 같이, 화합물 1로 처리하면 EAE의 발달을 크게 억제하였고 일일 평균 임상 점수에 의해 측정된 질병 발병률 및 중증도를 감소시켰다. 예를 들어, 화합물 1이 1 mg/kg 또는 3 mg/kg로 경구 투여된 EAE 분석에서, 비히클-처리된 마우스는 중등 (moderate)에서 중증 (severe) EAE 사인으로 발전하였고, 중증 마비로 인한 사망을 보였지만, 화합물 1로 처리된 그룹에서는 마우스의 40-70%는 가벼운 증상을 나타냈고 30%는 질병 발병 후 40일 후에 거의 완전히 회복되었다. 실시예 3.3 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 0.05 mg/kg (경구투여) 만큼 낮은 투여량에서도 MS 모델에서 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 중요한 것은, 화합물 1의 보호 효과가 치료의 중단 후에 장기간 동안 유지되었다는 것이다.
화합물 1은 질병의 진행에 대해 작용의 신속한 개시를 보이는데, 예를 들어, 도 1에 나타낸 바와 같이 치료 시작 직후에 이미 일일 임상 점수에 유익한 효과를 보인다는 것이 주목할 만하다. 따라서, 화합물 1은 MS의 급성 발병 (attack) 또는 빠르게 진행하는 다발성 경화증의 조기 경감을 제공하는데 유익할 수 있으며, 고용량으로 정맥투여되는 코르티코스테로이드를 이용하는 표준 치료에 대한 대안을 제공할 수 있고, 특히 코르티코스테로이드에 대한 과민증 또는 알레르기가있는 경우 더욱 그렇다.
실시예 4와 도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 EAE 마우스에서 보여준 바와 같이 척수로 염증 세포가 침윤되는 것을 감소시키고 척수에서의 탈수초화를 감소시키는데 유용하다. 비장 및 림프절에 보유된 면역 세포 수의 현저한 증가로 보여진 바와 같이, 화합물 1의 치료는 면역 조직으로부터 림프구의 이탈을 감소시키며, 이는 실시예 4 및 도 7에 더 상세하게 기재하였다. 화합물 1은 또한 척수에서 IL-6 및 IL-1beta와 같은 전염증성 사이토카인 및 IP-10 및 MCP-1과 같은 케모카인을 감소시킨다 (도 8 참조). 화합물 1-처리된 동물의 척수에서 Th2 항-염증성 반응을 의미하는 사이토카인 IL-4가 현저하게 증가되었다 (도 8a 참조).
중요하게, 다발성 경화증 (MS)에서의 화합물 1의 치료 효과는 혈액 (hematology) 또는 순환 림프구 수 (circulating lymphocyte count)에 임상적으로 의미있는 (relevant) 효과를 만들지 않는 투여량으로 MS 약물의 통상적인 부작용 및/또는 위장관 독성의 징후 없이 달성될 수 있다. 따라서, 화합물 1은 혈액 또는 순환 림프구 수에 임상적으로 의미있는 효과를 생성하지 않고 진행성 다발성 경화증을 비롯한 다발성 경화증을 치료하는데 사용될 수 있다.
다발성 경화증의 치료에서의 화합물 1의 치료 효과는 다른 LSD1 억제제의 효과와 비교할 때 예상치 못하게 현저한 것으로 밝혀졌다. 화합물 1은 사이클로프로필아미노-계 비가역 LSD1 억제제이다. 실시예 3.1의 MS의 EAE 모델을 사용하여, 화합물 1의 효과를 ORY-LSD1로 명명된 다른 사이클로프로필아미노-계 비가역 LSD1 억제제 (실시예 1에 보다 상세히 기술)와 비교하였다. 화합물 1은 LSD1에 대한 IC50이 90nM을 나타낸 반면, ORM-LSD1은 LSD1에 대한 IC50이 10 nM을 가지며, 이는 실시예 2에 더욱 자세히 기재되어 있다. 두 화합물은 LSD1에 대해 상이한 시험관 내 효능을 갖기 때문에, in vivo LSD1 억제에 관해서 화합물 1이 사용된 것과 동등한 용량으로 ORY-LSD1가 실시예 3의 EAE 모델에서 시험되었다. ORY-LSD1은 명확한 개선의 경향을 나타냈지만 (도 3), 화합물 1이 ORY-LSD1보다 훨씬 효과적이었다. 따라서, 화합물 1은 다발성 경화증의 치료에 사용하기에 특히 적합한 LSD1 억제제이다.
약학적 제제 ( Pharmaceutical Formulation )
화합물 1이 치료 용도로서 직접적으로 투여될 수 있지만, 통상적으로는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 약학적 활성 성분으로서 화합물 1을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 본 명세서에서 화합물 1에 대한 임의의 언급은 유리 염기로서의 화합물 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함한다.
상기 화합물 1은 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 경구, 비경구, 정맥 내, 피하 또는 국소 경로에 의한 투여가 포함된다.
경구 전달을 위해서, 화합물 1은 결합제 (예 : 젤라틴, 셀룰로오스, 트라가 칸트 고무), 부형제 (예 : 전분, 락토오스), 윤활제 (예 : 스테아린산 마그네슘, 실리콘 다이옥사이드), 붕해제 (예 : 알지네이트, 프리모겔 (Primogel) 및 옥수수 전분), 그리고 감미료 또는 향료 (예 : 글루코오스, 수크로오스, 사카린, 메틸 살리실레이트 및 페퍼민트)와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 제제 (formulation)에 포함될 수 있다. 상기 제제는 밀폐된 젤라틴 캡슐 또는 압축된 정제의 형태로 경구로 전달될 수 있다. 캡슐 및 정제는 임의의 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 상기 캡슐 및 정제의 향미, 맛, 색 및 형태를 변형시키기 위해 캡슐 및 정제는 당업계에 공지된 다양한 코팅으로 코팅될 수 있다. 게다가, 지방 오일과 같은 액체 담체가 또한 캡슐에 포함될 수 있다.
적합한 경구 제제는 또한 현탁액, 시럽, 츄잉검, 웨이퍼 (wafer), 엘릭서 (elixir) 등의 형태 일 수 있다. 원하는 경우, 특별한 형태의 향미, 맛, 색 및 특수 형태를 변형하기 위한 통상적인 제제 (agent)가 또한 포함될 수 있다. 또한, 삼키는 것이 불가능한 환자에서 장관 공급관에 의한 편리한 투여를 위해, 상기 활성 화합물은 올리브유, 옥수수유 및 홍화 (safflower)유과 같은 허용 가능한 친유성 식물유 전달체(vehicle)에 용해될 수 있다.
화합물 1은 또한 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 사용하기 전에 용액 또는 현탁액으로 전환될 수 있는 동결 건조된 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 제형에서, 희석제, 또는 멸균수 및 생리 식염수와 같은 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 다른 일반적인 용매, pH 완충제, 안정화제, 항-박테리아제, 계면 활성제, 및 항산화제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 유용한 성분은 염화 나트륨, 아세테이트, 구연산염, 또는 인산염 완충액, 글리세린, 덱스트로스, 고정유, 메틸 파라벤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 중황산 나트륨, 벤질 알콜, 아스코르빈산 등을 포함한다. 비경구용 제제는 바이알 및 엠플과 같은 임의의 일반적인 용기에 보관할 수 있다.
국소 투여를 위하여, 화합물 1은 로션, 크림, 연고, 겔, 분말, 페이스트, 스프레이, 현탁액, 드롭, 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 습윤제, 및 안정화제가 상기 제형에 포함될 수 있다. 이러한 제제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 잔탄검, 베트로라텀 (petrolatum), 밀랍, 또는 미네랄 오일, 라놀린, 스쿠알렌 등을 포함한다. 국소 투여의 특별한 형태는 경피 패치에 의한 전달이다. 경피 패치를 제조하는 방법은, 예를 들어, 본원에 참조로서 인용된 Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229에 개시되어 있다.
화합물 1의 지속적인 방출을 위한 피하 이식 또한 적합한 투여 경로일 수 있다. 이는 임의의 적합한 제형 내 활성 화합물을 피하 공간, 예를 들어 전방 복벽의 아래에 이식하는 외과적 수술을 동반한다. 예를 들어, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247 참조. 하이드로겔은 활성 화합물의 지속적인 방출을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 하이드로겔은 당업계에 널리 알려져 있다. 이들은 전형적으로 고분자 생체적합성 폴리머를 네트워크로 가교시켜 제조되며, 이는 용액 상에서 부풀어 겔과 같은 물질을 형성한다. 바람직하게, 하이드로겔은 생분해성 또는 생체흡수성이다. 본 발명의 목적상, 하이드로겔은 폴리에틸렌 글리콜, 콜라겐, 또는 폴리(글리콜산-co-L-락트산)으로 제조된 하이드로겔이 유용할 수 있다. 예를 들어, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720 참조.
화합물 1은 또한 수용성 비-면역원성비-펩타이드성 고분자 폴리머에 접합되어 폴리머 접합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 폴리에틸렌 글리콜과 공유결합되어 접합체를 형성한다. 전형적으로, 이러한 접합체는 향상된 용해도, 안정성 및 감소된 독성 및 면역원성을 나타낸다. 따라서, 환자에 투여될 때, 접합체 내 화합물 1은 체내에서 보다 긴 반감기를 갖고, 보다 우수한 효능을 나타낼 수 있다. 일반적으로 Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218 참조. 페길화된 단백질은 현재 단백질 대체 요법 및 기타 치료용으로 사용되고 있다. 예를 들어, 페길화된 인터페론 (PEG-INTRON A®)이 B형 간염 치료에 사용되고 있다. 페길화된 아데노신 탈아미노효소 (ADAGEN®)는 중증 복합 면역 결핍증 (SCIDS) 치료에 사용되고 있다. 페길화된 L-아스파라기나제 (ONCAPSPAR®)는 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 치료에 사용되고 있다. 폴리머와 활성 화합물 및/또는 폴리머들간 공유결합은 생리적 조건 하에서 가수 분해적으로 분해될 수 있는 것이 바람직하다. "전구 약물 (Prodrug)"로 알려져 있는 이러한 접합체는 체내로 활성 화합물을 급격하게 방출할 수 있다. 활성 화합물의 제어된 방출은 또한 당업계에 알려진 마이크로캡슐, 나노캡슐, 하이드로겔에 활성 성분을 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 화합물 1의 또 다른 약학적으로 허용 가능한 전구 약물들로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 에스테르, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급 유도체, N-만니히 염기 (N-Mannich base), 쉬프 염기, 아미노산 접합체, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
상기 경구 및 비경구 조성물과 같은 약학적 조성물은 투여의 용이성 및 투여 량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제형화 될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여 형태 (unit dosage foam)"는 개체에게 투여하기 위한 단일 투여로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하는 것으로, 각각의 단위는 하나 이상의 적합한 약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 정해진 양의 활성성분을 함유한다.
치료적 사용에서, 약학 조성물은 의학 분야의 숙련가에 의해 결정된 바와 같이, 치료될 질환에 적합한 방식으로 투여되어야 한다. 적절한 투여량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 투여 방법 등과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 투여 계획은 치료적 이점, 예를 들어, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해 (remmision), 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 증상 중증도 감소, 또는 임상의의 지적에 따라 눈에 띄게 식별 가능한 개선을 제공하는데 충분한 양의 약학 조성물을 제공한다. 유효량은 일반적으로 실시예에 기재된 것과 같이 in vitro 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선과 같은 실험적 모델을 사용하여 평가되거나 추론될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투약 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
실시예 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 경구적 활성이 있고 경구적으로 투여되는 경우 다발성 경화증의 치료에 효과가 있다. 따라서, 다발성 경화증 치료를 위해서 화합물 1은 경구적 경로를 통해서 투여되는 것이 바람직하다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시하지 않는 한, 다음의 정의는 본 명세서 및 청구 범위 전반에 걸쳐 적용된다.
본 발명의 목적을 위한 "환자" 또는 "개체"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유 동물 및 다른 생물체 모두를 포함한다. 따라서, 본 방법은 인간의 치료 및 수의학적 적용 모두에 적용 가능하다. 바람직한 측면에서, 개체 또는 환자는 포유 동물이며, 가장 바람직한 측면에서 개체 또는 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 목적하는 약물학적 및/또는 생물학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 상기 효과는 질병 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고, 및/또는 질병에 기인하는 부작용을 완전히 또는 부분적으로 치료하는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 환자에서 질병의 치료를 포함한다: (a) 질병을 발병하기 쉽게 하거나 발병할 위험이 있는 환자의 질병을 예방하는 것; (b) 질병을 억제하는 것, 예를 들어 발병을 멈추는 것, (c) 질병을 완화시키는 것, 예를 들어 질병의 퇴행을 야기하는 것. 본원에서 사용되는 용어 "질병를 치료하는 것" 또는 "질병의 치료"는 질병의 진행을 늦추거나 역전시키는 것을 나타낸다. 질병을 치료하는 것은 질병의 증상을 치료 및/또는 질병의 증상을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어, "치료적 유효량"은 개체에서 목적하는 생물학적 효과 (예를 들어, 치료 효과)를 생성하기에 충분한 양을 나타낸다. 따라서, 치료적 유효량의 화합물은 질병을 앓거나 앓을 경향이 있는 개체에 투여하였을 때, 질병을 치료하고, 및/또는 질병의 발생 및 진전을 지연시키고, 및/또는 질병의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 충분한 양일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 특정 화합물의 유리산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 있는 것으로, 생물학적 또는 다른 바람직하지 않은 염이 아닌 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 충분하게 산성이거나, 충분하게 염기성이거나, 또는 두 작용기를 가질 수 있고, 따라서, 임의의 다수의 무기 또는 유기 염, 및 무기 또는 유기산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 1과 미네랄 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 피로설페이트, 비스설페이트, 설파이트, 비스설파이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 다이하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카피랄레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베이트 (suberate), 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4 다이올레이트 (butyne-1,4 dioate), 헥신-l,6-다이올레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글라이코레이트, 타르레이트, 메탄-설포네이트, 에탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만데레이트, 피루베이트, 스티아레이트. 아스코르베이트, 또는 살리실레이트와 같은 유기산의 반응에 의해 제조되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 지닐 때, 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 라이신, 아르지닌, N-메틸클루카민, 프로케인 등과 같은 적합한 유기 리간드로 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계 널리 알려져 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은 용질 및 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 의해 형성된 다양한 가변 화학양론 (stoichiometry)의 복합체를 나타낸다. 물과의 복합체는 수화물로 알려져 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 제형적인 약학적 산물에 사용되는 붕괴제, 결합제, 충진제, 및 윤활제와 같은 비-API (API는 약학적 활성 성분을 나타냄)를 나타낸다. 이들은 일반적으로 미국 식품 의약품국 및 유럽 의료 기구에서 공표한 정부 표준에 따라 인간에 투여하기 때문에 안전하다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다.
실시예
하기 실시 예는 본 발명의 다양한 양태를을 설명한다. 실시예는 물론 본 발명의 특정 실시 양태를 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야한다. 결과는 또한 도면 및 도면의 간단한 설명에 기재되고 설명된다.
실시예 1: 물질
화합물 1은 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 화합물이고, WO2012/013728에 개시된 방법에 따라 얻을 수 있다.
ORY-LSD1는 N-((1R,2S)-2-(2-플루오로페닐)사이클프로필)피페리딘-4-아민 화합물로, WO2013/057320에 개시된 방법에 따라 얻을 수 있다.
실시예 2: In vitro 생화학적 분석
2.1 LSD1
관심있는 화합물의 LSD1에 대한 저해 활성은 하기 기술된 방법을 사용하여 확인될 수 있다:
BPS Bioscience Inc.의 인간 재조합 LSD1 단백질 (카탈로그 번호 50100: 인간 재조합 LSD1, GenBank Accession no. NM_015013, N-말단 GST 태그를 갖는 아미노산 158-말단, 분자량: 103 kDa)을 사용하였다. LSD1 효소 활성 및/또는 시험 화합물에 의한 저해율을 모니터하기 위해, 다이-메틸화 H3-K4 펩타이드 (Anaspec)를 기질로 선택하였다. 데메틸라아제 활성은 Amplex® Red 과산화수소/퍼옥시다아제 분석 키트 (Amplex® Red hydrogen peroxide/peroxidase assay kit, Invitrogen)를 사용하여 촉매 과정에서 생성된 H2O2의 방출을 측정하여 호기성 조건에서 평가되었다.
간단히 말하면, 각각의 억제제의 적어도 8개의 3-배 (fold) 연속 희석 (예를 들어, 억제제에 따라 0 내지 75μM)의 부재하에 및/또는 존재하에서 고정된 양의 LSD1을 얼음 상에서 15분 동안 인큐베이션시켰다. 트라닐사이프로민 (Tranylcypromine, Biomol International)을 억제에 대한 대조군 (control)으로 사용하였다. 실험에서, 각각의 농도의 억제제를 2회 시험하였다. 효소와 억제제를 상호 작용시킨 후, KM의 다이-메틸화 H3-K4 펩타이드가 각각의 반응에 첨가되었고 암조건, 37℃에서 30분 동안 두었다. 효소 반응은 50 mM 인산 나트륨, pH 7.4 완충액으로 설정되었다. 인큐베이션이 끝나면, 공급자 (Invitrogen)가 제공한 권장사항에 따라 Amplex® Red 시약과 홀스래디쉬퍼옥시다아제 (HPR) 용액을 상기 반응에 첨가하고, 암조건, 실온에서 5분을 추가로 놔두었다. 1 μM H2O2 용액을 키트 효율의 컨트롤로 사용하였다. 분석에서 H2O2의 존재로 인한 Amplex® Red 시약의 레소루핀 (Resorufin)으로의 전환을 마이클로플레이트 리더기 (Infinite 200, Tecan)를 사용하여 형광 (540 nm에서 여기, 590 nm에서 방출)에 의해 모니터링 하였다. 억제제의 존재 및/또는 부존재에서 생성된 H2O2의 수준을 측정하기 위해 임의의 단위 (Arbitrary units)를 사용하였다.
LSD1의 최대 데메틸라아제 활성은 억제제가 없는 경우에 얻어졌고, LSD1이 없는 경우의 백그라운드 형광으로 보정되었다. 각 억제제의 IC50 값은 GraphPad Prism Software로 계산하였다.
2.2 모노아민 옥시다아제 A ( MAO -A) 및 B ( MAO -B)
LSD1은 플라빈 의존성 아민 옥시다아제와 모노아민 옥시다아제 (MAO-A) 및 B (MAO-B)와 상당한 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 갖는다. MAO-A 및 MAO-B에 대한 LSD1 억제제의 선택성 수준을 결정하기 위해, 하기에 기재된 방법을 이용해서 관심있는 화합물들의 MAO-A 및 MAO-B에 대한 저해 활성을 확인할 수 있다:
인간 재조합 모노아민 옥시다아제 단백질 MAO-A 및 MAO-B는 Sigma Aldrich로부터 구입하였다. MAO들은 1 차, 2 차 및 3 차 아민의 산화적 탈아민화를 촉매한다. MAO 효소 활성 및/또는 관심있는 억제제(들)에 의한 MAO 효소활성의 저해를 관찰하기 위해서, 형광-기반 (억제제)-크리닝 분석이 셋업되었다. 기질로 비형광 물질인 3-(2-아미노페닐)-3-옥소프로판아민 (kynuramine dihydrobromide, Sigma Aldrich)을 선택하였다. 키누라민 (Kynuramine)은 MAO-A 및 MAO-B 활성 둘 모두에 대한 비특이적 기질이다. MAO 활성에 의한 산화적 탈아민을 하는 동안, 키누라민은 4-하이드록시퀴놀린 (4-HQ), 형광 생성물로 변환된다.
모노아민 옥시다아제 활성은 키누라민에서 4-하이드록시퀴놀린으로 전환을 측정하여 추정된다. 분석은 최종 부피 100 ㎕에서 투명한 바닥을 갖는 96-웰 검정플레이트 (Corning)에서 수행되었다. 분석 완충액은 100 mM HEPES, pH 7.5이었다. 각각의 실험은 동일한 실험을 반복하여 수행되었다.
간단히 설명하면, 각각의 적어도 8개의 3-배 (fold) 연속 희석의 존재 및/또는 부존재 하에서 고정된 양의 MAO를 반응버퍼에서 15분 동안 얼음 상에서 인큐베이션 시켰다. 크로르질린 (Clorgyline) 및 디프레닐 (Deprenyl)(Sigma Aldrich)을 MAO-A 및 MAO-B의 특이적 억제에 대한 각각의 대조군으로 사용 하였다.
효소와 억제제를 상호 작용시킨 후, MAO-B 및 MAO-A에 대한 각각의 반응에 KM의 키누라민을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 암조건으로 놔두었다. 기질의 산화적 탈아민은 2N NAOH 50㎕를 첨가하여 중단시켰다. 키누라민에서 4-하이드록시퀴놀린으로의 전환은 마이크로플레이트 리더리 (Infinite 200, Tecan)를 사용하여 형광 (320nm에서의 여기, 360nm에서의 방출)으로 모니터링하였다. 억제제의 존재 및/또는 부존재에서 생성된 형광의 수준을 측정하는데 임의의 단위 (Arbitary unit)이 사용되었다.
산화적 탈아민의 최대 활성은 억제제 부존재에서 키누라민 탈아민으로부터 형성된 4-하이드록시퀴놀린의 양을 측정하여 얻었고, MAO 효소의 부존재시의 백그라운드 형광으로 보정하였다. 각각의 억제제의 IC50값은 GraphPad Prism 소프트웨어로 계산하였다.
2.3 결과
화합물 1 및 ORY-LSD1에 대해서 상기한 방법으로 얻어진 실시예의 LSD1, MAO-A 및 MAO-B에 대한 IC50값을 다음 표에 나타내었다:
Compound LSD1
IC50 ( μM ) 		MAO-B
IC50 (μM) 		MAO-A
IC50 (μM)
Compound1 0.09 0.06 5.3
ORY-LSD1 0.010 >100 >100
상기한 데이터에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 강력한 이중 LSD1/MAO-B 억제제이다. ORY-LSD1은 MAO-A 및 MAO-B보다 LSD1에 대한 선택성이 있는 강력한 LSD1 억제제이다.
실시예 3: 마우스의 실험적 자가면역 뇌수막염 ( EAE )에 대한 화합물 1의 효과 평가
실험적 자가면역 뇌수막염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis; EAE) 모델은 인간 다발성 경화증 (MS)에 대한 병리적 및 치료적 유사성을 보이며 MS에 대한 모델로 널리 사용된다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같이 MOG35 -55 및 C57BL/6 마우스 종을 사용하는 마우스의 EAE 모델은 만성 진행성 다발성 경화증에 유효한 임상모델로 간주된다.
3.1 방법
능동 면역화 (active immunization)에 의해 만성 EAE를 유발하기 위해, C57BL/6 마우스는 4mg/ml의 미코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis H37 RA)를 함유하는 완전 프로이드 항원보강제 (complete Freund's adjuvant)에 에멀젼화된 미엘린 희소돌기신경세포 당단백질 (myelin oligodendrocyte glycoprotein) MOG35 -55 100 μg가 피하주사 (s.c.)되어 면역유발되었다. 마우스는 또한 0일과 2일에 200ng의 백일해 독소 (pertussis toxin)를 복강 주사 (i.p.)로 투여받았다.
치료는 질병 발생 (면역접종 12일 째) 후 화합물 1 (1 mg/kg 또는 3 mg/kg로)의 경구 투여 (면역접종 후 12일부터 16일까지 5일 연속, 하루에 한번 그리고 면역접종 후 19일부터 23일까지 5일 연속, 하루에 한번)로 이루어진다. 대조군 마우스는 화합물 1과 동일한 투여 방식에 따라 비히클 [2% v/v Tween-80 + 98% HPβCD (13% w/v)]로 경구투여되었다. 화합물 1의 3 mg/kg 처리군 (n=9)을 제외하고는, 그룹당 마우스는 10마리 (n=10 mice/group)였다.
마우스는 다음의 임상 점수 시스템에 따라 EAE의 징후에 대해 일일 점수가 매겨졌다: 0, 임상적 징후 없음 (no clinical sign); 0.5, 부분적으로 꼬리의 긴장성 손실 (partial loss of tail tonicity); 1, 완전히 꼬리의 긴장성 손실 (complete loss of tail tonicity); 2, 미끈한 꼬리 및 비정상적 보행 (flaccid tail and abnormal gait); 3, 뒷다리 마비 (hind leg paralysis); 4, 뒷다리 마비 및 뒤쪽 몸통 부전 마비 (hind leg paralysis with hind body paresis); 5, 뒷다리와 앞다리 마비 (hind and fore leg paralysis); 그리고 6, 사망 (death).
3.2 결과
처리되지 않은 대조군 마우스는 중등도 (moderate; 동물의 30%가 최대 임상 점수 1.5-3에 도달)에서 중증도 (severe; 70%의 동물이 최대 임상 점수 3.5-6에 도달) EAE 징후로 발전하였고, 심각한 마비 때문에 40%의 사망률을 보였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 처리는 EAE의 발달을 잘 억제하였고 일일 임상 점수로 측정된 질병 발병률 및 중증도를 감소시켰다. 화합물 1로 처리된 군에서, 40-70%의 마우스는 가벼운 증상을 나타내었고, 30%는 질병 발병 40일 후 거의 완전히 회복되었다. 화합물 1의 보호 효과는 치료 종료 후 장기간 유지되었다.
이러한 분석에서 얻어진 결과에 기초하여, 화합물 1은 만성 진행성 형태의 다발성 경화증을 포함한 다발성 경화증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
3.3 화합물 1은 0.05 MG/KG만큼 낮은 투여량으로도 효과가 있다
상기한 실시예 3.1에 기재된 EAE 분석과 동일한 프로토콜을 이용해서, 화합물 1 0.5mg/kg 및 0.05mg/kg로 경구투여 (p.o.); 면역접종 후 12일 째에 시작; 하루 한번; 면역 접종 후 12일부터 내지 16까지 연속 5일 및 19일부터 23일까지 연속5일) 조건으로 추가 시험하였다. 대조군 마우스는 동일한 투여 방식에 따라 비히클 [2% v/v Tween-80 + 98% HPβCD (13% w/v)]로 경구투여되었다. 마우스는 실시예 3.1에 기재된 임상 점수 시스템에 따라 EAE의 징후에 대해 일일 점수가 매겨졌다. n=10 mice/group 이었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 EAE에 대해 낮은 0.05 mg/kg (경구투여)만큼 낮은 투여량에서 임상 점수를 낮추는 EAE에 대해 분명한 효과를 보인다.
3.4 다른 LSD1 억제제와 화합물 1의 효과 비교
실시예 3.1의 EAE 모델을 사용해서, 다른 사이클로프로필아미노-계 비가역성 LSD1 억제제, ORY-LSD1 (실시예 1에 보다 자세히 개시됨)로 실험을 하였다. ORY-LSD1는 강력하고 선택적인 LSD1의 억제제이다.
실시예 3.1의 화합물 1로 얻은 결과를 ORY-LSD1과 비교하기 위해, 2가지 화합물이 LSD1 (실시 예 2의 IC50 값 참조)에 대해 상이한 시험관 내 효능을 갖기 때문에, in vivo LSD1 저해에 대한 실시예 3.1의 화합물 1에 대해 사용된 것과 동등하도록 선택된 투여량 0.06 및 0.180 mg/kg, 경구 (p.o)로 EAE에서 ORY-LSD1이 투여되었다. ORY-LSD1 및 비히클 (실시예 3.1과 동일 함)을 실시예 3.1에 기재된 투여 계획에 따라 투여 하였다 (n=10 마리/그룹).
ORY-LSD1으로 얻어진 결과는 도 3에 나타내었다. ORY-LSD1은 개선의 명확한 경향을 보였지만, ORY-LSD1은 화합물 1보다 상당히 덜 효과적이었다. 따라서, 화합물 1이 다발성 경화증의 치료에 특히 적합한 화합물로서 우수하다.
실시예 4: 마우스의 EAE 모델에 대한 화합물 1의 치료적 효과의 추가 특성화
실시예 3의 EAE 모델에서 화합물 1의 치료 효과를 추가로 특성화하기 위해, 화합물 1을 0.5 mg/kg (경구 투여; p.o.)로 추가로 시험하였고, 단백질 및 조직병리학적 분석이 수행되었다.
상기한 실시예 3.1에 기재된 바와 같이 동일한 방법에 따라 화합물 1로 처리하였다: 즉 면역접종 후 12일째에 시작; 하루 한번; 면역 접종 후 12일부터 내지 16까지 연속 5일 및 19일부터 23일까지 연속5일. 대조군 마우스는 화합물 1과 동일한 투여 방식에 따라 비히클 [2% v/v Tween-80 + 98% HPβCD (13% w/v)]로 경구 투여되었다. 마우스는 실시예 3.1에 기재된 임상 점수 시스템에 따라 EAE의 징후에 대해 일일 점수가 매겨졌다. 동물들은 면역접종 후 26일째에 희생되고, 시료는 다음에 기재된 바에 따라 수집 및 처리되었다. n=10 마리/그룹 이었다.
4.1 방법
조직 수집 및 세포 분리. 면역접종 후 26일째에, 비장, 배액 림프절 (draining lymph nodes; DLNs: 경추, 서혜부 및 겨드랑이), 그리고 척수가 제거되었다. 경추와 요추 부위의 척수 부분은 각각 준비되었고 단백질 추출과 조직병리학적 분석을 위해 처리되었다. 비장 또는 모여진 (pooled) 림프절로부터 단일-세포 현탁액을 수득하고, 시료는 균질화되었고, 총 세포수를 Neubauer 챔버를 사용하여 정량화하였다.
조직병리학적 분석을 위한 시료의 처리. 경추와 요추의 척수 부분을 분리하고 파라핀에 포함 및 절편가공하였다. 척수 부분은 즉시 완충된 10% 포르말린으로 48시간 동안 고정되었고, 탈수시키고, 일반적인 기술을 사용해서 파라핀에 포함시켰다. 횡단면 (4-㎛ 두께)은 Kl® ver-Barrera 기술에 따라 룩솔 패스트 블루 (Luxol fast blue), 크레실 바이올렛 (cresyl violet) 및 헤마톡실린 (hematoxylin)으로 염색되었고 광학 현미경 (Leica, DM2000)을 사용하여 탈수초 및 세포 침윤 부위의 존재를 분석하였다.
단백질 추출 및 사이토카인/ 케모카인 분석. 단백질은 융해 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.5 mM DTT 및 10 ㎍/ml 단백질 분해 효소 저해제 PMSF, 펩스타틴 및 류펩틴 (leupeptin))에서 균질화 (50mg 조직/ml)에 의해 경추 및 요추 절편의 척수 (spinal cord)로부터 추출하였다. 시료를 원심분리 (20.000 xg, 15 분, 4 ℃)하고 상층액의 단백질 농도 (Bradford법 사용)와 IL-4, IL-6, IL-1β, IP-10 및 MCP-1에 대한 특이적 샌드위치 ELISA를 사용해서 사이토카인/케모카인 함량을 분석하였다 (제조자의 권고사항에 따름). 다음의 항체 및 재조합 단백질을 이용하였다:
IL-4 Purified Rat Anti-Mouse IL-4. BD Pharmingen. 0.5mg/ml .Ref　: 554387.
Recombinant Mouse IL-4. BD Pharmingen. 0.2mg/ml. Ref　: 550067.
Biotin Rat Anti-Mouse IL-4. BD Pharmingen. 0.5mg/ml. Ref: 554390
IL-6 Purified Rat Anti-Mouse IL-6. BD Pharmingen. 0.5mg/ml. Ref　: 554400.
Recombinant Mouse IL-6. BD Pharmingen. 0.1mg/ml. Ref　: 554582.
Biotin Rat Anti-Mouse IL-6. BD Pharmingen. 0.5mg/ml. Ref: 554402.
IL-1beta Purified Hamster Anti-Mouse IL-1Beta. BD Pharmingen. 0.5mg/ml Ref: 550605.
Recombinant Murine IL-1Beta. Peprotech. 0.1mg/ml. Ref　: 211-11B.
Biotinylated Rabbit Anti-Murine IL-1Beta. Peprotech. 0.4mg/ml .Ref: 500-P51Bt.
IP-10 Anti-Murine IP-10 Antigen Affinity Purified Polyclonal Antibody. Peprotech. 0.5mg/ml
Ref: 500-P129.
Recombinant Murine IP-10 (CXCL10). Peprotech. 0.1mg/ml. Ref　: 250-16.
Biotinylated Antigen Affinity Purified Anti-Murine IP-10. Peprotech. Ref: 500-P129Bt. 0.5mg/ml
MCP-1 Anti-Murine JE/MCP-1. Antigen Affinity Purified Polyclonal Antibody. Peprotech. 0.5mg/ml. Ref: 500-P113.
Recombinant Murine JE/MCP-1 (CCL2). Peprotech. 0.1mg/ml. Ref　: 250-10.
Biotinylated Anti-Murine JE Antigen Afinity Purified Polyclonal Antibody. Peprotech. 0.5mg/ml. Ref: 500-P113Bt.
통계 분석: 림프절과 비장의 세포 수 분석: 통계적 차이는 ANOVA 분석을 사용해서 ***p<0.001 vs 비히클로 표시된다. 사이토카인/케모카인 수준 분석: 통계적 차이는 다음과 같이 표시된다: *p<0.05, **p<0.005, Mann-Whitney 분석을 사용; 평균 비교 검정 (unpaired t-test)는 IP-10 수준 분석에 사용되었다.
4.2 결과
화합물 1의 0.5mg/kg (경구투여, 장기 치료 동안 마우스에 의해 잘-허용된 용량)로 처리는 EAE의 발달을 잘 억제하였고 일일 임상 점수로 측정된 바와 또한 도 4에 나타낸 바와 같이 질병 발생률 및 중증도를 감소시켰다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 EAE 마우스의 척수에서의 염증 세포의 침윤 및 탈수초화를 크게 감소시켰다. 상기 도 5에서 화살표는 탈수초화 및 염증 세포 침윤 영역을 나타낸다. 대조군 (비히클-처리된 동물)의 경추와 요추의 시료 모두에서 탈수초화 및 염증 세포 침윤의 여러 영역이 관찰되었지만, 화합물 1-처리된 시료에서는 염증 세포 침윤 또는 탈수초화 영역이 관찰되지 않았다. 도 6은 화합물 1 또는 비히클로 처리된 동물의 경추와 요추 부위의 척수에서 탈수초 플라크의 평균 수를 나타내며, 화합물 1로 처리된 동물의 경추와 요추 부분에서 크게 감소 또는 결여된 탈수초화를 보여준다. 도5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 이들 결과는 화합물 1이 다발성 경화증의 EAE 모델에서 척수로의 면역 침투를 감소시키고 척수를 탈수초성으로부터 보호한다는 것을 보여준다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 1로 처리한 결과, 처리 동물의 비장 및 림프절에 보유된 면역 세포의 수가 상당히 증가하였고, 이는 면역 조직으로부터의 림프구의 감소된 배출을 나타낸다. 또한, 도 8a 내지 8e에 나타낸 바와 같이, 화합물 1로 처리는 염증 반응 및 자가 면역 반응을 조절한다. Th2 항-염증성 반응을 나타내는 항-염증성 사이토카인 IL-4가 화합물 1-처리 동물의 척수에서 유의적으로 증가 하였다 (도 8a). 척수에서 전-염증성 사이토카인 IL-6 및 IL-β의 수준이 화합물 1 처리로 감소하였다 (도 8b 및 8c). 또한, 화합물 1은 척수로 염증성 및 뇌인자성 Th1 세포의 모집에 관여하는 IP-10 (Figure 8d) 및 MCP-1 (Figure 8e)를 포함한 표적 기관에서 다양한 케모카인의 수준을 감소시켰다. 이들 결과는 또한 화합물 1이 다발성 경화증의 치료제로서 특히 적합하다는 것을 더욱 확증한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 명세서에서 언급된 간행물, 특허 및 특허 출원은 본 출원의 출원일 이전에 그들의 공개를 위해서만 제공된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 출원의 선행 기술임을 인정하는 것으로 해석되지않는다.
본 발명은 특정 실시 양태와 관련하여 기술되었지만, 추가 변형이 가능하고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따라 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 개조를 포함하는 것으로 의도된다고 해석될 수 있고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지 또는 통상적인 사용 내에서 이르거나 앞에서 설명한 본질적인 특징들에 적용될 수 있거나 첨부된 청구범위를 따르는 것으로서 본 발명의 개시로부터 얻어진 이러한 변형(departures)을 포함하는 것으로 의도된다고 해석될 수 있다.

Claims (20)

  1. 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 (-)5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 다발성 경화증은 만성 진행형 다발성 경화증인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민인 화합물.
  4. 제1항 및 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구 투여되는 것인 화합물.
  5. 제1항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료되는 환자는 인간인 화합물.
  6. 치료적으로 유효한 양의 (-)5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 만성 진행형 다발성 경화증인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 (-)5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구 투여 되는 것인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 방법.
  11. 다발성 경화증의 치료용 의약 (medicament)의 제조를 위한 (-)5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 만성 진행형 다발성 경화증인, 용도.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민은 상기 의약의 제조에 사용되는 것인, 용도.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 경구 투여용인, 용도.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 인간을 치료하기 위한 것인, 용도.
  16. 다발성 경화증 치료를 위한 (-)5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 다발성 경화증은 만성 진행형 다발성 경화증인 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민은 다발성 경화증을 치료하는 것에 사용되는 것인, 용도.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (-) 5-((((트랜스)-2-(4-(벤질옥시)페닐)사이클로프로필)아미노)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구 투여되는 것인 용도.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 환자는 인간인 용도.
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